BRPI0617884A2 - derivados de indazol que inibem receptor trpv1 - Google Patents

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BRPI0617884A2
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Arthur R Gomtsyan
Erol K Bayburt
John R Koenig
Kennan C Marsh
Robert G Schmidt Jr
Chih-Hung Lee
Weili Wang
Jerome F Daanen
Brian S Brown
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Abbott Lab
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Abstract

DERIVADOS DE INDAZOL QUE INIBEM RECEPTOR TRPV1. Compostos de fórmula (I), onde A, R~ 1~, R~ 2~, e R~ 3~ são definidos na especificação, e os quais são úteis como compostos terapêuticos particularmente para tratar distúrbios ou condições associados com inflamação, dor, superatividade da bexiga, incontinência urinária, e outros distúrbios provocados por ou exacerbados por TRPV1.

Description

"DERIVADOS DE INDAZOL QUE INIBEM RECEPTOR TRPV1"
Campo da Invenção
A presente invenção, está relacionada a prodrogasde compostos contendo uréia, seus farmaceuticamenteaceitáveis sais e composições farmacêuticas delesprovenientes, os quais são úteis para tratar dor,superatividade da bexiga, incontinência urinária, e outrosdistúrbios causados por ou exacerbados pela atividade doreceptor vanilóide. Os compostos da presente invençãomelhoram propriedades fisico-quimicas que permitem adisponibilização de um fármaco mais ativo.
Fundamentos da Invenção
Nociceptores são neurônios aferentes sensoriaisprimários (fibras C e Αδ) que são ativados por uma amplavariedade de estímulos nocivos incluindo modalidadesquímica, mecânica, térmica, e próton (pH <6). A capsaicina,vanilóide lipofílico, ativa as fibras sensoriais primáriaspor meio de um específico receptor capsaicina na superfícieda célula, clonado como TRPVl. A administração intradérmicada capsaicina é caracterizada por uma queima inicial ousensação de calor seguido por um prolongado período deanalgesia. 0 componente analgésico da ativação do receptorTRPVl é considerado ser mediado por uma desensibilizaçãoinduzida por capsaicina do terminal aferente sensorialprimário. Desse modo, os efeitos anti-nociceptivos de longoprazo de capsaicina têm despertado o uso clínico de análogosda capsaicina como agentes analgésicos.
Além disso, um antagonista de receptor capsaicinapode reduzir a hiperalgesia induzida por inflamação, emmodelos animais. Os receptores TRPVl estão também situadosem aferentes sensoriais, os quais enervam a bexiga. Acapsaicina ou a resiniferatoxina tem se mostrado melhorar ossintomas de incontinência quando da injeção ao interior dabexiga.
o receptor TRPVl tem sido chamado um "detectorpolimodal" de estímulos nocivos uma vez que ele pode serativado de diversos modos. 0 canal receptor é ativado porcapsaicina e outros vanilóides e desse modo é classificadocomo um canal iônico porteado por ligando. A ativação doreceptor TRPVl por capsaicina pode ser bloqueada pelocompetitivo antagonista ao receptor TRPVl, capsazepina.
o canal pode ser também ativado por prótons ecalor. Sob condições suavemente ácidas (pH 6-7), a afinidadeda capsaicina quanto ao receptor é aumentada, enquanto queem pH <6, a ativação direta do canal ocorre. Adicionalmente,quando a temperatura da membrana atinge 43°C, o canal éaberto. Desse modo o calor pode adentrar diretamente o canal na ausência do ligando. O análogo da capsaicina,capsazepina, que é um antagonista competitivo da capsaicina,bloqueia a ativação do canal em resposta à capsaicina,ácido, ou calor.
o canal é um condutor catiônico não específico.Ambos o sódio e o cálcio extracelular adentram através doporo do canal, resultando na despolarização da membranacelular. Essa despolarização aumenta a excitabilidadeneuronal, levando a acionar a deflagração do potencial e atransmissão de um impulso nervoso nocivo à medula espinhal.Adicionalmente, a despolarização do terminal periférico podelevar à liberação de peptideos inflamatórios tais como, masnão limitados a, substância P e CGRP, levando a aprimoradasensibilização do tecido.
Recentemente, dois grupos reportaram a geração deum nocaute em rato carente de receptor TRPVl (TRPV1(-/-)).Estudos eletrofi-siológicos de neurônios sensoriais (gânglioda raiz dorsal) desses animais revelaram uma notada ausênciade respostas evocadas por meio de estímulos nocivosincluindo capsaicina, calor, e reduzido pH. Esses animaisnão apresentaram quaisquer sinais evidentes de deficiênciade debilidade comportamental e não apresentaram diferençasem respostas à estimulação aguda térmica e mecânicarelativamente a ratos tipo selvagem. Os ratos TRPVl (-/-)também não apresentaram sensibilidade reduzida a nocicepçãonervosa mecânica ou térmica induzida por danos. Todavia, osratos nocauteados por TRPVl foram insensíveis aos efeitosnocivos da capsaicina intradérmica, exposição a calorintenso (50-55°C), e falharam em desenvolver hiperalgesiatérmica em seguida da administração intradérmica decarrageenan.
Os compostos da presente invenção são novosantagonistas de TRPVl e possuem utilidade para o tratamentoda dor, superatividade da bexiga, incontinência urinária, eoutros distúrbios associados com dor que são causados por ouexacerbados pela atividade do receptor vanilóide.
Sumário da Presente invençãoA presente invenção revela prodrogas de compostoscontendo uréia, seus farmaceuticamente aceitáveis sais ecomposições farmacêuticas deles provenientes. Maisparticularmente, a presente invenção está direcionada acompostos de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um seu farmaceuticamente aceitável sal,prodroga, sal de uma prodroga ou uma combinação dessesmencionados, em que
<formula>formula see original document page 5</formula>
Ri é alquila, cicloalquila, alquenila; halogênioou haloalquila;
R2 é hidrogênio ou heterocicloalquila em que afração heterociclo da heterocicloalquila está nãosubstituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados a partir do grupo que compreende alquila,alquil-ORB, e -alquil-N(Rb) 2;
<formula>formula see original document page 5</formula>
em queR4 é -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)nH-R6, -(CH2)r-R7, -C(O)R8, ou -CH2C(H)(OH)R9 quando R2 é hidrogênio; ou
R4 é hidrogênio quando R2 é heterocicloalquila; emque a fração heterociclo da heterocicloalquila está nãosubstituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados a partir do grupo que compreende alquila,alquil-ORB, e -alquil-N (Rb) 2;
m é 1, 2, ou 3;
n é 1, 2 ou 3;
r é 1, 2 ou 3;
t é 0, 1, 2, 3 ou 4;
u é 0, 1, 2 ou 3;
R5 é alquila, -O-P(O)(ORa)(ORa), -P(O)(ORa)(ORa), -ORa, -OC(O)(Ra), heterociclo, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)2,C(O)(Ra), -NRaRb, OU -N(Rb)C(O)ORa;
R6 é alquila, -OC(O)(Ra), -ORa, -C(O)ORa, -NRaRb, -OP(O) (ORa) (ORa), ou -P(O) (ORa) (ORa);
R7 é alcoxila, heterociclo, -OC(O) (Ra),OC (O) (hidroxialquila) , -OP(O)(ORa)(ORa), ou -P (0) (ORa) (ORa) ;
R8 é heterociclo ou N(R8a) (R8b) em que R8a e R8b sãoindependentemente hidrogênio ou alquila;
R9 é alcoxialquila, -C(O)ORa, -alquil-N (Rb) C (0) ORa,ou heterocicloalquila;
R10 é alquila;
cada ocorrência de Rn é independentementehidrogênio, alquila ou arila, ou dois grupos Rn que estãoligados a um único átomo de carbono formam juntos um anelcicloalquila;Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, arila ouarilalquila;
Rb é hidrogênio ou alquila;
o heterociclo e a fração heterociclo daheterocicloalquila, representados por R5, R7, R8, . e Rg, estãocada um independentemente substituídos com 0, 1, 2 ou 3substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo que compreende alquila, haloalquila, alcoxila,haloalcoxila, -C(O)OH, -alquil-C(0)OH, e -N(Za)(Zb);
Za e Zb são cada um independentemente hidrogênio,alquila, -C(0)alquila, formila, arila, ou arilalquila; e
a arila e a fração arila da arialquila,representados por Ra, Za e Zb estão cada um independentementesubstituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados apartir do grupo que compreende alquila, haloalquila,alcoxila e haloalcoxila.
Os compostos da presente invenção são úteis paratratar dor, superatividade da bexiga, incontinênciaurinária, e outros distúrbios causados por ou exacerbadospela atividade do receptor vanilóide.
Também são descritas composições farmacêuticas quecompreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um oumais compostos de fórmula (I), ou um seu farmaceuticamenteaceitável sal, solvato, ou combinação desses mencionados eum veículo farmaceuticamente aceitável.
Uma modalidade particular da presente invençãodescreve um método de tratar uma doença ou de prevenirdistúrbios que podem ser melhorados mediante a inibição daatividade do receptor vanilóide subtipo 1 em um mamífero quecompreende administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um ou mais compostos de fórmula (I) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (T) podem ser usados nafabricação de um medicamento para o tratamento de uma doençaou distúrbio que pode ser melhorado mediante a inibição daatividade do receptor vanilóide subtipo 1.
Além disso, os compostos revelados de fórmula (T)são úteis no tratamento de uma doença ou um diretamente, emque a doença ou distúrbio está associada com dor,inflamação, incontinência urinária e disfunção da bexiga.
Os métodos revelados tratam ou previnem doença oudistúrbio associado com dor, onde a dor é dor neuropática,dor inflamatória, ou ambos, método esse que compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (T) ou um seu sal f armaceuticamenteaceitável.
São também revelados métodos de tratar ou deprevenir uma doença ou distúrbio associado comsuperatividade da bexiga ou incontinência urinária, ouambos, cujo método compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) deacordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável.
Descrição.Detalhada da Invenção
Compostos da invenção possuem a fórmula (T) comodescrito acima. No geral, os compostos de fórmula (T) podemincluir, mas não estão limitados a, compostos em que A é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Mais particularmente, compostos de fórmula (I)contêm A que é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma outra série de modalidades, compostos defórmula (I) contêm A que é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma série adicional de modalidades, compostosde fórmula (I) contêm A que é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em ainda outra série de modalidades, compostos defórmula (I) contêm A que é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Finalmente, em ainda uma outra série demodalidades, compostos de fórmula (I) contêm A que é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Para cada estrutura como definido pelo anel A,existem as modalidades seguintes as quais também definem oescopo dos compostos da presente invenção.
Essas modalidades adicionais são contempladas paraaplicação a cada série de compostos da presente invençãodefinidos sob o anel A.
Em uma modalidade, é descrito compostos de fórmula(I) em que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, R2 é hidrogênio ou heterocicloalquila, R3 éselecionado a partir de grupos
<formula>formula see original document page 10</formula>
e R4 é selecionado do grupo que consiste de -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)n-Rs, -(CH2)r-R7, -C(O)R8, ouCH2C(H) (OH)R9 quando R2 é hidrogênio.
Compostos da invenção incluem aqueles em que Rl éalquila, cicloalquila, halogênio ou haloalquila,preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
e R4 é -(CH2)r-R7, em que R7 selecionadoa partir do grupo que compreende heterociclo, -OC(O)(Ra), -OC(O) (hidroxialquil),e -P(0) (ORA) (ORA). Compostospreferidos incluem aqueles em que R7 é -OC(O) (Ra), e Ra éhidrogênio ou aqueles em que R7 é -OC(O)(hidroxialquila).
Outros compostos da presente invenção incluemaqueles em que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
e R4 é -C(O) (CH2)n-Re, em que R6 éselecionado a partir do grupo que compreende -OC(O)(Ra), -ORa, -C(O)ORa, -NRaRb, -OP(O)(ORa)(ORa) ou -P(O)(ORa)(ORa).
Exemplos de compostos da presente invenção sãoaqueles em que Ra é hidrogênio, alquila, arila ouarilalquila.
Outros compostos da presente invenção incluemaqueles em que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
e R4 é -CH2C(H)(OH)R9, em que R9 éselecionado a partir do. grupo que compreende alcoxialquila,-C(O)ORa, -alquil-N (Rb) C (0) 0Ra, e heterocicloalquila .Exemplos de compostos da presente invenção são aqueles emque R9 is alcoxialquila, -C(O)ORa, e heterocicloalquila, e Raé hidrogênio, alquila, arila ou arilalquila.
Outros compostos incluídos na presente invençãosão aqueles em que R1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
e R4 é -C(O)R8, em que R8 é heterocicloou N(R8a)(R8b). Exemplos de compostos da presente invençãosão aqueles em que Rg é heterociclo.
Outros compostos incluídos na presente invençãosão aqueles em que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, preferivelmente alquila, R2 éheterocicloalquila, R3 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R4 é hidrogênio. Exemplos da presenteinvenção compreendem compostos em que a fração heterocicloda heterocicloalquila está não substituída. Entretanto,compostos em que a fração heterociclo da heterocicloalquilaestá substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionadosa partir do grupo que compreende alquila, -alquil-0RB, e -alquil-N(Rb) 2/ estão também compreendidos na presenteinvenção.
Outros compostos incluídos na presente invençãosão aqueles em que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, R2 é heterocicloalquila, R3 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R4 é hidrogênio.Compostos da presente invenção incluem aqueles emque R1 é alquila, cicloalquila, halogênio ou haloalquila,preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é<formula>formula see original document page 13</formula>
e R4 é -C(O)-O-(CH2)mR5, em que R5 éselecionado a partir do grupo que compreende -Ο-ΡΙΟ) (ORa) (ORa), -P(O)(ORa)(ORa), -ORa, -OC(O)(Ra),heterociclo, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)2, -C(O)(Ra), eN(Rb)C(O)ORa. Exemplos desses compostos incluem aqueles emque R5 é -O-P(O) (ORa) (ORa), e Ra é independentementeselecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,alquila, arila ou arilalquila. Outros exemplos incluemaqueles compostos em que R5 é -P(O) (ORa) (ORa), e Ra éindependentemente selecionado a partir do grupo quecompreende hidrogênio, alquila, arila ou arilalquila.
Exemplos de compostos incluem aqueles em que R5 é ORa e Ra éindependentemente selecionado a partir, do grupo quecompreende hidrogênio, alquila, arila ou arilalquila. Outrosexemplos incluem aqueles em que R5 is heterociclo. Exemplosincluem compostos em que R5 é OC(O) (Ra), e Ra éindependentemente selecionado a partir do grupo quecompreende hidrogênio, alquila, arila ou arilalquila. Outrosexemplos incluem aqueles compostos em que R5 é -C(O)ORa, e Raé independentemente selecionado a partir do grupo quecompreende hidrogênio, alquila, arila ou arilalquila. Outroscompostos incluídos nos exemplos da presente invenção sãoaqueles em que R5 é -C(O)N(Rb)2, e Rb é selecionado entrehidrogênio e alquila. Outros compostos incluídos nosexemplos da presente invenção são aqueles em que R5 é -N(Rb)C(O)ORa em que Rb é selecionado entre hidrogênio ealquila, e Ra é independentemente selecionado a partir dogrupo que compreende hidrogênio, alquila, arila ouarilalquila.
Outros compostos da presente invenção são aquelesem que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ou haloalquila,preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
e R4 é -C(O)R8, em que R8 é heterocicloou N(R8a) (Reb) em que R8a e R8b são independentementehidrogênio ou alquila. Exemplos da presente invenção incluemcompostos em que R8 é heterociclo.
Outros compostos da presente invenção são aquelesem que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ou haloalquila,preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
e R4 é -CH2C(H) (OH)R8, em que R9 éselecionado a partir do grupo que compreende alcoxialquila,-C(O)ORa, -alquil-N (Rb) C (0) 0Ra, e heterocicloalquila .Exemplos da presente invenção incluem compostos em que R9 éalcoxialquila. Outros exemplos incluem compostos em que R9 é-C(O)ORa e Ra é alquila. Outros exemplos incluem compostosem que R9 é heterocicloalquila.
Outros compostos da presente invenção incluemcompostos em que Ri é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila, preferivelmente alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
e R4 é -C(O)-O-(CH2)mR5. Outroscompostos incluídos na invenção são aqueles nos quais, Ri éalquila, cicloalquila, halogênio ou haloalquila,preferivelmente' alquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
e R4 é -C(O) (CH2)n-R6. Outros compostosincluídos na invenção são aqueles nos quais, Ri é alquila,cicloalquila, halogênio ou haloalquila, preferivelmentealquila, R2 é hidrogênio, R3 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
e R4 e -(CH2)r-R7. Outros compostosincluídos na presente invenção possuem Ri alquila oualquenila, preferivelmente alquila, R2 é heterocicloalquila,
R3 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
e R4 é hidrogênio.
Além disso, compostos de fórmula (II) sãoconsiderados inseridos no escopo da presente invenção,<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ri, R2, Rset estão definidos nos compostosde fórmula (I).
Outros compostos da presente invenção incluemcompostos de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ri, R2, R3 e t estão definidos nos compostosde fórmula (I).
Outros compostos da presente invenção incluemcompostos de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ri, R2, Raet estão definidos nos compostosde fórmula (I).
Outros compostos da presente invenção incluemcompostos de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ri, R2, R3 e t estão definidos nos compostosde fórmula (I).
Os compostos seguintes são contemplados estareminseridos no escopo da presente invenção:
<formula>formula see original document page 17</formula>
É contemplado que quaisquer das modalidadesdescritas acima podem estar combinadas e o escopo doscompostos da presente invenção definidos sob a fórmula (I) édescrito por qualquer de tais combinações.
Compostos e composições da invenção são úteis paramodular os efeitos da atividade do receptor vanilóide, emais particularmente o receptor tipo TRPVl. Em particular,os compostos e composições da invenção podem ser usados paratratar e prevenir distúrbios modulados por TRPVl.Tipicamente, tais distúrbios podem ser melhorados mediantemodular seletivamente o receptor TRPVl em um mamífero,preferivelmente mediante administrar um composto oucomposição da invenção, ou sozinho ou em combinação com umoutro agente ativo, por exemplo, como parte de um regimeterapêutico. Os compostos da invenção, incluindo, mas nãolimitado àqueles especificados nos exemplos, possuem umaafinidade para TRPVl's. Como ligandos TRPV1, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento e prevenção de umnúmero de doenças ou condições mediadas pela atividadeTRPVl.
Por exemplo, TRPVl se mostra desempenhar um papelsignificativo na liberação de peptideos inflamatórios taiscomo, mas não limitado a, substância P e CGRP, conduzindo amelhorada sensibilização periférica do tecido. Como tal,ligandos TRPVl são adequados para o tratamento de distúrbiosassociados com dor e inflamação. Além disso, a capsazepina,um antagonista ao receptor capsaicina pode reduzir ahiperalgesia induzida por inflamação em modelos animais.
Os receptores TRPVl estão também localizados emaferentes sensoriais, os quais enervam a bexiga. Acapsaicina ou resiniferatoxina se mostrou melhorar ossintomas da incontinência quando da injeção na bexiga.Portanto, os ligandos TRPVl são adequados para o tratamentode distúrbios associados Com incontinência urinária edisfunção da bexiga.
Definição dos Termos
Como usado no transcurso dessa especificação e nasreivindicações anexas, os termos apresentados a seguirpossuem os seguintes significados:
O termo "alquenila" como usado aqui, significa umacadeia hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificadacontendo de 2 a 10 átomos de carbonos e contendo pelo menosuma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção dedois hidrogênios. Exemplos representativos de alquenilaincluem, mas não estão limitados a, etenila, 2-propenila- 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-l-heptenila, e 3-decenila.
O termo "alcoxila" como usado aqui, significa umgrupo alquila, como definido aqui, ligado à fração molecularprincipal através de um átomo de oxigênio. Exemplosrepresentativos de alcoxila incluem, mas não estão limitadosa, metoxila, etoxila, propoxila, 2-propoxila, butoxila, ter-butoxila, pentiloxila, e hexiloxila.
O termo "alcoxialquila" como usado aqui, significaum grupo alcoxila, como definido aqui, ligado à fraçãomolecular principal através de um grupo alquila, comodefinido aqui. Exemplos representativos de alcoxialquilaincluem, mas não estão limitados a, ter-butoximetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila, e metoximetila.
O termo "alquila" como usado aqui, significa umhidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilaincluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, ter-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila.
O termo "arila" como usado aqui, significa fenilaou uma arila biciclica. A arila biciclica é naftila, ou umafenila fundida a uma cicloalquila monociclica, ou urna fenilafundida a uma cicloalquenila monociclica. Os grupos fenila earila biciclica da presente invenção estão não substituídosou substituídos. A arila biciclica está anexada à fraçãomolecular principal através de qualquer átomo de dos gruposarila incluem, mas não estão limitados a, diidroindenila,indenila, naftila, diidronaftalenila, 1, 3-benzodioxolila,2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ila, e 5,6,7,8-
tetraidronaftalenila.
O termo "arilalquila" como usado aqui, significaum grupo arila, como definido aqui, ligado à fração molecular principal através de um grupo alquila, comodefinido aqui. Exemplos representativos de arilalquilaincluem, mas não estão limitados a, benzila, 2-feniletila,3-fenilpropila, e 2-naft-2-iletila.
0 termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui,significa -Cl, -Br, -I ou -F.
0 termo "haloalcoxila" como usado aqui, significaum grupo alcoxila como definido aqui, em que um a seisátomos de hidrogênio estão substituídos por halogênios.Exemplos representativos de haloalcoxila incluem, mas nãoestão limitados a, clorometoxila, 2-fluoroetoxila,trifluorometoxila, 2-cloro-3-fluoropentiloxila, e
pentafluoroetoxila.
0 termo "haloalquila" como usado aqui, significaum grupo alquila como definido aqui, em que um a seis átomosde "hidrogênio estão substituídos por halogênios. Exemplosrepresentativos de haloalquila incluem, mas não estãolimitados a, clorometila, 2-fluoroetil trifluorometila,pentafluoroetila, e 2-cloro-3-fIuoropentila.O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" comousado aqui, significa um anel monociclico de três, quatro,cinco, seis, sete, ou oito membros contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado a partir do grupoque compreende O, N, e S. O anel de três ou quatro membroscontém zero ou uma dupla ligação, e um heteroátomoselecionado a partir do grupo que compreende O, N e S. Oanel de cinco membros contém zero ou uma dupla ligação e um,dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo quecompreende O, N e S. O anel de seis membros contém zero, umaou duas duplas ligações e um, dois ou três heteroátomosselecionados a partir do grupo que compreende 0, N e S. Oanel com sete membros contém zero, uma, duas ou três duplasligações e um, dois ou três heteroátomos selecionados apartir do grupo que compreende 0, N e S. O heterociclomonociclico está não substituído ou substituído e estáconectado à fração molecular principal através de qualquerátomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido noheterociclo monociclico. Exemplos representativos doheterociclo monociclico incluem, mas não estão limitados a,azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolan-4-il, 1 ,'3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila,isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila,morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila,oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, piranila,pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila,terrahidrofuranila, tetraidrotienila, tiadiazolinila,tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila,tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila (tioniorfolinasulfona), tiopiranila, e tritianila.
o termo "heterocicloalquila" como usado aqui,significa um grupo heterociclo, como definido aqui, ligado àfração principal através de um grupo alquila, como definidoaqui. Exemplos de heterocicloalquila da presente invençãoincluem, mas não limitado a, 2-morfolin-4-il-etil e 2-piperidin-1-il-etila.
O termo "hidróxi" como usado aqui, significa umgrupo -OH.
o termo "hidroxialquila" como usado aqui,significa pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui,ligado à fração molecular principal através de um grupoalquila, como definido aqui. Exemplos representativos dehidroxialquila incluem, mas não estão limitados a,hidroximetila, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila, e 2-etil-4-hidroxieptila.
o termo "oxo" como usado aqui, significa =0.
Os compostos da presente invenção podem existircomo estereoisômeros em que, centros assimétricos ou quiraisestão presentes. Esses estereoisômeros são "R" ou "S"dependendo da configuração dos substituintes em torno doátomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" usados aqui são configurações como definidas em IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.Chem., 1976, 45: 13-30. A presente invenção contempladiversos estereoisômeros e misturas desses mencionados eestes estão especificamente inclusos no escopo dessainvenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros ediastereômeros, e misturas de enantiômeros oudiastereômeros. Estereoisômeros individuais de compostos dapresente invenção podem ser preparados de modo sintético apartir de materiais de partida comercialmente disponíveisque contêm centros assimétricos ou quirais ou através dapreparação de misturas racêmicas seguido pela resolução queé bem conhecido por aqueles usualmente versados na técnica.Esses métodos de resolução são exemplificados por (1)anexação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliarquiral, separação de uma mistura resultante dediastereômeros por meio de recristalização ou cromatografiae liberação do produto opticamente puro a partir doauxiliar, (2) separação direta de uma mistura deenantiômeros óticos em colunas cromatográficas quirais, ourecristalização fracional dos sais dos compostos da presenteinvenção com ácidos carboxílicos quirais seguido porneutralização para obter o estereoisômero puro do compostoda presente invenção.
Os compostos e processos da presente invençãoserão mais bem compreendidos pela referência aos Exemplosapresentados a seguir, os quais são pretendidos como umailustração e não como uma limitação do escopo da invenção.Também, todas as citações aqui são incorporadas porreferência.
Os compostos da invenção foram denominados porACD/ChemSketch version 5.01 (desenvolvido por AdvancedChemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) ou foramdados nomes consistentes com a nomenclatura ACD. De modoalternativo, os compostos foram consignados a nomes usando oChemDraw Ultra 9.0 (ou versão superior) (Cambridgesoft). Aprática de consignar nomes aos compostos químicos a partirdas estruturas, e de consignar estruturas químicas a partirde dados nomes químicos é bem conhecida por aquelesusualmente versados na técnica.
Preparação de Compostos da Presente Invenção
Os compostos dessa invenção podem ser preparadospor meio de uma variedade de procedimentos sintéticos.Procedimentos representativos são apresentados aqui, mas nãoestão limitados aos Esquemas 1-11.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 24</formula>
Como delineado no Esquema 1, compostos contendocetona de fórmula (3) podem ser convertidos em compostos defórmula (8) que são usados na síntese de compostos defórmula (I). Compostos de fórmula (3) quando aquecidos empresença de um composto de fórmula (4) ou composto similarquiral contendo amina em tolueno sob condições de Dean-Starkcom ou sem uma quantidade catalitica de ácido, seguido portratamento com condições redutoras tais como, mas nãolimitado a, boroidreto de sódio em etanol irão fornecercompostos de fórmula (5) . Compostos de fórmula (5) quandotratados com uma atmosfera de hidrogênio na presença de umcatalisador paládio tal como paládio em carvão em solventestais como mas não limitado a metanol ou etanol com ou semuma quantidade catalitica de um ácido tal como um ácidoacético irão fornecer compostos de fórmula (8) em que Ri écomo definido na fórmula (I).
De modo alternativo, compostos de fórmula (3)quando tratados com uma hidroxilamia ou hidroxilamina 0-substituidas tal como, mas não limitado a metoxiamina, empresença de um solvente tal como, mas não limitado a,piridina ou misturas de etanol e piridina numa temperaturade cerca da temperatura ambiente até cerca de 50 OC irãofornecer oximas de fórmula (6) . Oximas de fórmula (6) podemser reduzidas em presença de uma atmosfera de gás hidrogêniode cerca de 40 até cerca de 413,7 kPa (60 psi) e umcatalisador, tal como, mas não limitado a paládio em carvãonuma temperatura de cerca de 50°C até cerca de 70°C parafornecer compostos de fórmula (7). Compostos de fórmula (7)produzidos através desse método existem como uma mistura deenantiômeros que podem ser resolvidos através decristalização fracionada quando convertido ao sal com ácidocarboxilico quiral. Ácidos carboxilicos quirais úteis emformas sais com os compostos de fórmula (7) incluemaminoácidos quirais tais como, mas não limitado a, N-acetil-(D)-Ieucina e N-ter-butiloxicarbonil fenilalanina. Acristalização fracionada dos compostos de fórmula (7) comácidos carboxilicos quirais irão fornecer após neutralizaçãoos isômeros individuais da forma (R) ou da forma (S) daamina de fórmula (8).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uréias de fórmula geral (14) em que R1 e R2 sãocomo definido na fórmula (I) podem ser preparadas comodescrito no Esquema 2. Indazóis de fórmula geral (10),preparados utilizando os procedimento como descritos noExemplo 56C, quando tratados com um composto de fórmula(11), em solventes tais como mas não limitado a acetonitrilairão fornecer um composto de fórmula (12) . Compostos defórmula (12) quando tratados com compostos de fórmula (9) empresença de uma base tal como, mas não limitado adiisopropiletilamina irão fornecer uréias de fórmula (13) .Solventes típicos incluem, mas não estão limitados aacetonitrila ou N,N-dímetilformamida.
