KR101807981B1 - 페녹시에틸 시클릭 아민 유도체 및 ep4 수용체 조절제로서의 그의 활성 - Google Patents

페녹시에틸 시클릭 아민 유도체 및 ep4 수용체 조절제로서의 그의 활성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016056786463-pct00066

상기 식에서 X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

페녹시에틸 시클릭 아민 유도체 및 EP4 수용체 조절제로서의 그의 활성 {PHENOXYETHYL CYCLIC AMINE DERIVATIVES AND THEIR ACTIVITY AS EP4 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 특정 신규 페녹시에틸 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물을 생리학적 장애를 치료하기 위해 사용하는 방법, 및 이러한 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 골관절염 및 류마티스 관절염을 포함하며, 이들 상태와 연관된 통증을 추가로 포함하는, 염증성 상태, 예컨대 관절염의 치료 분야에 속한다. 관절염은 미국에서만 수백만명의 환자에게 영향을 미치며, 장애의 주요 원인이다. 치료는 원치 않는 심혈관 부작용을 생성할 수 있는, NSAID (비스테로이드성 항염증 약물) 또는 COX-2 억제제를 종종 포함한다. 이에 따라, 불량한 심혈관 프로파일, 예컨대 고혈압을 갖는 환자는 NSAID 또는 COX-2 억제제를 사용하는 것으로부터 배제될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 현행 치료의 부작용이 없는, 골관절염 및 류마티스 관절염의 대안적 치료에 대한 필요가 존재한다.
4개의 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 수용체 하위유형은 하기와 같이 확인되었다: EP1, EP2, EP3 및 EP4. EP4는 류마티스 관절염 및 골관절염의 설치류 모델에서 관절 염증성 통증에 관련되는 1차 수용체인 것으로 개시되어 있다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 425 (2008)] 참조). 따라서, 선택적 EP4 길항제는 관절염성 통증을 포함하는 관절염을 치료하는데 유용할 수 있다. 추가로, EP4 길항작용이 프로스타노이드, 예컨대 PGI2 및 TxA2의 생합성을 방해하지 않기 때문에, 선택적 EP4 길항제는 NSAID 및 COX-2 억제제에서 보여지던 잠재적 심혈관 부작용을 보유하지 않을 수 있는 것으로 제시되었다. (예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 484 (2011)] 참조).
WO 2013/004290은 EP4 수용체 길항제 활성을 갖는 특정 시클릭 아민 유도체를 개시한다. WO 2013/004291은 EP4 수용체 효능제 활성을 갖는 특정 시클릭 아민 유도체를 개시한다.
본 발명은 EP4의 억제제인 특정 신규 화합물, 및 EP1, EP2, 및 EP3에 비해 EP4의 선택적 억제제인 특정 신규 화합물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 전통적인 NSAID와 비교하여, 감소된 심혈관 또는 위장 부작용에 대한 잠재력을 갖는 특정 신규 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016056786463-pct00001
상기 식에서 X는
Figure 112016056786463-pct00002
이고;
R은 H, 메틸, 또는 에틸이고;
R2가 H인 경우에 R1은 메틸이고, R2가 메틸인 경우에 R1은 H이고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 H, F, 또는 메틸이고;
R5는 OH, 메틸, 메톡시, 또는 F이고;
R7이 OH인 경우에 R6은 H이고, R7이 F인 경우에 R6은 F이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 관절염과 연관된 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 관절염과 연관된 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 골관절염 또는 류마티스 관절염과 연관된 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골관절염 또는 류마티스 관절염과 연관된 통증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
게다가, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 게다가, 본 발명은 골관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 골관절염 또는 류마티스 관절염과 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 게다가, 본 발명은 골관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 골관절염 또는 류마티스 관절염과 연관된 통증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성을 위한 신규 중간체 및 방법을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하는 것"은 기존 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지, 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 예컨대 마우스, 기니 피그, 래트, 개, 또는 인간을 지칭한다. 바람직한 환자는 인간인 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여시, 진단 또는 치료 하의 환자에서 목적하는 효과를 제공하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
유효량은, 공지된 기술을 사용함으로써 및 유사한 상황 하에 수득한 결과를 관찰함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자로서의 담당 진단자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 포유동물의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 또는 중증도의 정도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다수의 인자가 담당 진단자에 의해 고려된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위에 해당한다. 일부 경우에 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 보다 큰 용량이 허용되는 부작용과 함께 사용될 수 있으며, 따라서 상기 투여량 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006] 참조).
화학식 I의 화합물은 특히 본 발명의 치료 방법에 유용하나, 특정 기, 치환기, 및 배위가 바람직하다. 하기 단락은 이러한 바람직한 기, 치환기, 및 배위를 기재한다. 이들 바람직한 것은 치료 방법 및 본 발명의 신규 화합물 둘 다에 적용가능한 것으로 이해될 것이다.
R은 메틸인 것이 바람직하다.
R이 메틸인 경우에, R3은 H인 것이 가장 바람직하다.
R4가 F인 경우에, R5는 F인 것이 바람직하다.
R4가 메틸인 경우에, R5는 메틸인 것이 더 바람직하다.
R8이 F인 경우에, R9는 F인 것이 바람직하다.
X는
Figure 112016056786463-pct00003
인 것이 바람직하다.
X는
Figure 112016056786463-pct00004
인 것이 가장 바람직하다.
R이 메틸인 경우에, R3는 H이고, X는
Figure 112016056786463-pct00005
인 것이 가장 바람직하다.
R이 메틸인 경우에, R3은 H이고, X는
Figure 112016056786463-pct00006
인 것이 가장 특히 바람직하다.
