CN105793242B - 苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为ep4受体调节剂的活性 - Google Patents

苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为ep4受体调节剂的活性 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐：其中X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文定义。

Description

苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为EP4受体调节剂的活性
本发明涉及某些新型苯氧基乙基化合物、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生理学病症的方法、以及在该化合物合成中有用的中间产物和方法。
本发明在炎症状况的治疗领域中，所述炎症状况例如关节炎包括骨关节炎和类风湿性关节炎，并且进一步包括与这些状况相关的疼痛。关节炎单独在美国影响数百万患者，并且是残废的主因。治疗通常包括NSAID（非类固醇抗炎药）或COX-2抑制剂，其可以产生不适当的心血管副作用。像这样，具有弱心血管概况例如高血压的患者可从使用NSAID或COX-2抑制剂中排除。因此，存在骨关节炎和类风湿性关节炎的替代治疗的需要，优选无目前治疗的副作用。
四种前列腺素E2(PGE2)受体亚型已鉴定如下：EP1、EP2、EP3和EP4。已公开EP4是涉及类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿类动物模型中的关节炎性痛的主要受体（参见J. Pharmacol. Exp. Ther.，325，425(2008))。因此，选择性EP4拮抗剂可以用于治疗关节炎，包括关节炎疼痛。另外，已提出因为EP4拮抗不干扰类前列腺素例如PGI2和TxA2的生物合成，所以选择性EP4拮抗剂不具有由NSAID和COX-2抑制剂可见的潜在心血管副作用。（参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，21，484(2011))。
WO 2013/004290公开了具有EP4受体拮抗剂活性的某些环状胺衍生物。WO 2013/004291公开了具有EP4受体激动剂活性的某些环状胺衍生物。
本发明提供了其为EP4抑制剂的某些新型化合物，以及其为相对于EP1、EP2和EP3的EP4选择性抑制剂的某些新型化合物。另外，本发明提供了与传统NSAID相比较，具有减少的心血管或胃肠道副作用的潜力的某些新型化合物。
相应地，本发明提供了式I的化合物：
其中X是：
R是H、甲基或乙基；
当R2是H时，R1是甲基，并且当R2是甲基时，R1是H；
R3是H或F；
R4是H、F或甲基；
R5是OH、甲基、甲氧基或F；
当R7是OH时，R6是H，并且当R7是F时，R6是F；和
R8和R9各自独立地是H或F；
或其药学可接受的盐。
本发明还提供了治疗患者中的关节炎的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了治疗患者中的骨关节炎的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。另外，本发明提供了治疗患者中的类风湿性关节炎的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了治疗患者中与关节炎相关的疼痛的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明进一步提供了治疗患者中与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
此外，本发明提供了用于疗法中的式I的化合物或其药学可接受的盐。另外，本发明提供了用于关节炎治疗中的式I的化合物或其药学可接受的盐。此外，本发明提供了用于骨关节炎治疗中的式I的化合物或其药学可接受的盐。另外，本发明提供了用于类风湿性关节炎治疗中的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了用于与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛治疗中的式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了式I的化合物或其药学可接受的盐用于制造用于关节炎治疗的药剂中的用途。此外，本发明还提供了式I的化合物或其药学可接受的盐用于制造用于骨关节炎治疗的药剂中的用途。本发明还提供了式I的化合物或其药学可接受的盐用于制造用于类风湿性关节炎治疗的药剂中的用途。本发明还提供了式I的化合物或其药学可接受的盐用于制造用于与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛治疗的药剂中的用途。
本发明进一步提供了包含式I的化合物或其药学可接受的盐与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个特定实施方案中，组合物进一步包括一种或多种其他治疗试剂。本发明还涵盖用于合成式I的化合物或其药学可接受的盐的新型中间产物和过程。
如本文使用的，术语“治疗（treating）”或“治疗（to treat）”包括遏制、减慢、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重性。
如本文使用的，术语“疼痛”指哺乳动物例如小鼠、豚鼠、大鼠、犬或人。应理解优选患者是人。
如本文使用的，术语“有效量”指本发明的化合物或其药学可接受的盐的量或剂量，在给患者施用单个或多个剂量后，所述量或剂量在处于诊断或治疗的患者中提供了所需效应。
有效量可以通过作为本领域技术人员的主治诊断医生，通过使用已知技术或通过观察在类似情况下获得的结果容易地确定。在确定用于患者的有效量中，许多因素由主治诊断医生加以考虑，包括但不限于：哺乳动物物种；其大小、年龄和一般健康；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的牵涉程度或严重性；各个患者的应答；所施用的特定化合物；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物治疗的使用；以及其他有关情况。
式I的化合物或其药学可接受的盐一般在广泛剂量范围上有效。例如，剂量/天通常落入约0.01至约50 mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够有余的，而在其他情况下，可以采用更加大的剂量，伴随可接受的副作用，并且因此上文剂量范围不预期以任何方式限制本发明的范围。
本发明的化合物优选配制为通过使得化合物生物可利用的任何途径施用的药物组合物。最优选地，此类组合物用于经口施用。此类药物组合物和用于制备其的方法是本领域众所周知的。（参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy（D.B.Troy，编辑，第21版，Lippincott，Williams & Wilkins，2006）。
式I的化合物在本发明的治疗方法中是特别有用的，但某些基团、取代基和构型是优选的。下述段落描述此类优选基团、取代基和构型。应理解这些优先可应用于本发明的治疗方法和新化合物两者。
优选R是甲基。
最优选当R是甲基时，R3是H。
优选当R4是F时，R5是F。
进一步优选当R4是甲基时，R5是甲基。
优选当R8是F时，R9是F。
优选X是：
。
最优选X是：
。
最优选当R是甲基时，R3是H，并且X是：
。
最特别优选当R是甲基时，R3是H，并且X是：
。
优选化合物是：
4-((1S)–1-(((1S,3R,4R)–2-(2-苯氧基乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((5R)-6-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((5R)-6-(2-苯氧基乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((1S,4R,6S)-3-(2-苯氧基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((2R)-1-(2-苯氧基乙基)-4,4-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((2S)-1-(2-苯氧基乙基)-4,4-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((2R*)-1-(2-苯氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((2R)–1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)4,4-二氟吡咯烷-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((1R)-2-(2-苯氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