Uréias de fórmula geral (13) quando tratados comhidróxido de sódio ou hidróxido de potássio irão fornecerimidazóis de fórmula geral (14). Solventes típicos incluem,mas não estão limitados a metanol, etanol e misturas desolventes tais como N,N-dimetilformamida e metanol.Compostos de fórmula (13) e de fórmula (14) descritos noEsquema 2 são desenhados para representar compostos quiraisos quais são o produto da utilização do composto quiral defórmula (9) . De modo alternativo, o uso de compostosracêmicos de fórmula (7) nessa rota sintética irá produzirmisturas racêmicas de compostos de fórmula (13) e misturasracêmicas de compostos de fórmula (14).
De modo alternativo, compostos de fórmula (10)podem ser tratados com fosgênio ou trifosfênio e 4-dimetilaminopiridina em um solvente tal como, mas nãolimitado a, diclorometano, seguido por meio de tratamentocom aminas de fórmula geral (9) em um solvente tal como, masnão limitado a, tolueno ou tetraidrofurano ou uma com dessesmencionados par fornecer uréias de fórmula geral (13) em queR2 é hidrogênio ou heterocicloalquila.
É também conhecido por aqueles usualmente versadosna técnica que compostos de fórmula (10) podem ser tratadoscom cloreto de tricloroacetila e uma base tal como, mas nãolimitado a, trietilamina em um solvente tal comodiclorometano para fornecer tricloroacetamidas, as quais porsua vez podem ser tratadas com aminas de fórmula (9) e umabase não nucleofilica tal como, mas não limitado a, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente tal como, masnão limitado a, acetonitrila, para fornecer uréias defórmula geral (13) em que R2 é hidrogênio ouheterocicloalquila.
Compostos de fórmula (9) em que R2 éheterocicloalquila podem ser obtidos a partir de aminas defórmula (8) por meio de tratamento com haletos de fórmulaR2X em que X é Cl, Br ou I, em presença de uma base tal comomas não limitado a carbonato de sódio ou carbonato depotássio, opcionalmente- em presença de uma quantidadecatalitica de iodeto de tetrabutilamônio. A reação égeralmente realizada em solventes tais como, mas nãolimitado a N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, e misturasdesses mencionados.
Compostos de fórmula (13) em que R2 éheterocicloalquila podem ser também preparados a partir decompostos de fórmula (13) em que R2 é hidrogênio empregandoas condições de reação para a transformação de compostos defórmula (8) aos compostos de fórmula (9).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 28</formula>Os compostos de fórmula (16) e (17) em que r, Ri eR7 são como definido na fórmula (1) podem ser obtidos apartir de compostos de fórmula (15) por meio de tratamentocom haletos de fórmula R7(CH2)rX, em que X é Cl, Br ou I, empresença de uma base tal como mas não limitado a carbonatode potássio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio, éopcionalmente em presença de iodeto de tetrabutilamônio. Areação é geralmente conduzida em um solvente tal como, masnão limitado a N,N-dimetilformamida, e numa temperatura decerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C. Os doisregioisômeros obtidos podem ser separados usando técnicas depurificação tais como, mas não limitado a, cromatografia emcoluna de silica gel.
Os compostos de fórmula (15), (16) e (17)extraídos para representar compostos quirais nesse Esquemasão apenas para propósitos de clareza. A mesma estratégiasintética pode ser realizada com o composto racêmico defórmula (15), que irá produzir as misturas racêmicas decompostos de fórmula (16) e de fórmula (17). De modosimilar, os esquemas apresentados a seguir são tambémdescritos utilizando um material de partida, mas de modoalternativo quando realizado utilizando uma mistura racêmicade um material de partida ou o enantiômero oposto iráproduzir uma mistura racêmica de produtos ou o produtoenantiomérico oposto, respectivamente.Esquema 4
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os compostos de fórmula (18) em que n, Ri e R6 sãocomo definido na fórmula (1) podem ser sintetizados cómodelineado no Esquema 4. Cloretos de acila de fórmulaR6(CH2)nCOCl, ou anidridos tal como, mas não limitado a,anidrido glutárico, anidrido succinico ou anidrido acético,adquirido ou preparado utilizando metodologias conhecidaspor aqueles usualmente versados na técnica, e uma amina talcomo, mas não limitado a trietilamina, piridina ou misturasdesses mencionados, quando tratados com imidazóis de fórmula(15), proporcionam os compostos de fórmula (18). A reaçãopode ser conduzida com ou sem um solvente em torno datemperatura ambiente, por um período de cerca de 1 hora atécerca de 5 dias. Exemplo de um solvente que pode serempregado inclui, mas não limitado a, tetraidrofurano.
De modo alternativo, compostos de fórmula (18)podem ser também obtidos a partir de compostos de fórmula(15) por meio de tratamento com ácidos de fórmulaRe(CH2)nCOOH, adquiridos ou preparados através demetodologias conhecidas, em presença de um agente deacoplamento tal como, mas não limitado a, NfN'-diciclohexilcarbodiimida. A reação pode ser conduzida natemperatura ambiente e em um solvente' tal como, mas nãolimitado a, diclorometano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, ou mistura desses mencionados.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos de fórmula (15) podem ser transformadosa compostos de fórmula (19) e (20) em que Ri e R8 são comodefinidos na fórmula (1) como mostrado no Esquema 5.
Ό tratamento de compostos de fórmula (15) ecloretos de carbonila de fórmula RsCOCl em que Rg é um ououtro de N(R8a) (Reb) ou a heterociclo em que o anelnitrogênio está ligado à fração carbonila do cloreto decarbonila, seguido pela separação dos dois regioisômerosempregando técnicas de purificação conhecidas tais como, masnão limitado a cromatografia em coluna em silica gel,forneceram os compostos de fórmula (19) ou (20). A reaçãopode ser realizada em um solvente tal como, mas não limitadoa N, N-dimetilformamida, e em presença de uma base tal comomas não limitado a hidreto de sódio. O tratamento decompostos de fórmula (15) com cloretos de carbonila defórmula R8C0C1 em que a fração carbonila está anexada aoátomo de carbono do anel heterociclo produz os compostos de(19) sob as condições reacionais mencionadas até o momento.
Cloretos de carbonila de fórmula R8COCl podem seradquiridos ou preparados a partir de ácidos de fórmulaR8C00H com cloreto de tionila em presença de quantidadecatalitica de N,N-dimetilformamida, numa temperatura emtorno da temperatura ambiente, em um solvente tal como, masnão limitado a, diclorometano.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos de fórmula (24) em que R1, R5 e m sãocomo definido na fórmula (T) podem ser preparadas comodelineado no Esquema 6.
Compostos de fórmula (15) quando tratados comcompostos de fórmula (21) ou (23) e a base tal como mas nãolimitado a ter-butóxido de potássio, em um solvente talcomo, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida, numatemperatura de cerca de O0C até cerca da temperaturaambiente, proporciona compostos de fórmula (24).
De modo alternativo, compostos de fórmula (24)podem ser obtidos mediante tratar compostos de fórmula (15)com cloroformiatos de fórmula R5 (CH2) mOC(0)Cl (adquirido oupreparado através de metodologias conhecidas) em presença deuma base tal como mas não limitado a 4-metilmorfolina, em umsolvente tal como, mas não limitado a, tetíraidrofurano.
Compostos de fórmula (21) ou (23) podem serpreparadas a partir de álcoois de fórmula (20), presentemeio de tratamento com cloroformiato ou carbonato de 4-nitrofenila de fórmula (22) respectivamente, em presença deuma base tal como, mas não limitado a, trietilamina oupiridina, em um solvente tal como, mas não limitado a,diclorometano ou acetonitrila.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 33</formula>
Compostos de fórmula (25) ou (26) em que Ri e R9são como definido na fórmula (I), podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (15), por meio de tratamentocom oxiranos substituídos (preparados através demetodologias conhecidas ou adquiridos) e uma base tal como,mas não limitado a, ter-butóxido de sódio, carbonato desódio ou carbonato de potássio. Os dois regioisômerosobtidos podem ser separados por meio de cromatografia emcoluna ou outras técnicas de purificação conhecidas poraqueles usualmente versados na técnica. A reação pode serconduzida numa temperatura elevada de cerca de 70°C atécerca de 120°C, em um solvente tal como, mas não limitado a,metanol, etanol, ou acetonitrila.É entendido que os Esquemas 2-7 que descrevemcompostos quirais são feitos apenas para propósitosilustrativos apenas, e que uma mistura racêmica de ummaterial de partida ou do enantiômero oposto irá produziruma mistura racêmica de produtos ou do produto enantioméricooposto, respectivamente.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 34</formula>
Mais especificamente, compostos da presenteinvenção que contêm uma fração amino-indano podem serpreparados como delineado no Esquema 8. Por exemplo, cloretode cloropropionila quando tratado com cloreto de alumínio emum solvente tal como mas não limitado a cloreto de metilenoseguido pela adição de um composto de fórmula (28) iráfornecer um composto de fórmula (29) . Compostos de fórmula(29) quando tratados com ácido sulfúrico concentrado ouácido poli-fosfórico seguido, por aquecimento irão fornecercompostos de fórmula (30). Compostos de fórmula (30) quandotratados de acordo com o procedimento delineado no Esquema 1irão fornecer aminas de fórmula (31). Além disso, compostosde fórmula (31) quando tratados de acordo com osprocedimentos delineados no Esquema 2 irão fornecercompostos de fórmula (32). Compostos de fórmula (32) quandotratados de acordo com os procedimentos delineados nosEsquemas 3-5 irão fornecer compostos de fórmula (33) osquais são representativos de compostos da presente invenção.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 35</formula>
Como delineado no Esquema 9, compostos de fórmula
(34) quando tratados com uma cetona substituída com R11, emque cada ocorrência de Ri1 é independentemente hidrogênio,alquila ou arila, ou dois grupos R11 que são ligados a umúnico átomo de carbono ou a dois átomos de carbonoadjacentes formam juntos um anel cicloalquila; e uma basetal como mas não limitado a pirrolidina em um solvente talcomo mas não limitado a tolueno aquecido ao refluxo contendouma trapa de Dean-Stark irão fornecer compostos de fórmula
(35). Compostos de fórmula (35) quando tratados de acordocom os procedimentos delineados nos Esquemas 1-5 irãofornecer compostos de fórmula (33), os quais sãorepresentativos de compostos da presente invenção.Esquema 10
<formula>formula see original document page 36</formula>
Como mostrado no Esquema 10, compostos de fórmula(37), em que Ri ê t são definidos na fórmula (I) quandotratados com brometo de propargila em presença de uma basetal como, mas não limitado a carbonato de potássio em umsolvente tal como, mas não limitado a acetonitrila irãofornecer compostos de fórmula (39).
Compostos de fórmula (39) quando tratados com N-clorosuccinimida e acetato de prata em um solvente tal como,mas não limitado a acetona com aquecimento irão fornecercompostos de fórmula (40). Compostos de fórmula (40) quandotratados com etileno glicol em refluxo irão fornecercompostos de fórmula (41). Compostos de fórmula (41) quandotratados de acordo com os procedimentos delineados nosEsquemas 1-5 irão fornecer compostos de fórmula (42).Esquema 11
<formula>formula see original document page 37</formula>
Como delineado no Esquema 11, compostos de fórmula(43) em que Ri e t são definidos na fórmula (I), quandotratados com a base tal como cesium carbonate emacetonitrila ou hidreto de sódio em DMF seguido pelotratamento com metil 3-bromopropionato irão fornecercompostos de fórmula (44). Compostos de fórmula (44) quandotratados com hidróxido de sódio, litio ou hidróxido depotássio em um solvente alcoólico aquoso irão fornecercompostos de fórmula (45). Compostos de fórmula (45) quandoaquecidos em presença de ácido poli-fosfórico irão fornecercompostos de fórmula (46). Compostos de fórmula (46) quandotratados de acordo com as condições delineadas nos Esquemas1-5 irão fornecer compostos de fórmula (47), os quais sãorepresentativos de compostos da presente invenção.
É entendido que os esquemas descritos aqui os parapropósitos ilustrativos e que experimentação rotineira,incluindo a apropriada manipulação da seqüência da rotasintética, proteção de qualquer funcionalidade química quenão sejam compatíveis com as condições da reação e a remoçãode tais grupos protetores estão inclusos no escopo dainvenção.
É entendido que os Esquemas 8-11 que descrevemmisturas racemicas de compostos são feitas apenas parapropósitos ilustrativos, e que o uso de um único materialenantiomérico de partida irá produzir um único produtoenantiomérico.
Os exemplos apresentados a seguir são precedidoscomo uma ilustração e não uma limitação do escopo dainvenção como definido pelas reivindicações anexas.
Exemplo 2
N- [ (IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1- (2-morfolin-4-iletil)-lH-indazol-4-il]uréiaA uma solução do composto do Exemplo 56J (150 mg,0,43 mmol) em 2 mL dimetilformamida foi acrescentadocarbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol) e cloridrato de 4-(2-cloro- etil)-morfolina (121 mg, 0,65 mmol). A reação foiagitada por onze dias na temperatura ambiente. Nessemomento, uma quantidade catalitica (10 mg) de iodeto detetrabutilamônio foi acrescentado, e a reação continuada pormais 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água efiltrada. A torta de filtro foi em seguida purificadaatravés de cromatografia em sílica gel, utilizando 5%etanol/acetato de etila como solvente, para produzir 92 mgdo composto título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,56 (s, 1H) , 8,02(s, 1H), 7,70 (d, J=7,12Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H), 6,68 (d,J=7, 80 Hz, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 4,46 (t, 36,61 Hz, 2H) , 3,44-3.53 (m, 4Η) , 2, 87-2, 79 (m, 4Η) , 2, 38-2, 52 (m, 5Η) , 1,76-1,90 (m, 1Η), 1,28 (s, 9Η) . MS (ESI) m/e 462 (Μ+Η)+.Calculado para C27H35NsO2 · 0,4 H2O: C 69,17, H 7,70, N 14,94;Encontrado C 69,39, 11 7,78, N 14,95.
Exemplo 3
Oxoacetato de 2 — {4 —[({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-il}-2-etila
A uma solução do composto do Exemplo 56 J (1,05 g,3 mmol) em 10 mL piridina e 1,5 mL trietilamina foiacrescentado cloreto de acetoxiacetila (0,54 mL, 0,68 g, 5mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente porquatro dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida.0 resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia emsílica gel, utilizando 25% to 40% acetato de etila/hexano,para produzir 0,26g do composto título.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,46 (s, 1H) 8,90(s, 1H) , 7,91 (d, J=7,8OHz, 1H) , 7,80 (d, J=8,14Hz, 1H) ,7.54 (t, J=8,14Hz, 1H) , 7, 25-7, 37 (m, 3H), 6,71 (d,J=8, 14Hz, 1H), 5,49 (s, 2H) , 5,17 (m, 1H) , 2,89-3,10 (m,
20 1H) , 2, 74-2, 88 (m, 1H) , 2, 36-2, 52 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) ,1,71-1,96 (m, 1H) , 1,27 (s, 9H) . MS (ESI) m/e 489 (M+H)+.Calculado para C25H28N4O4: C 66, 95, H 6,29, N 12,49;Encontrado C 66,74, 11 6,43, N 12,28.
Exemplo 4
4-({ [ [ (1R) -5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-1-il] (2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilJamino)-1H-indazol-1-carboxilato
de metila
Exemplo 4AN- [ (IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)amina
Cloridrato de 4-(2-Cloro-etil)-morfolina (0,56 g,3mmol) , composto do Exemplo 56K (1,06 g, 3 itimol) , ecarbonato de sódio (1,06 g, 10 mmol) foram suspensos em 5 mLde etanol e aquecido ao refluxo por quatro horas. A misturareacional foi em seguida resfriada, com agitação por doisdias na temperatura ambiente, e diluída com água. A soluçãoaquosa foi extraída com éter dietílico, e as camadasorgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio.0 solvente foi removido sob vácuo para produzir 0,85 g docomposto título em bruto como um óleo que foi utilizado sempurificação adicional.
Exemplo 4B
4-({[[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il](2-morfolin-4-iletil)amino]carbonil}amino)-lH-indazol-l-carboxilatode metila
Etapa A:
0 produto do Exemplo 56C (1,9 g, 10 mmol) edisuccinimidilcarbonato (2,8 g, 11 mmol) em acetonitrila(100 mL) foi agitado por 48 horas sob atmosfera denitrogênio. 0 sólido foi separado por filtração, lavado comacetonitrila (10 mL) e secado sob vácuo na temperaturaambiente para produzir um sólido esbranquiçado (2,56 g, 77%).
Etapa B:
Exemplo 4A (0,85 g 2,8 mmol) e intermediário daEtapa A do Exemplo 4B (0,66 g, 2 mmol) foram dissolvidos em5 mL dimetilformamida, e diisopropiletilamina (0,39g, 0,52mL, 3 mmo1). A reação foi agitada na temperatura ambientepor 16 horas, em seguida diluída com água e filtrada. Osólido coletado foi purificado via cromatografia flashusando um gradiente de 35% a 50% acetato de etila emhexanos. Após evaporação do solvente, o produto purificadofoi adicionalmente secado pela adição de tolueno seguido porevaporação sob vácuo, produzindo 0,70g do composto título.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) ppm 8,27 (s, 1H) , 7,83(d, J=8,4 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J=8,14Hz, 1H) , 7,37 (d,J=7,46Hz, 1H) , 7,11-7,33 (m, 4H) , 5,76 (t, J=7,97Hz, 1H) ,4,04 (s, 3H) , 3,47-3,51 (m, 4H) , 3,11-3,42 (m, 4H) , 2,96-3,02 (m, 1H), 2,71-2,89 (m, 1H), 2,33-2,47 (m, 5H), 2,30 (s,tolueno, 1,2 Η) , 1,89-2,14 (m, 1H) , 1,29 (s, 9H) . MS (ESI)m/z 520 (M+H)+. Calculado para C29H37N5O4 0,4 tolueno 0,3H2O: C 67,97, H 7,32, N 12,46; Encontrado C 68,07, H 7,05, N12,41.
Exemplo 5
N-[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-N-1H-indazol-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)uréia
O Exemplo 4B (0,49g, 0,94 mmol) foi dissolvido emuma guantidade mínima de metanol. 1 mL de hidróxido de sódioem metanol foi acrescentado, e a reação agitada natemperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional foiem seguida diluída com água, e o produto coletado porfiltração. A trituração com éter dietílico seguido porsecagem sob vácuo produziu 0,35 g do composto título.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,94 (s, 1H) , 9,38(s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6, 83-7, 53 (m, 6H) , 5,73 (t, J=7,97Hz,1Η) , 3,48-3,51 (m, 4Η) , 3, 38-3, 48 (m, 1Η) , 3,18-3,24 (m,1Η) , 2,96-3,01 (m, 1Η) , 2, 80-2, 86 (na, 1Η) , 2, 40-2, 56 (m,7Η) , 1, 96-2, 03 (m, 1Η) , 1,30 (s, 9Η) . MS (ESI) m/e 462(Μ+Η)+. Calculado para C27H35N5O2 · 0,3 tetrahidrofurano · 0,1H2O: C 69,74, H 7,93, N 14,42; Encontrado C 69,70, H 7,73, N14,30.
Exemplo 6
N- {1- [ (benzi Ioxi) acetil] -lH-indazol-4-il} -N''- [ (IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]uréia
A uma solução do composto do Exemplo 56J (1,05 g,3 mmol) em 10 mL piridina e 1,5 mL trietilamina foiacrescentado cloreto de benziloxi-acetila (1 mL, 1,11 g, 6mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por trêsdias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água,a camada orgânica secada com sulfato de magnésio, e osolvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia em sílica gel,utilizando 2% metanol em cloreto de metileno, em seguidatriturado com éterrhexanos 1:1, para produzir 1,19 g docomposto título.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,86 (s, 1H) , 8,39(s, 1H), 7, 86-7, 94 (m, 2H) , 7,54 (t, J=8,14Hz, 1H) , 7,30-7,45 (m, 6H), 7,27 (s, 2H) , 6,70 (d, J=7,80Hz, 1H), 5,16 (m,1H) , 5,02 (s, 2H), 4,71 (s, 2H) , 2,91-3,01 (m, 1H) , 2,77-2,88 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H) , 1,85 (dd, J=12, 55, 7, 80Hz,1H) , 1,28 (s, 9H) . MS (ESI) m/e 497 (M+H)+. Calculado paraC30H32N4O3: C 72, 56, H 6,49, N 11,28; Encontrado C 72, 42, H6,52, N 11,02.
Exemplo 7
N-[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-l-il]-1H-[1-(metoxiacetil)-1H-indazol-4-il]uréia
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 6, com cloreto demetiloxi-acetila em substituição ao cloreto de benziloxi-acetila.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (s, 1H) , 8,40(s, 1H), 7,88 (dd, J=10,51, 8,14Hz, 2H) , 7,53 (t, J=8,14Hz,1H) , 7, 24-7, 32 (m, 3H) , 6,70 (d, J=7,80Hz, 1H) , 5,16 (q,J= 7, 23 Hz, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 2,96 (m, 1H) ,2,82 (m, 1H) , 2,41-2,48 (m, 1H) , 1,79-1,91 (m, 1H), 1,28 (s,9H) . MS (ESI) m/e 421 (M+H)+. Calculado para C24H28N4O3 · 0,2H2O: C 67,97, H 6,75, N 13,21; Encontrado C 68,03, H 6,68, N13,13.
Exemplo 8
Ácido 4-{4-[({[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-il}-4-oxobutanóico
A uma solução do Exemplo 56J (2,09 g, 6 mmol) em50 mL tetraidrofurano e 6 mL trietilamina foi acrescentadoanidrido succinico (1,20 g 12 mmol). A reação foi agitada 7dias na temperatura ambiente, em seguida diluída com água eacetato de etila, acidulada com HCl aquoso 1 N, e extraídacom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas com sulfato de magnésio e o solvente removido sobpressão reduzida para produzir 2,95g do composto título.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 12,21 (s, 1H), 8,87(s, 1Η), 8,42 (s, 1Η) , 7,88 (m, 2Η) , 7,50 (t, J=8,14Hz, 1Η) ,7, 04- 7, 37 (m, 3Η) , 6,72 (d, J=7,80Hz, 1Η) , 5,17 (m, 1Η) ,4,03 (q, acetato de etila), 3, 37-3, 42 (m, 2H) , 2, 89-3, 06 (m,1H) , 2, 75-2, 89 (m, 1H) , 2,67-2,71 (m, 2H) , 2, 33-2, 46 (m,5 1H) , 1,99 (t, acetato de etila), 1, 67-1, 95 (m, 1H), 1,28 (s,9H) , 1,17 (t, acetato de etila). MS (ESI) m/e 449 (M+H)+.Calculado para C2SH28N4O4 · 0,4 acetato de etila · 1,2 H2O: C63,22, H 6,70, N 11,09; Encontrado C 63,06, H 6,26, N 10,94.'
Exemplo 9
Sal de ácido trifluoracético de N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N-[1- (N, N-dimetilglicil)-lH-indazol-4-il]uréia
A uma solução do Exemplo 56J (3,48 g, 10 mmol) em33 mL piridina e 10 mL trietilamina foi acrescentadocloridrato de cloreto de dimetilamino-acetila (4,74 g, 30mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por doisdias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com águae solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a camadaorgânica secada com sulfato de magnésio, e o solventeremovido sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foipurificado utilizando HPLC de fase reversa (acetonitrila-água com 0,1% ácido trifluoracético como eluente) paraproduzir o composto título.
1H RNM (300 MHz, DMSO-ds) δ ppm 8,98 (s, 1H) , 8,54(s, 1H) , 7, 85-7, 92 (m, 2H) , 7,60 (t, J=8,14Hz, 1H) , 7,26-7,33 (m, 3H), 6,75 (d, J=7,80Hz, 1H) , 5,17 (m, 1H), 4,99 (s,2H), 3,23-3,37 (s, 1H, sob H2O), 2,96 (s, 6H), 2,91-3,01 (m,1Η), 2, 77-2, 88 (m, 1Η) , 1,82-1,91 (m, 1Η) , 1,28 (s, 9Η) . MS(ESI) m/e 434 (Μ+Η) . Calculado para C25H3IN5O2 · 1,2 ácidoacético trifluoro: C 57,70, H 5,69, N 12,28; Encontrado C57,63, H 5,5 1, N 12,27.
Exemplo 10
N- [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-IH-(1-glicoloil-lH-indazol-4-il)uréiaExemplo 6 (1,06 g, 2,1 mmol) foi dissolvido em 10mL tetraidrofurano e foi em seguida submetido àhidrogenólise sobre hidróxido de paládio (1,10 g de 20%Pd(OH)2 em carvão, a úmido). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de undera 344,7 kPa (344,7 kPa (50 psi)) de hidrogênio. Filtração eremoção do solvente sob vácuo produziram 0,54 g do compostotitulo.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,85 (s, 1H) , 8,39(s, 1H) , 7,88 (t, J=7,80Hz, 2H) , 7,52 (t, J=8,14Hz, 1H) ,7, 25-7, 37 (m, 3H) , 6,70 (d, J=7,80Hz, 1H), 5,43 (t,J= 6, 4 4Hz, 1H) , 5,16 (q, J=7,35Hz, 1H) , 4,87 (d, J=6,44Hz,2H), 2, 66-3, 07 (m, 2H) , 2, 35-2, 48 (m, 1H) , 1, 78-1, 94 (m,1H), 1,22-1,32 (m, 9H). MS (ESI) m/e 407 (M+H)+.
Exemplo 11
N- [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-IH'-indazol-4-il-N-(2-piperidin-l-iletil)uréia
Exemplo IlA
( (R)-5-ter-Butil-indan-l-il)-(2-piperidin-l-il-etil)-aminaO composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 4A, usando cloridratode 1-(2-cloro-etil)-piperidina em substituição ao cloridratode 4-(2-cloro-etil)-morfolina. O composto bruto foi usadosem purificação adicional.
Exemplo IlB
4- ({ [ [ (1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il] (2-piperidin-1-iletil)amino]carbonil}amino)-lH-indazol-l-carboxilatode metila
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 4B, usando o Exemplo IlA em substituição ao Exemplo 4A. O produto bruto foipurificado utilizando HPLC de fase reversa (acetonitrila-água com 0,1% ácido, trif luoracético como eluente) paraproduzir 0,32 g do composto desejado.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 7,86 (d, J=8,48Hz, 1H), 7, 46-7, 65 (m,1H) , 7, 30-7, 42 (m, 2H) , 7,23 (d, J=7,80Hz, 1H) , 5,73 (t,J=7,80 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2, 65-3, 89 (m, 11H) , 2,49-2,65(m, 1H) , 1, 30-1, 89 (m, 6H) , 1,30 (s, 9H) , MS (ESI) m/e 518(M+H)+.
Exemplo 11C
N- [ (1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-lH-indazol-4-il-N-(2-piperidin-l-iletil)uréia
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 5, usando o Exemplo 11B em substituição ao Exemplo 4B.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,89 (br s, 1H) ,10,06 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,03-7,41 (m, 6H), 5,77 (t,J= 7, 97Hz, 1H) , 3, 25-3, 44 (m, 2H) , 3, 06-3, 22 (m, 1H) , 2,89-3.05 (m, 1Η) , 2, 69-2, 89 (m, 1Η) , 2, 32-2, 48 (m, 6Η) , 1,83-2.06 (m, 1Η) , 1, 30-1, 57 (m, 6Η) , 1,29 (s, 9Η) . MS (ESI) m/e460 (Μ+Η)+. Calculado para C28H3VN5O · 0,1 H2O · 0,33 NaCl: C69,96, H 7,80, N 14,57; Encontrado C 69,90, H 7,80, N 14,37.