바람직한 화합물은:
4-((1S)-1-(((1S,3R,4R)-2-(2-페녹시에틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-페녹시에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((1S,4R,6S)-3-(2-페녹시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-페녹시에틸)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((2S)-1-(2-페녹시에틸)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-페녹시에틸)-4,4-디메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((1R)-2-(2-페녹시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
및 그의 제약상 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물은:
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-페녹시에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((1S,4R,6S)-3-(2-페녹시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-페녹시에틸)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산;
및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 사용된 "h"는 시간을 지칭하고; "kPag"는 킬로파스칼 게이지 압력을 지칭하고; "Boc"는 tert-부톡시카르보닐 보호기를 지칭하고; "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지를 지칭하고; "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMAP"는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭하고; "TBME"는 tert-부틸 메틸 에테르를 지칭하고; "BOP"는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "Cbz"는 벤질옥시 카르바메이트 보호기를 지칭하고; "mCPBA"는 3-클로로퍼벤조산을 지칭하고; "KHMDS"는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭하고; "PGE2"는 프로스타글란딘 E2를 지칭하고; "FBS"는 소 태아 혈청을 지칭하고; "IBMX"는 (3-이소부틸-1-메틸크산틴)을 지칭하고; "MES"는 (2-(N-모르폴리노)에탄술폰산을 지칭하고; "HEPES"는 (2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에탄술폰산)을 지칭하고; "HTRF"는 균질 시간-분해 형광 기술을 지칭하고; "HEK"는 인간 배아 신장을 지칭하고; "HBSS"는 행크 평형 염 용액을 지칭하고; "EC80"은 작용제에 대하여 가능한 최대 효능의 80%를 생성하는 그 작용제의 농도를 지칭하고; "IC50"은 작용제에 대하여 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 그 작용제의 농도를 지칭한다. "Ph"는 하기 구조의 페닐 기를 지칭한다:
Figure 112016056786463-pct00007
제약상 허용되는 염 및 그를 제조하기 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다. 합성 분야의 통상의 기술자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술 및 조건을 사용하여, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로 용이하게 전환시키고 그러한 염으로서 단리시킬 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 합성 분야의 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물을 상응하는 제약상 허용되는 염으로부터 상응하는 유리 염기 또는 유리 산으로 용이하게 전환시키고, 그러한 유리 염기 또는 유리 산으로서 단리시킬 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 라세미체를 포함하여 상기 화합물의 모든 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 개별 이성질체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체는 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의한 본 발명의 화합물의 합성에서의 임의의 편리한 포인트에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분리되거나 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wien, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조).
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부는 하기 반응식, 제조예, 및 실시예에 예시되어 있다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계는, 상이한 방식으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 합해져서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조할 수 있다. 하기 반응식에서의 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 및 결정화를 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 모든 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 이전에 정의된 바와 같다. 이들 반응식, 제조예, 및 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해된다.
제조예 1
에틸 (2R*,6R*)-6-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00008
질소 분위기 하에, 에틸 (2R*,6R*)-6-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.41 mmol), DMF (6.0 mL), 탄산칼륨 (998 mg, 7.22 mmol), 및 β-브로모페네톨 (494 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (2 x 50 mL)에 이어서 포화 수성 NaCl 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 각 세척 후에 수성 상을 폐기하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 0%-60% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (200 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 292 (M + H)+.
제조예 2
벤질 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00009
0℃에서의 CH2Cl2 (100 mL) 중의 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (7.00 g, 28.8 mmol)의 용액에, 벤질 알콜 (2.98 mL, 28.8 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (6.60 g, 31.7 mmol), 및 DMAP (352 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 0%-20% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (6.10 g, 64% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 234 (M + 2H - Boc), 356 (M + Na)+.
<반응식 1>
Figure 112016056786463-pct00010
제조예 3
메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00011
반응식 1, 단계 A: DMF (5.0 mL) 중의 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (1.05 g, 4.32 mmol)의 실온 용액에, 탄산세슘 (1.55 g, 4.75 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (403 μL, 6.47 mmol)을 15분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완결시, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 (25 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 TBME (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.10 g, 99% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 280 (M + Na)+.
제조예 4
메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸렌피페리딘-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00012
반응식 1, 단계 B: 질소 분위기 하에, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.90 g, 10.92 mmol) 및 무수 톨루엔 (40 mL)의 0℃ 혼합물에, KHMDS (톨루엔 중의 0.5 M 용액, 19 mL, 9.5 mmol)를 15분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 (40 mL) 중의 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (1.10 g, 4.28 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 6시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 3일 동안 실온으로 유지하였다. NH4Cl의 포화 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 0%-40% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물 (920 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 278 (M + Na)+, 533 (2M + Na)+.
하기 화합물을 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 대신에 적절한 케톤을 사용하여, 본질적으로 제조예 4의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00013
제조예 6
메틸 (R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00014
반응식 1, 단계 C: 질소 분위기 하에 Et2O (25 mL) 중의 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸렌피페리딘-2-카르복실레이트 (920 mg, 3.60 mmol)의 0℃ 용액에, 디아조메탄 (Et2O 중의 0.72 M 용액, 25 mL, 18.0 mmol)을 45분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 디아조메탄 첨가 동안, Pd(OAc)2의 7개 부분 (25 mg, 0.11 mmol; 총 175 mg, 0.77 mmol)을 6분 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 아세트산 (100 μL, 1.75 mmol)을 첨가한 다음, 고체를 CH2Cl2 (10 mL)로 세정하는 여과에 의해 제거하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.08 g, 111% 공칭 수율)을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 292 (M + Na)+.