及其药学可接受的盐。
尤其优选的化合物是：
4-((1S)–1-(((5R)-6-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((5R)-6-(2-苯氧基乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((1S,4R,6S)-3-(2-苯氧基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
4-((1S)–1-(((2R)-1-(2-苯氧基乙基)-4,4-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸；
及其药学可接受的盐。
如本文使用的，“h”指小时； “kPag”指千帕斯卡表压；“Boc”指叔丁氧羰基保护基团；“DMEM”指达尔贝科改良伊格尔培养基；“ACN”指乙腈；“DIEA”指N,N-二异丙基乙胺；“DMAP”指4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；“DMSO”指二甲亚砜； “DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“EtOH”指乙醇；“THF”指四氢呋喃； “MeOH”指甲醇； “EtOAc”指乙酸乙酯； “Et2O”指二乙醚； “TBME”指叔丁基甲醚； “BOP”指苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻；“Cbz”指苄氧基氨基甲酸酯保护基团； “mCPBA”指3-氯过苯甲酸； “KHMDS”指钾二(三甲基甲硅烷基)酰胺；“PGE2”指前列腺素E2；“FBS”指胎牛血清； “IBMX”指(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)； “MES”指(2-(N-吗啉代)乙磺酸； “HEPES”指(2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)；“HTRF”指均相时间分辨荧光技术； “HEK”指人胚肾； “HBSS”指Hank氏平衡盐溶液；“EC80”指产生对于该试剂可能的最大功效80%的试剂浓度；并且“IC50”指产生对于该试剂可能的最大抑制应答50%的试剂浓度。“Ph”指下述结构的苯基：
。
药学可接受的盐和用于制备其的常见方法是本领域众所周知的。参见例如Gould，P.L.，“Salt selection for basic drugs,” International Journal of Pharmaceutics，33: 201-217(1986)； Bastin，R.J.等人，“Salt Selection andOptimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,” Organic Process Research and Development，4: 427-435(2000)；和Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences，66: 1-19,(1977)。合成领域技术人员应了解，使用本领域普通技术人员众所周知的技术和条件，本发明的化合物容易转换成药学可接受的盐例如盐酸盐，并且可以作为药学可接受的盐例如盐酸盐分离。另外，合成领域技术人员应了解式I的化合物容易由相应的药学可接受的盐转换成相应的游离碱或游离酸，并且可以作为相应的游离碱或游离酸分离。
本发明考虑所有各个对映体或非对映体，以及所述化合物的对映体和非对映体包括外消旋物的混合物。通过本领域普通技术人员在通过例如选择性结晶技术或手性层析方法合成本发明的化合物的任何方便点，可以分开或分辨各个同分异构体、对映体或非对映体（参见例如J. Jacques等人，"Enantiomers，Racemates，and Resolutions"，John Wileyand Sons，Inc.，1981，以及E.L. Eliel和S.H. Wien,” Stereochemistry of Organic Compounds”，Wiley-Interscience，1994)。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可以通过本领域已知的各种程序进行制备，所述程序中的一些在下文方案、制备和实施例中举例说明。关于所述途径各自的特别合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤结合，以制备式I的化合物或其药学可接受的盐。下文方案中的每个步骤的产物可以通过常规方法进行回收，所述常规方法包括提取、蒸发、沉淀、层析、过滤、研磨和重结晶。试剂和原材料对于本领域普通技术人员是容易获得的。除非另有说明，否则所有取代基如先前定义的。应理解这些方案、制备和实施例不预期以任何方式限制本发明的范围。
制备1
(2R*,6R*)–6-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-2-甲酸乙酯(外消旋)的合成
在氮气氛下，将(2R*,6R*)–6-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(500 mg，2.41 mmol)、DMF(6.0 mL)、碳酸钾(998 mg，7.22 mmol)和β-溴代苯乙醚(494 mg，2.41 mmol)的混合物加热至100℃，伴随搅拌过夜。允许反应混合物冷却至室温，随后用EtOAc(100 mL)稀释。用水(2 × 50 mL)洗涤混合物，并且随后用饱和NaCl水溶液(2 × 50 mL)洗涤混合物，在每次洗涤后弃去水相。在MgSO4上干燥有机相，通过过滤去除固体，并且在减压下浓缩滤液，以提供黄色油。对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至60% EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色油的标题化合物（200 mg，29%得率）。质谱(m/z): 292(M + H)+。
制备2
(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸苄酯的合成。
在0℃下，向(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸(7.00 g，28.8 mmol)的CH2Cl2(100 mL)溶液中加入苯甲醇(2.98 mL，28.8 mmol)、二环己基碳二亚胺(6.60 g，31.7mmol)和DMAP(352 mg，2.88 mmol)。允许混合物加温至室温，伴随搅拌过夜。过滤混合物以去除固体，并且在减压下浓缩滤液，以提供粗制材料。对该材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至20% EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(6.10 g，64%得率）。质谱(m/z): 234(M + 2H – Boc)，356(M + Na)+。
方案1
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制备3
(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯的合成