Exemplo 12
Ácido 5-{4-[ ({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-il}-5-oxopentanóico
A uma solução do Exemplo 56J (0,52 g, 1,5 mmol) em7 mL tetraidrofurano e 1,5 mL trietilamina foi acrescentadoanidrido glutárico (0,34 g, 3 mmol) . A reação foi agitada 5dias na temperatura ambiente, em seguida foi diluída comágua e acetato de etila, acidulada com HCl aquoso 1 N, eextraída com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram secadas com sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foidescoberto conter uma grande quantidade de ácido glutárico,o qual foi removido por trituração com água para produzir0,61 g do composto título.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 12,10 (br s, 1H) ,8, 85 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,90 (d, J=4,75Hz, 1H), 7,87 (d,J=5,42 Hz,.1H), 7,50 (t, J=8,14Hz, 1H), 7, 23-7, 35 (m, 2H) ,6,71 (d, J= 8,14Hz, 1H) , 5, 09-5, 27 (m, 1H) , 3,15-3,27 (t,J=7,4 6Hz, 2H), 2, 89-3, 06 (m, 1H), 2, 73-2, 89 (m, 1H), 2,41-2,48. (m, 1H) , 2,37 (t, J=7,29Hz, 2H) , 1, 88-2, 00 (m, 2H) ,1, 77-1, 89 (m, 1H) , 1,28 (s, 9H) . MS (ESI) m/e 463 (M+H)+.Calculado para C26H30N4O4 · 0,4 H2O: C 66, 48, H 6,61, N 11,93;Encontrado C 66,43, H 6,38, N 11,82.
Exemplo 134- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-carboxilato de 2-(fosfonooxi)etila
Ao Exemplo 14D (0,37 g, 0,6mmol) em um frasco de250 mL de fundo redondo foi acrescentado acetonitrila (40mL) e 0,1% ácido trifluoracético em água (40 mL) e a reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 4. dias. 0,5 mL deácido trifluoracético foi acrescentado a cada 24 horas. Apósquatro dias, a reação foi concentrada para produzir um póbranco em 84% de rendimento.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H) , 1,74-1,91(m, 2H), 2,41-2,54 (m, 1H), 2, 77-3, 38 (m, 2H) , 4,18-4,23 (m,2H), 4, 60-4, 63 (m, 2H), 5,13-5,20 (m, 1H) , 6,68 (d, J=7,8Hz,1H), 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,50 (t, J=8,41, 16,18Hz, 1H) , 7,71(d, J=8,4 8Hz, 1H) , 7,90 (d, J=8,27Hz, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,8,84 (s, 1H) . MS (DCI/NH3) m/z 517; Calculado paraC24H29N4O7P: C, 55, 04; H, 5,74; N, 10,70, Encontrado: C,55,18; H, 5,50; N, 10,52.
Exemplo 14
4-[({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-carboxilato de 2-[(di-ter-butoxifosforil)oxi]etila
Exemplo 14A
Éster 4-nitro-fenil de éster 2-benzilóxi-etil de ácidocarbônico
A um frasco de fundo redondo de 250 mL foiacrescentado 2-benziloxietanol (7,54 g, 49,60 mmol)(Aldrich), cloroformiato de 4-nitrofenila (10 g, 49,60 mmol)(Aldrich), diclorometano (100 mL) seguido pela adição depiridina (5,89 g, 79,10 mmol) e a reação foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas. A reação foi diluída com200 mL de diclorometano foi lavada com HCl 1 N (100 mL), salNaHCO3 (100 mL) , secada (NaaSO4) e concentrada em vácuo. Areação foi purificada em SiO2 e eluída com hexano/acetato deetila 4/1 para fornecer um sólido amarelo (11,20 g) em 71%de rendimento.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3, 70-3, 80 (m, 2H) ,4, 30-4, 57 (m, 2H), 4,61 (s, 2H) , 7, 26-7, 40 (m, 7H) , 8,26 (d,J=8,82Hz, 2H); DCI/NH3 m/z 318,00.
Exemplo 1.4.B
4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)-amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(benziloxi)
etila
A um frasco de 250 mL de fundo redondo foiacrescentado Exemplo 56J (5,0 g, 14,40 mmol), N,N-dimetilformamida anidra (40 mL) e IM em ter-butóxido depotássio em tetraidrofurano (17,30 mL) e a reação foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. À misturareacional foi acrescentado o Exemplo 14A (5,50 g, 17,70mmol) a O0C e a reação foi agitada por 12 horas enquantoaquecendo até a temperatura ambiente. A reação foi derramadaem um funil de separação e extraída com acetato de etila(200 mL) e lavada com H2O (100 mL) , solução aquosa saturadade cloreto de sódio (100 mL) , secada (Na2SO4) e concentradaem vácuo. A mistura foi purificada em SiO2 eluindo comhexano/acetato de etila 1/1 para fornecer um sólido branco(6,78 g) em 74% de rendimento.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 9H) , 1,74-1,84 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,73-2,93 (m, 3H), 3,61 (t,J=4,41, 9,16Hz, 2H) , 3, 75-3, 82 (m, 4H) , 5, 35-5, 37 (m, 1H),7, 13-7, 38 (m, 7H) , 7, 70-7, 73 (m, 2H) , 7, 90-7, 94 (m, 1H) ,8,32 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 527,00.
Exemplo 14C
4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de 2-hidroxietila
Em um frasco agitador Parr de 250 mL foiacrescentado Exemplo 14B (6,0 g, 11,40 mmol), 20% Pd/C, eetan-o 1 (10-0 mL ) . O vaso foi pressurizado _a 413,1 kPa (60psi) com H2 gás e sacudido na temperatura ambiente por 6horas. A reação foi filtrada e concentrada em vácuo. 0material foi purificado em SiO2 com diclorometano/CH3OH(98/2) para produzir um sólido branco (4,18g) em 84% derendimento.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,32 (s, 9H) , 1,86-1,93 (m, 2H) , 2, 57-2, 63 (m, 1H) , 2, 84-2, 92 (m, 1H) , 2,96-3, 01 (m, 1H), 3, 92-3, 95 (m, 2H) , . 4, 55-4, 58 (m, 2H) , 5,27-5,32 (t, J= 7, 12, 14,58, 1H) , 7,28-7,31 (m, 2H) , 7,52 (t,J=I,80, 16,28, 1H), 7,73 (d, J=7,72Hz, 1H), 7,87 (d,J=8,48Hz, 1H), 8,38 (s, lH); MS (DCI/NH3) m/z 437, 00.
Exemplo 14D
4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de 2-[(di-ter-butoxifosforil)oxi]etila
Ao Exemplo 14C (1,60 g, 3,70 mmol) foiacrescentado cloreto de metileno (25 mL), tetraidrofurano(25 mL) , tetrazol (0,77 g, 11,0 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,18 g, 1,50 mmol) e di-ter-butil diisopropil-fosforamidita (2,04 g, 7,30 mmol) (Aldrich) e a reação foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi emseguida resfriada a 0°C e 30% peróxido de hidrogênio foiacrescentado e a mistura foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. A reação foi derramada num funil deseparação e lavada com água, sat NaHCC>3, secada sobre Na2S04e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada por meio deHPLC com acetonitrila e tampão 0,1% ácido trifluoracéticopara produzir um sólido branco em 48% de rendimento.
1H RNM (CD3OD, 300 MHζ) ; δ ppm 1,32 (s, 9H) , 1,45(s, 18H), 1, 83-1, 95 (m, 2H), 2, 52, 66 (m, 1H) , 2, 82-2, 90 (m,1H) , 3, 92-3, 06 (m, 1H) , 4, 35-4, 40 (m, 2H) , 4, 73-4, 84 (m,2H), 5,29 (t, J=7,2 6, 14,68Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,52(t, J=8, 13, 16,27Hz, 1H) , 7,54 (d, J=8,14Hz, 1H) , 7,76 (d,J=7,80Hz, 1H), 8,37 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 629,00;Calculado para C32H24SN4O7P: C, 60, 44; H, 7,26; N, 8,8 1.Encontrado: C, 60,45; H, 7,26; N, 8,68.
Exemplo 15
4- [ ({[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-(fosfonooxi)propila
Exemplo 15 Aéster 4-nitro-fenil de éster 3-benzilóxi-propil de ácidocarbônico
A um frasco de 250 mL de fundo redondo foiacrescentado 3-benziloxipropanol (8,24 g, 49,60 mmol)(Aldrich), cloroformiato de 4-nitrofenila (10 g, 49,60 mmol)(Aldrich), diclorometano (100 mL) seguido pela adição depiridina (5,89 g, 79,10 mmol) e a reação foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas. A reação foi diluída com200 mL de diclorometano foi lavada com HCl 1 N (100 mL) , satNaHCO3 (100 mL) , secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Areação foi purificada em SiO2 e eluída com hexano/acetato deetila 4/1 para fornecer um óleo amarelo (8,26) em 50% derendimento.
1H (CDCl3, 300 MHz) ; δ ppm 2,03-2,11 (m, 2H) , 3,62(t, J= 6, 0, 12, OHz, 2H) , 4,43 (t, J=6,0, 12,0Hz, 2H) , 4,53(s, 2H) , 7, 26-7, 37 (m, 7H) , 8,26 (d, J=9,0Hz, 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 332, 0.
Exemplo 15B
4- [ ({ [ (1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-(benziloxi)propila
A ura frasco de fundo redondo de 250 mL foiacrescentado Exemplo 56J (7,35 g, 21,10 mmol), N,N-dimetilformamida anidra (60 mL) e ter-butóxido de potássio(1M em tetraidrofurano, 25,32 mL) e a mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A uma misturareacional foi acrescentado Exemplo 15A (7,0 g, 21,10 mmol) a0°C, com agitação por. 12 horas enquanto deixando aquecer atéa temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada emum funil de separação e extraída com acetato de etila (500mL) e lavada com H2O (200 mL) , solução aquosa saturada decloreto de sódio (200 mL) , secada (Na2SO4) e concentrada emvácuo. A mistura foi purificada em silica gel e eluída comhexano/acetato de etila 1/1 para fornecer um sólido branco(4,96 g) em 43% de rendimento.
1H (CDCl3, 300 MHζ) ; δ 1,27 (s, 9H) , 1, 72-1, 87 (m,1H) , 2,07-2,21 (m, 2H) , 2,51-2,61 (m, 1H) , 2, 73-2, 94 (m,3H), 3,64 (t, J=5,77, 16,95Hz, 2H), 4,49-4,68 (m, 4H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,13-7,38 (m, 7H) , 7, 70-7, 73 (m, 2H) , 7,90-7,94 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). DCI/NH3m/z 540,00.
Exemplo 15C
4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-l-carboxilato de 3-hidroxipropila
Em um frasco agitador Parr de 250 mL foiacrescentado o produto do Exemplo 15B (2,2 g, 4,10 mmol),20% Pd/C e etanol (100 mL). O vaso foi pressurizado a 413,7kPa (60 psi) com H2 gás e sacudido na temperatura ambientepor 6 horas. A reação foi filtrada e concentrada em vácuo. Omaterial foi purificado em SiO2 com diclorometano/CH3OH(98/2) para produzir um sólido branco (l,57g) em 85% derendimento.
1H (CDCl3, 300 MHζ) ; δ ppm 1,28 (s, 9H) , 1,81-2,08(m, 2H), 2,41-2,52 (m, 3H), 2, 77-2, 87 (m, 1H) , 2,91-3,01 (m,1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 4,49 (t, J=4,43, 11,82Hz, 2H), 5,13-5,20 (m, 1H), 7, 22-7, 27 (iri, 2H) , 7,50 (t, J=8,14, 16,28Hz,1H) , 6,67. (d, J=9,13Hz, 1H) , 7,89 (d, J=8,14Hz, 1H) , 8,39(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 451,00.
Exemplo 15D
4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-[(di-ter-butoxifosforil)oxi]propilaAo produto do Exemplo 15C (1,49 g, 3,30 mmol) foiacrescentado cloreto de metileno (50 mL) , tetrazol (0,70 g,9,90 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,16 g, 1,30 mmol) edi-ter-butil diisopropil-fosforamidita (3,15 g, 9,90 mmol)(Aldrich) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por2 horas. A reação foi em seguida resfriada a O0C e 30%peróxido de hidrogênio foi acrescentado e a mistura foiagitada por 2 horas na temperatura ambiente. A reação foiderramada em um funil de separação e lavada com água, satNaHCC>3, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. A misturafoi purificada em SiO2 com hexano/acetato de etila (1/1)para produzir um sólido branco (2,12g) em 97% de rendimento.
1H (CDCl3, 300 MHζ) ; δ ppm 1,22 (s, 9H) , 1,30 (s,18H) , 2,17-2,27 (m, 1H) , 2, 58-2, 65 (m, 1H) , 2,81-2,94 (m,1H) , 3,20- 3,51 (m, 2H) , 3, 72-3, 78 (m, 2H) , 4,12-4,18 (m,2H), 4,59 (t, J= 6, 7 8, 13, 22, 2H) , 5,42 (t, J=7, 46, 12, 24Hz,1H) , 7,19-7,32 (m, 2H) , 7,45 (t, J=8,14, 16,24Hz, 1H), 7,76(d, J=8,48Hz, 1H) , 7,95 (d, J=7,80Hz, 1H), 8,47 (s, 1H) ; MS(DCI/NH3) m/z 642, 00.
Exemplo 15E
4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-(fosfonooxi)propila
Ao produto do Exemplo 15D (2,12 g, 3,30 mmol) em afrasco de 250 mL de fundo redondo foi acrescentadoacetonitrila (40 mL) e 0,1% ácido trifluoracético em água(40 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 4dias. 0,5 mL de ácido trifluoracético foi acrescentado acada 24 horas até o dia quatro. A reação foi concentradapara produzir um pó branco em 81% de rendimento.
1H (CDCl3, 300 MHζ) ; δ ppm 1,32 (s, 9H), 1,88-1,92(m, 1H), 2,22-2,26 (m, 2H), 2, 57-2, 63 (m, 1H), 2, 84-2, 90 (m,1H), 2, 96-3, 32 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,65 (t, J=6,ll,12,55Hz, 2H), 5,29 (t, J=7,46, 14,58Hz, 1H), 7,28-7,3 1 (m,3H), 7,52 (t, J=8,14, 16,28Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,45Hz, 1H),7, 83 (d, J=8,4 8Hz, 1H), 8,36 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z531, 00; Calculado para C25H3IN4O7P: C, 54, 45; H, 5,59; N,9,92, Encontrado: C, 54,84; H, 5,88; N, 9,92.
Exemplo 16
N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1-(hidroximetil)-lH-indazol-4-il]uréia
A uma solução do composto do Exemplo 56J (67 mg,0,192 mmol) em 4 mL etanol foi acrescentado 0,5 mL desolução aquosa 37% de formaldeido. A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 3 dias, e em seguida foi evaporadaem vácuo. O produto bruto foi purificado por meio decromatografia em silica gel (96:4 diclorometano:metanol,eluente) para produzir um sólido branco, 24 mg (33%).
1H RNM (d6-DMS0) δ ppm 8,60 (s, 1H), 8,04 (s, 1H),7,72 (dd; 1H; J=7,2, 0,8Hz), 7,27 (m, 4H), 6,67 (d, 1H,J=8,OHz), 6,64 (t, 1H, J=7,5Hz), 5,66 (d, 2H, J=7,5Hz), 5,15(q, 1H, J=7,5 Hz), 2,87 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H),1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H).
Exemplo 17{4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-l-il}acetato de metila
0 produto do Exemplo 16 (50 mg, 0,132 rnmol) eanidrido acético (1 mL) foram aquecidos por 4 horas a 60°. Amistura foi evaporada em vácuo e submetida à cromatografiaem silica gel (hexano:acetato de etila 65:35, eluente) paraproduzir o produto desejado como um sólido branco, 12 mg(22%) .
1H RNM (de-DMSO) d 8,67 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75(d, 1H, J=7,5Hz), 7,27 (m, 5H) , 6,67 (d, 1H, J=7,8Hz), 6,34(s, 2H), 5,15 (q, 1H, J=6,7Hz), 2,85 (m, 2H), 2,42 (m, 1H),2,02 (s, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 1,28 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 421(M+H), 443 (M+Na).
Exemplo 18
3-hidroxipropanoato de {4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-??-indazol-l-ilJmetila
Exemplo 18A
3-{[ter-butil(difenil)silil]oxi}propan-l-olA uma solução de 1,3-propanodiol (1,25 g, 16,4mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi acrescentadoimidazol (2,23g, 32,8 mmol) e cloreto de ter-butildifenilsilila (4,97 g, 18,1 mmol). A reação foi agitadapor 3 dias na temperatura ambiente, em seguida foi diluídacom acetato de etila e foi lavada com água e solução aquosasaturada de cloreto de sódio. A concentração em vácuopermitiu o produto bruto como um óleo incolor espesso quefoi usado diretamente na etapa seguinte.
Exemplo 18BÁcido 3-{[ter-butil(difenil)silil]oxi}propanóico
0 Exemplo 18A (~5,0 g, 16,4 mmol) foi dissolvidoem acetona (700 mL) e em seguida resfriado em gelo. Reagentede Jones (10 mL, preparado por dissolução de 26,72 g CrO3 em 23 mL H2SO4 conc. e diluição a 100 mL com H2O) foiacrescentado lentamente. A mistura reacional foi agitada nobanho de gelo por 10 minutos, em seguida a acetona foiremovida em vácuo. Acetato de etila foi acrescentado, e essasolução foi lavada diversas vezes com H2O e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução foisecada sobre Na2SO4 e foi em seguida evaporada em vácuo paraproduzir um óleo bruto amarelo, 5,9 g (quantitativo). MS(ESI+) m/z 351 (M+Na); MS (ESF) m/z 327 (M-H).
Exemplo 18C
3-{ [ter-butil(difenil)silil]oxi}propanoato de clorometila
o composto titulo foi preparado a partir docomposto do Exemplo 18B utilizando o procedimento comodescrito em Synth. Cornmun. 2003, 33, 1683.
1H RNM (d6-DMS0) δ 7,58-7,64 (m, 4H), 7,37-7,48 (m,6H) , 5,88 (s, 2H) , 3,80 (t, 2H, J=6,lHz), 2,68 (t, 2H,J=5,8Hz), 0,96 (s, 9H).
Exemplo 18D
3-hidroxipropanoato de {4-[ ({ [(li-)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}metiIa
A uma solução do composto do Exemplo 56 J (500 mg,1,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi acrescentado60% NaH (65 mg, 1,63 mmol). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 10 minutos e foi em seguida tratadacom o Exemplo 18C (1,35 g, -40% puro) em 3 mL N, N-dimetilformamida. A mistura foi agitada de um dia para ooutro a 600C e foi em seguida evaporada em vácuo. A essamistura bruta em tetraidrofurano (50 mL) em uma garrafa depolietileno foi acrescentado complexo fluoreto dehidrogênio-trietilamina (3 mL) . A reação foi agitada natemperatura ambiente por 5 horas e foi em seguida evaporadaem vácuo. Cromatografia em silica gel (97:3diclorometano:metanol a 94:6 diclorometano:metanol) produziuo produto desejado como.um sólido branco.
1H RNM (d6-DMS0) δ 8,68 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75(dd; 1H; J=7,5, 1,0Hz), 7,27-7, 37 (m, 5H) , 6,68 (d, 1H,J=7,8Hz) , 6,35 (s, 2H) , 5,15 (q, IH., J=6,9Hz), 4,69 (t, 1H,J=5, OHz) , 3,60 (m, 2H) , 2,73-3,01 (m, 2H) , 2,44 (t, 2H,J=6,IHz) , 1, 78-1, 92 (m, 2H) , 1,28 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 451(M+H).
Exemplo 19
4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de (fosfonooxi)
metila
Exemplo 19A
Ester O-clorometil de éster O-sec-butil de ácido
tiocarbônico
Metóxido de sódio (11,5 g 0,2 moles) de 95% foiacrescentado to 200 mL de metanol e a solução foi resfriadaa 0 OC. Sec-butanotiol (21,4 mL, 0,2 mol) foi em seguidaacrescentado gota a gota e a solução agitada por 2 horas. Osolvente foi removido e o residuo foi evaporado a partir deéter duas vezes. 300 mL de éter dietílico foi acrescentadoto o resíduo e a mistura foi resfriada a -78°C.Clorocloroformiato de metila (19 mL, 0,2 mol) em 75 mL deéter foi acrescentado gota a gota e a mistura reacional foideixada aquecer até a temperatura ambiente e em seguida comagitação por 18 horas. Δ reação foi filtrada através decelite e lavada com éter. 0 filtrado foi evaporado,resuspenso em éter e filtrada através de um tampão desílica, e o solvente foi evaporado para produzir 29 g de umlíquido limpo.
1H (CDCl3, 300 MHζ) ; δ ppm 0,94 (t, J=7,29Hz, 3H)1, 36-1, 48 (m, 2H) 1, 60-1, 70 (m, 2H) 2, 89-2, 95 (m, 2H) 5,76(s, 2H)..
Exemplo 19B
Ester 0-iodometil de éster O-sec-butil de ácido tiocarbònicoO Exemplo 19A (6,0 g 33 mmol) em 45 mL de acetonafoi combinado com (9,8 g 66 mmol) de iodeto de sódio e (0,3g 3,3 mmol) de bicarbonato de sódio e aquecido a 40°C por 4horas. 100 mL de éter dietílico foi acrescentado e a misturafoi lavada com 10% bicarbonato de sódio em seguida 1%tiosulfato de sódio até a fase orgânica ficar limpa. A faseorgânica foi secada com sulfato de sódio e o solvente foievaporado. O resíduo foi resuspenso em pentano e a camadaorgânica foi lavada com 10% bicarbonato de sódio em seguida1% tiosulfato de sódio. A fase orgânica foi em seguidasecada com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporadopara produzir 7,3 g de um óleo limpo.
1H (CDCl3, 300 MHz) ; δ ppm 0,93 (t, J=7,29Hz, 3H)1,35-1,48 (m, 2Η) 1,58-1,70 (m, 2Η) 2,88-2,94 (m, 2Η) 5,99(s, 2Η).
Exemplo 19C
0 - ({[bis(benziloxi)fosforil]oxi}metil) O-(sec-butil)tiocarbonato
0 produto do Exemplo 19B (7,3 g, 27 mmoles) edibenzilfosfato de tetrabutilamônio (13,8 g, 26,6 mmol)foram misturados em 20 mL de tetraidrofurano e agitado natemperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi diluída com100 mL de tetraidrofurano, filtrada através de celite e osolvente foi evaporado. 0 resíduo foi ressuspenso em 200 mLde 20% acetato de etila em hexano e o precipitado foifiltrado e lavado com um adicional de 100 mL de acetato deetila 20%. Os filtrados orgânicos foram combinados e osolvente foi evaporado. 0 produto final foi obtido porcromatografia de flash sobre sílica utilizando acetato deetila 20% em hexano. Produto contendo frações foramcombinados e o solvente foi removido para produzir 8,7 g(78%) de um óleo incolor.
1H (CDCl3, 300 MHζ) ; δ ppm 0,91 (t, J=7,29Hz, 3H)1,31-1,45 (m, 2H) 1,55-1,65 (m, 2H) 2,80-2,90 (m, 2H) 5,07(d, J= 7,80 Hz, 4H) 5,65 (d, J=13,90Hz, 2H) 7,34 (s, 10H).'
Exemplo 19DO-dibenzilfosfonooxicloroformiato de metila7, 3 g (17 mmol) do composto do Exemplo 19C foiresfriado a 4°C. 1,7 mL (21 mmol) de cloreto de sulfurilafoi acrescentado gota a gota. A reação foi agitada a 40C porum adicional de 20 minutos, o banho de resfriamento foiremovido e a mistura deixada a agitar na temperaturaambiente por 3 horas adicionais. Éter dietilico foiacrescentado e em seguida foi evaporado sob vácuo. O óleorestante foi secado sob alto vácuo por 18 horas produzindo6,1 g (quantitativo) de um óleo incolor.
1H (CDCl3, 300 MHz) ; δ ppm 5,08 (d, J=8,14Hz, 4H)5,62 (d, J=14,24Hz, 2H) 7,35 (s, 10H).
Exemplo 19E
4- [ ({ [ (li-) -5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-'il] amino }carbonil) amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de { [bis.(benziloxi)fosforil]oxiJmetila
1,6 g (4,6 mmol) do composto do Exemplo 56J em 15mL de tetraidrofurano foi resfriado a -40°C em um banho deacetonitrila e gelo seco. 1 mL (9,1 mmol) de 4-metilmorfolina foi acrescentado, em seguida 4,1 g (11 mmol)do composto do Exemplo 19D foi acrescentado gota a gota. Areação foi agitada a -40°C por 20 minutos em seguida o banhode gelo removido e a reação deixada aquecer até atemperatura ambiente. A mistura foi diluída com 200 mL dééter dietilico, extraída 4 vezes com 25 mL de água, secadasobre sulfato de magnésio, 2 mL de dimetilf ormamida foiacrescentado e o éter removido por evaporação giratóriadeixando um óleo limpo que foi purificado por meio de HPLCde fase reversa com 0,1% ácido trif luoracético em água eacetonitrila como fases móveis para fornecer 1,3 g de um póbranco.
1H RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 9H) 1,88-1,98 (m, 1H) 2, 48-2, 57 (m, 1H) 2,87 (m, 1H) 2, 97-3, 05 (m,IH) 5,16 (d, J=7,98Hz, 4H) 5,26 (q, J=7,06Hz, 1H) 6,05 (d,J=14,73 Hz, 2H) 6,79 (d, J=7,67Hz, 1H) 7, 29-7, 39 (m, 13H)7,55 (t, J=8, 13Hz, 1H) 7,74 (d, J=8,29Hz, 1H) 8,01 (d,J=7,98Hz, 1H) 8,53 (s, 1H) 8,97 (s, 1H). MS (ESI) m/z 683,3(Μ + Η) +.
Exemplo 19F
A-[ ({ [ (IR) -5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de (fosfonooxi)metila
1,3 g (1,9 mmol) do Exemplo 19E em 150 mL detetraidrofurano foi acrescentado a 0,7 g de 20% Pd(OH)2 emcarbono, úmido, sob argônio. 0 vaso foi carregado a 413,7kPa (60 psi) com hidrogênio e reagido por 3,2 horas comagitação. 0 catalisador foi removido por filtração e osolvente removido. 0 composto foi purificado por meio deHPLC de fase reversa com 0,1% ácido trifluoracético em águae acetonitrila como fases móveis para obter 0,3 . g docomposto titulo.
1H (300 MHz, DMSO-de) ; δ ppm 1,28 (s, 9H) 1,79-1,91(m, 1H) 2,41-2,48 (m, 1H) 2, 77-2, 88 (m, 1H) 2,91-3,01 (m,1H) 5,16 (q, J=7,35Hz, 1H) 5,84 (d, J=14,24Hz, 2H) 6,69 (d,J=7,8 OHz, 1H) 7, 25-7, 33 (m, 3H) 7,52 (t, J=8,14Hz, 1H) 7,72(d, J=8,48 Hz, 1H) 7,90 (d, J=7,80Hz, 1H) 8,44 (s, 1H) 8,86(s, 1H) MS (DCI/NH3) m/z 503,2 (M + H)+.
Exemplo 20
Diidrogeno fosfato de 3-{4-[ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-il}-3-oxopropilaExemplo 2OA
Ácido 3-{[bis(benziloxi)fosforil]oxi}propanóico
A água foi removida em vácuo do ácido 3-hidróxi-propiônico e o resíduo secado duas vezes a partir detolueno. 0,8 g (8,9 mmol), e dissolvido em 10 mL detetraidrofurano anidro. 1 mL (9 mmol) de 4-metil-morfolinafoi acrescentado, em seguida 10 mL de uma solução 1 M decloreto de ter-butildimetilsilila em tetraidrofurano foiacrescentado e a mistura agitada na temperatura ambiente por10 minutos. 5 g (14,5 mmol) de dibenzildiisopropilfosforamidita e 1,2 g (17,1 mmol) de tetrazol foipré-misturado em 20 mL de tetraidrofurano em seguidaacrescentado a uma mistura reacional deixado a reagir natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi resfriadaa 0°C em um banho de gelo, em seguida 3,5 mL de soluçãoaquosa 35% peróxido de hidrogênio foi acrescentado e amistura agitada por 30 minutos. 10 mL de 10% bissulfito desódio foi acrescentado lentamente em seguida 200 mL de éterdietílico. A fase orgânica foi lavada três vezes com 10%potassium diidrogênio fosfato, secada sobre sulfato demagnésio e o solvente evaporado. 0 produto foi obtido porcromatografia de flash do material bruto em sílicautilizando hexanos e acetato de etila (70:30).
1H (CDCl3, 300 MHz) ; δ ppm 2,65 (t, J=6,10Hz, 2H)4,26 (q, J=6,44Hz, 2H) 5,04 (d, J=8,14Hz, 4H) 7,33 (s, 10H) .MS (ESI) m/z 351,1 (M + H)+.
Exemplo 20B
3-{4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-il}-3-oxopropil fosfato dedibenzila
1,1 g (3,1 mmol) do Exemplo 2 OA em 8 mL dediclorometano e 3,1 mL de uma solução IM de NfN'-dicicloexilcarbodiimida em diclorometano foram misturados e1,0 g (2,9 mmol) do Exemplo 56 J em 8 mL de dimetilformamidafoi acrescentado. A mistura foi deixada reagir natemperatura ambiente por 18 horas. 200 mL de éter dietilicofoi acrescentado a uma mistura e a fase orgânica foi lavadatrês vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio e osolvente removido. O produto foi isolado por cromatografiade flash sobre silica utilizando hexanos e acetato de etila(80:20).