하기 화합물을 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸렌피페리딘-2-카르복실레이트 대신에 적절한 알켄을 사용하여, 본질적으로 제조예 6의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00015
제조예 8
메틸 (1R*,4R,6R*)-3-tert-부톡시카르보닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00016
배치 1. 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 3.32 mmol)의 0℃ 용액에, 디아조메탄 (Et2O 중의 0.72 M 용액, 50 mL, 36.0 mmol)을 15분에 걸쳐 1.0-mL 부분으로 첨가하였다. 디아조메탄 첨가 동안, Pd(OAc)2의 4개 부분 (12.5 mg, 0.055 mmol; 총 50 mg, 0.22 mmol)을 3분 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 35분 동안 교반한 다음, 아세트산 (1.0 mL, 17.5 mmol) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 합한 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 갈색 오일 (898 mg)을 표제 화합물 및 미반응 출발 알켄의 87:13 혼합물로서 수득하였다.
배치 2. 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 3.32 mmol)의 0℃ 용액에 디아조메탄 (Et2O 중의 0.72 M 용액, 50 mL, 36.0 mmol)을 15분에 걸쳐 1.0-mL 부분으로 첨가하였다. 디아조메탄 첨가 동안, Pd(OAc)2의 4개 부분 (12.5 mg, 0.055 mmol; 총 50 mg, 0.22 mmol)을 3분 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 35분 동안 교반한 다음, 아세트산 (1.0 mL, 17.5 mmol) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 합한 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 갈색 오일 (841 mg)을 표제 화합물 및 미반응 출발 알켄의 86:14 혼합물로서 수득하였다.
배치 1 및 2의 합한 조 물질 (1.74 g)을 CH2Cl2 (18.7 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. mCPBA (647 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. mCPBA의 제2 부분 (323 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 추가의 5.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 Na2SO3 (8 mL)을 첨가하고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 0%-100% CH2Cl2/헥산의 구배에 이어서 0%-10% CH3OH/CH2Cl2의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (1.39 g, 85% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 156 (M + 2H -Boc)+.
<반응식 2>
Figure 112016056786463-pct00017
제조예 9
(±)-메틸 1-벤질옥시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00018
반응식 2, 단계 A: 라세미 (±)-메틸 1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (5.00 g, 19.4 mmol)를 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액 (4.0 M, 48.6 mL, 194 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2시간 동안 40℃ 진공 오븐에 넣어 잔여 산을 제거하였다. 이어서, CH2Cl2 (97 mL), 벤질 클로로포르메이트 (3.65 g, 21.38 mmol), 및 DIEA (7.46 mL, 42.8 mmol)를 첨가하고, 2일 동안 실온에서 교반하였다. 수성 염산 (1.0 N, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 물질을 50%-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 무색, 점성 오일 (2.44 g, 43% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 292 (M + H)+, 314 (M + Na)+.
제조예 10
(±)-메틸 1-벤질옥시카르보닐-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00019
반응식 2, 단계 B: THF (25 mL) 중의 라세미 (±)-메틸 1-벤질옥시카르보닐-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (2.44 g, 8.38 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (10.1 g, 62.8 mmol)를 내부 온도가 5℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을, 내부 온도가 20℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로, 적가 방식으로 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc (250 mL), 물 (50 mL), 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가한 다음, 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 20%-70% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 무색, 점성 오일 (1.24 g, 47%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 314 (M + H)+, 331 (M + NH4)+, 336 (M + Na)+.
<반응식 3>
Figure 112016056786463-pct00020
제조예 11
(±)-1-tert-부톡시카르보닐-5-옥소피페리딘-2-카르복실산 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00021
반응식 3, 단계 A: 0℃에서의 라세미 (±)-5-옥소피페리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 6.99 mmol) 및 CH2Cl2 (14.0 mL)의 교반 중의 혼합물에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.60 g, 7.34 mmol) 및 트리에틸아민 (1.07 mL, 7.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. pH가 3.0에 도달할 때까지 HCl의 수용액 (1.0 N)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (1.30 g, 77% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 144 (M + 2H - Boc)+, 188 (M + 2H - t-Bu)+, 266 (M + Na)+.
제조예 12
(±)-메틸 1-tert-부톡시카르보닐-5-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00022
반응식 3, 단계 B: 0℃에서의 톨루엔 (8 mL) 및 CH3OH (2 mL) 중의 (±)-1-tert-부톡시카르보닐-5-옥소피페리딘-2-카르복실산 (1.30 g, 5.34 mmol)의 교반 중의 혼합물에, 트리메틸실릴디아조메탄 (2.94 mL, 5.34 mmol)을 적가 방식으로 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 오일 (1.30 g, 95% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 158 (M + 2H - Boc)+, 202 (M + 2H - t-Bu)+.
제조예 13
(±)-메틸 1-tert-부톡시카르보닐-5,5-디플루오로피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00023
반응식 3, 단계 C: 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (4.9 mL, 30.3 mmol), CH2Cl2 (42.9 mL), 및 트리에틸아민 (1.76 mL, 12.6 mmol)의 교반 중의 실온 혼합물에, N,N-디에틸아미노-S,S-디플루오로술피늄 테트라플루오로보레이트 (5.21 g, 22.74 mmol)에 이어서, CH2Cl2 (2.53 mL) 중의 (±)-메틸 1-tert-부톡시카르보닐-5-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (1.30 g, 5.05 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 격렬히 교반하면서, NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)을 조심스럽게 첨가 (강한 발포 주의)한 다음, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 5%-30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (610 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 302 (M + Na)+.