方案1，步骤A：向(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸(1.05 g，4.32 mmol)的DMF(5.0 mL)室温溶液中加入碳酸铯(1.55 g，4.75 mmol)，并且搅拌5分钟。随后，经过15分钟以逐滴方式加入碘代甲烷(403 µL，6.47 mmol)。在添加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。随后，加入水(25 mL)，并且用TBME(2 × 75 mL)提取含水混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供作为白色固体的标题化合物(1.10 g，99%得率）。质谱(m/z): 280(M + Na)+。
制备4
(R)–1-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶-2-甲酸甲酯的合成。
方案1，步骤B：在氮气氛下，向甲基三苯基溴化鏻(3.90 g，10.92 mmol)和无水甲苯(40 mL)的0℃混合物中，以逐滴方式经过15分钟加入KHMDS（0.5 M甲苯溶液，19 mL，9.5mmol)。随后，允许混合物加温至室温，随后搅拌两小时。使混合物冷却至0℃，并且以逐滴方式经过15分钟加入(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(1.10 g，4.28 mmol)的甲苯(40 mL)溶液。允许混合物加温至室温，随后搅拌六小时，并且随后使混合物在室温下保持三天。加入NH4Cl(100 mL)的饱和水溶液，并且用CH2Cl2(2 × 250 mL)提取混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩滤液。对所得到的粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至40% EtOAc梯度洗脱，以提供标题化合物(920 mg，84%得率）。质谱(m/z): 278(M + Na)+，533(2M + Na)+。
基本上通过制备4的方法制备下述化合物，使用适当的酮代替(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯：
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制备6
(R)–6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯的合成。
方案1，步骤C：在氮气氛下，向(R)–1-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶-2-甲酸甲酯(920mg，3.60 mmol)的Et2O(25 mL)0℃溶液中，以逐滴方式经过45分钟加入重氮甲烷（0.72 MEt2O溶液，25 mL，18.0 mmol)。在重氮甲烷添加期间，以六分钟间隔加入七份Pd(OAc)2(25mg，0.11 mmol；总共175 mg，0.77 mmol)。允许混合物加温至室温，伴随搅拌过夜。加入乙酸(100 µL，1.75 mmol)，随后通过过滤去除固体，用CH2Cl2(10 mL)充分冲洗。在减压下浓缩合并滤液，以提供含有标题化合物的混合物(1.08 g，111%额定得率）。质谱(m/z): 292(M +Na)+。
基本上通过制备6的方法制备下述化合物，使用适当的烯烃代替(R)–1-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶-2-甲酸甲酯：
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制备8
(1R*,4R,6R*)–3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸甲酯的合成。
分批1. 向(R)–1-叔丁氧羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-2-甲酸甲酯(800 mg，3.32mmol)的二乙醚(50 mL)0℃溶液中，经过15分钟加入以1.0-mL份的重氮甲烷(0.72 M Et2O溶液，50 mL，36.0 mmol)。在重氮甲烷添加期间，以三分钟间隔加入四份Pd(OAc)2(12.5mg，0.055 mmol；总共50 mg，0.22 mmol)。将混合物搅拌35分钟，随后加入乙酸(1.0 mL，17.5 mmol)和EtOAc(100 mL)。用饱和含水NaHCO3(100 mL）和饱和含水NaCl(100 mL)洗涤合并的混合物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供作为标题化合物和未反应的原始烯烃的87:13混合物的粗制棕色油(898 mg)。
分批2. 向(R)–1-叔丁氧羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-2-甲酸甲酯(800 mg，3.32mmol)的二乙醚(50 mL)0℃溶液中，经过15分钟加入以1.0-mL份的重氮甲烷(0.72 M Et2O溶液，50 mL，36.0 mmol)。在重氮甲烷添加期间，以三分钟间隔加入四份Pd(OAc)2(12.5mg，0.055 mmol；总共50 mg，0.22 mmol)。将混合物搅拌35分钟，随后加入乙酸(1.0 mL，17.5 mmol)和EtOAc(100 mL)。用饱和含水NaHCO3(100 mL）和饱和含水NaCl(100 mL)洗涤合并的混合物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供作为标题化合物和未反应的原始烯烃的86:14混合物的粗制棕色油(841 mg)。
使分批1和2的合并粗制材料(1.74 g)溶解于CH2Cl2(18.7 mL)中，并且冷却至0℃。加入mCPBA(647 mg，1.87 mmol)，并且伴随搅拌允许混合物加温至室温过夜。加入第二份mCPBA(323 mg，0.88 mmol)，并且在室温下搅拌另外5.5小时。加入饱和含水Na2SO3(8 mL)，并且剧烈搅拌10分钟。用EtOAc(150 mL)稀释混合物，并且用饱和含水NaHCO3(100 mL)和饱和含水NaCl(100 mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩滤液。对所得到的粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至100% CH2Cl2梯度随后为在CH2Cl2中的0%至10% CH3OH梯度洗脱，以提供作为两种非对映体的混合物的标题化合物(1.39 g，85%得率）。质谱(m/z): 156(M + 2H –Boc)+。
方案2
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制备9
(±)–1-苄氧基羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋)的合成。
方案2，步骤A：将外消旋(±)–1-叔丁氧羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(5.00 g，19.4 mmol)溶解于HCl的1,4-二噁烷(4.0 M，48.6 mL，194 mmol)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并且置于40℃真空干燥箱中2小时以去除残留酸。随后加入CH2Cl2(97 mL)、氯甲酸苄酯(3.65 g，21.38 mmol)和DIEA(7.46 mL，42.8 mmol)，并且在室温下搅拌2天。加入含水盐酸(1.0 N，100 mL)，并且将混合物剧烈搅拌15分钟。分开有机层，在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩，以提供粗制橙色油。对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的50%至100% EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色粘稠油的标题化合物(2.44 g，43%得率）。质谱(m/z): 292(M + H)+，314(M + Na)+。
制备10
(±)–1-苄氧基羰基-4,4-二氟哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋)的合成。