^1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (s, 9H) 1,79-1,92 (m, 1H) 2,41-2,49 (m, 1H) 2, 77-2, 89 (m, 1H) 2,91-3,02(m, 1H) 3,56 (t, J=5,93Hz, 2H) 4, 39-4, 49 (m, 2H) 5,01 (d,J= 8,14 Hz, 4H) 5,17 (q, J=7,23Hz, 1H) 6,70 (d, J=7,80Hz, 1H)7,25-7,38 (m, 13H) 7,52 (t, J=8,14Hz, 1H) 7,89 (t, J=8,14Hz,2H) 8,41 (s, 1H) 8,85 (s, 1H). MS (ESI) m/z 681,5 (M + H)+.
Exemplo 20C
Diidrogeno fosfato de 3 —{4—[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-^1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-il}-3-oxopropila
0,45 g (0,7 mmol) do Exemplo 20B em 100 mL detetraidrofurano foi acrescentado a 0,7 g de 20% Pd(OH)2 emcarvão, úmido, sob argônio. O vaso foi carregado a 413,7 kPa(60 psi) com hidrogênio e reagido por 3,2 horas comagitação. O catalisador foi removido por filtração e osolvente foi evaporado. 0 composto foi purificado por meiode HPLC de fase reversa com 0,1% ácido trif luoracético emágua e acetonitrila como fases móveis para obter 0,15 g docomposto titulo.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (s, 9H) 1,79-1,92 (m, 1 H) 2,41-2,49 (m, 1H) 2,76-2,88 (m, 1H) 2,89-3,01(m, 1H) 3,53 (t, J=6,27Hz, 2 H) 4,23-4, 32 (m, 2H) 5,17 (q,J=7,12Hz, 1H) 6,71 (d, J=7,80Hz, 1H) 7,25-7,33 (m, 3H) 7,52(t, J=8,14 Hz, 1H) 7,89 (t, J=7,46Hz, 2H) 8,42 (d, J=0,68Hz,1H) 8,86 (s, 1H). MS (ESI) m/z 501,3 (M+H)+.
Exemplo 21
Ácido [ ({4-[ ({ [(IR)-5-terc-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-il}carbonil) oxi ]metilfosfônico
Exemplo 21 A
Ester dibenzilico de ácido hidroximetil-fosfônico
Um frasco Emrys de 5ml foi carregado com 2,0 mL(7,63 mmol) de fosfito de dibenzila, 229 mg (7,63 mmol) póde paraformaldeido, e 0,11 mL (0,76 mmol) trietilamina. Amistura branca foi aquecida em um microondas (PersonalChemistry) a 130°C por 5 minutos. O óleo bruto foipurificado em silica gel, eluindo com 50-100% acetato deetila em hexano para fornecer 947 mg (42% de rendimento) docomposto titulo, um óleo incolor.
MS (ESI) m/z: 181,1, 293,0 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d5)δ: 3,83 (m, 2H), 5,02 (d, 4H) , 5,50 (m, 1H), 7,37 (m, 10H) .
Exemplo 21B
Ester dibenzilico de ácido (4-Nitro-fenoxicarboniloximetil)-fosfônico
Um frasco de fundo redondo foi carregado com 20 mLdicloroetano, 947 mg (3,24 mmol) do Exemplo 21A, 718 mg(3,56 mmol) cloroformiato de 4-nitrofenila, e 0,31 mL (3,89 mmol) piridina. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 40minutos, tratada com 50 mL acetato de etila, filtradaatravés de um tampão de silica gel, enxaguada com acetato deetila, e concentrada. 0 óleo bruto foi purificado em silicagel com 30-70% acetato de etila em hexano para fornecer 1,429 g (97% de rendimento) do composto titulo.
MS (ESI) m/z: 181, 0, 351, 1, 458, 1 [M+H]+. 1H RNM(DMSO-d6) δ: 4,71 (d, 2H), 5,11 (d, 4H), 7,39 (m, 10H), 7,48(d, 2H), 8,29 (d, 2H) .
Exemplo 21C
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de [bis(benziloxi)fosforil]metiIa
Dissolveu-se 990 mg (2,84 mmol) do Exemplo 56J em10 mL de solução de N,N-dimetilformamida, acrescentou 3,12mL (3,12 mmol) 1,0 M ter-butóxido de potássio emtetraidrofurano, com agitação por 5 minutos na temperaturaambiente, em seguida acrescentado 1,429 g (3,12 mmol) doExemplo 21B em 10 mL N,N-dimetilformamida. Após 15 minutos,a solução foi particionada entre 200 mL acetato de etila e200 mL H20, secada a camada orgânica com solução aquosasaturada de cloreto de sódio e NaaSO4, e concentrada. O óleobruto foi purificado em silica gel, . eluindo com 50-100%acetato de etila em hexano para obter 1,622 g (86%) docomposto título como uma espuma amarela.
MS (ESI) m/z: 349, 1, 667, 30 [M+H]+. 1H RNM (DMSO-d6) δ: 1,28 (s, 9H) , 1,79-1,91 (m, 1H) , 2,41-2,47 (m, 1H) ,2, 79-2, 87 (m, 1H) , 2,91-3,01 (m, 1H) , 4,94 (d, ZH), 5,11- 5,23 .(m, 5H) , 6,70 (d, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,29-7,41 (m,11H) , 7,45 (t, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 8,44 (s,1H) , 8,86 (s, 1H) .-
Exemplo 21D
Ácido [({4- [ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il] amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico1,5 g (2,25 mmol) do composto do Exemplo 21C foiacrescentado a uma mistura de 0,3 g 20% Pd(OH)2ZC e 150 mLmetanol em uma autoclave de aço inoxidável. 0 reator foi selado e submetido a uma descarga com nitrogênio, e emseguida ele foi pressurizado com hidrogênio (413,7 kPa (60psi)). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 90minutos. O produto precipitou, acrescentado 150 mLtetraidrofurano para redissolver, catalisador foi removido por filtração, lavado com metanol e tetraidrofurano, e ofiltrado foi' concentrado para fornecer l,08g (99%) docomposto título.
MS (ESI) m/z: 485, 21 [M-H]" 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,81-1,88 (m, 1H) , 2, 42-2, 48 (m, 1H) , 2,79- 2, 87 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H) , 4,56 (d, 2H), 5,16 (q, 1H),6,69 (d, 1H), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,72(d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
Exemplo 22Sal trietilamina de ácido 4-[ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil) amino]-1Η-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônicoSuspensos 50,2 mg (103 μmol) do composto doExemplo 21D em 10 mL metanol, acrescentado 10,4mg (103 μmol)trietilamina, agitada a solução incolor por 10 minutos natemperatura ambiente, concentrada e secada em vácuo. Obtido61 mg (100% de rendimento) do composto titulo como um póesbranquiçado.
1H RNM (metanol-d4) δ 1,29 (t, 9H) , 1,32 (s, 9H) ,1,90 (m, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H), 3,16(q, 6H) , 4,54 (d, 2H) , 5,29 (t, 1H) , 7,28 (s, 2H), 7,31 (s,1H) , 7,52 (t, 1H), 7,74 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H), 8,36 (s, 1H) ,
Análise calculada para C23H27N4O6P · 1,0 trietilamina · 0,7
metanol: C, 58, 47; H, 7,40; N, 11,48, Encontrado: C, 58, 46;H, 7,38; N, 11,44.
Exemplo 23
4-[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-metoxietila
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, usandometoxietoxicloroformiato em substituição ao Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 450,78 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:
1,28 (s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,96(m, 1H) , 3,33 (s, 3H) , 3,72 (m, 2H) , 4,57 (m, 2H), 5,15 (q,
1H), 6,67 (d, 1H), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,50 (t, 1H),7,67 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) .
Análise calculada para C2SH30N4O4: C, 66, 65; H, 6,71; N,12,44. Encontrado: C, 66,22; Η, 6,75; Ν, 12,25.
Exemplo 2 4
4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila
Exemplo 24A
2 , 2-dimetil[1,3]dioxolane-4-ilmetil éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido carbônico
A uma solução de (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (0,4 g, 3,0 mmol) em acetonitrila (10 mL) foiacrescentado éster bis-(2,5-dioxo-pirrolidin-l-il) de ácidocarbônico (1,15 g, 4,5 mmol) e trietilamina (0,84 mL, 6,0mmol). Após agitação na temperatura ambiente por 10 min, amistura foi concentrada em pressão reduzida, sat. NaHCO3 (50mL) foi acrescentado, e a solução foi extraída com acetatode etila e fase orgânica foi separada e concentrada paraobter 1,0 g o produto bruto que foi utilizado sempurificação adicional na etapa seguinte.
MS (APCI) m/z: 273 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ: 4,50(m, 1H), 4, 40-4, 29 (m, 2H) , 4,04 (m, 1H), 3,73 (dd, J=6, 0 e9,0Hz, 1H), 2,80 (s, 4H) , 1,35 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) .
Exemplo 24B
4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila
O composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 24Acomo substituto para o Exemplo 21B.MS (ESI) m/z: 507, 14 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 2,48(m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H), 4,10(dd, 1H), 4,45 (m, 3H), 5,15 (q, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,27 (s,2H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),8,40 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). Análise calculada para C28H34N4O51,4 H2O: C, 63, 24; H, 6,97; N, 10,53. Encontrado: C,63,16; H, 6,60; N, 10,90.
Exemplo 2 5
4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de (2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metila
Exemplo 25A
Éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster 2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetila de ácido carbônico
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 24A, com 4-hidroximetil-[1,3]dioxolan-2-ona substituindo o (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol.
MS (APCI) m/z: 259 [MtH]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ: 5,13(m, 1H), 4,61 (m, 3H), 4,31 (dd, J=6,0 e 9,0Hz, 1H), 2,80(s, 4H).
Exemplo 25B
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de (2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metila
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 25Acomo substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 492, 93 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,96(m, 1H) , 4,44 (dd, 1H), 4,66 (m, 3H) , 5,15 (q, 1H), 5,24 (m,1H), 6,68 (d, 1H), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,51 (t, 1H),7,64 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) .Análise calculada para C26H28N406 · 0,8 H2O: C, 61,60; H,5,89; N, 11,05. Encontrado: C, 61,62; H, 5,66; N, 11,07.
Exemplo 2 6
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-hidroxietila
Exemplo 2 6A
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(benziloxi)etila
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, combenziloxietoxicloroformiato como substituto para o Exemplo21B.
MS (ESI) m/z: 525 [M-H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ: 1,28(s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 2,95 (m,1H), 3,82 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 5,15 (m, 1H),6,67 (d, J=4,5Hz, 1H) , 7, 38-7, 25 (m, 9H) , 7,48 (t, J=4,5Hz,1H), 7,70 (d, J=6,OHz, 1H) , 7,90 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,40 (s,1H), 8,84 (s, 1H) .
Exemplo 26B
4-[({[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-hidroxietilaExemplo 26A (0,41 g, 0,77 mmol) e 20% Pd(0H)2/C(0,42 g, 0,6 mmol) em acetato de etila (10 mL) foihidrogenado na temperatura ambiente a 344,7 kPa (50 psi) por2 horas. A mistura resultante foi filtrada através de umfiltro de náilon e concentrada para obter o composto titulo(0,29 g, 86%).
MS (ESI) m/z: 437, 0 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ: 1,28(s, 9H) , 1,86 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,85 (m, 1H) , 2,95 (m,1H) , 3,82 (q, 2H) , 4,46 (dd, 2H) , 5,00 (t, 1H) , 5,15 (q,1H), 6,67 (d, 1H), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,49 (t, 1H),7,69 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 8,40 (s, IH),. 8, 84 (s, 1H) .Análise Calculada para C24H2SN4O4: C, 66, 04; H, 6,47; N,12,84. Encontrado: C, 65,63; 11,6,54; N, 11,94.
Exemplo 27
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(benziloxi)-2-oxoetila
Exemplo 27A
Éster benzilico de ácido (2,5-Dioxo-pirroUdin-l-iloxicarboniloxi)-acéticoO composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 24A, com ésterbenzilico de ácido hidróxi-acético como substituto para o(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol.
Exemplo 27B
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(benziloxi)-2-oxoetilaO composto título foi preparado usando o
procedimento como descrito no Exemplo 21C, com o composto doExemplo 27 como substituto para o composto do Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 541, 29 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,96(m, 1H), 5,17 (m, 3H) , 5,25 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,27 (s,2Ή), 7,31 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,51 (t, 1H), 7,68 (d, 1H),7,88 (d, 1H), 8,45 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) . Análise calculadapara C3iH32N4O5: C, 68, 87; H, 5,97; N, 10,36. Encontrado: C,66,93; H, 5,05; N, 9,98.
Exemplo 28
4-[({[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etila
Exemplo 2 8A
2-benziloxicarbonilamino-etil éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido carbônico0 composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 24A, com ésterbenzílico de ácido (2-hidróxi-ètil)-carbâmico comosubstituto para o (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol.MS (APCI) m/z: 33.7 [M+H]+.
Exemplo 28B
4-[({[(li-)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etila
O composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21 C, com o compostodo Exemplo 28A como substituto para o composto do Exemplo21B.
MS (ESI) m/z: 570, 33 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,85 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,95(m, 1H), 3,45 (q, 2H) , 4,47 (t, 2H), 5,01 (s, 2H) , 5,15 (q,1H), 6,67 (d, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,32 (m, 6H) , 7,47 (t, 1H),7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,83(s, 1H) . Análise calculada para C32H35N5O5 · 0,9 H2O: C,65,60; H, 6,33; N, 11,95. Encontrado: C, 65,60; H, 5,97; N,11,81.
Exemplo 2 9
Ácido [({4-[({[(IR)-5-terc-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}carbonil)oxi]acético
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 26B, usando o Exemplo27B como substituto para o Exemplo 26A.
MS (ESI) m/z: 451,20 [M+H]+ 1H RNM (DMS0-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,94(m, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 5,18 (q, IH)', 6,68 (d, 1H) , 7,27 (s,2H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (t, 1H) , 7,69 (d, IH)., 7,88 (d, 1H),8,43 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 13,38 (br s, 1H) . Análisecalculada para' C24H26N4O5 · 0,8 H2O: C, 62, 00; H, 5,98; N,12,05. Encontrado: C, 62,13; H, 5,78; N, 11,79.
Exemplo 30
Cloridrato de 4-[({[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-carboxilato de 2-aminoetila
Uma mistura do produto do Exemplo 28B (0,53 g,0,93 mmo 1) e 10% Pd/C (0,053 g, 0, 047 mmol) em metanol (50mL) e conc. HCl (85 μL, 1,02 mmol) foi hidrogenada sob 413,7kPa (60 psi) de hidrogênio gás na temperatura ambiente por1h. A mistura resultante foi filtrada e concentrada paraobter composto titulo (0,47 g, quantitativo de rendimento).
1H RNM (DMSO-de) δ: 1,28 (s, 9H) , 1,84 (m, 1H) ,2,46 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 4,65 (dd, 2H) ,5,18 (q, 1H), 6,96 (d, 1H) , 7,26 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,51(t, 1H), 7,69 (d, IH),' 7,91 (d, 1H) , 8,02 (br s, 2H) , 8,59(s, 1H) , 9,19 (s, 1H) . 1H RNM (metanol-d4) δ: 1,32 (s, 9H) ,1,91 (m, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H), 3,45(dd, 2H) , 4,71 (dd, 2H) , 5,30 (t, 1H) , 7,28 (s, 2H) , 7,32(s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) , 8,48 (s,1H) . . MS (ESI) m/z: 436,2 [M+H]+. Análise calculada paraC24H29N5O3 · HCl · 1,8 H2O: C, 57,15; H, 6,71; N, 13,88.Encontrado: C, 57,21; H, 6,55; N, 13,60.
Exemplo 31
4- [ ({ [ (1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetila
Exemplo 3IA
Ester etilico de ácido (4-Nitro-fenoxicarboniloxi)-acético
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com éster etilicode ácido hidróxi-acético como substituto para o Exemplo 21A.
1H RNM (DMS0-d6) δ: 8,36 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H) ,4,90 (s, 2H), 4,20 (q, J=7,5Hz, 2H) , 1,22 (t, J=7,5Hz, 3H) .
Exemplo 31B4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-etoxi-2-
oxoetila
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o composto doExemplo 31A como substituto para o composto do Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 479, 27 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,24 (t, 3H), 1,28 (s, 9H) , 1,86 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,94 (m, 1H) , 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H) , 5,18 (q,1H), 6,69 (d, 1H), 7,28 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H),7,69 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) .Análise calculada para C26H30N4O5 · 0,4 H2O: C, 64, 29; H,6,39; N, 11,53. Encontrado: C, 64,22; H, 6,23; N, 11,46.
Exemplo 32
4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-l-carboxilato de(dietoxifosforil)metiIaExemplo 32A
Éster dietilico de ácido (4-Nitro-fenoxicarboniloximetil)-fosfônico
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com ésterdietilico de ácido hidroximetil-fosfônico substituindo oExemplo 21 A.
1H RNM (DMSO-de) δ: 8,38 (d, J=Il, 0Hz, 2H) , 7,60(d, J=Il,0 Hz, 2H) , 4,63 (d, 7,5Hz, 2H) , 4,10 (m, 4H), 1,24(t, J=6,0 Hz, 6H).
Exemplo 32B4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carboníl)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de(dietoxifosforil)metiIa
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21 C, com o Exemplo32A como substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 543,3 [M+H]+. 1H RNM (DMSO-d6) δ 1,26(s, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H), 2,85 (m,1H) , 2,96 (m, 1H) , 4,15 (m, 4H) , 4,84 (d, 2H) , 5,15 (q, 1H),6, 70 (d, 1H), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,67(d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) . Análisecalculada para C27H35N4O6P · 0,4 H2O: C, 58, 99; H, 6,56; N,10,19. Encontrado: C, 59,08; H, 6,40; N, 10,01.
Exemplo 33
4-[({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetila
Exemplo 33A·
Ester 4-nitrofenil de éster dietilcarbamoilmetil ácidocarbônico
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com N,N-dietil-2-hidróxi-acetamida como substituto para o Exemplo 21A.
1H RNM (DMS0-d6) δ 8,38 (d, J=IlfOHz, 2H) , 7,57 (d,J=IlfOHz, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 3,20 (m, 4H), 1,12 (m 6H) .
Exemplo 33B
4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetila
O composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 33Acomo substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 506, 32 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ 1,05(t, 3H) , 1,18 (t, 3H) , 1,28 (s, 9H) , 1,86 (m, 1H) , 2,48 (m,1H), 2,85 (m, 1H), 2,96 (m, 1H) , 5,18 (m, 3H), 6,68 (d, 1H),7,28 (s, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,50 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,87(d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) . Análise calculada paraC28H35N5O4 · 0,7 H2O: C, 64, 90; H, 7,08; N, 13,51. Encontrado:C, 65,04; H, 7,13; N, 13,41.
Exemplo 34
4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-oxopropila
Exemplo 34A
Éster 2-oxo-propil de éster 4-nitro-fenil ácido carbônico
O composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com 1-hidróxi-propan-2-ona como substituto para o Exemplo 21 A.1H RNM (DMS0-d6) δ: 8,35 (d, J=Il, 0Hz, 2H) , 7,58(d, J=Il,0 Hz, 2H), 5,00 (m 2H), 2,16 (s, 3H).
Exemplo 34B
4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-oxopropila
O composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 34Acomo substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 449, 17 [MtH]+ 1H RNM (DMS0-d6) δ:1,28 (s, 9Η), 1,86 (m, 1Η) , 2,23 (s, 3Η) , 2,47 (m, 1Η), 2,85(m, 1Η), 2,96 (m, 1Η), 4,84 (d, 1Η), 5,17 (q, 1Η) , 5,40 (d,1Η), 6,69 (d, 1Η), 7,23 (d, 1Η) , 7,27 (s, 2Η), 7,31 (s, 1Η) ,7,39 (t, 1Η) , 7,82 (d, 1Η) , 8,23 (s, 1Η) , 8,71 (s, 1Η) .Análise calculada para C25H28N4O4 · 0,3 H2O: C, 66,15; Η,6,35/ Ν, 12,34. Encontrado: C, 66,14; Η, 6,25; Ν, 12,46.
Exemplo 35
4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(acetiloxi)etila
Exemplo 35A
Ester etilico de ácido 2-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-acéticoO composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com éster etilico15 de ácido 2-hidróxi-acético como substituto para o Exemplo2 IA.
1H RNM (DMSOd6) δ: 8,38 (d, J=Il, 0Hz, 2H) , 7,59(d, J=Il,0 Hz, 2H), 4,46 (m 2H) , 4,12 (m, 2H), 2,05 (s, 3H) .
Exemplo 35B
4- [ ({ [ (IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(acetiloxi)etila
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 35Acomo substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 479, 27 [M+H]+ 1H RNM (DMS0-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,86 (m, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 2,48 (m, 1H) , 2,85(m, 1H), 2,96 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,65 (m, 2H) , 5,15 (q,1Η), 6,69 (d, 1Η), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,51 (t, 1H) ,7,66 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) .Análise calculada para C25H30N4O5 · 0,4 H2O: C, 64, 29; H,6,39;N, 11,53. Encontrado: C, 64,29; 11,6,48; N, 11,24.
Exemplo 36
4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de 2-(dimetoxifosforil)etila
Exemplo 36A
Éster dimetílico de ácido 2-(4-Nitro-fenoxicarboniloxi)-etil]-fosfônico
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com ésterdimetílico de ácido (2-hidróxi-etil)-fosfônico comosubstituto para o Exemplo 21A.
MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ 1H RNM (DMS0-d5) δ 8,35(d, J=Il, 0 Hz, 2H) , 7,56 (d, J=Il, 0 Hz, 2H) , 4,40 (m, 2H) ,3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) , 2,37 (m, 2H) .
Exemplo 36B
4-[({ [ (1R)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-(dimetoxifosforil)etila
O composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 36Acomo substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 529, 25 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,85 (m, 1H) , 2,42 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,94(m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H), 4,60 (m, 2H) , 5,15 (q,1Η), 6,68 (d, 1Η), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,50 (t, 1H) ,7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) , 8,40 (s, IH),. 8,84 (s, 1H) .Análise calculada para C26H33N4O6P · 0,5 H2O: C, 58, 09; H,6,38; N, 10,42. Encontrado: C, 58,16; H, 6,37; N, 10,30.
Exemplo 37
4- [({[ (IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de [bis(benzilóxi)
fosforil]metila
Exemplo 37A
Éster dibenzilico de ácido (4-Nitro-fenoxicarboniloximetil)-fosfônico
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21B, com ésterdibenzilico de ácido hidroximetil-fosfônico como substitutopara o Exemplo 21A.
MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ: 8,30(d, J=11, 0 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=11, 0Hz, 2H) , 7,37 (m, 10H) ,5,13 (d, J=7,5Hz, 4H) , 4,72 (d J=8,0Hz, 2H) .
Exemplo 37B
4-[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de [bis (benzilóxi)fosforil]metila
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 21C, com o Exemplo 37Acomo substituto para o Exemplo 21B.
MS (ESI) m/z: 349, 1, 667, 30 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6)δ: 1,28 (s, 9H), 1,79-1,91 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H) , 4,94 (d, 2H), 5,11-5,23 (m,5Η) , 6,70 (d, 1Η) , 7,27 (s, 2H) , 7,29-7, 41 (m, 11H) , 7,45(t, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,44 (s, 1H) , 8,86 (s,1H) . Análise calculada para C37H39N4O6P: C, 66, 66; H, 5,90; N,8,40. Encontrado: C, 66,56; H, 5,76; N, 8,55.
Exemplo 38
Ácido [ ({4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-il}carbonil)oxi]
metilfosfônico
0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 26B, com o Exemplo 37Bcomo substituto para o Exemplo 26A.
MS (ESI) m/z: 485, 21 [M-H]" 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H) , 1,81-1,88 (m, 1H) , 2, 42-2, 48 (m, 1H) , 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H) , 4,56 (d, 2H), 5,16 (q, 1H),6, 69 (d, 1H), 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,72(d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 8,43 (s, 1Ή), 8,85 (s, 1H) . 1H RNM(metanol-d4) δ: 1,32 (s, 9H) , 1,89 (m, 1H) , 2,59 (m, 1H) ,2,87 (m, 1H), 3,01 (m, 1H) , 4,72 (d, 2H), 5,29 (t, 1H), 7,28(s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,54 (t, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,90 (d,1H) , 8,41 (s, 1H) . Análise calculada para C23H27N4O6P · 0,6H2O: C, 55, 55; H, 5,72; N, 11,27. Encontrado: C, 55, 63; H,5,77; N, 10,99.
Exemplo 39
Sal trietilamina de [ ({4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-i-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-il}carbonil)
oxi]metilfosfonato
A uma suspensão do Exemplo 38 (0, 05 g, 0,1 mmol)em metanol (10 mL) foi acrescentado trietilamina (0,01 g,0,1 mmol) e a mistura agitada , 10 minutos na temperaturaambiente, concentrada sob pressão reduzida e secada em vácuopara fornecer 0,06 g (100%) do composto titulo.
1H RNM (metanol-d4) δ: 1,29 (t, 9H) , 1,32 (s, 9H) ,1,90 (m, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H), 3,16(q, 6H), 4,54 (d, 2H) , 5,29 (t, 1H), 7,28 (s, 2H) , 7,31 (s,1H) , 7,52 (t, 1H), 7,74 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H), 8,36 (s, 1H) .Análise calculada para C23H27N4O6P · 1,0 trietilamina · 0,7metanol: C, 58,47; 11,7,40; N, 11,48. Encontrado: C, 58,46;H, 7,38; N, 11,44.
Exemplo 40
Sal dietilaminoetanol de ácido [({4-[ ({ [(1R)-5-te-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-l-il}carbonil)oxi]metilfosfônico
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 39, comdietilaminoetanol como substituto para a trietilamina.
1H RNM (metanol—) δ: 1,30 (t, 6H), 1,32 (s, 9H) ,1,90 (m, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,20(m, 6H), 3,83 (dd, 2H) , 4,54 (d, 2H) , 5,29 (t, 1H), 7,28 (s,2H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H),8,36 (s, 1H) . Análise calculada para C23H27N4O6P · 0,8 C6Hi5NO• 0,65 metanol: C, 56,85; H, 6,98; N, 11,19, Encontrado: C,56,85; H, 7,01; N, 11,23.
Exemplo 41
Sal trietanolamina de ácido [ ({4-[ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-l-il}carbonil)oxi]metilfosfônicoO composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 39, com trietanolaminacomo substituto para a trietilamina.
1H RNM (metanol-d4) δ: 1,31 (s, 9H) , 1,90 (m, 1H) ,2,59 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 3,87(dd, 6H), 4,54 (d, 2H) , 5,29 (t, 1H) , 7,28 (s, 2H), 7,31 (s,1H) , 7,52 (t, 1H), 7,74 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H), 8,36 (s, 1H) .Análise calculada para C23H27N406P · 1,1 C6Hi5NO3 · 0,7metanol: C, 54,08; H, 6,93; N, 10,61. Encontrado: C, 54,08;H, 6,82; N, 10,67.
Exemplo 42
Sal piperazina de ácido [ ({4-[ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico
O composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 39, com piperazinacomo substituto para a trietilamina.
1H RNM (metanol-d4) δ: 1,32 (s, 9H) , 1,90 (m, 1H) ,2,59 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 3,01 (m, 1H), 3,04 (s, 8H), 4,54(d, 2H), 5,29 (t, 1H) , 7,29 (s, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,52 (t,1H) , 7,74 (d,. 1H), 7,97 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) . Análisecalculada para C23H27N4O6P · 0,9 C4H10N2 · 1,2 H2O: C, 54, 56; H,6,61; N, 13,87. Encontrado: C, 54,58; H, 6,74; N, 13,76.
Exemplo 4 3
Sal N-metil-D-glicamina de ácido [ ({4-[ ({ [(IR)-5-te-butil-2,3-diidro-lH^inden-l-il] amino}carbonil)amino]-lH-indazol-1-
il} carbonil)oxi]metilfosfônico0 composto titulo foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 39, com N-metil-D-glicamina como substituto para a trietilamina.
1H RNM (metanol-d4) δ: 1,32 (s, 9H) , 1,90 (m, 1H) ,2,59 (m, 1H), 2,69 (s, 3H) , 2,89 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H), 3,15(d, 2H), 3,61-3,83 (m, 5H) , 4,04 (m, 1H) , 4,54 (d, 2H), 5,29(t, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (t, 1H) , 7,74 (d,1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) . Análise calculada paraC23H27N4O6P · 1,3 C7Hi7NO5 · 0,6 H2O: C, 51,33; H, 6,75; N,9,88. Encontrado: C, 5 1,45; H, 6,61; N, 9,78.