제조예 14
(2R*,5S*)-1-(2-페녹시에틸)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00024
라세미 (2R*,5S*)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산 (150 mg, 1.03 mmol), 2-페녹시아세트알데히드 (281 mg, 2.07 mmol), 아세트산 (59 μL, 1.03 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (5.2 mL)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (307 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 1,4-디옥산 (5 mL) 및 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액 (4.0 M, 3.0 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (320 mg, 100% 수율)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 266 (M + H)+, 288 (M + Na)+.
<반응식 4>
Figure 112016056786463-pct00025
제조예 15
메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00026
반응식 4, 단계 A: N-tert-부틸-시스-4-히드록시-D-프롤린 메틸 에스테르 (2.0 g, 7.91 mmol), 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4.84 g, 11.07 mmol), 및 CH2Cl2 (10 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. CH2Cl2 (150 mL), 포화 수성 NaHCO3 (75 mL), 및 물 (75 mL)을 첨가한 다음, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 0%-50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물 (1.39 g, 72% 수율)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 144 (M + 2H - Boc)+, 188 (M + 2H - t-Bu)+.
제조예 16
메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00027
반응식 4, 단계 B: 질소 분위기 하에, 메틸 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (270 mg, 1.11 mmol)를 CH2Cl2 (2.22 mL) 중에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (491 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 얼음 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 2상 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 10%-50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 카르바메이트 회전이성질체의 53:47 혼합물 (206 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.54 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 0.47 H), 4.44 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 0.53 H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.762 (s, 1.59 H), 3.759 (s, 1.41 H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.47 (s, 4.23 H), 1.42 (s, 4.77 H).
제조예 17
(±)-2-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복실산 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00028
0℃에서의 (±)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복실산 (150 mg, 0.85 mmol) 및 CH2Cl2 (1.69 mL)의 교반 중의 혼합물에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (185 mg, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민 (177 μL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. pH가 3.0에 도달할 때까지 HCl의 수용액 (1.0 N)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (235 mg, 100% 수율)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 222 (M + 2H - t-Bu)+, 300 (M + Na)+, 577 (2M + Na)+.
제조예 18
소듐 (2R*,6R*)-6-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미)의 합성.
Figure 112016056786463-pct00029
에틸 (2R*,6R*)-6-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.69 mmol)를 THF (1.0 mL) 및 CH3OH (1.0 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, NaOH의 수용액 (5.0 N, 275 μL, 1.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (196.5 mg, 100% 수율)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 264 (M + H)+, 549 (2M + Na)+.
제조예 19
(R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산의 합성.
Figure 112016056786463-pct00030
메틸 (R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (1.08 g, 4.01 mmol)를 THF (20 mL) 및 CH3OH (10 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, NaOH의 수용액 (2.0 N, 10 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. pH가 1.0에 도달할 때까지 HCl의 수용액 (1.0 N)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (850 mg, 83% 수율)을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 156 (M + 2H - Boc)+, 278 (M + Na)+.
하기 화합물을 메틸 (R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 대신에 적절한 에스테르를 사용하여, 본질적으로 제조예 19의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00031
제조예 25
(±)-1-tert-부톡시카르보닐-4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산의 합성
Figure 112016056786463-pct00032
파르 진탕기에서, 벤질 (R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (600 mg, 1.74 mmol), 빙초산 (10 mL), 및 5% 탄소 상 팔라듐 (100 mg, 0.047 mmol)의 혼합물을 수소를 사용하여 413.7 kPag로 가압하였다. 1시간 동안 실온에서 진탕한 다음, 압력을 해제하고, 고체를 아세트산 (10 mL)으로 세정하는 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 압력 용기에 넣고, 백금(IV) 옥시드 (225 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 용기를 수소를 사용하여 1724 kPag로 가압하고, 밤새 100℃에서 교반하였다. 용기를 실온으로 냉각시키고 압력을 해제하였다. 고체를 아세트산으로 세정하는 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 다시 감압 하에 농축시켜 조, 무색 필름 (329 mg)을 수득하였다.
이 조 물질에, 수산화나트륨의 수용액 (2.0 N, 6.3 mL, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (3.4 mL) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (300 mg, 1.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (152 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1.0 N 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음, EtOAc (15 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 1.0 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 수성 층을 EtOAc (3 x 15 mL) 및 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1.0 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 추가로 산성화시킨 다음, EtOAc (5 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 필름 (85.5 mg, 22% 수율)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 158 (M + H)+.
제조예 26
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00033
(±)-1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.82 mmol) 및 메틸 4-((S)-1-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (177 mg, 0.82 mmol)를 DMF (1.6 mL)에 첨가한 다음, 트리에틸아민 (401 μL, 2.9 mmol)에 이어서 BOP (472 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 20%-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (158 mg, 48% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 305 (M + 2H - Boc)+.
하기 화합물을 1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페리딘-2-카르복실산 대신에 적절한 카르복실산을 사용하여, 본질적으로 제조예 26의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00034
Figure 112016056786463-pct00035
제조예 34
메틸 4-(((1S,3R,4R)-2-tert-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)아미노메틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00036
(1S,3R,4R)-2-tert-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (253 mg, 1.05 mmol), 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (260 mg, 1.29 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (60 mg, 0.39 mmol), 트리에틸아민 (600 μL, 4.30 mmol), EDC (300 mg, 1.56 mmol), 및 CH2Cl2 (20 mL)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염산의 수용액 (1.0 N, 25 mL)에 이어서 NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL) 및 NaCl의 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 대략 85 질량%의 표제 화합물 (450 mg, 94% 수율)을 함유하는 유리질 오일을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 289 (M + 2H - Boc)+, 333 (M + 2H - t-Bu)+, 411 (M + Na)+.