方案2，步骤B:使外消旋(±)–1-苄氧基羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(2.44 g，8.38 mmol)的THF(25 mL)溶液冷却至0℃，随后以使得内部温度保持低于5℃的速率逐滴加入二乙氨基三氟化硫(10.1 g，62.8 mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌过夜。使混合物冷却至0℃，并且以使得内部温度保持低于20℃的速率以逐滴方式小心地加入水(50 mL）。加入EtOAc(250 mL)、水(50 mL)和饱和含水NaHCO3(200 mL)，随后分开层且用饱和含水NaCl(200 mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩滤液。对所得到的粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的20%至70% EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色粘稠油的标题化合物(1.24 g，47%)。质谱(m/z): 314(M + H)+，331(M + NH4)+，336(M + Na)+。
方案3
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制备11
(±)–1-叔丁氧羰基-5-氧代哌啶-2-甲酸(外消旋)的合成。
方案3，步骤A:在0℃下向外消旋(±)–5-氧代哌啶-2-甲酸(1.00 g，6.99 mmol)和CH2Cl2(14.0 mL)的搅拌混合物中，加入二碳酸二叔丁酯(1.60 g，7.34 mmol)和三乙胺(1.07 mL，7.68 mmol)，并且允许混合物加温至室温，伴随搅拌过夜。加入HCl的水溶液(1.0N)直至pH达到3.0，随后用EtOAc(3 × 25 mL)提取混合物。用饱和含水NaCl(50 mL)洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供作为褐色固体的标题化合物(1.30 g，77%得率）。质谱(m/z): 144(M + 2H – Boc)+，188(M + 2H – t-Bu)+，266(M +Na)+。
制备12
(±)–1-叔丁氧羰基-5-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋)的合成。
方案3，步骤B: 在0℃下向(±)–1-叔丁氧羰基-5-氧代哌啶-2-甲酸(1.30 g，5.34mmol)在甲苯(8 mL)和CH3OH(2 mL)中的搅拌混合物中，以逐滴方式加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.94 mL，5.34 mmol)，随后允许混合物加温至室温，且搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，以提供作为淡黄色油的标题化合物(1.30 g，95%得率）。质谱(m/z): 158(M + 2H –Boc)+，202(M + 2H – t-Bu)+。
制备13
(±)–1-叔丁氧羰基-5,5-二氟哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋)的合成。
方案3，步骤C :向三乙胺三氢氟酸盐(4.9 mL，30.3 mmol)、CH2Cl2(42.9 mL)和三乙胺(1.76 mL，12.6 mmol)的搅拌室温混合物中，加入N,N-二乙基氨基-S,S-四氟硼酸二氟硼酸(5.21 g，22.74 mmol)，随后为(±)–1-叔丁氧羰基-5-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(1.30 g，5.05 mmol）的CH2Cl2(2.53 mL)溶液，随后将混合物在室温下搅拌过夜。伴随剧烈搅拌，小心地加入NaHCO3(100 mL)的饱和水溶液（注意！强烈冒泡！），随后用CH2Cl2(2 × 100 mL)提取混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤且在减压下浓缩滤液。对所得到的粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的5%至30% EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(610 mg，43%得率）。质谱(m/z): 302(M + Na)+。
制备14
(2R*,5S*)–1-(2-苯氧基乙基)-5-羟基哌啶-2-甲酸盐酸盐(外消旋)的合成。
将外消旋(2R*,5S*)–5-羟基哌啶-2-甲酸(150 mg，1.03 mmol)、2-苯氧基乙醛(281 mg，2.07 mmol)、乙酸(59 µL，1.03 mmol)和1,2-二氯乙烷(5.2 mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(307 mg，1.45 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，随后加入1,4-二噁烷(5 mL)和HCl的1,4-二噁烷(4.0 M，3.0mL，12.0 mmol)溶液。将所得到的悬浮液搅拌10分钟，随后通过过滤去除固体，且在减压下浓缩滤液，以提供标题化合物(320 mg，100%得率）。质谱(m/z): 266(M + H)+，288(M + Na)+。
方案4
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制备15
(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成。
方案4，步骤A:将N-叔丁基-顺式-4-羟基-d-脯氨酸甲酯(2.0 g，7.91 mmol)、戴斯-马丁氧化剂（Dess–Martin periodinane）(4.84 g，11.07 mmol)和CH2Cl2(10 mL)的混合物在室温下搅拌2小时。加入CH2Cl2(150 mL)、饱和含水NaHCO3(75 mL)和水(75 mL)，随后分开层且用CH2Cl2(100 mL)提取水层。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩滤液。对所得到的粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至50% EtOAc梯度洗脱，以提供标题化合物(1.39 g，72%得率）。质谱(m/z): 144(M + 2H – Boc)+，188(M + 2H– t-Bu)+。
制备16
(R)–1-叔丁氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成。
方案4，步骤B: 在氮气氛下，将(R)–1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(270 mg，1.11 mmol）溶解于CH2Cl2(2.22 mL)中，并且加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(491 mg，2.22 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后将混合物倾倒在冰(50 mL)和饱和含水NaHCO3(50 mL)的混合物上。将所得到的双相混合物搅拌15分钟，随后用EtOAc(50 mL)提取，且在减压下浓缩有机相。对所得到的粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的10%至50% EtOAc梯度洗脱，以提供作为氨基甲酸酯旋转异构体的53:47混合物的标题化合物。(206 mg，70%得率）。
制备17
(±)–2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(外消旋)的合成。
在0℃下，向(±)–1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(150 mg，0.85 mmol)和CH2Cl2(1.69 mL)的搅拌混合物中，加入二碳酸二叔丁酯(185 mg，0.85 mmol)和三乙胺(177 µL，1.27 mmol)。允许混合物加温至室温，伴随搅拌过夜。加入HCl的水溶液(1.0 N)直至pH达到3.0，随后用EtOAc(3 × 25 mL)提取混合物。用饱和含水NaCl(50 mL)洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供标题化合物(235 mg，100%得率）。质谱(m/z): 222(M + 2H – t-Bu)+，300(M + Na)+，577(2M + Na)+。
