TW297023B - - Google Patents

Description

ΑΊ Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有藥理活性的化合物，其製備方法，含 彼等之姐合物以及其治療C N S疾病的用途。 世界專利公開申請案第W0 94/04533號（Smi.thKline Beecham pic)描述了被揭示為具有5HT2C受體拮抗活性的 吲哚和吲11朵啉衍生物。如今發現一種在结構上不同分類的 化合物，其已發現具有5HT2C受體的拮抗活性。本發明的 某些化合物也展現出對5HT2B受體的拮抗活性。一般認為 受體拮抗劑於治療CNS疾病方面具有潛在的用途 ，例如：焦慮，抑鬱，攧痴，強迫性促動疾病•偏頭痛， 阿茲漢默（Alzheimer's)疾病，睡眠疾病，譬如食怒不振和 易飢餓的進食疾病，驚慌促發，由譬如可卡因、乙醇、尼 古丁和苯併二唑呼之藥物濫用引起的禁斷症狀•精神分裂 症Μ及與奇錐傷害和/或譬如腦水腫之頭部損傷有關的疾 病。本發明的化合物也預期能用於治療某些譬如I B S的G I 疾病^ 因此，本發明在第一個層面上乃提供一種式（I)化合物 ，或是其鹽： --------C"—裝— (锖、先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中 P代表笨基，唼啉或異喹啉殘基，或是包含多至三個選自 氮、氧或硫之異原子的5-圓或6-圓芳香性雜環； R1是氫，C…烷基，鹵素，CF3 · NR7Ra或OR0 ，其R7，R8 和1?9各別是氫，烷基或者芳香性Ci-β烷基； R2是氫或Ca-e烷基； 1^3是-β烷基； η是0至3 ； Β是0至4 :且 R4基團各別是烷基，其可視情況需要地受單一或多個 氮原子、Cp：-<5稀基、C2-S块基、〇3-β環烧基、C3-B環院基 -(：,-«烷基、（^-0烷硫基、C3-e環烷硫基、C3-e環烷基- c…烷硫基、鹵素、氮、cf3、ocf3、SCF3 ' s〇2cf3、 s〇2f、甲醯基、c2-e烷醯基、氛基、視需要而取代的苯基 或噻吩-基、NR7R8、C0NR7R8、或0RS ，其R7，R8和R0係如 R1所定義者、C02R1Q，其R1Q是氫或h-a烷基，予Μ取代 〇 烷基，無論是單獨的或是呈其它基團的一部份，可一 以是直鐽或側鏈的。 尿素基的部份可以連接至P環的碳原子或任何可用的氮 原子上，較好是與碳原子連接。當P是5-圓芳香性雜環時 ，其較合適的基團包括：異噻唑基、異晖唑基、噻二唑基 和三呻基。當P是6 -圓芳香性雜環時，則其較合通的基團 包栝：吡啶基、嘧啶基或吡畊基。當P是喳咻或是異喹啉 (讀「先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（3 ) 之殘基時，該尿素的部份可Μ連接至環的任何位置上，較 奸是第4 -或第5-位置。Ρ較好是3 -吡啶基。 R1較好是氫。 R 2和R 3較好是氫。 當R4是苯基或噻吩基時，視情況需要的取代基包括那些 上面為R 1所列者。R 4基團較好是包括C i - β烷基、C α - a烷硫 基、鹵素、CF3、和其中之R10為氫或Ci-e»烷基的C02R10»當 η大於1時，該结果R4基團可以是相同或相異的基團。η 較奸是2 ，而蚓Β朵啉環較好是在第5-和第&-位置上取代。 最好是在第6 -位置上受氯、溴、或碘取代且在第5 -位置上 受特別是甲基、乙基、丙基和異丙基之Ca-e烷基，或者受 特別是硫並甲基和硫並乙基之Ca-e烷硫基所取代。 時下最新的技藝認知當m大於1時，其结果的烷基團可 以是相同或相異的基團，而且若情況需要則可Μ連接至相 同的，原子上。 本發明的特別化合物包括： 5 -乙基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， -6 -氯-5-甲基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉和4 -氯-5-甲基 -1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲0朵啉， 5 - ( N , N -二甲胺基）-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， 5 -碘Μ - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5 -硝基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲Β朵啉* 5 -甲基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29"?公釐) -------人—裝-- (说'1'1先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、y3 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^97023 A7 B7 五、發明説明（4 ) 5 - ( 2 -異丙基）-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 4 , 6 -二氯-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氟-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -碘-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 4 -碘-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， - 6 -溴-5 -甲基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 4 -溴-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲D朵啉， 5 -苯基-〗-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉> 4 , 5 -二氯-：! - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， fi,7 -二氡-1-( 3-吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5 -氯-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲D朵啉， 6 -氣-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5,6 -二氯-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲D朵啉， 5 - ( 3 -嗥吩基）-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉* 5 -三氟-甲基-：1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5 -氯-6 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5-甲基-1-(2 -甲基-4-喹啉基-卜胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氛-5 -甲基-1 - ( 4 -吡啶基胺甲醯基）矧哚啉， 6 -氯-5-甲基-1-(5 -喹啉基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5-甲基- ；l-(3 -甲基-4-巽吗唑基胺甲醯基）吲哚啉， 5 - ( N , N -二甲胺基）-1 - ( 2 -甲基-4 -幢啉基胺甲醯基）吲B朵啉 1 6 -氯-5 -甲基硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲0朵啉， 4-氡-5-甲基硫-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉| -7 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^ I 裝-- (婧先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .厂線 A7 B7五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 5 -溴-1 - ( 3 -吡啶基胺甲_基）吲B朵啉， 6 -氡-5 -乙基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5-丙基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲D朵啉， 6 -氡-5-第三-丁基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）18丨哚啉， 4 -氯-5 -第三-丁基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， ^ 6 -氡-5 -異丙基Μ - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氡-5-乙烯基-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5 -乙基硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， 6 -氡-5-異丙基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉* 甲基-6 -氡-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉-5 -羧酸甲酯， 6 -氯-5 -碘-1 - ( 4 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5 -甲基-1 - ( 5 -溴-3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -溴-5 -丙基硫-；1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）丨哚啉| 6 -溴-5 -乙基硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）丨哚啉， 6 _溴—5 _甲基硫-卜（3 —吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 和其醫藥上可接受的鹽。 式（I)的化合物可以與酸形成酸加成性鹽，譬如傳統的 豁槩上可接受的酸，例如：順-丁烯二酸、氫氯酸、氫漠一 酸、磷酸、乙酸、反-丁烯二酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸 、苦杏仁酸、酒石酸和甲烷硫酸。 式（I)的化合物也可Μ形成N -氧化物或譬如水合物的溶 合物，而R本發明也延伸至這些形式。當述及時，須認知 名詞“式Π )化合物”也包括這些形式。 式（I)的某些化合物也能存在包括鏡像異構物在内的立 (请无閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 --0 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合" A7 B7 五、發明説明（R ) 體異構形式，而1本發明延伸至每一個此種的立體異構形 式，Μ及包括其消旋異構物的混合物。可Μ藉由平常的方 法而將不同的立體異構形式從其它的種類中分離出來，或 者可Μ藉由立體特定的或非對稱性的合成方法製得任何指 定的異構物。本發明也延伸至任何的互變異構物和其混合 . 物.。 本發明也提供一種製備式（I)化合物或其S藥上可接受 之镧的方法，該方法包括：將式（Π )化合物： R~—A (II) 與式Π I I )化合物偶合：