하기 화합물을 (1S,3R,4R)-2-tert-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 대신에 적절한 카르복실산을 사용하고, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 대신에 메틸 4-((S)-1-아미노에틸)벤조에이트 또는 메틸 4-((S)-1-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드를 사용하여, 본질적으로 제조예 34의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00037
Figure 112016056786463-pct00038
a) 생성물을 물/아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 구배로 용리하는 C18 실리카 겔 상 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
b) 생성물을 EtOAc/헥산 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
제조예 41
메틸 4-((1S)-1-(((2R,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00039
메틸 4-((1S)-1-(((2R,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (440 mg, 1.08 mmol), THF (5.0 mL), 및 아이오도메탄 (67 μL, 1.08 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 43.3 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 43.3 mg, 1.08 mmol)의 제2 부분을 첨가하고, 3시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 밤새 교반하면서 온도가 가온되도록 하였다. NH4Cl의 포화 수용액 (5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl의 포화 수용액 (10 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 0%-40% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 투명한, 무색 오일 (128 mg, 28% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 365 (M + 2H - t-Bu)+, 421 (M + H)+.
제조예 42
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112016056786463-pct00040
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (158 mg, 0.39 mmol)를 디옥산 중의 염화수소의 4.0 M 용액 (2.0 mL, 8.0 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (133 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 305 (M + H)+.
하기 화합물을 메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 대신에 적절한 tert-부틸 카르바메이트를 사용하여, 본질적으로 제조예 42의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00041
Figure 112016056786463-pct00042
a) CH3OH (20 mL/mmol 기질)를 공-용매로서 사용하였다.
b) 1시간 대신에 3일 동안 실온에서 교반하였다.
c) 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, (제1과 동등한) 1,4-디옥산 중의 HCl의 제2 부분을 첨가하고, 간단히 1시간 동안 실온에서 교반하는 것 대신에 2시간 더 실온에서 교반하였다.
d) CH2Cl2 (1 mL/mmol 기질)를 공-용매로서 사용하였다.
제조예 49
메틸 4-((1S)-1-(((5R)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00043
메틸 4-((1S)-1-(((5R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (60 mg, 0.14 mmol)를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 다음, 물 (7.0 mL) 및 탄산나트륨의 10% 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaCl의 포화 수용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 약 84 질량%의 표제 화합물 (53 mg, 97% 보정 수율)을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 317 (M + H)+, 633 (2M + H)+, 655 (2M + Na)+.
하기 화합물을 메틸 4-((1S)-1-(((5R)-6-tert-부톡시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 대신에 적절한 tert-부틸 카르바메이트를 사용하여, 본질적으로 제조예 49의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00044
제조예 55
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00045
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (540 mg, 1.17 mmol)를 CH3OH (4.7 mL) 중에 용해시키고, 10% 탄소 상 팔라듐 (125 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 3일 동안 수소 분위기 하에, 실온에서 교반하였다. 규조토의 플러그를 통해, CH3OH (10 mL)로 세정하는 여과를 수행하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (280 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 327 (M + H)+, 653 (2M + H)+, 675 (2M + Na)+.
제조예 56
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-페녹시에틸)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00046
1,2-디클로로에탄 (1.9 mL) 중의 메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (130 mg, 0.38 mmol) 및 2-페녹시아세트알데히드 (104 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (113 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaCl의 포화 수용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 0%-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 130 mg의 물질을 수득하였다. 이 물질을 물/CH3CN 중의 0.1% 포름산 구배로 용리하는 C18 실리카 겔 상 역상 크로마토그래피에 적용하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaCl의 포화 수용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (75 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 425 (M + H)+.
하기 화합물을 메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 대신의 적절한 아민 히드로클로라이드 염, 및/또는 2-페녹시아세트알데히드 대신의 적절한 알데히드를 사용하여, 본질적으로 제조예 56의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00047
a) 10%-90% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물은 용리된 제2 부분입체이성질체이다. 역상 크로마토그래피는 사용하지 않음.
b) 0%-80% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 역상 크로마토그래피는 사용하지 않음.
제조예 59
메틸 4-(((1S,3R,4R)-2-(2-페녹시에틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)아미노메틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00048
메틸 4-(((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (300 mg, 0.92 mmol) 및 2-페녹시아세트알데히드 (140 mg, 1.03 mmol)를 CH3OH (5 mL) 중에 실온에서 용해시키고, 아세트산 (200 μL, 3.49 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (300 mg, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaCl의 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 물질을 100% EtOAc-5% (CH3OH 중의 7.0 M NH3)/EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 유리질 오일 (240 mg, 64% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 409 (M + H)+, 431 (M + Na)+.
하기 화합물을 메틸 4-(((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르보닐)아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 대신의 적절한 아민 히드로클로라이드 염을 사용하여, 본질적으로 제조예 59의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00049
a) 정상 플래쉬 크로마토그래피는 사용하지 않음.
b) 제조예 61 및 62는 동일한 부분입체이성질체적으로 불순한 출발 물질로부터 나왔다. 부분입체이성질체를, CH3CN/물 중의 0.1% 포름산 구배로 용리하는 C18 실리카 겔 상 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
제조예 63
메틸 4-((1S)-1-(((5R)-6-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00050
메틸 4-((1S)-1-(((5R)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (44 mg, 0.14 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중에 실온에서 용해시킨 다음, DIEA (73 μL, 0.42 mmol), 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 (46 mg, 0.21 mmol), 및 NaI (10.5 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 TBME (25 mL)로 희석하고, LiCl의 5% 수용액 (25 mL)에 이어서 NaCl의 포화 수용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 0%-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 백색 고체 (38 mg, 60% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 455 (M + H)+.