制备18
(2R*,6R*)–6-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-2-甲酸钠(外消旋)的合成。
将(2R*,6R*)–6-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.69 mmol)溶解于THF(1.0 mL)和CH3OH(1.0 mL)的混合物中，随后加入NaOH的水溶液(5.0 N，275 µL，1.37 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，以提供标题化合物(196.5 mg，100%得率）。质谱(m/z): 264(M + H)+，549(2M + Na)+。
制备19
(R)–6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸的合成。
将(R)–6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯(1.08 g，4.01 mmol)溶解于THF(20 mL)和CH3OH(10 mL)的混合物中，随后加入NaOH的水溶液(2.0 N，10 mL，20mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入HCl的水溶液(1.0 N)直至pH达到1.0，随后用EtOAc(3 × 50 mL)提取混合物。用饱和NaCl 水溶液(50 mL)洗涤合并的有机层，分开层，在Na2SO4上干燥有机层，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供含有标题化合物的混合物(850 mg，83%得率）。质谱(m/z): 156(M + 2H – Boc)+，278(M + Na)+。
基本上通过制备19的方法制备下述化合物，使用适当的酯代替(R)–6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯：
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制备25
(±)–1-叔丁氧羰基-4,4-二甲基哌啶-2-甲酸的合成
在Parr振荡器中，用氢将(R)–6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸苄酯(600 mg，1.74 mmol)、冰乙酸(10 mL)和5%钯碳(100 mg，0.047 mmol)的混合物增压至413.7 kPag。在室温下振荡一小时，随后释放压力且通过过滤去除固体，用乙酸(10 mL)充分冲洗。将滤液置于压力容器中，并且加入氧化铂(IV)(225 mg，0.99 mmol)。用氢使容器增压至1724 kPag，并且在100℃下搅拌过夜。使容器冷却至室温，并且释放压力。通过过滤去除固体，用乙酸充分冲洗。在减压下浓缩滤液。加入甲苯(10 mL)，并且再次在减压下浓缩，以提供粗制无水薄膜(329 mg)。
向这种粗制材料中加入氢氧化钠的水溶液(2.0 N，6.3 mL，12.5 mmol)。随后，加入二碳酸二叔丁酯(300 mg，1.7 mmol)的1,4-二噁烷(3.4 mL)溶液，并且将混合物在室温下搅拌过夜。加入二碳酸二叔丁酯(152 mg，0.70 mmol)，并且在室温下搅拌6小时。用1.0 N含水HCl将混合物中和至pH 7，随后加入EtOAc(15 mL)。用1.0 N HCl使水层酸化至pH 3，并且用EtOAc(3 × 15 mL)和CH2Cl2(3 × 15 mL)提取水层。用1.0 N含水HCl将水层进一步酸化至pH 2，随后用EtOAc(5 × 15 mL)提取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，通过过滤去除固体且在减压下浓缩滤液，以提供作为无色膜的标题化合物(85.5 mg，22%得率）。质谱(m/z):158(M + H)+。
制备26
4-((1S)–1-(((2R*)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
将(±)–1-叔丁氧羰基-2-甲基哌啶-2-甲酸(200 mg，0.82 mmol)和 4-((S)–1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(177 mg，0.82 mmol)加入DMF(1.6 mL)中，随后加入三乙胺(401µL，2.9 mmol)，随后为BOP(472 mg，1.07 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(25mL)稀释混合物且用饱和含水NaCl(2 × 25 mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤以去除固体且在减压下浓缩滤液。对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的20%至100%EtOAc梯度洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(158 mg，48%得率）。质谱(m/z): 305(M +2H – Boc)+。
基本上通过制备26的方法制备下述化合物，使用适当的羧酸代替1-叔丁氧羰基-2-甲基哌啶-2-甲酸：
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制备34
4-(((1S,3R,4R)–2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成。
将(1S,3R,4R)–2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(253 mg，1.05mmol)、 4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(260 mg，1.29 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg，0.39 mmol)、三乙胺(600 µL，4.30 mmol)、EDC(300 mg，1.56 mmol)和CH2Cl2(20 mL)的混合物在室温下搅拌两天。用盐酸的水溶液(1.0 N，25 mL)洗涤混合物，随后为NaHCO3的饱和水溶液(50 mL)和NaCl 的饱和水溶液(50 mL)。在MgSO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩，以提供含有按重量计大约85%标题化合物的玻璃状油(450 mg，94%得率）。质谱(m/z):289(M + 2H – Boc)+，333(M + 2H – t-Bu)+，411(M + Na)+。
基本上通过制备34的方法制备下述化合物，使用适当的羧酸代替(1S,3R,4R)–2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸，并且使用 4-((S)–1-氨基乙基)苯甲酸甲酯或 4-((S)–1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替 4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐：
a)通过在C18硅胶上的反相层析纯化产物，用在水/乙腈梯度中的0.1%甲酸洗脱。
b)通过在硅胶上的快速层析纯化产物，用EtOAc/己烷梯度洗脱。
制备41
4-((1S)–1-(((2R,4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲氧基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
使 4-((1S)–1-(((2R,4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(440 mg，1.08 mmol)、THF(5.0 mL)和碘代甲烷(67 µL，1.08 mmol)的混合物冷却至0℃，随后加入氢化钠(在矿物油中的60%分散体，43.3 mg，1.08 mmol)，并且在0℃下搅拌2小时。加入第二份氢化钠(在矿物油中的60%分散体，43.3 mg，1.08 mmol)，在0℃下搅拌3小时，随后允许至温暖温度，伴随搅拌过夜。加入NH4Cl的饱和水溶液(5 mL)，随后用EtOAc(10mL)提取混合物。用NaCl的饱和水溶液(10 mL)洗涤合并的有机层，随后在Na2SO4上干燥，通过过滤去除固体且在减压下浓缩滤液。对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至40% EtOAc梯度洗脱，以提供作为澄清无色油的标题化合物(128 mg，28%得率）。质谱(m/z): 365(M + 2H – t-Bu)+，421(M + H)+。