Exemplo 4 7
N-[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1- (2-hidróxi-3-metoxipropil)-lH-indazol-4-il]uréia
Uma mistura de 2-metoximetil-oxirano (0,18 g, 4,0mmol) , Exemplo 56J (0,35 g, .1,0 mmol) e K2CO3 (0,14 g, 1,0mmol) em etanol (4,0 mL) foram aguecidos a 120°C por 10minutos em microondas (Personal Chemistry). Após filtração,concentração do filtrado e cromatografia (acetato de etila,100%) dois regioisômeros foram obtidos: composto titulo(0,17 g, 26%) e composto descrito no Exemplo 48 (0,11 g, 24%).
MS (ESI) m/z: 437, 14 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:
1,28 (s, 9H), 1,84 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H), 2,94(m, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 4,05 (q, 1H) , 4,28 (dd, 1H) , 4,34(dd, 1H), 5,06 (d, 1H) , 5,16 (q, 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,15 (d,1H) , 7,24 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,68 (d, 1H),8, 02 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) .
Exemplo 4 8
N- [ (IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[2-(2-hidróxi-3-metoxipropil)-2H-indazol-4-il]uréiaO composto título foi preparado e isolado comodescrito no Exemplo 47 com rendimento de 0,11 g (24%) .
MS (ESI) m/z: 437, 13 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,82 (m, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H), 2,94(m, 1H), 3,22 (m, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H), 4,31 (dd,1H), 4,45 (dd, 1H) , 5,13 (q, 1H) , 5,27 (d, 1H) , 6,56 (d,1H) , 7,13 (m, 2H) , 7,26 (s, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,52 (dd,1H), 8,21 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
Exemplo 49
3-{4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}-2-hidroxipropanoato de metilaUma mistura de éster metílico de ácido oxirano-2-carboxílico (0,51 g, 5,0 mraol), Exemplo 56J (0,35 g, 1,0mmol) e ter-butóxido de sódio (0,1 g, 1,0 mmol) em metanol(4,0 mL) foi aquecido a 120°C por 30 minutos em microondas(Personal Chemistry). Após filtração, concentração dofiltrado e cromatografia (acetato de etila:diclorometano 1:1to 3:1) dois regioisômeros foram obtidos: composto título(0,18 g, 40%) e composto descrito no Exemplo 50 (0,12 g,27%) .
MS (ESI) m/z: 451,12 [M+H] + . 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,84 (m, 1H) , 2,44 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,94(m, 1H), 3,60 (s, 3H) , 4, 49-4, 64 (m, 3H), 5,14 (q, 1H), 6,6525 (d, 1H), 7,13 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s,1H) , 7,68 (d, 1H) , 8,02 (s, IH'), 8,56 (s, 1H) .
Exemplo 50
3—{4 —[({ [ (IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-2H-indazol-2-il}-2-hidroxipropanoato demetila
0 composto titulo foi preparado e isolado comodescrito no Exemplo 49 com rendimento de 0,12 g (27%).
MS (ESI) m/z: 45 1,11 [MtH]+ 1H RNM (DMSO-d6) Ô:1,28 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,93(m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,13 (q,1H), 6,56 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,30 (s, 1H),7,53 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
Exemplo 51
3-{4- [ {{ [(IR)-5-ter-butil-23-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}-2-hidroxipropilcarbamato deter-butila
Uma mistura de éster ter-butilico de ácidooxiranilmetil-carbâmico (0,35 g, 2,0 mmol), Exemplo 56J(0,35 g, 1,0 mmol) e K2CO3 (0,14 g, 1,0 mmol) emacetonitrila (4,0 mL) foram aquecidos a 120°C por 15 minutosem microondas (Personal Chemistry). A mistura reacional foiresfriada, filtrada e concentrada. O material bruto foipurificado em silica gel (acetato de etila/hexano 65/35 a80/20) para fornecer o composto titulo (0,12 g, 23%).
MS (ESI) m/z: 522, 15 [MtH]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,84(m, 1H), 2,99 (m, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,29(dd, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,14 (q, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,80 (t,1H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,27. (s, 2H), 7,31 (s, 1H),7,68 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Exemplo 52Ácido 3-{4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}-2-hidroxipropanóicoUma solução do composto do Exemplo 49 (0,31 g,0,68 mmol) em metanol (20 mL) foi tratada com NaOH IN (2 mL)por 16 horas. A mistura foi resfriada em banho de gelo,tratada com HCl 1N (2 mL) e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila-metanol, 1:1 (3 mL) , filtrada e o filtrado purificado por&#919;PLC (eluído com água/acetonitrila 10 a 100% contém0,1% ácido trifluoracético) (0,12 g, 27%).
MS (ESI) m/z: 437, 11 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,84 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,94(m, 1H) , 4, 40-4, 62 (m, 3H) , 5,14 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15(d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,27 (s, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,68 (d,1H), 8,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Exemplo 53
Ácido 3-{4-[({[(IR)-5-te-butil-2,3-diidro-lH-inden4-il]amino}carbonil)amino]-2H-indazol-2-il}-2-hidroxipropanóicoO composto título foi preparado usando oprocedimento como descrito no Exemplo 52, com o Exemplo 50como substituto para o Exemplo 49.
MS (ESI) m/z: 437, 11 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H), 1,82 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H), 2,93(m, 1H), 4,44 (dd, 1H) , 4,52 (dd, 1H) , 4,65 (dd, 1H) , 5,13(q, 1H), 6,57 (d, 1H) , 7,11 (d, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,30 (s,1H), 7,54 (t, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
Exemplo 54
N- [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[2-(2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil)-2H-indazol-4-il]uréia
Frasco de processo Emrys de 5 mL carregado com 350mg (1,0 mmol) Exemplo 56J, 290 mg (2,0 itimol) 4-[(±)-2,3-epoxipropil]-morfolina, 139 mg (1,0 mmol) K2CO3 e 4 mLetanol. A mistura foi aquecida em um microondas a 120°C por30 minutos, filtrada, enxaguada com etanol e concentrada. Amistura -1:1 de regioisômeros foi purificada em silica gelcom 5-10% metanol em acetato de etila para obter 0,32 g docomposto titulo e 0,45 g do composto descrito no Exemplo 55.
MS (ESI) m/z: 492, 18 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-d6) δ:1,28 (s, 9H) , 1,80 (m, 1H) , 2,32 (dd, 2H) , 2,42 (dd, 4H) ,2,47 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 3,57 (dd, 4H) ,4,08 (m, 1H) , 4,23 (dd, 1H) , 4,51 (dd, 1H) , 5,07 (d, 1H) ,5,13 (q, 1H), 6,57 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,30(s, 1H), 7,51 (dd, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) .
Exemplo 55
N-[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1- (2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indazol-4-il]uréia
O composto titulo foi preparado e isolado comodescrito no Exemplo 54 com rendimento de 0,45 g.
MS (ESI) m/z: 492, 19 [M+H]+ 1H RNM (DMSO-ds) δ:1,28 (s, 9H) , 1,84 (m, 1H) , 2,29 (dd, 2H) , 2,36 (dd, 4H) ,2,44 (m, 1H), 2,84 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 3,52 (dd, 4H) ,4,08 (m, 1H) , 4,23 (dd, 1H) , 4,39 (dd, 1H) , 4,85 (m, 1H) ,5, 14 (q, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,27(s, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
Exemplo 56
N-[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-lH-indazol-4-iluréia
Exemplo 56 A
4-nitro-lH-indazol
2-Metil-3-nitroanilina (20 g, 129,0 mmol) em ácidoacético (-200 mL) foi tratada com NaNO2 (20 g, 290, 0 mmol)em água (50 mL) a 4°C com agitação mecânica. A misturareacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitar de um dia para o outro. O solvente foi removido sobpressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com água (700 mL) ea mistura foi filtrada. 0 sólido foi secado a 45°C em umforno de vácuo de .um dia para o outro para fornecer ocomposto título.
1H RNM (DMSO-de) δ: 8,56 (s, 1H) , 8,2-8,05 (dd,2H) , 7,6 (t, 1H) .
Exemplo 5 6B
4-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de metilaNaH (0,3 g, 12,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (5mL) foi tratada com Exemplo 56A (1,33 g, 10 mmol) a 0°C. Amistura reacional foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi tratada comclorof ormiato de metila (0,9 mL, 11,7 mol) e agitada natemperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi tratada comágua e filtrada para fornecer o composto título como umsólido.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ: 4,19 (s, 3H) , 7,9 (t,1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) .
Exemplo 5 6C4-amino-lH-indazol-l-carboxilato de metilaExemplo 56B (1,66 g, 7,5 mmol) e 10% Pd/C foramcombinados em etanol (20 mL) e exposto a uma atmosfera dehidrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 20minutos, deixada a resfriar até a temperatura ambiente, efiltrada através de celite. O filtrado foi evaporado parafornecer composto titulo.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,1 (s, 2H) , 6,41 (dd,1H), 7,21 (m, 2H), 8,42 (s, 1H).
Exemplo 56D
1- (4-ter-butilfenil)-3-cloro-l-propanona
Uma solução de ter-butil benzeno (31 mL, 200 mmol)e cloreto de 3-cloro-propionila (19 mL, 200 mmol) em cloretode metileno (75 mL) foi acrescentado gota a gota a umasuspensão de cloreto de alumínio (29,33 g, 220 mmol) emcloreto de metileno (300 mL) a 0°C. A mistura reacional foideixada aquecer até a temperatura ambiente, com agitação por16 horas, e resfriada rapidamente com água gota a gota. Amistura reacional foi lavada com água, secada com sulfato demagnésio, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzidapara fornecer o composto título o qual foi usado sempurificação adicional na etapa seguinte.
Exemplo 5 6E
5-ter-butil-l-indanona
Exemplo 56D (22, 25 g, 99 mmol) foi dissolvido emácido sulfúrico concentrado (100 mL) e aquecido em um banhode água a 95 0C por 2,5 horas. A mistura reacional foiresfriada, derramada por sobre gelo, e extraída com éterdietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secadacom sulfato de magnésio, e o filtrado foi evaporado sobpressão reduzida para fornecer o composto titulo o qual foiusado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Exemplo 56F
5-ter-butil-l-indanona O-metiloximaExemplo 56E (13,41 g, 71,23 mmol) e cloridrato demetoxiamina (6,68 g, 80 mmol) foram dissolvidos em piridina(75 mL) e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Amistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foiparticionado entre água e éter dietílico. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com aqueous ácidoclorídrico aquoso IN, secada com sulfato de magnésio, e ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer ocomposto título o qual foi usado sem purificação adicionalna etapa seguinte.
Exemplo 56G5-ter-butil-2,3-diidro-IH-inden-l-ilaminaExemplo 56F (4,37 g, 20,2 mmol) e 10% paládio emcarvão (2,2 g) foram combinados em metanol (50 mL) e amônia(10 mL) e colocados em um equipamento Parr que foi carregadocom hidrogênio a 413,7 kPa (60 psi). A reação foi sacudida a50°C por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida., O resíduo foitratado com éter dietílico (100 mL) e extraído com ácidoclorídrico (IN, 3 χ 50 mL) . Os extratos aquosos foramneutralizados com hidróxido de sódio (6 g) em água (25 mL) eextraídos com éter dietílico. Os extratos orgânicos foramcombinados, secados com sulfato de magnésio, e o filtradofoi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o compostotitulo o qual foi usado sem purificação adicional na etapaseguinte.
Exemplo 56H
(IR) -5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-ilamina
Exemplo 56G (11,70 g, 61,9 mmol, 44,4% ee) , N-acetil-(D)-Ieucina (11,78 g 68,1 mmol) e metanol (120 mL)foram combinados e aquecidos a 65°C por 1 hora. A soluçãofoi deixada a resfriar até a temperatura ambiente. O sólidosforam filtrados e lavados com tolueno. O sólido foi emseguida resuspenso em metanol (125 mL) e mantido em refluxo.A solução foi deixada a resfriar até a temperatura ambientee os sólidos foram filtrados. O sólido foi secado a 40°C sobpressão reduzida para fornecer o composto titulo. O sólidofoi tratada com IN NaOH (100 mL) e extraída com éter metil-t-butílico. A fase orgânica foi concentrada para obter abase livre (3,8 g, 98,7% ee, determinado por HPLC com colunaChirobiotic da Astec usando a fase móvel de 0,1% ácidoacético e 0,06% trietilamina em metanol) (98,7% ee) .
Exemplo 5 61
4- [ ({ [ (IR) -5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de metila
Exemplo 56C (4,59 g, 24 mmol) em tolueno (800 mL)foi tratada com fosgênio (20% em tolueno, 25,4 mL, 48 mmol).A mistura foi aquecida a refluxo por 3 horas, resfriada, e osolvente removido sob vácuo. O resíduo em éter dietílico(800 mL) e trietil amina (20 mL) foi filtrado e em seguidatratado com Exemplo 56H (3,78 g, 20 mmol). Após agitação natemperatura ambiente por 16 horas, o solvente foi removidosob vácuo e o resíduo triturado com uma mistura 1:1 de éterdietílico e hexanos para fornecer o composto título.
1H RNM (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H) , 1,78-1,91 (m, 1H) ,2, 39-2, 48 (m, 1H) , 2, 75-2, 88 (m, 1H) , 2,91-3,02 (m, 1H) ,4,04 (s, 3H), 5,17 (m, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,30(m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) , 8,39 (s,1H), 8,84 (s, 1H); MS (ESI+) 407 (M+H)+; Elementar:Calculado para C23H26N4O3: C 67, 96, H 6,45, N 13,78;Encontrado: C 67,85, H 6,51, N 13,56.
Exemplo 56J
N- [ (IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-lH-indazol-4-iluréia
Exemplo 561 (5,67 g, 14 mmol) em tetraidrofurano(20 mL) foi tratada com uma solução 5M de hidróxido de sódioem metanol (8 mL, 40 mmol). Após agitação por 30 minutos, amistura reacional foi diluída com água e filtrada. O sólidofoi secado ao ar para obter o composto desejado.
1H RNM (DMS0-d6) δ 1,27 (s, 9H) , 1, 75-1, 88 (m, 1H) ,2, 40-2, 48 (m, 1H) , 2, 76-2, 88 (m, 1H) , 2,90-3,01 (m, 1H) ,5,15 (m, 1H) , 6,84 (br, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H) ,7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,83(s, 1H) ; MS (ESI + ): 349 (M+H)+; Elementar: Calculada paraC21H24N4OHCl: C 65, 53, H 6,55, N 14,56; Encontrado: C 65,29,H 6,63, N 14,23.
Exemplo 56K
Sal tosilato de (IR)-5-ter-butil-indan-l-ilaminaA solução do produto do Exemplo 56H (1,9 g, 10mmo 1) em metanol (25 mL) foi acrescentado a uma solução deácido p-toluenosulfônico (1,76 g, 10,5 mmol) em metanol (5mL). A solução resultante foi destilada sob pressão reduzidapara aproximadamente 5 mL. A temperatura interna foiajustada para ~65°C, e água (50 mL) foi acrescentadoenquanto mantendo a temperatura interna a 60°C. 0 produtocristalizou durante a adição. A mistura foi mantida a -65°Cpor 1 h, em seguida gradualmente resfriada a -20°C. Apósagitação a -20°C por 2 h, a suspensão foi filtrada atravésde um bloco, de polipropileno para coletar o produto bruto. Atorta úmida foi lavada com água e secada para obter ocomposto titulo (2,81 g, 80%).
Exemplo 57
N-[(IR)-5-te-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-{1- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-lH-indazol-4-il}uréia
A solução do produto do Exemplo 56J (240 mg, 0,69mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi tratada com 60% NaH(45 mg, 1,13 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 15min. Cloreto de 4-metilpiperazin carbonila (1,64 mmol) foiem seguida acrescentado, e a mistura reacional foi agitadade um dia para o outro a 80°C. Ela foi em seguida resfriadana temperatura ambiente e derramada em H2O, e o precipitadoresultante foi. coletado por filtração. Cromatografia emsilica gel (eluido com 97:3 CH2Cl2-metanol) permitiu oproduto desejado.
1H RNM (d6-DMS0) δ 8,59 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H), 7,72(d, J=I,b Hz, 1H), 7,28 (m, 3H) , 7,17 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,66(d, J= 7, 5 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) ,3,02 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,42(m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,27 (s, 9H) . MS (DCI) m/z 475 (M+H) .C27H34N6O2 · 0,5 H2O: C 67, 06, H 7,29, N 17,38; Encontrado: C5 66,87, H 7,22, N 17,04.
Exemplo 58
N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-{2 - [ (4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-2H-indazol-4-il}uréia
o composto titulo foi preparado e isolado comodescrito no Exemplo 57.
1H RNM (de-DMSO) δ 8,43 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,51(d, J=I,0 e 7,5Hz, 1H), 7,31 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,17 (m,2H), 6,58 (d, J=7,5Hz, 1H) , 5,17 (m, 1H) , 4,53 (m, 2H), 3,60(m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (m, 1H) , 2,81 (m,1H) , 2,60 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 3H) .MS (DCI) m/z 475 (M+H). C27H34N6O2 · 0,8 H2O: C 66, 32, H 7,34,N 17,19; Encontrado: C 66,62, H 7,29, N 16,78.
Exemplo 59
N-(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N-[1-(N,N-dimetilglicil)-lH-indazol-4-il]uréia
A um frasco de fundo redondo de 200 mL foiacrescentado 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (3,50 mmol, 0,47g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI) (3,50 mmol, 0,67 g) , N, N-dimetilglicina(2,90 mmol, 0,30 g) e cloreto de metileno (36 mL) e a reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Aofrasco foi em seguida acrescentado o Exemplo 56J (2,90 mmol,1,10 g) em 4 mL de DMF e a reação foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. A reação não estava completa após 24horas então um outro equivalente de HOBT e EDCI foiacrescentado e agitado na temperatura ambiente por 24 horas.
A reação foi diluída com cloreto de metileno (100 mL) e acamada orgânica foi lavada com solução saturada debicarbonato de sódio (100 mL) , secada (sulfato de sódio) econcentrada em vácuo. O material foi purificado em SiO2 eeluída com acetato de etila para produzir a um sólido oleosobranco em 62% de rendimento.
1H RNM (DMS0-d6, 300MHz); δ 1,28 (s, 9H) , 1,79-1,91(m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,73-3,01(m, 3H) , 4,04 (s, 2H), 5,13-5,20 (m, 1H), 6,70 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,27-7,54 (m, 3H), 7,51(t, . J=8,14, 16,28, 1H) , 7,88 (t, J=8,48, 13,91Hz, 2H), 8,38(s, 1H), 8,84 (s, 1H). DCI/NH3 m/z 434.
Exemplo 60
Sal cloridrato de N-[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-l-il]-N'-[1-(N,N-dimetilglicil)-1H-indazol-4-il]uréia
O sólido proveniente do Exemplo 59 foi retomado emacetato de etila/éter dietílico (1/10) (20 mL) e HCl 2N eméter dietílico (2,0 eq) foi acrescentado gota a gota e amistura foi agitada por 5 minutos. A reação foi concentradaem vácuo para produzir o composto título como um sólidobranco.
1H RNM (DMS0-d6, 300MHz); δ 1,28 (s, 9H) , 1,77-1,83(m, 1H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,73-2,94 (m, 2H), 2,97 (s, 6H),5,02 (s, 2H), 5,14-5,21 (m,1H), 7, 25-7, 35 (m, 4H) , 7,58 (t,J=7,80, 15,94Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,14Hz, 1H), 8,03 (d,J=8,14Hz, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 9,77 (s, 1H) . Calculada paraC25H3IN5O2- 1,7 HCl: C, 60, 60; Η, 6,65; Ν, 14, 13. Encontrado:C, 60,91; 11,6,87; Ν, 13,85. MS (DCI/NH3) m/z 434.
Exemplo 61
(R)-1-(5-ter-Butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(1-(2- (2-metoxietoxi)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 61A2-(2-metoxietoxi)acetato de 4-nitrofenilaÁcido 2-(2-metoxietoxi)acético (Alfa, 2,68 g, 20mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) , e cloreto deoxalila (5,2 mL, 60 mmol) foi acrescentado com umas poucasgotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada por umahora, concentrada até uma polpa fluida e diclorometano (40mL) foi acrescentado. 4-nitrofenol (Aldrich, 2,78 g, 20mmol) foi dissolvido em piridina (2,4 mL, 30 mmol) ediclorometano (60 mL) , e em seguida a solução de cloreto de(2-metoxietoxi)acetila foi acrescentada e a mistura foiagitada por uma hora. A solução de acetato de etila:hexano1:1 foi acrescentada a qual precipitou os sais, os quaisforam em seguida filtrados através de um tampão de silicagel. O filtrado foi concentrado até um óleo amarelo esubmetido a cromatograf ia em silica gel com de 0 a 60%acetato de etila em hexano. Obtido 4,33 g (85% derendimento) do Exemplo 61A como um sólido amarelo.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,26 (s, 3H) , 3,50(m, 2H), 3,71 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H), 7,49 (d,J=9,15Hz, 2H),8,32 (d, J=9,15Hz, 2H) . MS (DCI) m/z 273, 08 (M+NH4) .
Exemplo 61B
(R)-1-(5-ter-Butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(1-(2- (2-metoxietoxi)acetil)-lH-indazol-4-il)uréiaExemplo 56J (1,74 g, 5,0 mmol) foi dissolvido emtetraidrofurano (80 mL), e em seguida ter-butóxido depotássio (1,0 M em THF, 5,5 mL, 5,5 mmol) foi acrescentado.
A solução agitou por 5 minutos, Exemplo 61A (1,40 g, 5,5mmol) foi acrescentado em tetraidrofurano (20 mL) , e asolução foi agitada por outros 15 minutos. Acetato de etilafoi acrescentado, os sais precipitaram, e a mistura foifiltrada através de um tampão de silica gel. O filtrado foiconcentrado e submetido a cromatografia em silica gelutilizando de 0 a 35% acetato de etila em diclorometano comoo eluente. Obtido 1,227 g (53% de rendimento) do Exemplo 61Bcomo um sólido.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (s, 9H), 1,85(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,96 (m, 1H) , 3,27 (s,3H) , 3,53 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 5,16 (q,J=7,34Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,80Hz, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,31(s, 1H) , 7,52 (t, J=7,97Hz, 1H) , 7,86 (d, J=8,14Hz, 1H) ,7,89 (d, J=7, 7 9 Hz, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) . MS(ESI) m/z 465, 32 (M+H)+. Calculada para C26H32N4O4 · 0,22acetato de etila · 0,15 H2O: C 66,34, H 7,05, N 11,51;Encontrado: C 66,32, H 6,63, N 11,45.
Exemplo 62
1-((R)-5-ter-Butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(1-(3,5,5-trimetilexanoil)-lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 62A3,5,5-trimetilliexanoato de 4-NitrofenilaDissolveu-se 4-nitrofenol (Aldrich, 1,39 g, 10mmol) em piridina (1,2 mL, 15 mmol) e diclorometano (50 mL),resfriado a 0°C, em seguida acrescentado cloreto de 3,5,5-trimetilexanoila (Aldrich, 1,9 mL, 10 mmol), aquecido até atemperatura ambiente e agitada por 1,5 horas. Acrescentada de acetato de etila, sais precipitaram, e foi filtradaatravés de também de silica gel. O filtrado foi concentradoe submetido a cromatografia em silica gel com de 0 a 20%acetato de etila em hexano. Obtido 2,79 g (100% derendimento) do Exemplo 62A como um óleo. 1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (s, 9H) , 1,05(d, J= β, 78 Hz, 3H) , 1,18 (dd, J=13, 90, 6, 44Hz, 1H) , 1,34(dd, J=13, 90, 4, 07Hz, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 2,47 (dd, J=14,92,7,8 OHz, 1H), 2,62 (dd, J=14,92, 6,11Hz, 1H), 7,44 (d,J=9, 16Hz, 2H) , 8,30 (d, J=9,16Hz, 2H). MS (DCI) m/z 297,1 (M+NH4).
Exemplo 62B
1-((R)-5-ter-Butil-2,3-diidro-2H-inden-l-il)-3-(1-(3,5,5-trimetilexanoil)-lH-indazol-4-il)uréiaDissolveu-se o Exemplo 56J (1, 394 g, 4,0 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) , acrescentado ter-butóxido depotássio (1,0 M em THF, 4,0 mL, 4,0 mmol), com agitação por5 minutos, em seguida acrescentado Exemplo 62A (1,229 g, 4,4mmol) em tetraidrofurano (20 mL). Após agitação por 15minutos, acetato de etila:hexano 1:1 foi acrescentado, os sais precipitaram, e foram filtrados através de um tampão desilica gel. O filtrado foi concentrado até uma espuma esubmetido a cromatografia em silica gel utilizando de 0 a30% de acetato de etila em hexano. Obtido 1,771 g (91% derendimento) do Exemplo 62B como uma espuma.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (s, 9H) , 1,02(d, J= 6,7 9 Hz, 3H), 1,19 (dd, J=6, 78, 3, 05Hz, 1H), 1,28 (s,9H), 1,36 (dd, J=14, 07, 3,90Hz, 1H) , 1,84 (m, 1H), 2,23 (m,1H), 2,45 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05(d,J=4,4IHz, 1H) , 3,08 (d,J=3,39Hz, 1H) , 5,16 (q, J=7,46Hz,1H) , 6,69 (d, J=7, 80Hz, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H) ,7,50 (t, J= 7,97 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,14, 3,05Hz, 2H), 8,39(s, 1H), 8,82 (s, 1H). MS (ESI) m/z 489,42 (M+H)+. Calculadapara C30H40N4O · 0,19 acetato de etila: C 73,10, H 8,28, N11,09; Encontrado: C 73,13, H 8,12,N 11,02.
Exemplo 63
2-Etilexil 4-(3-((i-)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)ureido)-1Η-indazol-l-carboxilato de 2-etilexila
Dissolveu-se o Exemplo 56J (1,045 g, 3,0 mmol) emdimetilformamida (20 mL) , acrescentado ter-butóxido depotássio (1,0 M em T&#919;F, 3,0 mL, 3,0 mmol), e a soluçãoagitada por 5 minutos, em seguida acrescentado cloroformiatode 2-etilexila (Aldrich, 0,65 mL, 3,3 mmol), e agitadasolução por 20 minutos. A solução foi particionada entreacetato de etila (200 mL) e água (200 mL), a camada orgânicafoi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio esulfato de sódio e em seguida concentrada até um óleo esubmetida a cromatografia em silica gel com de 0 a 50% deacetato de etila em hexano. Obtido l,475g (97% derendimento) do Exemplo 63 como uma espuma.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (m, 6H) , 1,33(m, 17H), 1,81 (m, 2H), 2,45 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H), 2,96 (m,^1Η), 4,38 (dd, J=5,76, 1, 70Hz, 2H) , 5,16 (q, J=7,12Hz, 1H),6,70 (d, J= 7,80Hz, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,50 (t,J=8, 14 Hz, 1H) , 7,66 (d, J=8,48Hz, 1H) , 7,89 (d, J=7,79Hz,1H) , 8,39 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 505, 43 (M+H)+.Calculada para CaoH40N4O3 · 0,14 acetato de etila: C 71,00, H8,02, N 10,84; Encontrado: C 71,23, H 8,36, N 10,53.