하기 화합물을 메틸 4-((1S)-1-(((5R)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 대신의 적절한 아민, 및/또는 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 대신의 적절한 알킬 브로마이드를 사용하여, 본질적으로 제조예 63의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00051
a) 0%-70% EtOAc/헥산 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 52% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체를 분리하였다. 표제 화합물은 용리된 제1 부분입체이성질체이다.
제조예 70
메틸 4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)피롤리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트의 합성.
Figure 112016056786463-pct00052
메틸 4-((1S)-1-(((2R)-피롤리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.2 mmol)를 DMF (8.0 mL) 중에 실온에서 용해시킨 다음, K2CO3 (1.33 g, 9.6 mmol) 및 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 (715 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 그 후에 혼합물을 밤새 교반하면서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaCl의 포화 수용액 (2 x 75 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 폐기하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 약 10 mL의 부피로 농축시켰다. 헥산 (100 mL)을 첨가한 다음, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산 (25 mL)으로 세정하고, 공기-건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (750 mg, 57% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 415 (M + H)+.
하기 화합물을 메틸 4-((1S)-1-(((2R)-피롤리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 대신에 메틸 4-((1S)-1-(((2R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드를 사용하여, 본질적으로 제조예 70의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00053
a) 밤새 가열한 후, 1 당량의 NaI 및 1 추가 당량의 알킬 브로마이드를 첨가하였다.
b) 10%-100% EtOAc/헥산 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 1
4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-페녹시에틸)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112016056786463-pct00054
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-페녹시에틸)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 (70 mg, 0.16 mmol)를 THF (1.0 mL) 및 CH3OH (1.0 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화나트륨의 1.0 N 수용액 (330 μL, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득한 다음, 1,4-디옥산 중의 염화수소의 4.0 M 용액 (2.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, THF (2 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (52 mg, 71% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 411 (M + H)+.
하기 화합물은 메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-1-(2-페녹시에틸)-2-메틸피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 대신의 적절한 메틸 에스테르를 사용하여, 본질적으로 실시예 1의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112016056786463-pct00055
Figure 112016056786463-pct00056
Figure 112016056786463-pct00057
Figure 112016056786463-pct00058
Figure 112016056786463-pct00059
a) HCl/1,4-디옥산으로 산성화시키는 것 대신에, 반응 혼합물을 5.0 N 수성 HCl을 사용하여 중화시키고, 감압 하에 농축시키고, 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 용액 상을 가만히 따라낸 다음, 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.
b) 반응 혼합물을 밤새 실온에서보다는 2시간 동안 70℃에서 교반하였다.
c) 0%-10% CH3OH/EtOAc 구배로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
d) HCl/1,4-디옥산으로 산성화시키는 것 대신에, 반응 혼합물을 1.0 N 수성 HCl을 사용하여 pH 7.0으로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
e) HCl/1,4-디옥산으로 산성화시키는 것 대신에, 반응 혼합물을 1.0 N 수성 HCl을 사용하여 pH 7.0으로 중화시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 물질을 1:1 에탄올/CH3CN으로 연화처리하고, 초음파처리하고, 고체를 PTFE 필터 디스크를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 생성물을 수득하였다.
f) HCl/1,4-디옥산으로 산성화시키는 것 대신에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다.
g) 조 물질을 CH3CN/물 중의 0.1% TFA 구배로 용리하는 C18 실리카 겔 상 역상 크로마토그래피에 적용하여, 생성물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
h) HCl/1,4-디옥산으로 산성화시키는 것 대신에, 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 5.0 N 수성 HCl을 사용하여 pH 1.0으로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다.
i) HCl/1,4-디옥산으로 산성화시키는 것 대신에, 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 5.0 N 수성 HCl을 사용하여 pH 4.0으로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다.
실시예 19
4-((1S)-1-(((2R)-1-(2-페녹시에틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조산 히드로클로라이드의 합성.
Figure 112016056786463-pct00060
메틸 4-((1S)-1-(((2R*)-5,5-디플루오로피페리딘-2-카르보닐)아미노)에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (200 mg, 0.55 mmol), β-브로모페네톨 (113 mg, 0.55 mmol), 탄산칼륨 (229 mg, 1.65 mmol), CH3CN (1.38 mL), 및 물 (적어도 9.9 mg, 0.55 mmol 그러나 29.7 mg 이하, 1.65 mmol)의 혼합물을 2일 동안 70℃에서, 이어서 3일 동안 82℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 비등 에탄올 중에서 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 CH3CN/물 중의 0.1% 포름산 구배로 용리하는 C18 실리카 겔 상 역상 크로마토그래피에 적용하여, 161 mg의 표제 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 125 mg의 이 물질을 초임계 CO2:CH3OH의 3:1 혼합물 중의 0.2% 이소프로필아민으로 용리하는 키랄셀 OJ-H 5 μM 칼럼 상 정제용 초임계 유체 크로마토그래피에 적용하였다. 제2 이성질체를 단리하여 용리하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 1,4-디옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액 (5 mL)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (54 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 433 (M + H)+, 455 (M + Na)+.