制备42
4-((1S)–1-(((2R*)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成。
用4.0 M氯化氢的二噁烷(2.0 mL，8.0 mmol)溶液处理 4-((1S)–1-(((2R*)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(158 mg，0.39 mmol)，并且在室温下搅拌一小时。在减压下浓缩混合物，以提供作为白色固体的标题化合物(133 mg，100%得率）。质谱(m/z): 305(M + H)+。
基本上通过制备42的方法制备下述化合物，使用适当的叔丁基氨基甲酸酯代替4-((1S)–1-(((2R*)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯：
a)使用CH3OH(20 mL/mmol底物)作为共溶剂。
b)在室温下搅拌三天代替一小时。
c)在室温下搅拌三小时，随后加入第二份HCl的1,4-二噁烷溶液（等于第一份），并且再在室温下搅拌两小时，代替在室温下仅搅拌一小时。
d)使用CH2Cl2(1 mL/mmol底物）作为共溶剂。
制备49
4-((1S)–1-(((5R)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
将 4-((1S)–1-(((5R)-6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.14 mmol)溶解于CH2Cl2(2.0 mL)中，并且加入三氟乙酸(1.0 mL，13.23 mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，随后加入水(7.0 mL)和碳酸钠的10%水溶液(20 mL)。用EtOAc(3 × 50 mL)提取混合物，并且用NaCl的饱和水溶液(5 mL)洗涤合并的有机层。在Na2SO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供含有按重量计约84%标题化合物的混合物(53 mg，97%校正得率）。质谱(m/z): 317(M + H)+，633(2M + H)+，655(2M +Na)+。
基本上通过制备49的方法制备下述化合物，使用适当的叔丁基氨基甲酸酯代替4-((1S)–1-(((5R)-6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯。
制备55
4-((1S)–1-(((2R*)- 4,4-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
将 4-((1S)–1-(((2R*)-1-苄氧基羰基-4,4-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(540 mg，1.17 mmol)溶解于CH3OH(4.7 mL)中，并且加入10%钯碳(125 mg，0.12mmol)。在氢气氛下在室温下搅拌三天。通过硅藻土塞过滤，用CH3OH(10 mL)充分冲洗。在减压下浓缩滤液，以提供作为白色固体的标题化合物(280 mg，73%得率）。质谱(m/z): 327(M+ H)+，653(2M + H)+，675(2M + Na)+。
制备56
4-((1S)–1-(((2R*)-1-(2-苯氧基乙基)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
将 4-((1S)–1-(((2R*)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(130mg，0.38 mmol)和2-苯氧基乙醛(104 mg，0.76 mmol)在1,2-二氯乙烷(1.9 mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(113 mg，0.53 mmol)，并且在室温下搅拌3小时。使混合物冷却至0℃，并且加入NaHCO3的饱和水溶液(25 mL)。用EtOAc(2 × 25mL)提取混合物，并且用NaCl的饱和水溶液(25 mL)洗涤合并的有机层。分开有机层且在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩滤液。对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至100% EtOAc梯度洗脱，以提供130 mg材料。对该材料实施在C18硅胶上的反相层析，用在水/ CH3CN中的0.1%甲酸洗脱。用EtOAc(2 × 50 mL）)提取含有标题化合物的级分，并且用NaCl的饱和水溶液(25 mL)洗涤合并的有机层。分开有机层且在MgSO4上干燥，过滤且在减压下浓缩滤液，以提供作为无色油的标题化合物(75 mg，46%得率）。质谱(m/z):425(M + H)+。
基本上通过制备56的方法制备下述化合物，使用适当的胺盐酸盐代替 4-((1S)–1-(((2R*)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐和/或适当的醛代替2-苯氧基乙醛。
a)通过在硅胶上的快速层析纯化，用在己烷中的10%至90% EtOAc梯度洗脱。标题化合物是洗脱的第二种非对映体。无反相层析。
b)通过在硅胶上的快速层析纯化，用在己烷中的60%至80% EtOAc梯度洗脱。无反相层析。
制备59
4-(((1S,3R,4R)–2-(2-苯氧基乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成。
在室温下将 4-(((1S,3R,4R)–2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(300 mg，0.92 mmol)和2-苯氧基乙醛(140 mg，1.03 mmol）溶解于CH3OH(5mL)中，并且加入乙酸(200 µL，3.49 mmol）和氰基硼氢化钠(300 mg，4.77 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并且加入EtOAc(20 mL)和饱和含水NaHCO3(20mL)。分开层，并且用NaCl的饱和水溶液(20 mL)洗涤有机层。在减压下浓缩有机层，随后对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在EtOAc中的100% EtOAc至5%(7.0 M NH3的CH3OH溶液)梯度洗脱，以提供作为玻璃状油的标题化合物(240 mg，64%得率）。质谱(m/z): 409(M +H)+，431(M + Na)+。
基本上通过制备59的方法制备下述化合物，使用适当的胺盐酸盐代替 4-(((1S,3R,4R)–2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐：
a)无正相快速层析。
b)由相同的非对映体不纯的原材料制备61和62对映体（emanate）。通过在C18硅胶上的反相层析分开非对映体，用在CH3CN/水梯度中的0.1%甲酸洗脱。
制备63
4-((1S)–1-(((5R)-6-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
在室温下将 4-((1S)–1-(((5R)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(44 mg，0.14 mmol)溶解于DMF(1.5 mL)中，随后加入DIEA(73 µL，0.42 mmol)、1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(46 mg，0.21 mmol)和NaI(10.5 mg，0.07 mmol)。伴随搅拌将混合物加热至110℃共2小时。用TBME(25 mL)稀释混合物，并且用LiCl的5%水溶液(25 mL)，随后为NaCl的饱和水溶液(25 mL）洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩。对粗制材料实施在硅胶上的快速层析，用在己烷中的0%至100% EtOAc梯度洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(38 mg，60%得率）。质谱(m/z): 455(M + H)+。