Exemplo 64
(R)-1- (1-(2-(2-Butoxietoxi)acetil)-lH-indazol-4-il)-3-(5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1H-il)uréia
Exemplo 64A
2-(2-butoxietoxi)acetato de 4-nitrofenila
Dissolveu-se 2-(2-butoxietoxi) ácido acético (TCI,3, 654 g, 20,7 mmol) em diclorometano (60 mL) , acrescentadocloreto de oxalila (5,4 mL, 62,2 mmol) e umas poucas gotasde dimetilformamida, com agitação por 1 hora, concentradaaté um óleo e acrescentado diclorometano (40 mL) . Essasolução foi acrescentada a uma solução de 4-nitrofenol(Aldrich, 2,88 g, 20,7 mmol) em piridina (2,5 mL, 31,1 mmol)e diclorometano (60 mL) e agitada por 1,5 horas.Acrescentado acetato de etila:hexano 1:1, precipitaram ossais, e filtrada através de um tampão de silica gel. Ofiltrado foi concentrado até um óleo amarelo e submetido acromatografia em silica gel com de 0 a 30% de acetato deetila em hexano. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila (200 mL) , lavado com 0,5 M carbonato de potássio (200mL), secado com solução aquosa saturada de cloreto de sódioe sulfato de sódio, e em seguida evaporado. Recuperado 5,63g(91% de rendimento) do Exemplo 64A como um óleo.1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,29Hz,3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 3,40 (t, J=6,44Hz, 2H) ,3,54 (m, 2H), 3,71 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 7,49 (d, J=9,16Hz,2H), 8,32 (d, J=9, 16Hz, 2H) . MS (DCI) m/z 315,14 (M+NH4)\
Exemplo 64B
(R) -1- (1- (2-(2-Butoxietoxi)acetil)-lH-indazol-4-il)-3-(5-te-butil-2,3-diidro-lH-inden-lH-il)uréiaDissolveu-se Exemplo 56J (2,09 g, 6,0 mmol) emtetraidrofurano (100 mL) , acrescentado ter-butóxido depotássio (1,0 M em THF, 6,0 mL, 6,0 mmol), a solução foiagitada por 5 minutos, e em seguida acrescentado Exemplo 64A(1,96 g, 6,6 mmol) em tetraidrof urano (40 mL) , e agitadamistura por 15 minutos. Acrescentado acetato de etila:hexano1:1, precipitaram os sais, e filtrados através de um tampãode silica gel. O filtrado foi concentrado e submetido acromatografia em silica gel com de 0 a 30% de acetato deetila em diclorometano. Dissolveu-se o sólido em acetato deetila (250 mL) , lavado com 0,5 M carbonato de potássio (200mL), secado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio,filtrado através de um tampão de silica gel, e o filtradoconcentrado. Recuperado 2,13 g (70% de rendimento) do
Exemplo 64B como um sólido.
1H RNM (300 MHζ, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (t, J=7,29Hz,3H) , 1,28 (m, 11H) , 1,41 (m, 2H) , 1,86 (m, 1H) , 2,45 (m,1H) , 2,82 (m, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 3,38 (t, J=6,44Hz, 2H) ,3,56 (m, 2H), 3,75 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H), 5,16 (q, J=7,12Hz,1H) , 6,70 (d, J= 7, 8 OHz, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H) ,7,52 (t, J=7,97 Hz, 1H) , 7,86 (d, J=8,14Hz, 1H) , 7,90 (d,J=7, 80Ηζ, 1Η) , 8,39 (s, 1Η) , 8,86 (s, 1Η) . MS (ESI) m/z507, 43 (Μ+Η)+. Calculada para C29H3SN4O4 · 0,25 acetato deetila: C 68,16, H 7,63, N 10,60; Encontrado: C 68,16, H7,74, N 10,61.
Exemplo 65
1- (7-flúor-2,2-dimetilcliroman-4-il)-3-(1-(2-metoxietil)-IH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 65A7-flúor-2,2-dimetilcroman-4-ona
Uma mistura de 4-flúor-2-hidroxiacetofenona(Aldrich, 1,54 g, 10 mmol), acetona (0,95 mL,' 12,9 mmol), epirrolidina (0,83 mL, 9,94 mmol) foi agitada em 3 mL toluenona temperatura ambiente por 1 h e em refluxo (trapa de Dean-Stark) por 4 horas. Após resfriamento até a temperaturaambiente, a mistura foi diluida com éter (30 mL) e foilavada com HCl 2N (10 mL) e H2O (10 mL) . A secagem sobreNa2SO4 e evaporação de voláteis em vácuo produziu o compostotitulo em bruto, o qual foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 65B
7-flúor-2,2-dimetilcroman-4-amina
A uma solução do Exemplo 65A (415 mg, 2,14 mmol)em metanol (12 mL) foi acrescentado cloridrato demetoxilamina (0,179 g, 2,14 mmol) e piridina (0,87 mL, 10,8mmol) . A mistura foi agitada de um dia para o outro natemperatura ambiente e foi em seguida evaporada em vácuo. Oresiduo foi particionado entre acetato de etila e H2O, e acamada orgânica foi secada sobre Na2S04 e foi evaporada emvácuo. 0 residuo assim obtido foi dissolvido em metanol (8mL) e foi hidrogenado (balão) sobre 10% Pd-C de um dia parao outro era presença de 4 gotas de HCl concentrado natemperatura ambiente. O catalisador foi removido porfiltração (Celite), e o filtrado foi evaporado em- vácuo. Oresíduo foi retomado (20 mL) e foi extraído com HCl IN (3 χ10 mL) . Esses extratos ácidos foram em seguida tornadosbásicos até pH 10 com 2N NaOH e foram extraídos com acetatode etila (3 χ 10 mL) . A secagem sobre Na2SO4, seguido porevaporação em vácuo, produziu o Exemplo 65B, 158 mg (48%).
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7,56 (m, 1H) , 6,66(m, 1H) , 6,48 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,35. (s,3H), 1,20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 196 (M+H).
Exemplo 65C
4- (3- (7-flúor-2,2-dimetilcroman-4-il)ureido)-lH-indazol-1-carboxilato de metila
0 Exemplo 65B (158 mg, 0,81 mmol) foi agitado comExemplo 66E (269 mg, 0,81 mmol) e DIEA (0,21 mL, 1,21 mmol)em 2 mL DMF na temperatura ambiente por 2 horas. O DMF foiremovido em vácuo, e o resíduo foi diluído com H2O. O20 precipitado assim formado foi coletado por filtração e foisecado ao ar para permitir o composto título, o qual foiusado sem purificação adicional.
Exemplo 65D
1- (7-flúor-2,2-dimetilcroman-4-il)-3-(lH-indazol-4-il)uréia0 Exemplo 65C (2,35 mmol, 0,57 mmol) foi suspenso
em metanol (5 mL) e foi tratada com 5N NaOH metanólico (0,6mL, 3.0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambientepor 30 minutos, e derramada em H2O (30 mL) . O precipitadofoi coletado por filtração e foi secado ao ar para permitiro composto titulo, 68 mg (34%) .
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,02 (br, 1H) ,8,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) , 7,67 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,36 (m,1H) , 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H) , 6, 59-6, 72 (m, 3H), 4,97 (m,. 1H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m, 1H) , 1,42 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) .
MS (ESI) m/z 355 (M+H).
Exemplo 65E
1- (7-flúor-2,2-dimetilcroman-4-il) - 3-(1-(2-metoxietil)-IH-indazol-4-il)uréia
Uma solução do Exemplo 65D (500 mg, 1,41 mmol) emDMF (7 mL) foi tratada com 60% hidreto de sódio (68 mg, 1,7mmol) na temperatura ambiente, e.a mistura foi agitada nessatemperatura por 1 hora. Éter metil Bromoetilico (0,15 mL,1,6 mmol) foi em seguida acrescentado, e a mistura foiagitada de um dia para o outro na temperatura ambiente. Apósesse tempo, a maior parte do DMF foi evaporada em vácuo, emseguida água (50 mL) foi acrescentada. 0 resíduo pegajosoresultante foi coletado por filtração e foi em seguidasubmetido à cromatografia em sílica gel (98:2 CH2Cl2-CH3OH)para produzir o composto título, 131 mg (23%).
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H) , 8,07(s, 1H), 7,69 (d, J=6,4 4Hz, 1H) , 7,32 (dd, J=15, 09, 7, 63Hz,1H), 7,18-7,26 (m, 2H) , 6,71-6,79 (m, 2H), 6,61 (dd,J=10,85, 2,71Hz, 1H) , 4,96 (m, 1H) , 4,51 (t, J=5,43Hz, 2H) ,3,75 (t, J=5,43Hz, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,20 (dd, J=13,39,6,27Hz, 1H), 1,78 (dd, J=13, 05, 11, 02Hz, 1H) , 1,41 (s, 3H),1,30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 413 (M+H), 435 (M+Na).Exemplo 66
4- (3-(4-ciclopropil-5-flúor-2, 3-diidro-7H-inden-l-il)ureido)-lH-indazol-l-carboxilato de 3-(Dimetilamino)propila
Exemplo 66A
4-Bromo-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-ona5-f lúor-l-indanona (Aldrich, 6,0 g, 40 miriol) foicarregado em três porções a cloreto de alumínio (13,32g,100mmol). Após mistura por agitação mecânica por 40 minutos,bromo (2,5mL, 48 mmol) foi acrescentado durante 15 minutos.A mistura foi aquecida em um banho de água quente(temperatura interna de 45-50°C) por 2 horas. Mais bromo(0,1 mL) foi acrescentado por meio de seringa, em seguida oaquecimento continuou por outros 30 minutos. A solução foiderramada numa mistura de 12N ácido clorídrico (16 mL) egelo (80 g) . A borra residual no frasco foi removida porlavagem com a solução de resfriamento rápido. O produto foiextraído em acetato de etila e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas duas vezes com água (60 mL), secadasobre sulfato de sódio, e concentradas. O produto foiisolado por cromatograf ia de flash em sílica gel com 10%acetato de etila em heptano. Obtido 5,90 g (64,5% derendimento) do Exemplo 66A como um sólido amarelo claro.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,73 (t, J=5,77Hz, 2H) ,3,04 (t, J=5,7 7Hz, 2H) , 7,44 (t, J=8,48Hz, 1H) , 7,70 (dd,J=8,31, 4,92Hz, 1H) . MS (DCI) m/z 247, 89 (M+NH4)+.
Exemplo 66B
O-metil oxima de 4-Bromo-5-flúor-2,3-diidro-lH-inden-l-onaCloridrato de metoxilamina (1,92 g, 22,9 mmol) foiacrescentado ao Exemplo 66A (4,777 g, 20,9 mmol) em piridina(30 mL) e agitado por 3 horas na temperatura ambiente. Amistura foi concentrada até uma polpa fluida, acrescentadade acetato de etila (200 mL), lavada com Ácido clorídrico IN(200 mL) , secada com solução aquosa saturada de cloreto desódio, filtrada através de um tampão de sílica gel, e ofiltrado concentrado. Obtido 5,186 g (96% de rendimento) doExemplo 66B.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (m, 2H), 2,99(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,29 (t, J=8,65Hz, 1H), 7,57" (dd,J=8,48, 5,09 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 259,83 (M+H)+.
Exemplo 66C
O-metil oxima de 4-Ciclopropil-5-flúor-2,3-diidro-lH-inden-1-ona
O Exemplo 66B (1,29 g, 5,0 mmol) foi acrescentadoa uma mistura de ácido ciclopropilborônico (Aldrich, 558 mg,6,5 mmol), fosfato de potássio (3,71 g, 17,5 mmol), acetatode paládio (II) (56 mg, 0,25 mmol) e tricicloexilfosfina (140mg, 0,5 mmol) em tolueno (20 mL) com água (1 mL). Aquecida amistura a 100°C por 1,5 hora no microondas (PersonalChemistry). Após resfriamento, a mistura foi filtradaatravés de celite e enxaguada com acetato de etila. Ofiltrado foi concentrado até um óleo e submetido acromatografia em sílica gel com de 0 a 15% de acetato deetila em hexano. Obtido 1,03 g (94% de rendimento) doExemplo 66C.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (m, 2H) , 0,93(m, 2H), 1,76 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (m, 2H) , 3,87 (s,3Η), 7,03 (dd, J=Il,19, 8,48Hz, 1Η), 7,39 (dd, J=8,31,4,92Ηζ, 1Η). MS (DCI) m/z 220,07 (Μ+Η)+.
Exemplo 66D
4-Ciclopropil-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-amina
Exemplo 66C (1,03 g, 4,7 mmol) , níquel de Raney(10 g), e 20% amônia em metanol (90 mL) foram sacudidos sobhidrogênio (413,7 kPa (60 psi)) por 4 horas na temperaturaambiente. 0 catalisador foi removido por filtração e osolvente evaporado sob pressão reduzida, produzindo 828 mg(92% de rendimento) do Exemplo 66D como um óleo amareloclaro.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (m, 2H) , 0,88(m, 2H), 1,59 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H) , 1,85 (br s, 2H) , 2,34(m, 1H), 2,70 (m, 1H) , 2,96 (ddd, J=16, 02, 8, 73, 3, 05Hz,1H), 4,11 (t, J=7,46Hz, 1H) , 6,88 (dd, J=Il,36, 8,31Hz, 1H),7,14 (dd, J=8,14, 5,09Hz, 1H). MS (DCI) m/z 192,0 (M+H)+.
Exemplo 66E
4-({[(2,5-dioxopirrolidin-l-il)oxi]carbonil}amino)-1H-indazol-l-carboxilato de metila
O Exemplo 56C (1,9 g, 10 mmol) e carbonato dedisuccinimidila (Fluka, 2,8 g, 11 mmol) foram misturados emacetonitrila (100 mL) for 48 horas sob atmosfera denitrogênio. 0 sólido foi separado por filtração, lavado comacetonitrila (10 mL) e secado sob vácuo na temperaturaambiente para produzir Exemplo 66E (2,56 g, 77%). Esseproduto foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 66F
1-(4-Ciclopropi1-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(2H-indazol-4-il)uréia
O Exemplo 66E (1,44 g, 4.33 mmol) foi acrescentadoao Exemplo 66D (828 mg, 4,33 mmol) em diisopropiletilamina(0,75 mL, 4,33 mmol) e dimetilf ormamida (30 mL) natemperatura ambiente. Após 1 hora a mistura foi diluída comágua (100 mL) , o precipitado branco resultante foi removidopor filtração, lavado com água e secado ao ar. A torta úmidafoi suspensa em trietilamina (1,2 mL, 8.66 mmol), metanol(100 mL) e água (10 mL). A mistura foi mantida em refluxopor 30 minutos, resfriada até a temperatura ambiente,diluída com água (300 mL) , o precipitado coletado porfiltração, enxaguado com água e deixado a secar. A torta defiltro resultante foi adicionalmente secada até pesoconstante, com rendimento de 1, 439 g (95% de rendimento) doExemplo 66F como um sólido branco.
1H RNM (300 MHζ, DMSO-d6) δ ppm 0,78 (m, 2H) , 0,93(m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2,87 (m,1H), 3,05 (m, 1H) , 5,14 (q, J=7,46Hz, 1H), 6,69 (d,J=7,80Hz, 'IH), 6,96 (dd, J=Ilf36, 8,31Hz, 1H) , 7,06(d, J=8,4 8Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,13, 4,74Hz, 1H) , 7,21 (t,J=8, 14Hz, 1H) , 7,67 (d, J=7,12Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,59(s, 1H) , 12,99 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 351, 09 (M+H)+.Calculada para C20HigFN4O: C 68, 56, H 5,47, N 15,99;
Encontrado: C 68,43, H 5,41, N 15,34.
Exemplo 66G
Carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il 3-(Dimetilamino)propila
A um frasco contendo diclorometano (200 mL) foiacrescentado carbonato de di-(N-succinimidila) 5,50 g, 21,50mmo 1) e 3-(dimetilaraino)propan-l-ol (2,43 g, 23, 60 mmol) e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Amistura foi concentrada em vácuo, purificada em Si02 eluindocom 1% CH3OH em CH2Cl2 para produzir Exemplo 66G (3,7g) em70% de rendimento. MS(+APCI)m/z 245 (M+H)+.
Exemplo 66H
Trifluoracetato de 4-(3-(4-ciclopropil-5-flúor-2,3-diidro-lH-inden-l-il)ureido)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-(Dimetilamino)propila
A uma solução do Exemplo 66F (0,24 g, 0,70 mmol) eExemplo 66G (0,335 g, 1,40 mmol) em N,N-dimetilformamida (10mL) foi acrescentado a solução de IM KO-t-Bu (0,8 mL, 0,80mmol) e a mistura agitada 12 horas na temperatura ambiente.A solução resultante foi concentrada e o resíduo foipurificado em HPLC de fase reversa eluindo comacetonitrila/0,1% TFA em H2O para produzir Exemplo 66H(0,124 g) em 34%.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0, 80-0, 84 (m, 2H) ,0, 92-0, 97 (m, 2H) , 1, 60-1, 82 (m, 1H) , 1,86-2,12 (m, 2H) ,2,28-2, 38 (m, 1H), 2, 60-2,72 (m, 1H) , 2,97 (s, 6H), 3,40 (t,J= 7, 80, 15, 26Hz, 2H), 3,71 (t, J=6, 44, 13, 22Hz, 1H) , 4,21(t, J=6, 10, 11, 87Hz, 1H), 4,61 (t, J=5, 77, 11, 87Hz, 2H) ,5,27 (t, J= 7,4 6, 14,58Hz, 1H), 6,83-6,98 (m, 1H), 7,14-7,18(m, 1H) , 7, 42-7, 67 (m, 2H) , 7, 87-7, 96 (m, 1H) , 8,40 (d,J=I, 02 Hz, 1H) . MS (+APCI) m/z 480 (M+H)+. Calculada paraC26H30N5O3F: 1,0 TFA: C, 56, 66; H, 5,26; Ν, 1 1,80. Encontrado:C, 56,84; H, 5,43; N, 11,92.Exemplo 67
Trifluoracetato de 1-(4-Ciclopropil-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3- (1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 67A
O-metil oxima de 4-Bromo-2,3-diidro-lH-inden-l-ona
Cloridrato de metoxilamina (5,7 g, 68,2 mmol) foiacrescentado a 4-bromo-l-indanona (Aldrich, 13,477 g, 63,9mmol) em piridina (50 mL) e agitada por 3 horas natemperatura ambiente. A mistura foi concentrada até umapolpa fluida, acrescentada de acetato de etila (200 mL) ,lavada com ácido clorídrico IN (200 mL) , secada com soluçãoaguosa saturada de cloreto de sódio, filtrada através de umtampão de sílica gel, e o filtrado concentrado. Obtido15,248 g (99% de rendimento) do Exemplo 67A.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,83 (m, 2H) , 2,96(m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 7,25 (t, J=7,80Hz, 1H) , 7,57 (dd,J= 7, 63, 0, 84 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J=7,79, 1,01Hz, 1H) . MS(DCI) m/z 241,90 (M+H)+.
Exemplo 67B
O-metil oxima de 4-Ciclopropil-2, 3-diidro-lH-inden-l-ona
0 Exemplo 67A (1,92 g, 8,0 mmol) foi acrescentadoa uma mistura de ácido ciclopropilborônico (Aldrich, 893 mg,10,4 mmol), fosfato de potássio (5,94 g, 28,0 mmol), acetatode paládio (II) (90 mg, 0,4 mmol) e tricicloexilfosfina (224mg, 0,8 mmol) em tolueno (32 mL) com água (1,6 mL) . Amistura foi aquecida a IOO0C por 3 horas no microondas(Personal Chemistry). Após resfriamento, a mistura foifiltrada através de celite e enxaguada com acetato de etila.O filtrado foi concentrado a um óleo e submetida acromatografia em silica gel com de 0 a 10% de acetato deetila em hexano. Obtido 1,32 g (82% de rendimento) do
Exemplo 67B.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 (m, 2H) , 0,95(m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) , 3,88 (s,3H) , 6,90 (d, J=7,46Hz, 1H) , 7,18 (t, J=7,63Hz, 1H) , 7,36(d, J= 7, 80 Hz, 1H) . MS (DCI) m/z 202, 09 (M+H)+.
Exemplo 67C
4-Ciclopropi1-2,3-diidro-lH-inden-l-amina
Exemplo 67B (1,32 g, 6,56 mmol), níquel de Raney(6,0 g) , e 20"% amônia em metanol (40 mL) foram sacudidos sobhidrogênio (413,7 kPa (60 psi) ) por 4 horas na temperaturaambiente. 0 catalisador foi removido por filtração e osolvente evaporado sob pressão reduzida, produzindo 1,11 g(97% de rendimento) do Exemplo 67C.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,61 (m, 2H) , 0,90(m, 2H), 1,58 (dq, J=12,29, 8, 45Hz, 1H) , 1,85 (m, 3H), 2,35(m, 1H) , 2,70 (dt, J=16, 05, 7, 97Hz, 1H), 2,97 (ddd, J=15,85,8, 73, 3,22Hz, 1H) , 4,17 (t, J=7,46Hz, 1H) , 6,66 (d,J= 7,8 OHz, 1H), 7,09 (m, 2H) . MS (DCI) m/z 174,12 (M+H)+.
Exemplo 67D
1- (4-Ciclopropil-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 66E (2,13 g, 6,41 mmol) foi acrescentadoao Exemplo 67C (1,11 g, 6,41.mmol) em diisopropiletilamina(1,12 mL, 6,41 mmol) e dimetilf ormamida (50 mL) natemperatura ambiente. Após 1 hora a mistura foi diluída comágua (200 mL) , o precipitado branco resultante foi removidopor filtração, lavado com água e secado ao ar. Obtido 2,44 g(98% de rendimento) de 4-(3-(4-ciclopropil-2,3-diidro-lH-inden-l-il)ureido)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de metila comoum sólido branco. Suspensos 1,94 g desse intermediário emtrietilamina (1,4 mL, 10,0 mmol) , metanol (150 mL) e água(15 mL) . A mistura foi mantida em refluxo por 30 minutos,resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (500mL) , o precipitado branco coletado por filtração, enxaguadocom água e secado ao ar. A torta úmida foi secada porcongelamento até peso constante, com rendimento de 1,60 g(97% de rendimento) do Exemplo 67D.
1H RNM (300 MHζ, DMSO-d6) δ ppm 0,66 (m, · 2H) , 0,94(m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,91 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H), 2,87 (dt,J=I5,94, 7,97Hz, 1H), 3,07 (ddd, J=15,94, 8,81, 4,07Hz, 1H),5,20 (q, J= 7, 4 6Hz, 1H) , 6,70 (d, J=7,80Hz, 1H) , 6,78 (m,1H) , 7,06 (d, J= 8, 14 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=4,4lHz, 2H) , 7,22(t, J=7, 97 Hz, 1H) , 7,68 (d, J=7,12Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) ,8,58 (s, 1H) , 12,99 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 333, 08 (M+H) + .Calculada para C20H20N4O · 0,23 H2O: C 71, 38,. H 6,13, N 16,65;Encontrado: C 71,40, H 5,95, N 16,42.
Exemplo 67E
Trifluoracetato de 1-(4-Ciclopropil-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
0 composto título foi preparado como descrito noExemplo 68E com o Exemplo 67D (0,18 g, 0,50 mmol) comosubstituto para o Exemplo 68D e purificação por HPLC(acetonitrila/0,1% TFA em H2O) em lugar do tratamento comHCl. O material foi recristalizado a partir de THF (10 mL)para produzir 0,056 g (25% de rendimento).
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0, 63-0, 67 (m, 2H) ,0, 90-0, 96 (m, 2H) , 1, 83-1, 93 (m, 2H) , 2, 53-2, 64 (m, 1H) ,2,79-2, 89 (m, 1H), 2, 96-3, 05 (m, 1H) , 3,31 (s, 6H), 5,06 (s,2H) , 5, 27-5, 28 (m, 1H) , 6,96-7,01 (m, 2H), 7,24 (d,J=7,67Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,28, 15,96Hz, 1H), 7,57 (d,J=7, 98Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,98Hz, 1H) , 8,53 (s, 1H) . MS(+APCI) m/z 418 (M+H)+. Calculada para C24H27N5O2: 1,0 TFA: C,58,75; H, 5,31; N, 13,18. Encontrado: C, 58,92; H, 5,18; N,13,26.
Exemplo 68
Cloridrato de 1-(5-Ciclopropil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 68A
0-metil oxima de 5-Bromo-2, 3-diidro-lH-inden-l-ona
Cloridrato de metoxilamina (6,75 g, 80,9 mmol) foiacrescentado a 5-bromo-l-indanona (Aldrich, 15,517 g, 73,5mmol) em piridina (75 mL) e agitada de um dia para o outrona temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até umapolpa fluida, acrescentada de acetato de etila (200 mL) ,lavado com ácido clorídrico IN (200 mL), secada com soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, filtrada através de umtampão de sílica gel, e o filtrado concentrado. Obtido 17,56g (99% de rendimento) do Exemplo 68A como um sólido bege.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,80 (m, 2H) , 3,01(m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 7,47 (m, 2H) , 7,63 (m, 1H) . MS (DCI)m/z 239,96 (M+H)+.Exemplo 68B
O-metil oxima de 5-Ciclopropil-2,3-diidro-lH-inden-l-ona
0 Exemplo 68A (960 mg, 4,0 mmol) foi acrescentadoa uma mistura de ácido ciclopropilborônico (Aldrich, 447 mg,5,2 mmol), fosfato de potássio (2,97 g, 14,0 mmol), acetatode paládio(II) (45 mg, 0,2 mmol) e tricicloexilfosfina (112mg, 0,4 mmol) em tolueno (16 mL) com água (0,8 mL) . Amistura foi aquecida a 100°C por 3 horas no microondas(Personal Chemistry) . Após resfriamento, a mistura foifiltrada através de celite e enxaguada com acetato de etila.0 filtrado foi concentrado até um óleo e submetida acromatografia em silica gel com de 0 a 10% de acetato deetila em hexano. Obtido 657 mg (82% de rendimento) doExemplo 68B.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 (m, 2H) , 0,97(m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 2,77 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 3,86 (s,.3H), 6,99 (d, J=8,14 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H), 7,42 (d,J=7,80Hz, 1H). MS (DCI) m/z 202,06 (M+H)+.
Exemplo 68C5-Ciclopropil-2, 3-diidro-lH-inden-l-aminaExemplo 68B (629 mg, 3,13 mmol), níquel de Raney(3,0 g), e 20% amônia em metanol (40 mL) foram sacudidos sobhidrogênio (413,7 kPa (60 psi) ) por 6 horas na temperaturaambiente. 0 catalisador foi removido por filtração e osolvente evaporado sob pressão reduzida, produzindo 509 mg(94% de rendimento) do Exemplo 68C .
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,60 (m, 2H) , 0,88(m, 2H), 1,54 (dq, J=12,21, 8,59Hz, 1H) , 1,87 (m, 3H), 2,30(m, 1Η) , 2,63 (m, 1Η) , 2,78 (ddd, J=15, 77, 8, 65, 3, 05Hz,1Η) , 4,12 (t, J= 7,46Ηz, 1Η) , 6,87 (m, 2Η) , 7,18 (d,J=I,46Ηz, 1Η). MS (DCI) m/z 157, 07 (Μ+Η-ΝΗ3) + .
Exemplo 68D
1- (5-Ciclopropil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il)-3-(1H-indazol-4-il)uréia
O Exemplo'66E (977 mg, 2,94 mmol) foi acrescentadoto Exemplo 68C (509 mg, 2,94 mmol) em diisopropiletilamina(0,51 mL, 2,94 mmol) e dimetilf ormamida (30 mL) natemperatura ambiente. Após 1 hora a mistura foi diluída comágua (100 mL), o precipitado branco resultante foi removidopor filtração, lavado com água e secado ao ar. Suspensa atorta úmida em trietilamina (0,82 mL, 5,88 mmol), metanol(75 mL) e água (5 mL) . A mistura foi mantida em refluxo por30 minutos, resfriada até a' temperatura ambiente, diluídacom água (250 mL) , o precipitado branco coletado porfiltração, enxaguada com água e deixada secar. A torta defiltro resultante foi adicionalmente secada a pesoconstante, com rendimento de 924 mg (95% de rendimento) doExemplo 68D.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65 (m, 2H) , 0, 92(m, 2H), 1,78 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H), 2,44 (m, 1H) , 2,78 (m,1H), 2,91 (m, 1H), 5,14 (q, J=7,46Hz, 1H), 6,69 (d,J=I, 80Hz, 1H), 6,97 (m, 2H) , 7,06 (d, J=8,14Hz, 1H) , 7,21(m, 2H), 7,68 (d, J=7,46Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H),12,99 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 333, 04 (M+H)+. Calculada paraC20H20N40 · 0,3 H2O: C 71,11, H 6,15, N 16,59; Encontrado: C71.13, H 6,04, N 16,38.Exemplo 68E
Cloridrato de 1-(5-Ciclopropil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
A um frasco de fundo redondo contendo 4 0 mL deCH2C12/DMF (10/1) foi acrescentado Exemplo 68D (0,30 g, 1,10mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,18 g, 1,30 mmol),cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(0,256 g, 1,30 mmol), N,N-dimetilglicina (0,138 g, 1,30mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por24 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavadocom sat NaHC03, secada (Na2S04) e concentrada em vácuo. 0material foi purificado em Si02 eluindo com acetato deetila. 0 material foi retomado em acetato de etila/éterdietílico (22 mL, 1/10) e 2M HCl em éter dietílico (2,0 eq)foi acrescentado e a solução agitada na temperatura ambientepor 5 minutos. 0 material foi concentrado em vácuo paraproduzir Exemplo 68E como um sólido branco (0,192 g) em 42%.