인간 EP1, EP2, EP3 및 EP4에 대한 시험관내 결합
hEP1 및 hEP4 막을 인간 EP1 (진뱅크 수탁 번호 AY275470) 또는 EP4 (진뱅크 수탁 번호 AY429109) 수용체를 안정하게 발현하는 재조합 HEK293 세포로부터 제조하였다. hEP2 및 hEP3 막을 EP2 (진뱅크 수탁 번호 AY275471) 또는 EP3 (이소형 VI: 진뱅크 수탁 번호 AY429108) 수용체 플라스미드로 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포로부터 제조하였다. 동결된 세포 펠릿을 테플론(Teflon)/유리 균질화기를 사용하여 균질화 완충제 중에서 균질화하였다. 막 단백질을 분취하고, 드라이 아이스 상에서 급속 동결시킨 후에 -80℃에서 저장하였다. 균질화 완충제는 10 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 250 mM 수크로스, 1 mM EDTA, 0.3 mM 인도메타신, 및 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)로부터 입수한, EDTA를 포함하는 플러스 컴플리트(plus Complete)TM (카탈로그 번호 1 697 498)를 함유하였다.
각 수용체에 대한 [3H]-PGE2 결합에 대한 Kd 값은 포화 결합 연구 또는 상동 경쟁에 의해 결정되었다. 화합물을 일련의 3배 희석물을 사용하여 96-웰 포맷에서 시험하여, 10-포인트 곡선을 생성하였다. 희석된 화합물을 0.3 내지 0.5 nM [3H]-PGE2 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 118 내지 180 Ci/mmol)의 존재 하에 25℃에서 90분 동안, 20 μg/웰 EP1, 10 μg/웰 EP2, 1 ug/웰 EP3 또는 10 내지 20 μg/웰 EP4 막과 함께 인큐베이션하였다. 결합 반응을 0.5 mL 폴리스티렌 96-웰 딥-웰 플레이트를 사용하여, 200 μL MES 완충제 (KOH, 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 포함하는 10 mM MES pH 6.0) 중에서 수행하였다. 비특이적 결합을 2 μM의 PGE2의 존재 및 부재 하의 결합을 비교함으로써 계산하였다. 막을 여과 (톰텍(TomTek) 수거기)에 의해 수거하고, 차가운 완충제 (KOH, 10 mM MgCl2를 포함하는 10 mM MES pH 6.0)로 4회 세척하고, 60℃ 오븐에서 건조시키고, 방사능을 탑카운트(TopCount) 검출기를 사용하여 분당 카운트 (CPM)로서 정량화하였다. 퍼센트 특이적 결합을 2 uM의 PGE2의 존재 하의 결합에 대해 보정된, 임의의 억제제의 부재 하의 결합의 퍼센트로서 계산하였다. 데이터를 하기 제시된 바와 같이 4-파라미터 비선형 로지스틱 방정식 (어베이스(ABase) 방정식 205)을 사용하여 분석하였다: y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))), 여기서 y = % 특이적 억제, A = 곡선의 하단; B = 곡선의 상단; C = 상대 IC50 = 상단에서 하단까지의 데이터의 범위에 기초하여 50% 억제를 유발하는 농도; D = 힐, 기울기 = 곡선의 기울기. IC50 값으로부터의 Ki 전환 (Ki = IC50/(1 + [L]/Kd) 여기서, [L]은 리간드 농도이다). 결과를 기하 평균 ± 표준 편차로 표현하였다; n = 독립적 결정의 수. 표준 편차를 SDlogKi x 기하 평균 x ln(10)인, 델타 방법에 의해 계산하였다.
본원의 실시예 1-19의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 이는 약 2 μM 미만의 hEP4에 대한 Ki 값을 나타낸다.
표 1: 인간 EP1, EP2, EP3 및 EP4에 대한 실시예 8의 시험관내 결합
Figure 112016056786463-pct00061
표 1의 데이터는 실시예 8의 화합물이 hEP1, hEP2, 및 hEP3보다 hEP4에 대해 더 강하게 결합함을 입증하였으며, 이는 hEP4 수용체에 대한 선택성을 나타낸다.
시험관내 인간 EP4 기능적 길항제 활성
검정을 인간 EP4 수용체를 안정하게 발현하는 재조합 HEK293 세포에서 수행하였다. 세포주를, 10% 소 태아 혈청 (FBS), 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 500 μg/ml 게네티신 및 2 mM L-글루타민이 보충된, 고 글루코스 및 피리독신 히드로클로라이드 (인비트로젠(Invitrogen))를 포함하는 DMEM 중에서 배양함으로써 유지하였다. 전면생장 배양물을 5% CO2를 함유하는 분위기 중에 37℃에서 성장시켰다. 세포를 2.5% 트립신-EDTA를 사용하여 수거하고, 동결 배지 (6% DMSO를 포함하는 FBS) 중에 107개 세포/mL로 현탁시키고, 분취물을 액체 질소 중에 저장하였다. 검정 직전에, 세포를 DMEM 중에서 해동시키고, 원심분리하고, cAMP 완충제 중에 재현탁시켰다.