基本上通过制备63的方法制备下述化合物，使用适当的胺代替 4-((1S)–1-(((5R)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯和/或适当的烷基溴代替1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯：
a)通过在硅胶上的快速柱层析纯化，用0%至70%EtOAc/己烷梯度洗脱，以获得非对映体的混合物。随后通过在硅胶上的快速柱层析纯化，用在己烷中的52%EtOAc洗脱，以分开非对映体。标题化合物是洗脱的第一种非对映体。
制备70
4-((1S)–1-(((2R)–1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)吡咯烷-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成。
在室温下将 4-((1S)–1-(((2R)–吡咯烷-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.00 g，3.2 mmol)溶解于DMF(8.0 mL)中，随后加入K2CO3(1.33 g，9.6 mmol)和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(715 mg，3.2 mmol)，随后将混合物加热至100℃，伴随搅拌过夜。用EtOAc(100 mL)稀释混合物，并且用NaCl的饱和水溶液(2 × 75 mL)洗涤。弃去水层，并且在MgSO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩至约10 mL的体积。加入己烷（100 mL，随后通过过滤收集所得到的沉淀物，并且用己烷(25 mL)冲洗且风干，以提供作为白色固体的标题化合物(750 mg，57%得率）。质谱(m/z): 415(M + H)+。
基本上通过制备70的方法制备下述化合物，使用 4-((1S)–1-(((2R)–4,4-二氟吡咯烷-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替 4-((1S)–1-(((2R)–吡咯烷-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐：
a)在加热过夜后，加入一当量NaI和另外一当量烷基溴。
b)通过在硅胶上的快速柱层析纯化，用10%至100% EtOAc/己烷梯度洗脱。
实施例1
4-((1S)–1-(((2R*)-1-(2-苯氧基乙基)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸盐酸盐的合成。
将 4-((1S)–1-(((2R*)-1-(2-苯氧基乙基)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯(70 mg，0.16 mmol)溶解于THF(1.0 mL)和CH3OH(1.0 mL)的混合物中。加入氢氧化钠的1.0 N水溶液(330 µL，0.33 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，以提供固体，随后加入4.0 M氯化氢的1,4-二噁烷(2.0 mL，8.0 mmol)溶液，并且在室温下搅拌10分钟。通过过滤去除固体，用THF(2 mL)冲洗。在减压下浓缩滤液，以提供作为米白色固体的标题化合物(52 mg，71%得率）。质谱(m/z): 411(M + H)+。
基本上通过实施例1的方法制备下述化合物，使用适当的甲酯代替 4-((1S)–1-(((2R*)-1-(2-苯氧基乙基)-2-甲基哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯：
a)代替用HCl/1,4-二噁烷酸化，用5.0 N含水HCl中和反应混合物，在减压下浓缩，用EtOAc研磨材料，并且倾析溶液相，随后去除溶剂以获得产物。
b)将反应混合物在70℃下搅拌两小时而不是在室温下搅拌过夜。
c)通过在硅胶上的快速柱层析纯化，用0%至100% CH3OH/EtOAc梯度洗脱。
d)代替用HCl/1,4-二噁烷酸化，用1.0 N含水HCl将反应混合物中和至pH 7.0，随后用EtOAc提取，用饱和含水NaCl洗涤，在Na2SO4上干燥有机相，过滤且在减压下浓缩，以获得产物。
e)代替用HCl/1,4-二噁烷酸化，用1.0 N含水HCl将反应混合物中和至pH 7.0，随后在减压下浓缩，用1:1乙醇/CH3CN研磨材料，超声处理且通过经由PTFE滤片过滤去除固体。在减压下浓缩滤液，以获得产物。
f)代替用HCl/1,4-二噁烷酸化，在减压下浓缩反应混合物。
g)对粗制材料实施在C18硅胶上的反相层析分开非对映体，用在CH3CN/水梯度中的0.1% TFA洗脱，以获得作为单一非对映体的产物。
h)代替用HCl/1,4-二噁烷酸化，在减压下浓缩，以去除有机溶剂，用5.0 N含水HCl将反应混合物中和至pH 1.0，并且通过过滤分离所得到的白色沉淀物，以获得产物。
i)代替用HCl/1,4-二噁烷酸化，在减压下浓缩，以去除有机溶剂，用4.0 N含水HCl将反应混合物中和至pH 4.0，并且通过过滤分离所得到的白色沉淀物，以获得产物。
实施例19
4-((1S)–1-(((2R)-1-(2-苯氧基乙基)-5,5-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸盐酸盐的合成。
将 4-((1S)–1-(((2R*)-5,5-二氟哌啶-2-羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(200 mg，0.55 mmol)、β-溴代苯乙醚(113 mg，0.55 mmol)、碳酸钾(229 mg，1.65 mmol)、CH3CN(1.38 mL)和水(至少9.9 mg，0.55 mmol但不超过29.7 mg，1.65 mmol)的混合物在70℃下搅拌两天，随后在82℃下搅拌三天。在减压下浓缩混合物，以提供固体。将该固体在煮沸乙醇中搅拌，过滤且在减压下浓缩滤液。对粗制材料实施在C18硅胶上的反相层析，用在CH3CN/水梯度中的0.1%甲酸洗脱，以提供161 mg标题化合物的非对映体混合物。对125 mg这种混合物实施在Chiralcel OJ-H 5 µM柱上的制备型超临界液相层析，用在超临界CO2与CH3OH的3:1混合物中的0.2%异丙胺洗脱。分离第二种同分异构体以洗脱，并且在减压下浓缩。用4.0 M HCl的1,4-二噁烷(5 mL)溶液处理材料，并且搅拌10分钟。在减压下浓缩，以提供作为白色固体的标题化合物(54 mg，27%得率）。质谱(m/z): 433(M + H)+，455(M + Na)+。
与人EP1、EP2、EP3和EP4的体外结合
hEP1和hEP4膜由稳定表达人EP1（Genbank登录号AY275470）或EP4（Genbank登录号AY429109)受体的重组HEK293细胞进行制备。hEP2和hEP3膜由用EP2(Genbank登录号AY275471)或EP3(同种型VI: Genbank登录号AY429108)受体质粒瞬时转染的HEK293细胞进行制备。使用Teflon/玻璃匀浆器使冷冻细胞团块在匀浆化缓冲液中匀浆化。使膜蛋白质等分，并且在贮存于-80℃下之前在干冰上速冻。匀浆化缓冲液含有10 mM Tris-HCl，pH 7.4，250 mM蔗糖，1 mM EDTA，0.3 mM吲哚美辛和plus Complete™，具有EDTA，得自RocheMolecular Biochemicals(目录号1 697 498)。