1H RNM (300 MHζ, CD3OD) δ ppm 0, 62-0, 66 (m, 2H) ,0,91-0,96 (m, 2H) , 1, 84-1, 93 (m, 2H) , 2, 54-2, 62 (m, 1H) ,2, 79-2, 87 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 1H) , 3,11 (s, 6H), 5,02 (s,2H) , 5,25-5, 29 (m, 1H) , 6, 93-6, 96 (m, 2H), 7,23 (d,J=7,67Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,28, 15,96Hz, 1H), 7,56 (d,1=7, 98Hz, 1H) , 7,74 (d, J=7,98Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H) . MS(+APCI) m/z 418 (M+H)+. Calculada para C24H27N5O2: 1,4 HCl: C,61, 52; H, 6,11; N,14,95. Encontrado: C, 61,87; H, 6,15;N, 14,82 .
Exemplo 69
1- (1-(2-(Dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)-3-(4-(3,3-dimetilbutil)-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)uréia
Exemplo 69A
4-(3,3-Dimetilbut-l-inil)-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-onaO-metil oxima do Exemplo 66B (1,29 g, 5,0 mmol)foi acrescentado a uma mistura de 3,3-dimetil-l-butina(Aldrich, 0,75 mL, 6,0 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (175 mg, 0,25mmol), iodeto de cobre (I) (48 mg, 0,25 mmol) etrifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmol) em trietilamina (7,5 mL)e dimetilformamida (2,5 mL). A mistura foi aquecida a 130°Cpor 20 minutos no microondas (Personal Chemistry) . 3,3-dimetil-l-butina adicional (1,5 mL, 12,0 mmol) foiacrescentado por meio de seringa, em seguida continuado oaquecimento por outros 20 minutos. Após resfriamento, amistura foi filtrada através de celite, enxaguada comacetato de etila, e o filtrado concentrado até um óleo. Omaterial foi submetido a cromatografia em silica gel com de0 a 10% de acetato de etila em hexano, com rendimento de1,32 g de produto impuro. A cromatografia em silica gel foirepetida com de 0 a 100% de diclorometano em hexano, paraproduzir l,089g (84% de rendimento) do Exemplo 69A.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 9H), 2,84(m, 2H), 2, 99 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,17 (dd, J=9,67,8, 65Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8, 48, 5, 09Hz, 1H). MS (DCI) m/z260, 06 (M+H)+.
Exemplo 69B
4- (3,3-Dimetilbutil)-5-flúor-2,3-diidro-lH-inden-l-amina
O Exemplo 69A (1,065 g, 4,11 mmol), níquel deRaney (10 g) , e 20% amônia em metanol (90 mL) foramsacudidos sob hidrogênio (413,7 kPa (60 psi)) por 16 horasna temperatura ambiente. O catalisador foi removido porfiltração e o solvente evaporado sob pressão reduzida,produzindo 843 mg (88% de rendimento) de (2)-4-(3,3-dimetilbut-l-enil)-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-amina comoum óleo verde. Esse intermediário (700 mg, 3,0 mmol), níquelde Raney (7,17 g) , e metanol (20 mL) foram sacudidos sobhidrogênio (413,7 kPa (60 psi)) por 16 horas a 40°C. Amistura foi filtrada e retratada com catalisador (7,01 g)por 2 horas a 40°C, em seguida 14 horas na temperaturaambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana denáilon e o filtrado foi concentrado para rendimento 389 mg(55% de rendimento) do Exemplo 69B.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (s, 9H) , 1,31(m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 1,87 (br s, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 2,63(m, 1H) , 2,84 (ddd, J=15, 85, 8, 73, 3, 22Hz, 1H) , 4,14 (t,J=7,8OHz, 1H), 6,91, (dd, J=10,51, 8,14Hz, 1H) , 7,14 (dd,J= 7,97, 4,92 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 236,1 (M+H)+.
Exemplo 69C
1-(4-(3,3-Dimetilbutil)-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo 66E (549 mg, 1,65 mmol) foi acrescentadoto Exemplo 69B (389 mg, 1,65 mmol) juntamente comdiisopropiletilamina (0,29 mL, 1,65 mmol) emdimetilformamida (20 mL) na temperatura ambiente. Após 1hora, a mistura foi particionada entre acetato de etila (200mL) e água (200 mL) , e a camada orgânica foi secada comsolução aquosa saturada de cloreto de sódio e sulfato desódio, e em seguida evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel com 10%metanol em acetato de etila para obter 4—(3—(4—(3,3—dimetilbutil) - 5 -flúor-2,3-diidro-lH-inden-l-il)ureido)-IH-indazol-l-carboxilato de metila como um sólido bronzeado.Esse intermediário foi dissolvido em trietilamina (0,46 mL,3,31 mmol) , metanol (50 mL) e água (5 mL) . A mistura foimantida em refluxo por 1 hora, concentrada sob pressãoreduzida e submetida a cromatografia em sílica gel com de 0a 10% metanol em diclorometano para produzir 413 mg (63% derendimento) do Exemplo 69C como um sólido.
^1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,97 (s, 9H) , 1,35(m, 2H) , 1,87 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 2,80 (dt, J=15,60,7,8 OHz, 1H), 2,96 (ddd, J=16, 28, 8, 47, 4, 41Hz, 1H), 5,17 (q,J=7,12Hz, 1H) , 6,70 (d, J=7,80Hz, 1H) , 6,99 (dd, J=10,18,8,47Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,47Hz, 1H) , 7,18 (m, 1H), 7,21 (t,J=8,14Hz, 1H) , 7,67 (d, J=7,45Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,59(s, 1H), 12,99 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 395, 23 (M+H) + .Calculada para C23H27FN4O · 0,25 H2O · 0,20 Metanol: C 68, 74,H 7,04, N 13,82; Encontrado: C 5 68,72, H 7,09, N 13,84.
Exemplo 69D
Cloridrato de 1-(1-(2-(Dimetilamino) acetil)-1H-indazol-4-il)-3- (4-(3,3-dimetilbutil)-5-flúor-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il)
uréia
O composto título foi preparado como descrito noExemplo 68E com o Exemplo 69C (0,150 g, 0,40 mmol)substituindo o Exemplo 68D. A mistura foi purificada em SiO2com acetato de etila/cloreto de metileno (1/1) para produzirum sólido branco. 0 material foi retomado em acetato deetila/éter dietilico (22 mL,' 1/10) e 2M HCl em éterdietilico (2,0 eq) foi acrescentado e agitada na temperaturaambiente por 5 minutos. O material foi concentrado em vácuopara produzir Exemplo 69D (0,062g) em 30% de rendimento.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,0 (s, 9H) , 1,35-1,43 (m, 2H) , 1,91-2,01 (m, 1H) , 2, 59-2, 69 (m, 2H) , 2,81-2,89 (m, 1H), 2, 97-3, 07 (m, 2H) , 3,10 (s, 6H), 5,02 (s, 2H),5,27-5, 32 (m, 1H) , 6, 88-6, 97 (m, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) ,7, 58 (t, J=8,13, 15,93Hz, 1H) , 7,72 (d, J=7,80Hz, 1H), 8,02(d, J= 8, 14 H ζ, 1H) , 8,47 (d, J=l,02Hz, 1H) . MS (+APC1) m/z480 (M+H)+. Calculada para C27H34N5O2F: 1,1 HCl: 1,0 H2O: C,60,31; H, 6,95; N, 13,02. Encontrado: C, 60,57; H, 7,32;N,12,83.
Exemplo 7 0
Cloridrato de 1-(4-ciclopropil-5-flúor-2, 3-diidro-lH-inden-1-il)-3-(1-(2-(dimetilamino) acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
O composto titulo foi preparado como descrito noExemplo 68E, com o Exemplo 66F (0, 250 g, 0,70 rnmol)substituindo o Exemplo 68D. A mistura foi purificada em SiO2com 1% metanol em acetato de etila para produzir um sólido.O material foi retomado em acetato de etila/éter dietilico(44 mL, 1/10) e 2M HCl em éter dietilico (2,0 eq) foiacrescentado e agitado na temperatura .ambiente por 5minutos. 0 material foi concentrado em vácuo para produzirExemplo 70 (0,180 g) em 54%.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0, 80-0, 84 (m, 2H) ,0, 92-0, 97 (m, 2H) , 1, 74-1, 79 (m, 1H) , 1, 87-2, 00 (m, 1H) ,2, 57-2, 68 (m, 1Η) , 2, 87-2, 98 (m, 1Η) , 3,10-3,20 (m, 7Η) ,5,02 (s, 2Η) , 5,25-5,30 (m, 1Η) , 6, 83-6, 90 (m, 1Η) , 7,14-7,18 (m, 1Η) , 7,58 (t, J=8,14, 15,93Hz, 1Η) , 7,71 (d,J= 8, 14Ηζ, 1Η) , 8,03 (d, J=7,46Hz, 1Η) , 8,46 (d, J=0,68Hz,1H) . MS (+APCI) m/z 436 (M+H)+. Calculada para C24H22N5O2F:1,2 HCl: C, 60,15; H, 5,72; N, 14,61. Encontrado: C, 60,07;H, 5,76; N, 14,28.
Exemplo 7 5
Cloridrato de (R)-1-(5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-3- (1- (2-(metilamino)acetil)-lH-indazol-4-il) uréia
Exemplo 7 5A
(R)-benzil 2- (4- (3-(5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)ureido) -ΙΗ-indazol-l-il) -2-oxoetil (metil) carbamato
0 composto titulo foi preparado como descrito noExemplo 68E com o Exemplo 56J substituindo o Exemplo 68D eácido 2-( (benziloxicarbonil) (metil)amino)acético comosubstituto para N,N-dimetilglicina. A mistura foi purificadaem Si02 eluindo com 5% CH3OH em CH2Cl2 para produzir Exemplo75A.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (s, 9H) , 1,83-I,95 (m, 1H) , 2, 55-2, 65 (m, 1H) , 2,81-2,89 (m, 1H) , 2,92-3,06 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,84 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,29(t, J= 7, 4 6, 14, 58Hz, 1H) , 7, 24-7, 42 (m, 8H), 7,51 (t,J=7,80, 15,94Hz, 1H), 7,75 (d, 17,80Hz, 1H), 8,01 (d,J=I,84Hz, 1H), 8,34 (s, 1H) . MS (+APCI) m/z 554 (M+H) + .
Exemplo 7 5B
Cloridrato de (R)-1-(5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-3- (1-(2-(metilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréiaA um frasco Parr contendo metanol (100 mL) foiacrescentado Exemplo 75A (0,85 g, 1,50 mmol), 10% Pd/C (0,20g) e saturado HCl em metanol (1,1 eq) . Uma atmosfera dehidrogênio (413,7 kPa (60 psi)) foi aplicada à mistura e o vaso foi sacudido na temperatura ambiente por 1 hora. Amistura foi filtrada, lavada com metanol (50 mL) econcentrada em vácuo para produzir Exemplo 75B como umsólido branco (0,46 g) em 73% de rendimento.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 (s, 9H) , 1,82- 1, 98 (m, 1H) , 2, 54-2, 72 (m, 1H) , 2, 80-2, 88 (m, 1H) , 2,91-3,07 (m, 1H), 3,83 (s, 3H) , 3,91 (s, 2H) , 5,25-5, 33 (m, 1H) ,7,17 (d, J=7,46Hz, 1H) , 7, 24-7, 34 (m, 4H), 7,59 (d,J=7, 46Hz, 1H) , 8,01 (s, J=0,68Hz, 1H) . MS (+APCI) m/z 420(M+H)+. Calculada para C24H29N5O2: 1,1 HCl: 0,40 H2O: C, 61,75; H, 6,67; N,15,00. Encontrado: C, 62,12; H, 7,07; N,14,75.
Exemplo 76
1-(1-(2-(Dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)-3- (7- (trifluorometil)croman-4-il)uréia Exemplo 76A
Ácido 3-(3-Trifluorometil-fenoxi)propanóicoHidróxido de sódio (4,24 g, 106 mmol) foidissolvido em água (50 mL) . 3-Trifluormetil-fenol (5,19 g,32 mmol) foi dissolvido em 25 mL de hidróxido de sódio solução e aquecido ao refluxo. Ácido 3-Bromopropiônico(9,79g, 64 mmol) em outros 25 mL de solução de hidróxido desódio foi acrescentado gota a gota durante 15 minutos. Orefluxo foi continuado por mais 45 minutos, com porções dehidróxido de sódio 10M acrescentadas para manter o pH dasolução em aproximadamente pH 10. A mistura reacional foi emseguida resfriada, acidulada com ácido clorídrico, eextraída com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram extraídas com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, e as camadas aquosas aciduladas comácido clorídrico. As camadas aquosas aciduladas foramextraídas com éter dietílico. As camadas éter foram secadascom sulfato de magnésio, e o solvente removido sob vácuopara produzir 2,5 g do produto bruto o qual foi usadodiretamente na etapa seguinte.
1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,40. (cada s, 1H) ,7,51 (t, J=7,5Hz, 1H) , 7,24 (m, 3H) , 4,23 (t, J=6,0Hz, 2H),2,71 (t, J=6,0Hz, 2H).
Exemplo 7 6B
7-Trifluorometil-croman-4-ona
Ácido polifosfórico (10 mL) foi aquecido em banhode água e o Exemplo 7 6A (~2,5 g) foi acrescentado. Apósagitação por 30 minutos essa mistura foi derramada por sobregelo e extraída duas vezes com éter dietílico. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, NaHCO3 aquoso eágua e concentrada. 0 resíduo foi submetido à cromatografiaem sílica gel, e eluída com acetato de etila:hexanos 9:1para produzir o composto título (0,84 g, 12% para 2 etapas)como um sólido.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,96 (d, J=7,5Hz, 1H) , 7,40 (m,2H) , 4,62 (t, J=6,OHz, 2H), 2,88 (t, J=6,0Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 234 (M+NH4) + .Exemplo 76C
O-metil-oxima de 7-Trifluorometil-croman-4-ona
Uma solução do Exemplo 76B (0,84 g, 3,88 mmol) ecloridrato de metoxil amina (0,65 g, 7,78 mmol, 2 eq.) empiridina (10 mL) foi agitada por 18 horas na temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em éter dietílico e lavado seqüencialmente comágua, HCl IN e água. A camada orgânica isolada foiconcentrada e o resíduo submetido a cromatografia em sílicagel, eluindo com acetato de etila:hexanos 5:95 para produziro composto título (0,71 g, 74%).
1H RNM (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,60 (d, J=7,5Hz, 1H,maior), 8,00 (d, J=7,5Hz, 1H, menor), 7,28 (m, 2H), 4,40 (t,J=6,0 Hz, 2H, maior), 4,24 (t, J=6, 0 Hz, 2H, menor), 3,98(s, 3H, menor), 3,96 (s, 3H, maior), 2,87 (t, J=6,0 Hz, 2H,menor), 2,70 (t, J=6,0Hz, 2H, maior). MS (DCI/NH3) m/e 246(M+H)+.
Exemplo 76D
7-Trifluorometil-croman-4-ilamina
0 composto título foi preparado como descrito noExemplo 66D, com o Exemplo 76C como substituto para oExemplo 66C.
1H RNM (300 MHζ, CDCl3) δ 7, 43 (d, 1H, J=8,lHz),7,14 (d, 1H, J=8,IHz) , 7,06 (s, 1H) , 4, 22-4, 37 (m, 2H) , 4,08(t, 1H, J=5,4Hz) , 2,12-2,22 (m, 1H) , 1, 82-1, 92 (m, 1H) . MS(DCI) m/e 218 (M+H)+.
Exemplo 76E
Ester metílico de ácido 4-[3-(7-Trifiuorometil-croman-4-il)-ureido]-indazol-l-carboxíIicoO composto titulo foi preparado como descrito noExemplo 65C, com o Exemplo 7 6D como substituto para o
Exemplo 65B.
1H RNM (300 MHz, DMS0-d6) 8,92 (s, 1H) , 8,40 (s,1H), 7,85 (d, IHf J=7,lHz), 7,71 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,54 (m,2H) , 7,26 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,14 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H,J=8,IHz), 5,03 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H), 4,03 (s,3H), 2,19 (m, 1H), 2,09 (m, 1H) . MS (ESI) m/e 435 (M+H)+.
Exemplo 7 6F
N-lH-indazol-4-il-N' -[7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]uréia
o composto titulo foi preparado como descrito noExemplo 65D, com o Exemplo 7 6E como substitui para o Exemplo65C.
1H RNM (300 MHζ, DMS0-d6) δ 13,00 (cada s, 1H) ,8,67 (s, 1H), 8,04 (s, 1H) , 7,67 (d, 1=7,5Hz, 1H), 7,55 (d,J=7,5Hz, 1H), 7,22 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7,00 (d, J=7,5Hz,1H) , 5,00 (m, 1H) , 4,41-4,20 (m, 2H) , 2,22-2, 00 (m, 2H) . S(ESI) m/e 377 (M+H) + . Calculado para Ci8Hi5N4O2F3 · 0,7 H2O: C55,59, H 4,25, N 14,40; Encontrado: C 55,51, H 3,98, N14,65.
Exemplo 7 6G
1- (1- (2-(Dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)-3-(7-(trifluormetil)croman-4-il)uréia
O composto titulo foi preparado como descrito noExemplo 68E, com o Exemplo 76F, por exemplo 68D. A misturafoi purificada em SiO2 eluindo com 3% CH3OH em CH2Cl2 paraproduzir o composto título como um sólido (0,62g) em 46% derendimento.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2,10-2,34 (m, 1H),2, 23-2, 34 (m, 1H) , 3,11 (s, 6H) , 4, 32-4, 42 (m, 2H), 5,03 (s,2H) , 5,12 (t, J=5, 77, 11, 87Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H) , 7, 52-7, 63 (m, 2H) , 7, 72-7, 75 (m, 1H) , 7,98-8,05 (m, 1H) , 8,50 (d, J=l,011Hz, 1H) . MS (+APCI) m/z 462(M-f-H)+. Calculada para C22H22N5O3F3: 1,1 HCl: C, 52, 69; H,4,64; N,13,96. Encontrado: C, 52,64; H, 4,88; N, 13,76.
Exemplo 77
Cloridrato de 1-(8-Ter-butilcroman-4-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
Exemplo IlAl-Ter-butil-2-(prop-2-iniloxi)benzeno
2-Ter-butilf enol (15,02 g, 15,4 mL, 100 mmol),brometo de propargila (14,3 mL de 80% em tolueno, 128 mmol),e carbonato de potássio (17,66 g, 128 mmol) foram agitadosjuntos em 200 mL de acetonitrila na temperatura ambiente por5 dias. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo feito exame na água e extraída com éter dietílico. Acamada orgânicas foram combinados, secada com sulfato demagnésio, e filtrada. 0 solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para produzir 18,86 g do composto título o qual foiusado sem purificação adicional.
1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 (dd, J=7,80,1,70Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 4,73 (d,J=2,37Hz, 2H) , 2,48 (t, J=2,37Hz, 1H) , 1,39 (s, 9H) . MS(DCI) m/e 206 (M+NH4)+.Exemplo 77B
l-Ter-butil-2-(3-cloroprop-2-iniloxi)benzeno
Exemplo IlA (18,86 g, 100 mmol) foi dissolvido em400 mL acetona. N-clorosuccinimida (16,02 g, 120 mmol) eacetato de prata (1,67 g, 10 mmol) foram acrescentados, e amistura aquecida ao refluxo por 4 horas. Após resfriamento,os sais de prata foram removidos por filtração e o filtradoevaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado eméter dietílico, lavado com água e solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio, efiltrado. O solvente removido sob pressão reduzida paraproduzir 26,13 g do Exemplo 77B o qual foi usado sempurificação adicional.
1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 (dd, J=7,97,1,53Hz, 1H) , 7,19 (td, J=7,71, 1,86Hz, 1H) , 6,91-6,97 (m,2H) , 4,73 (s, 2H), 1,38 (s, 9H) . MS (DCI) m/e 223 (M+H)+.
Exemplo 77C8-Ter-butilcroman-4-onaExemplo 77B (25,8 g) em 250 mL etileno glicol foiaquecido ao refluxo for 4 horas. A mistura foi resfriada,derramada em água, e extraída com éter dietílico. As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas seqüencialmente comhidróxido de sódio IN e solução saturada de carbonato deamônio, secadas com sulfato de magnésio, e filtrado. Aremoção do solvente sob pressão reduzida produziu umresíduo. Os resíduos foram filtrados através de um bloco desílica gel com cloreto de metileno:hexanos 1:1, e o filtradoevaporado sob pressão reduzida para produzir 13,51 g doExemplo 77C.
1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,81 (dd, J=7,80,1,70Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,63, 1,86Hz, 1H), 6,95 (t,J=7,80Hz, 1H) , 4,51-4,58 (m, 2H) , 2, 79-2, 85 (m, 2H) , 1,39(s, 9H). MS (DCI) m/e 205 (M+H)+.
Exemplo 77D
O-metil oxima de 8-Ter-butilcroman-4-onaExemplo 77C (13,51 g, 66 mmol) foi dissolvido em100 mL piridina. Cloridrato de metoxilamina (10 g, 120 mmol)foi acrescentado e a mistura agitada na temperatura ambientepor 16 horas. A piridina foi removida sob pressão reduzida,e o resíduo particionado entre água e éter dietílico. Amistura foi extraída com éter dietílico, e as camadasorgânicas combinadas lavadas seqüencialmente com hidróxidode sódio IN e ácido clorídrico IN, secadas com sulfato demagnésio, e filtradas. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida para produzir 14,44 g do Exemplo 77D o qual foiusado sem purificação adicional.
1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,79 (dd, J=7,80,20 1, 70Hz, 1H) , 7,21-7,27 (m, 1H) , 6,87 (t, J=7,80Hz, 1H), 4,18(t, J=6,27Hz, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,91 (t, J=6,27Hz, 2H) ,1,36 (s, 9H). MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
Exemplo 77E
8-Ter-butiIcroman-4-amina
Exemplo 77D (14,44 g, 61,9 mmol), 1,5 g de 10%paládio em carvão, e 400 mL de 20% amônia em metanol foramsacudidos sob hidrogênio a 413,7 kPa (60 psi) e temperaturaambiente por 2,5 horas. O catalisador foi removido porfiltração e o solvente evaporado sob pressão reduzida,produzindo 13,50 g do Exemplo 77E o qual foi usado sempurificação adicional.
1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14-7,24 (m, 3H)6, 81-6, 89 (m, 1H) 4,22-4,29 (m, 2H) 4,11 (t, J=5,09Hz, 1H)2,10-2,25 (m, 1H) 1,90 (td, J=9,16, 4,07Hz, 1H) 1,34-1,37(m, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M+H)+.
Exemplo 7 7F
4 - ({ [ (8-ter-butil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)amino]carbonil}amino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de metila
Exemplo 77E (12,32 g, 60 mmol), Exemplo 66E (19,94g, 60 mmol), e diisopropiletilamina (11,63 g, 16 mL, 90mmol) foram dissolvidos em 100 mL de N,N- dimetilformamida.A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas,e diluída com água. 0 precipitado que se f.ormou foi coletadopor filtração, secado ao ar, e em seguida suspenso em éterdietílico e hexano e filtrado com uma mistura de éterdietílico e hexanos para produzir 20,6 g do composto título.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,77 (s, 1H) , 8,35(s, 1H) , 7,89 (d, J=7,46Hz, 1H) , 7,69 (d, J=8,48Hz, 1H) ,7,46-7,55 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,14, 2,37Hz, 2H), 6,83-6,93(m, 2H), 4, 86-4, 92 (m, 1H), 4, 32-4, 40 (m, 1H) , 4, 09-4,20 (m,1H) , 4,03 (s., 3H) , 2,09 (ddd, J=17, 88, 8, 90, 4, 75Hz,„ 2H) ,1,34 (s, 9H). MS (ESI) m/e 423 (M+H)+.
Exemplo IlG
N- (8-Ter-butil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)-N'-lH-indazol-4-iluréia
Exemplo 77F (20,6 g, 48 mmol) foi dissolvido emuma mistura de 100 mL tetraidrof urano e 75 mL metanol.Hidróxido de sódio (5M em metanol, 50 mL, 250 mmol) foiacrescentado, e a mistura agitada na temperatura ambientepor 30 minutos. A mistura foi diluída com água, e oprecipitado que se formou foi coletado por filtração,produzindo 15,70 g do composto título.
1H RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,00 (s, 1H) , 8,51(s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,69 (d, J=7,46Hz, 1H), 7,13-7,25 (m,3H) , 7,06 (d, J=8, 14Hz, 1H) , 6, 83-6, 94 (m, 2H) , 4,84-4,91(m, 1H), 4,37 (dt, J=10, 85, 4, 24Hz, 1H), 4,06-4,19 (m, 1H) ,1,99-2,14 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M+H)+.
Exemplo 77H
Cloridrato de 1-(8-Ter-butilchroman-4-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia
O composto título foi preparado como descrito noExemplo 68E, com 77G como substituto para o Exemplo 68D. Amistura foi purificada em SÍO2 eluindo com acetato deetila/CH2Cl2 (1/4) seguido por recristalização a partir deTHF para produzir o composto título como um sólido em 67% derendimento.
1H RNM (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,37 (s, 9H) , 2,09-2,16 (m, 1H), 2, 20-2, 28 (m, 1H) , 3,10 (s, 6H), 4,21-4,27 (m,1H), 4, 32-4, 37 (m, 1H), 5, 02-5, 04 (m, 3H) , 6,82 (t, J=7,68,15, 35Hz, 1H), 7,18 (d, J=15, 95Hz, 2H) , 7,57 (t, J=7,97,15, 02Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,98Hz, 1H) , 8,00 (d, J8,29Hz, 1H),8,48 (s, 1H) . MS (+APCI) m/z 450 (M+H) . Calculada paraC25H3IN5O3: 1,2 HCl: C, 60,87; H, 6,58; N,14,20. Encontrado:C, 60,93; H, 6,82; N, 13,95.As composições da invenção também proporcionamcomposições farmacêuticas que compreendem uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) emcombinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Ascomposições compreendem compostos da invenção formuladosjuntamente com um ou mais veículos não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticaspodem ser formuladas para administração oral em formalíquida ou sólida, para injeção parenteral ou paraadministração retal.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável",como usado aqui, significa uma carga líquida, sólida, semi-sólida, inerte, não tóxica, diluente, que e encapsula omaterial ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Algunsexemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitável são açúcares tais como lactose,glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amidode batata; celulose e seus derivados tais comocarboximetilcelulose sódica, etil celulose e acetato decelulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; manteigade cacau, e ceras para uso em supositórios; óleos tais comoóleo de amendoim, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo deoliva, óleo de milho, e óleo de soja; glicóis; tais comopropileno glicol; ésteres tais como oleato de etila elaurato de etila; agar; agentes de tamponamento tais comohidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácidoalgínico; água livre de pirogênio; salino isotônico; soluçãode Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bemcomo outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, agentesde liberação, agentes de revestimento, adoçantes,aromatizantes e agentes perfumantes, conservantes eantioxidantes podem também estar presentes na composição, deacordo com o critério daqueles usualmente versados natécnica de tais formulações.
As composições farmacêuticas dessa invenção podemser administradas a humanos e outros mamíferos de modo oral,retal, parenteral, intracisternal, . intravaginal,intraperitoneal, tópico (como por meio de pós, pomadas ougotas) de forma bucal ou como um borrifo oral ou nasal. Otermo "parenteral", como usado aqui, se refere a modos deadministração, incluindo injeção intravenosa, intramuscular,intraperitoneal, intrasternal, subcutânea, intraarticular einfusão.
Composições farmacêuticas para injeção parenteralcompreendem soluções, dispersões, suspensões, ou emulsõesaquosas e não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis,e pós estéreis para reconstituição na forma de soluções oudispersões injetáveis estéreis.
Exemplos de portadores, diluentes, solventes ouveículos aquosos e não aquosos adequados incluem água,etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol,glicerol, e semelhantes, e misturas adequadas dessesmencionados) , óleos vegetais (tais como óleo de oliva) eésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila, oumisturas adequadas desses mencionados. A adequada fluidez dacomposição pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de umrevestimento tal como lecitina, por meio da manutenção dotamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pormeio do uso de tensoativos.
Essas composições podem também conter adjuvantetais como agentes conservantes, agentes umectantes, agentesemulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da açãode microorganismos pode ser assegurada por meio de diversosagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, esemelhantes. É também desejável incluir agentes isotônicos,por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. Aabsorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode serconseguida através do uso de agentes retardadores deabsorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de umfármaco, é freqüentemente desejável frear a absorção dofármaco de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto podeser conseguido através do uso de uma suspensão líquida dematerial cristalino ou amorfo com fraca solubilidade emágua. A taxa de absorção do fármaco pode depender de suavelocidade de dissolução, que, por sua vez, pode depender dotamanho de cristal e forma cristalina. De modo alternativo,uma forma fármaco administrada de modo parenteral pode seradministrada mediante dissolver ou suspender o fármaco em umveículo oleoso.