EP4 길항제에 의한 PGE2-자극된 cAMP 생성의 억제를 HTRF를 사용하여 측정하였다; (시스바이오(Cisbio) 카탈로그 # 62AM4PEB). 4000개 세포와 등가인 분취물을 20분 동안 실온에서, EC80의 PGE2 (시그마(Sigma)로부터의 0.188 nM PGE2, 카탈로그 # P5640-10mg) 및 길항제를 함유하는 50 μL cAMP 검정 완충제와 함께 인큐베이션하였다. cAMP 검정 완충제는 500 mL HBSS (행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)), 0.1% BSA, 20 mM HEPES 및 200 μM IBMX (시그마 I5879)를 함유하였다. CJ-042794 (4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐} 카르보닐)아미노]에틸}벤조산)은 양성 대조군으로서 역할을 하였다 (문헌 [Murase, A., et al., Life Sciences, 82:226-232 (2008)] 참조). cAMP 수준을 측정하기 위해, 용해 완충제 중의 cAMP-d2 접합체 및 항 cAMP-크립테이트 접합체를 1시간 동안 실온에서 처리된 세포와 함께 인큐베이션하였다. HTRF 신호를 엔비전(EnVision)® 플레이트 판독기(퍼킨-엘머)를 사용하여 검출하여, 620 nm에 대한 665 nm에서의 형광의 비를 계산하였다. 미가공 데이터를 각 실험에 대해 생성된 cAMP 표준 곡선을 사용하여 cAMP 양 (pmole/웰)으로 전환시켰다. 데이터를 하기 제시된 바와 같이 4-파라미터 비선형 로지스틱 방정식 (어베이스 방정식 205)을 사용하여 분석하였다: y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))), 여기서 y = % 특이적 억제, A = 곡선의 하단; B = 곡선의 상단; C = 상대 IC50 = 상단에서 하단까지의 데이터의 범위에 기초하여 50% 억제를 유발하는 농도; D = 힐, 기울기 = 곡선의 기울기. 결과를 기하 평균 ± 표준 편차로 표현하였다; n = 독립적 결정의 수. 표준 편차를 SDlogKi x 기하 평균 x ln(10)인, 델타 방법에 의해 계산하였다.
본질적으로 상기에 기재된 바와 같은 절차에 따르면, 실시예 8의 화합물은 인간 EP4에서 측정된 IC50이 1.76±1.51 nM (n=6)이었다. 이는 실시예 8의 화합물이 시험관내 인간 EP4의 길항제임을 입증한다.
인간 전혈에서의 시험관내 길항제 활성
대식세포/단핵구로부터의 LPS-유도 TNFα 생성에 대한 PGE2의 억제 효과는 EP4 수용체에 의해 매개되는 것으로 여겨진다 (문헌 [Murase, A., et al., Life Sciences, 82:226-232 (2008)] 참조). 인간 전혈에서의 LPS-유도 TNFα 생성에 대한 PGE2의 억제 효과를 역전시키는 실시예 8의 화합물의 능력은 기능적 활성의 지표이다.
정상 지원자 공여자로부터의 혈액을 나트륨 헤파린 바큐테이너 튜브에 수집하였다. 공여자는 공여 48시간 이내에 NSAID 또는 셀레콕시브를 제공받지 않거나 또는 2주 이내에 글루코코르티코이드를 제공받지 않았다. 모든 튜브/공여자는 50 mL 팔콘(Falcon) 원추형 원심분리 튜브에 풀링하고, 98 μL/웰을 96-웰 조직 배양 플레이트 (팔콘 3072)에 분배하였다. 화합물을 DMSO에 최종 100 X로 희석하고, 1 μL/웰을 3중으로 혈액에 첨가하여 7 포인트 농도 반응 곡선을 수득하였다. 혈액을 5% CO2 가습 분위기 중에서 30분 동안 37℃에서 화합물로 전처리하고, 그 후에 0.2 mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA)/PBS +/- 1 mM PGE2 (케이만(Cayman) 14010) 중의 1 mg/mL 리포폴리사카라이드 (LPS) (시그마 0111:B4)의 1 μL/웰의 용액을 첨가하여, 10 μg/mL +/- 10 nM PGE2의 최종 LPS 농도를 수득하였다. 플레이트를 5% CO2 가습 분위기 중에서 20-24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 에펜도르프(Eppendorf) 5810R 원심분리기에서, 10분 동안 22℃에서 1800 x g로 원심분리하였다. 혈장을 세포 층으로부터 분리하고, v-바닥 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 2 μL 혈장 중의 TNFα 수준을 이뮬론(Immulon) 4 HBX 플레이트 (써모(Thermo) 3855) 및 3,3',5,5'-테트라메틸비페닐-4,4'-디아민 기질 (KPL 50-76-03)을 사용하여, 상업적으로 입수가능한 효소 면역검정 (알앤디 시스템즈(R&D Systems) DY210)에 의해 정량화하였다. 플레이트를 소프트맥스프로(SOFTmaxPRO) (v. 4.3.1) 소프트웨어를 사용하여, 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스 베르사맥스((Molecular Devices Versamax)) 상에서 A450-A650에서 판독하였다. IC50을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) (v. 4) 비선형 회귀, S자형 용량 반응 곡선 피팅을 사용하여 계산하였다. 결과를 기하 평균 ± 표준 편차로 표현하였다; n = 독립적 결정의 수. 표준 편차를 SDlogKi x 기하 평균 x ln(10)인, 델타 방법에 의해 계산하였다.
본질적으로 상기에 기재된 바와 같은 절차에 따르면, 실시예 8의 화합물은 인간 EP4에서 측정된 IC50이 0.0782±0.061 uM (n=6)이었다. 이는 실시예 8의 화합물이 인간 혈액 TNFα 유도 검정에서 EP4 길항제임을 입증한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017091549819-pct00062

    상기 식에서
    X는
    Figure 112017091549819-pct00067

    이고;
    R은 H, 메틸, 또는 에틸이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는 H, F, 또는 메틸이고;
    R5는 OH, 메틸, 메톡시, 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 F이고, R5가 F인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 메틸이고, R5가 메틸인 화합물 또는 염.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 골관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 골관절염 또는 류마티스 관절염과 연관된 통증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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