通过饱和结合研究或同源竞争测定[3H]-PGE2与每种受体结合的Kd值。化合物使用三倍稀释系列在96孔形式中进行测试，以生成10点曲线。在0.3至0.5 nM [3H]-PGE2(PerkinElmer、118至180 Ci/mmol)的存在下，稀释化合物与20 µg/孔EP1、10 µg/孔EP2、1ug/孔EP3或10至20 µg/孔EP4膜一起在25℃下温育90分钟。结合反应使用0.5 mL聚苯乙烯96孔深孔板在200 µL MES缓冲液(10 mM MES pH 6.0具有KOH、10 mM MgCl2和1 mM EDTA)中执行。通过比较在2 µM PGE2的存在和不存在下的结合来计算非特异性结合。通过过滤(TomTek采集器）收获膜，用冷缓冲液洗涤4次(10 mM MES pH 6.0具有KOH、10 mM MgCl2)，在60℃干燥箱中干燥，并且放射性使用TopCount接触器定量为次/分(CPM)。特异性结合百分比计算为在不存在任何抑制剂的情况下的结合百分比，就在2 uM PGE2的存在下的结合校正。使用如所示的4参数非线性逻辑方程(ABase Equation 205)分析数据：y =(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中y = 比抑制%，A = 曲线底部；B = 曲线顶部；C = 相对IC50 = 基于从顶部到底部的数据范围引起50%抑制的浓度；D = Hill，Slope = 曲线斜率。K i由IC50值转换(K i = IC50/(1 + [L]/K d)（其中[L]是配体浓度）。结果表示为几何平均值±标准差；n= 独立测定次数。标准差通过δ方法进行计算，是SDlogKi x几何平均值x ln(10)。
本文实施例1-19的化合物基本上如上所述进行测试，并且显示出对于hEP4低于约2 μM的K i值。
表1：实施例8与人EP1、EP2、EP3和EP4的体外结合
测试化合物 hEP1，Ki(nM) hEP2，Ki(nM) hEP3，Ki(nM） hEP4，Ki(nM)
实施例8 >12500(n=1) 956(n=1) >14800(n=1) 3.68+3.32(n=6)
表1中的数据证实实施例8的化合物与hEP4的结合强于hEP1、hEP2和hEP3，指示对于hEP4受体的选择性。
体外人EP4功能拮抗剂活性
测定法在稳定表达人EP4受体的重组HEK293细胞中进行。细胞系通过在具有高葡萄糖和盐酸吡哆醇的DMEM(Invitrogen）中进行维持，所述DMEM补充有10%胎牛血清(FBS)、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES/500 μg/ml遗传霉素和2 mM L-谷氨酰胺。汇合培养物在含有5%CO2的气氛中在37℃下生长。使用2.5%胰蛋白酶-EDTA收获细胞，以107细胞/mL悬浮于冷冻培养基（具有6% DMSO的FBS），并且将等分试样贮存于液氮中。在马上测定之前，使细胞在DMEM中解冻，离心且重悬浮于cAMP缓冲液中。
使用HTRF；(Cisbio目录# 62AM4PEB)测量通过EP4拮抗剂抑制PGE2刺激的cAMP生产。等价于4000个细胞的等分试样与含有EC80 PGE2(来自Sigma的0.188 nM PGE2,目录#P5640-10mg)和拮抗剂的50µL cAMP测定缓冲液一起在室温下温育。cAMP测定缓冲液含有500 mL HBSS(Hank氏平衡盐溶液、0.1 % BSA/20 mM HEPES和200 μM IBMX(Sigma I5879)。CJ-042794(4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯基)氧基]苯基} 羰基)氨基]乙基}苯甲酸)充当阳性对照（参见Murase，A.等人，Life Sciences，82:226-232(2008))。为了测量cAMP水平，使裂解缓冲液中的cAMP-d2缀合物和抗cAMP穴状化合物缀合物与经处理的细胞一起在室温下温育1小时。使用EnVision®板阅读器(Perkin-Elmer)检测HTRF信号，以计算在665nm与620 nm处的荧光比。使用对于每个实验生成的cAMP标准曲线，将原始数据转换成cAMP量(pmole/孔)。使用如所示的4参数非线性逻辑方程(ABase Equation 205)分析数据：y =(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中y = 比抑制%，A = 曲线底部，B = 曲线顶部，C = 相对IC50 = 基于从顶部到底部的数据范围引起50%抑制的浓度，D = Hill，Slope = 曲线斜率。结果表示为几何平均值±标准差；n = 独立测定次数。标准差通过δ方法进行计算，是SDlogKix几何平均值x ln(10)。
遵循基本上如上所述的程序，实施例8的化合物具有对人EP4测量的1.76 +1.51nM(n=6)的IC50。这证实实施例8的化合物在体外是人EP4的拮抗剂。
在人全血中的体外拮抗剂活性
PGE2对LPS诱导的来自巨噬细胞/单核细胞的TNFα生产的抑制作用被认为由EP4受体介导（参见Murase，A.等人，Life Sciences，82:226-232(2008))。实施例8的化合物逆转PGE2对LPS诱导的人全血中的TNFα生产的抑制作用的能力是功能活性的指示。
血液从正常志愿者供体收集到肝素钠真空采血管内。供体在捐献48小时内未服用NSAID或塞来昔布或在捐献两周内未服用糖皮质激素。所有管/供体均合并到50 mL Falcon锥形离心管内，并且将98 μL/孔分布到96孔组织培养板(Falcon 3072)内。将化合物在DMSO内稀释至最终100 X，并且将一式三份的1 μL/孔加入血液中，以获得7点浓度应答曲线。血液用化合物在37℃下在5% CO2加湿气氛中预处理30分钟，这之后加入1 μL/孔1 mg/mL脂多糖(LPS)(Sigma 0111:B4)在0.2 mg/mL牛血清白蛋白(BSA)/PBS +/- 1 mM PGE2(Cayman14010)中的溶液，以获得10 μg/mL +/- 10 nM PGE2的最终LPS浓度。板在37℃下在5% CO2加湿气氛中温育20-24小时。板在22℃下在Eppendorf 5810R离心机中以1800 × g离心10分钟。从细胞层中取出血浆，并且转移至v形底部聚丙烯板。在2 μL血浆中的TNFα水平通过商购可得的酶免疫测定法(R&D Systems DY210)进行定量，使用Immulon 4 HBX板(Thermo3855)和3,3',5,5'四甲基联苯基-4,4'-二胺底物(KPL 50-76-03)。板在板阅读器(Molecular Devices Versamax)上使用SOFTmaxPRO(v. 4.3.1)软件在A450-A650处进行读数。使用Graphpad Prism(v. 4)非线性回归、S形剂量应答曲线拟合来计算IC50。结果表示为几何平均值±标准差；n= 独立测定次数。标准差通过δ方法进行计算，是SDlogKi x几何平均值x ln(10)。
遵循基本上如上所述的程序，实施例8的化合物具有对人EP4测量的0.0782 ±0.061 uM(n=6)的IC50。这证实实施例8的化合物在人血液TNFα诱导测定法中是EP4拮抗剂。

Claims (11)

1.一种下式的化合物：
其中X是：
R是H、甲基或乙基；
当R2是H时，R1是甲基，并且当R2是甲基时，R1是H；
R3是H或F；
R4是H、F或甲基；
R5是OH、甲基、甲氧基或F；
当R7是OH时，R6是H，并且当R7是F时，R6是F；和
R8和R9各自独立地是H或F；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中R是甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R4是F，并且R5是F。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R4是甲基，并且R5是甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或盐，其中R8是F并且R9是F。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或盐，其中X是：
。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物或盐，其中X是：
。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗患者中的骨关节炎的药物中的用途。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗患者中的类风湿性关节炎的药物中的用途。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗患者中与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的药物中的用途。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学可接受的盐与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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