Suspensões, em adição aos compostos ativos, podemconter agentes de suspensão, por exemplo, álcooisisoestearílico etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteresde sorbitan, celulose microcristalina, metaidróxido dealumínio, bentonita, agar-agar, tragacanto, e misturasdesses mencionados.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz,os compostos da invenção podem ser incorporados em sistemasde liberação lenta ou de liberação direcionada tais comomatrizes poliméricas, lipossomas, e microesferas. Eles podemser esterilizados, por exemplo, por filtração através defiltro de retenção de bactérias ou pela incorporação deagentes de esterilização na forma de composições sólidasestéreis, as quais podem ser dissolvidas em água estéril ououtro meio estéril injetável imediatamente antes do uso.
Formas depósito injetáveis são produzidas medianteformar matrizes microencapsuladas do fármaco em polímerosbiodegradáveis tais como polilactida-poliglicolida.Dependendo da relação de fármaco para polímero e da naturezado polímero particular empregado, a velocidade de liberaçãodo fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímerosbiodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos).Formulações depósito injetáveis são também preparadasmediante enredar o fármaco em lipossomas ou micro-emulsõesas quais sejam compatíveis com os tecidos corpóreos.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas,por exemplo, por filtração através de um filtro de retençãobacteriana ou pela incorporação de agentes esterilizantes naforma de composições sólidas estéreis as quais podem serdissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meioestéril injetável logo antes do uso.Preparações injetáveis, por exemplo, suspensõesaquosas ou oleosas estéreis injetáveis podem ser formuladasde acordo com a arte conhecida utilizando adequados agentesdispersantes ou umectantes e agentes de suspensão. Apreparação injetável estéril pode ser também uma solução,suspensão ou emulsão estéril injetável em um diluente ousolvente não tóxico, parenteralmente aceitável, tal como umasolução em 1,3-butanódiol. Entre os veículos e solventesaceitáveis que podem ser empregados, estão água, solução deRinger, U.S.P, e solução isotônica de cloreto de sódio.Adicionalmente, óleos estéreis, fixos, são convencionalmenteempregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essepropósito qualquer óleo fixo adequado pode ser empregadoincluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente,ácidos graxos tais como ácido oléico, são usados napreparação de injetáveis.
Formas sólidas de dosagem para administração oralincluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Emtais formas sólidas de dosagem, um ou mais compostos dainvenção está misturado com pelo menos um veículo inertefarmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio oufosfato dicálcico e/ou a) cargas ou ampliadores tais comoamidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácidosalicílico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose,lginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, eacácia; c) umectantes tais como glicerol. d) agentes dedesintegração tais como agar-agar, carbonato de cálcio,amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certossilicatos, e carbonato de sódio; e) agentes retardantes desolução tais como parafina; f) aceleradores de absorção taiscôo compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantestais como álcool cetilico e monoestearato de glicerol; h)absorventes tais como caulim e argila bentonita; e i)lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio,estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e misturas desses mencionados. No caso decápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem podetambém compreender agentes de taponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem sertambém empregados como cargas em cápsulas de gelatina maciasou duras carregadas utilizando lactose ou açúcar de leitebem como polietileno glicóis de alto peso molecular.
As formas sólidas de dosagem de comprimidos,drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadoscom revestimentos e capas tais como revestimentos entéricose outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulaçãofarmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes deopacidade e podem ser também de uma composição em que elasliberem o(s) ingrediente ativo(s) apenas, oupreferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal emum modo controlado. Exemplos de materiais úteis para aliberação controlada do agente ativo podem incluirsubstâncias poliméricas e ceras.
Composições para administração retal ou . vaginalsão preferivelmente supositórios os quais podem serpreparados mediante mistura dos compostos dessa invenção comveículos adequados não irritantes tais como manteiga decacau, polietileno glicol, ou uma cera de uso supositório osquais são sólidos na temperatura ambiente, mas líquidos numatemperatura corpórea e, portanto, derretem no reto oucavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem líquidas para administração oralincluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões,xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.
Adicionalmente aos compostos ativos, as formas líquidas dedosagem podem conter diluentes inertes comumente usados naarte tais como, por exemplo, água ou outros solventes,agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcooletílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato deetila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (emparticular, óleo de caroço de algodão, de amendoim, milho,germes, óliva, mamona, e gergelim), glicerol, álcooltetraidrofurfurilico, polietileno glicóis, e ésteres deácidos graxos de sorbitan, e misturas desses mencionados.
Além dos diluentes inertes, as composições oraispodem também incluir adjuvantes tais como agentesumectantes, emulsificantes e agentes de suspensão,adoçantes, aromatizantes, e agentes perfumantes.
Formas de dosagem para administração tópica outransdérmica de um composto dessa invenção incluem pomadas,pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, borrifos,inalantes ou bandagens. Um composto desejado da invenção émisturado sob condições estéreis com um veículofarmaceuticamente aceitável e nenhuma necessidade deconservantes ou de tampões como possam ser requeridos.
Formulações oftálmicas, gotas auriculares, pomadaspara os olhos, pós e soluções estão também contemplados comoestando inclusos no escopo dessa invenção. As pomadas,pastas, cremes e géis podem conter, adicionalmente a umcomposto ativo dessa invenção, gorduras animal e vegetal,óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivadoscelulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácidosalicilico, talco e óxido de zinco, ou misturas dessesmencionados.
Pós e borrifos podem conter adicionalmente aoscompostos dessa invenção, lactose, talco, ácido silicico,hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó depoliamida, ou misturas dessas substâncias. Os borrifos podemadicionalmente conter os propelentes usuais tais comoclorofluoridrocarbonos.
Os compostos da invenção podem ser tambémadministrados na foram de lipossomas. Como é conhecido naarte, lipossomas são geralmente derivados de fosfolipidiosou outras substâncias lipidicas. Os lipossomas são formadospor cristais líquidos mono- ou multi-lamelares hidratadosque são dispersos em um meio líquido. Qualquer lipídiometabolizável fisiologicamente aceitável e não tóxico capazde formar lipossomas pode ser usado. As presentescomposições na forma lipossoma podem conter, adicionalmenteaos compostos da invenção, agentes estabilizantes,conservantes, e semelhantes. Lipídios preferidos são osfosfolipídios naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas(Iecitinas) usados separadamente ou juntos.
Métodos para formar lipossomas são conhecidos naarte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods em CellBiology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.,(1976), ρ 33 et seq.
Formas de dosagem para administração tópica de umcomposto dessa invenção incluem pós, borrifos, pomadas einalantes. 0 composto ativo é misturado sob condiçõesestéreis com um veiculo farmaceuticamente aceitável equaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários.Formulações oftálmicas, pomadas para olhos, pós e soluçõesestão também contemplados como estando inseridos no escopodessa invenção. Composições líquidas da invenção também sãoparticularmente úteis.
Os compostos da invenção podem ser usados na formade sais, ésteres, ou amidas farmaceuticamente aceitáveis,derivadas de ácidos inorgânicos ou orgânicos. 0 termo "sais,ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis", como usadoaqui, inclui sais, zwitteríons, ésteres e amidas decompostos de fórmula (I) os quais estão, inseridos no escopodo critério médico, adequados para uso em contato com ostecidos de animais humanos e inferiores sem indevidatoxicidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, sãocomensuráveis com uma razoável relação beneficio/risco, esão eficazes para seus usos pretendidos.
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" serefere àqueles sais os quais estão, inclusos no escopo docritério médico, adequados para adequados para uso emcontato com os tecidos de animais humanos e inferiores semindevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, esemelhantes, são comensuráveis com uma razoável relaçãobeneficio/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bemconhecidos na arte. Os sais podem ser preparados in situdurante a separação mediante reagir uma função base livrecom um ácido orgânico adequado.
Sais de adição ácida representativos incluem, masnão estão limitados a acetato, adipato, alginató, citrato,aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, butirato,camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato,hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato,bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotiaonato),lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato,tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato e undecanoato.
Também, os grupos contendo nitrogênio básico podemser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilainferior tais como cloreto, brometo e iodeto de metila,etila e butila; sulfatos de dialquila tal como sulfato dedimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeialonga tal como cloretos, brometos e iodetos de decila,laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila taiscomo brometos de benzila e fenetila e outros. Produtosdispersáveis solúveis em água ou em óleo são desse modoobtidos. Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição ácida aceitáveis incluem saisinorgânicos tais como de ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos taiscomo ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, e ácidocítrico.
Os sais de adição básica podem ser preparados insitu durante a separação e purificação final dos compostosdessa invenção mediante reagir uma fração contendo ácidocarboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido,carbonato ou bicarbonato de um cátion metálicofarmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma aminaorgânica primária, secundária ou terciária. Saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estãolimitados a, cátions baseados em metais alcalinos ou metaistais alcalinos ou metais alcalino-terrosos tais como sais delítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, esemelhantes, cátions amina e amônia quaternária incluindoamônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina,etilamina e semelhantes. Outras aminas orgânicasrepresentativas úteis para a formação de sais de adiçãobásica incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina,piperidina, e piperazina.
0 termo "éster farmaceuticamente aceitável", comousado aqui, se refere a ésteres de compostos da invenção osquais hidrolisam em vivo e incluem aqueles se quebramrapidamente no organismo humano para deixar seu compostoprincipal ou um sal dele proveniente. Exemplos de ésteresnão tóxicos farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluemésteres de alquila C1 a C6 e ésteres de cicloalquila C1 a C7,embora os ésteres de alquila C1 a C4 sejam preferidos.
Ésteres dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadosatravés dos métodos convencionais. Ésteres farmaceuticamenteaceitáveis podem ser ligados por sobre grupos hidróxi pormeio da reação do composto que contém o grupo hidróxi comácido e um ácido alquilcarboxilico tal como ácido acético,ou com ácido e um ácido arilcarboxílico tal como ácidobenzóico. No caso de compostos contendo grupos ácidoscarboxilicos, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis sãopreparados a partir de compostos contendo os grupos ácidoscarboxilicos por meio da reação do composto com base talcomo trietilamina e um haleto de alquila, trifilato dealquila, por exemplo, com iodeto de metila, iodeto debenzila, iodeto de ciclopentila. Eles podem ser tambémpreparados por meio da reação do composto com um ácido talcomo ácido clorídrico e um ácido alquilcarboxilico tal comoácido acético, ou com ácido e um ácido arilcarboxíIico talcomo ácido benzóico.
O termo "amida farmaceuticamente aceitável" comousado aqui, se refere a amidas não tóxicas da invençãoderivadas de amônia, alquilaminas primárias C1 a C6 edialquilaminas secundárias C1 a C6. No caso de aminassecundárias, a aminá pode estar também na forma de umheterociclo de 5- ou 6-membros contendo um átomo denitrogênio. Amidas derivadas de amônia, alquilamidasprimárias C1 a C3 e dialquilamidas primárias C1 a C2 sãopreferidas. Amidas dos compostos de fórmula (I) podem serpreparadas através dos métodos convencionais. Amidasfarmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas a partirde compostos contendo grupos amina primária ou secundáriapor meio da reação do composto que contém o grupo amino comum anidrido de alquila, anidrido de arila, haleto de acila,ou haleto de aroila. No caso de compostos contendo gruposácidos carboxilicos, os ésteres farmaceuticamente aceitáveissão preparados a partir de compostos contendo os gruposácidos carboxilicos por meio da reação do composto com basetal como trietilamina, um agente desidratante tal comodicicloexil carbodiimida ou carbonil diimidazol, e umaalquilamina, dialquilamina, por exemplo, com metilamina,dietilamina, piperidina. Elas podem ser também preparadaspor meio da reação do composto com um ácido tal como ácidosulfúrico e um ácido alquilcarboxilico tal como ácidoacético, ou com ácido e um ácido arilcarboxilico tal comoácido benzóico sob condições desidratante como peneirasmoleculares somadas. A composição pode conter um composto dainvenção na forma de uma prodroga farmaceuticamenteaceitável.
0 termo "prodroga farmaceuticamente aceitável" ou"prodroga," como usado aqui, representa aquelas prodrogasdos compostos da invenção as quais estejam inseridas noescopo do critério médico, adequadas para uso em contato comos tecidos humanos e de animais inferiores sem indevidatoxicidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes,proporcionadas com uma razoável relação benefício/risco, eeficaz para suas utilizações pretendidas. As prodrogas dainvenção podem ser rapidamente transformadas in vivo a umcomposto principal de fórmula (I), por exemplo, através dahidrólise no sangue. Uma discussão ampla é provida em T.Higuchi e V. Stella, Prodrogas as Novel Delivery Systems, V.14 de the A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche,ed. , Bioreversible Carriers em Drug Design, AmericanPharmaceutical Association e Pergamon Press (1987).
A invenção contempla compostos farmaceuticamenteativos ou quimicamente sintetizados ou formados através dabiotransformação in vivo aos compostos de fórmula (I).
Métodos da Invenção
Os compostos e composições da invenção são úteispara melhorar ou prevenir distúrbios envolvendo a ativaçãodo receptor TRPVl tal como, mas não limitado a, hiperalgesiainflamatória térmica, superatividade da bexiga, eincontinência urinária como descrito por Nolano, Μ. Eoutros, Pain, Vol. 81, págs. 135-145, (1999); Caterina, MJ.E Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, págs. 487-517(2001); Caterina, MJ. e outros, Science Vol. 288 pags. 306-313 (2000); Caterina, MJ. e outros, Nature Vol. 389 pages816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 pages 60- 64(2000); e Davis, J. e outros, Nature Vol. 405 pages 183-187.
A presente invenção também proporciona composiçõesfarmacêuticas que compreendem compostos da j presenteinvenção. As composições farmacêuticas compreendem compostosda presente invenção que podem ser formulados juntamente comum ou mais veículos não tóxicos farmaceuticamenteaceitáveis.
Avaliação in vivo de Prodrogas TRPVlO comportamento farmacocinético das prodrogas foiavaliado em ratos Sprague-Dawley machos (n=3/grupo). Cadacomposto foi preparado como uma solução 10 pmol/mL em umveículo de 10% DMSO em PEG-400. Grupos de três ratosreceberam uma dose intravenosa ou oral de 10 μιτιοΐ/kg (1mL/kg) de cada composto. A dose intravenosa foi administradana veia jugular sob anestésico isoflurano leve; a dose oralfoi administrada por alimentação forçada. Amostras de sanguetomadas em série foram obtidas a partir da veia caudal decada rato a 0,1 (apenas IV), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 e 8horas após dosagem. 0 plasma foi separado por centrifugaçãoe armazenado congelado até análise.
As concentrações plasmáticas da prodrogaadministrada e de um composto antagonista TRPVl foramdeterminadas por meio de HPLC-MS/MS. Os compostos foramremovidos do plasma utilizando precipitação da proteína comacetonitrila. Em seguida da centrifugação, o sobrenadantefoi transferido a um recipiente limpo e evaporado até asecura com nitrogênio. A prodroga e o composto principalforam separados do contaminante co-extraído utilizando HPLCde fase reversa, com detecção e quantificação MS/MS. Padrõesmais pronunciados foram analisados simultaneamente com asamostras. A concentração plasmática do fármaco de cadaamostra foi calculada por análise de regressão linear dosmínimos quadrados (não ponderai) da relação de área de pico(padrão principal/interno) dos padrões plasmáticos maispronunciados versus concentração.
As concentrações plasmáticas de pico (Cmáx) e aconcentração plasmática tempo para pico (Tmáx) foram lidasdiretamente a partir dos dados de concentração plasmáticapara cada rato. Os dados de concentração plasmática foramsubmetidos ao ajuste da curva multi-exponencial utilizandoWinNonlin (WinNonlin- Professional®, Version 3.2, PharsightCorporation, Mountain View, CA) . Todos os compostos prodrogas representativos se transformaram num compostoantagonista de TRPVl. As faixas de Cmáx variaram de 2% a 100%comparadas com 100% de Cmáx do composto antagonista de TRPVladministrado.

Claims (47)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é defórmula (I)<formula>formula see original document page 149</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,prodroga, sal de uma prodroga ou uma combinação dessesmencionados, em queA é<formula>formula see original document page 149</formula>R1 é alquila, cicloalquila, alquenila; halogênioou haloalquila;R2 é hidrogênio ou heterocicloalquila em que afração heterociclo da heterocicloalquila está nãosubstituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em alquila, -alquil-0RB, e -alquil-N (Rb) 2;R3 é<formula>formula see original document page 150</formula>em queR4 é -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)H-R6, -(CH2)r-R7, -C(O)R8, ou -CH2C(H) (OH)R9 quando R2 é hidrogênio; ouR4 é hidrogênio quando R2 é heterocicloalquila; emque a fração heterociclo da heterocicloalquila está nãosubstituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em alquila,alquil-ORe, e -alquil-N (Rb) 2;m é 1, 2, ou 3;η é 1, 2 ou 3;r é 1, 2 ou 3;t é 0, 1, 2, 3 ou 4;u é 0, 1, 2 ou 3;R5 é alquila, -O-P(O)(ORa)(ORa), -P(O)(ORa)(ORa), -ORa, -OC(O)(Ra), heterociclo, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)2,C(O)(Ra), -NRaRb, ou-N(Rb)C(O)ORa;R6 é alquila, -OC(O)(Ra), -ORa, -C(O)ORa, -NRaRb, -OP(O) (ORa) (ORa), ou -P(O) (ORa) (ORa);R7 é alcoxila, heterociclo, -OC(O)(Ra),OC (0) (hidroxialquila) , -OP(O)(ORa)(ORa), ou -P (0) (ORa) (ORa) ;R8 é heterociclo ou N(R8a) (R8b) em que R8a e R8b sãoindependentemente hidrogênio ou alquila;R9 é alcoxialquila, -C(O)ORa, -alquil-N (Rb) C (0) ORa,ou heterocicloalquila;R10 é alquila;cada ocorrência de Rn é independentementehidrogênio, alquila ou arila, ou dois grupos Rli que estãoligados a um único átomo de carbono formam juntos um anelcicloalquila;Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, arila ouarilalquila;Rb ê hidrogênio ou alquila;o heterociclo e a fração heterociclo daheterocicloalquila, representados por R5, R7, R8, e R9, estãocada um independentemente substituídos com 0, 1, 2 ou 3substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em alquila, haloalquila, alcoxila,haloalcoxila, -C(O)OH, -alquil-C (O) OH, e -N(Za)(Zb);Za e Zb são cada um independentemente hidrogênio,alquila, -C(0)alquila, formila, arila, ou arilalquila; ea arila e a fração arila da arialquila,representados por Ra, Za e Zb estão cada um independentementesubstituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em alquila, haloalquila,alcoxila e haloalcoxila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 151</formula>
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, alquenila; halogênioou haloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 152</formula>R4 é -(CH2)r-R7.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila;R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 152</formula>R4 é -C(O) (CH2)n-R6.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila;R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 153</formula>R4 é -CH2C(H) (OH)R9.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 153</formula>R4 é -C(O)R8.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila;R2 é heterocicloalquila;R3 é<formula>formula see original document page 154</formula>R4 é hidrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queRi é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila;R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 154</formula>R4 é -C(O)-O-(CH2)mR5
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é -O-P(O) (ORa) (ORa) .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é -P(O) (ORa) (ORa) .
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é -ORa.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é -OC(O) (Ra) .
13. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é heterociclo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é -C(O)ORa.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é selecionado a partir do grupo que consiste em-C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -NRaRb, e -C(O)N(Rb)2-
16. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila;R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 155</formula>R4 é -C(O)R8-
17. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 156</formula>R4 é -CH2C (H) (OH) R9.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila;R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 156</formula>R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em-C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)n-R6, e -(CH2)r-R7.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é heterocicloalquila;R3 é<formula>formula see original document page 157</formula>R4 é hidrogênio.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 157</formula>
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 éR4 é -(CH2)r-R?.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 158</formula>R4 é -C(O) (CH2)n-R6.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 158</formula>R4 é -CH2C(H) (OH)R9.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é<formula>formula see original document page 159</formula>R4 é -C(O)R8.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é heterocicloalquila;R3 é<formula>formula see original document page 159</formula>R4 é hidrogênio.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é alquila, cicloalquila, halogênio ouhaloalquila; R2 é hidrogênio;R3 é
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -O-P(O) (ORa) (ORa).
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -P(O) (ORa) (ORa) .
29. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -ORa.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -OC(O)(Ra).
31. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é heterociclo.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -C(O)ORa.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de queR5 é selecionado a partir do grupo que consiste em-C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -NRaRb, e -C(O)N(Rb)2.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 160</formula>
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 161</formula>
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 161</formula>
37. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado a partir do grupo que consiste emN-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1- (2-morfolin-4-iletil)-lH-indazol-4-il]uréia;Acetato de 2 —{4 — [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-Í-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}-2-oxoetila;N-[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-lH-indazol-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)uréia;N-{1-[(benziIoxi)acetil]-lH-indazol-4-il}-N'-[(IR)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-l-il]uréia;N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1-(metoxiacetil)-lH-indazol-4-il]uréia;Ácido 4-{4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-il}-4-oxobutanóico;Sal de ácido trifluoracético de N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il] -N' -[1-(N,N-dimetilglicil)-lH-indazol-4-il]uréia;N-[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-(l-glicoloil-lH-indazol-4-il)uréia;N-[(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-lH-indazol-4-il-N-(2-piperidin-lH-iletil)uréia;Ácido 5-{4-[({ [(IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-il}-5-oxopen-tanóico;4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(fosfonooxi)etila;4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-(benziloxi)etila;4- [ ({ [(IR)-5 -ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-hidroxietila;4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-lH-il] amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2-[(di-ter-butoxifosforil)oxi]etila;4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-(benziIoxi)propila;-4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino} carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de 3-hidroxipropila;-4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-[(di-ter-butoxifosforil)oxi]propila;-4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 3-(fosfonooxi)propila;N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-[1-(hidroximetil)-lH-indazol-4-il]uréia;Acetato de {4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil) amino]-IH- indazol-l-il}metila;-3-hidroxipropanoato de {4-[ ({ [(IR)-5-ter-butil--2,3-diidro-lH-inden-l-il] amino}carbonil)amino]-lH-indazol-1-il}metila;-4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de {[bis(benziloxi) fosforil]oxi}metila;-4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-IH-indazol-l-carboxilato de(fosfonooxi)metila;-3-{4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-il}-3-oxopropilfosfato de dibenzila;diidrogênio fosfato de 3-{4-[ ({ [(IR)-5-ter-butil--2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-1-il}-3-oxopropila;-4- [ ({ [ (IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-l-carboxilato de [bi(benzilóxi)fosforil]metiIa;ácido [({4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lHinden-l-il]amino}carbonil)amino]-lH-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico;sal trietilamina de ácido [({ 4-[({ [(IR)-5-terbutil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino] -IH-indazol-l-il}carbonil)oxi]metilfosfônico;-4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2metoxietila;-4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de (2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila;-4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de (2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metila;-4-[({ [(IR)-5-ter-butil-2, 3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2(benzilóxi)etila;-4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino] -ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2hidroxietila;-4- [ ({ [(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-l-carboxilato de 2(benzilóxi)-2-oxoetila;-4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-1-carboxilato de 2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etila;ácido [({4-[({ [(1R) -5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-il}carbonil)oxi]acético;Cloridrato de 4-[({ [(IR) -5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilatode 2-aminoetila;-4-[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetila;-4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de(dietoxifosforil)metila;-4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetila;-4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de 2-oxopropila;-4- [ ({ [(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-(acetiloxi)etila;-4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2 , 3-diidro-lH-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-(dimetoxifosforil)etila;-4-[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-carboxilato de[bis(benziloxi)fosforil]metila;Ácido [ ({4-[({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-l-il]amino}carbonil) amino]-1H-indazol-1-il}carbonil)oxi] metilfosfônico;Sal trietilamina de [({4-[ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfonato;Sal' dietilaminoetanol de ácido [ ({4-[ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico;Sal trietanolamina de ácido [({4-[({[(1R)-5-ter-but il-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico;Sal piperazina de ácido [ ({4-[ ({ [(1R)-5-ter-butil-1-5 2, 3-diidro-1H-inden-1-il] amino} carbonil) amino] -1H-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico;Sal N-metil-D-glucamina de ácido [ ({4-[ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-il}carbonil)oxi]metilfosfônico;N-[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-[1- (2-hidróxi-3-metoxipropil)-1H-indazol-4-il]uréia;N-[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-[2-(2-hidróxi-3-metoxipropil)-2H-indazol-4-il]uréia;3-{4-[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1Η-indazol-1-il}-2-hidroxipro-panoato de metila;3-{4- [ ({ [(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-2H-indazol-2-il}-2-hidroxipropanoato de metila;-3—{4—[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]aminojcarbonil)amino]-1H-indazol-1-il}-2-hidroxipropil-carbamato de ter-butila;Ácido 3—{4 —[({[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-ΙΗ-indazol-1-il}-2-hidroxipropanóico;Ácido 3-{4-[({[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1 -il]amino}carbonil)amino]-2H-indazol-2-il}- 2-hidroxipropanóico;N-[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-[2-(2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil)-2H-indazol-4-il]uréia;N-[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-[1-(2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil) -1H-indazol-4-il]uréia;N-[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-{1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1H-indazol-4-il}uréia;N-[(1R)-5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-2H-indazol-4-il}uréia;N-[(1R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-N'-[1-(N,N-dimetilglicil)-1H-indazol-4-il]uréia;Sal cloridrato de N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-diidro--1H-inden-1-il]-N'-[1-(N,N-dimetilglicil)-1H-indazol-4-il]uréia;((R)-1-(5-ter-butil-2, 3-diidro-1H-inden-l-il)-3-(1 -(2-(2-metoxietoxi)acetil)-1H-indazol-4-il)uréia;-1-(R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-l-il)-3-(1-(3,5,5-trimetilexanoil)-1H-indazol-4-il)uréia;-4-(3-((R)-5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)ureido)-1Η-indazol-1-carboxilato de 2-etilexila;(R) -1- (1-(2-(2-butoxietoxi)acetil)-1H-indazol-4-il)-3-(5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)uréia;- 4- (3-(7-flúor-2, 2-dimetilcroman-4-il)ureido)-1H-indazol-1-carboxilato de metila;- 1- (7-flúor-2,2-dimetilcroman-4-il)-3-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)uréia;- 4-(3-(4-ciclopropil-5-flúor-2,3-diidro-lH-inden-l-il)ureido)-1Η-indazol-1-carboxilato de 3-(dimetilamino)propila;Trifluoracetato de 1-(4-ciclopropil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-1H-indazol-4-il)uréia;Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-1H-indazol-4-il)uréia;- 1- (1- (2-(dimetilamino)acetil)-1H-indazol-4-il)-3-(4-(3,3-dimetilbutil)-5-flúor-2, 3-diidro-1H-inden-1-il)uréia;(R)-1-(4-ciclopropil-5-flúor-2,3-diidro-1H-inden-- 1-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-1H-indazol-4-il)uréia;Cloridrato de (R)-1-(5-ter-butil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-3-(1-(2-(metilamino)acetil)-1H-indazol-4-il)uréia;Ester metilico de ácido 4-[3-(7-trifluormetil-croman-4-il)-ureido]-indazol-1-carboxilico;- 1- (1-(2-(dimetilamino)acetil)-1H-indazol-4-il)-3-(7-(trifluorometil)croman-4-il)uréia;-4- ({ [ (8-ter-butil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)amino]carbonil} amino)-lH-indazol-l-carboxilato de metila; eCloridrato de 1-(8-ter-butilcroman-4-il)-3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)-lH-indazol-4-il)uréia.
38. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um ou mais compostos de fórmula (I) conformedefinido na reivindicação 1, ou um sal terapeuticamenteaceitável do mesmo, solvato, ou combinação dessesmencionados e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
39. Uso de um ou mais compostos de fórmula (I) ,conforme definido na reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelofato de ser na preparação de um medicamento para tratar ouprevenir distúrbios que possam ser melhorados medianteinibição da atividade TRPVl.
40. Composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para usona fabricação de um medicamento para tratamento ou prevençãode uma doença ou condição que possa ser melhorada através dainibição da atividade de TRPVl.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio estáassociado com dor, inflamação, incontinência urinária edisfunção da bexiga.
42. Uso do composto de fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1 ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para tratar ou prevenir umadoença ou distúrbios associados com dor neuropática, dorinflamatória, ou ambos.
43. Uso do composto de fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para tratar ou prevenir umadoença ou distúrbio associados com superatividade da bexigaou incontinência urinária, ou ambos.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (II),<formula>formula see original document page 170</formula>
45. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (III),<formula>formula see original document page 170</formula>
46. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (IV),<formula>formula see original document page 171</formula>
47. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (V),<formula>formula see original document page 171</formula>
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