B )丫、（丨丨丨）

3· xXJ-(R (R )m 其中的n，m和p係如式（I)所定義，A和B包含在偶合 反應時欲形成- NR2’CO基團所需的合適官能基，對懕於R1 ，R 2，R 3和R 4的變數R 1 ’，R 2 ’，R 3 ’和R 4 ’係如式（I)所定费 ，或為其可逆轉的基團，並且能在情況有需求和必要時， Μ任何合適的順序而將任何的R1‘，R2’，R3’和R4’，當其 不是對應的R1，R2，R3和R4時，轉變成R1，R2，R3和R4， 互相轉變R1，R2，R3和R4，並形成其醫藥上可接受的鹽。 基團Α和Β的合適範例包括： (i ) A是-N = C = 0巨B是氫， -9 - •^变適用中國國家揉準（0~5)八4规格（210><297公釐） ________J _ 士"-__ (请、先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裴 A7 B7 五、發明説明（7 ) (ii ) A 是-N R 2 ’ C (Η 巨 B 是氫， (m ) A 是-N N R 2 ’ 且 B 是 C 0 L，或 (iv ) A 是鹵素 & B 是- CONHR2· 其中的R2’係如上面所定義者，而L是離去基。合適的離 去基L的範例包括臀如氯、溴的鹵素、視情況需要而受例 * 如鹵素取代的咪唑、苯氧基或苯硫基。 當A是-M=C = 0且B是氫時，該反應較適合在常溫或提高 的溫度中而於一種譬如二氛甲烷或甲苯的鈍性溶劑中進行 〇 當A是-NR2’COL且B是氫或者當A是-NHR2’且B是COL 時，該反應較適合在常溫下而於一種譬如二氯甲烷的鈍性 溶劑中* &視情況需要地在常溫或提高的溫度中而於一種 臀如三乙胺或二甲基甲胺之鹼基的存在下予K進行。 當A是_素RB是CONHR2’時，該反應較適合在提高的 溫度下-而於一種臀如甲笨的純性溶劑中，且視情況需要地 在鹼基的存在下予K進行。 須考應：到式（I I)中的P是代表與式（I)所定義相關的環 P ，其中的R 1是與式（I)所定義相關考，或是能對應R 1 ’ -而轉換的基團。 可Μ在製程的任何適當階段導入R4基團，而較好是在製 稈的早期階段導入”基團。須認知所有的Ri至Ρ基團較好 是在式（I I)和式（I 11)化合物茛拖偶合之前予Μ引進。 R1'，R2’，R3’和R4，，其可Μ轉變成對應之R1，R2，R3 和R4基團，的合適範例包括：醯基團，其可以用傳統方法 -10 - 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------Γ —裝------訂------線 (辞无閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 地宵施引進，並能藉由傳统的還原法，譬如使用鈍性溶劑 中的溴氫化納，接著在純性溶劑内進行水解，而轉變成對 應的烷苺。可Μ從烷氧羰基，其能藉由水解和去羧基作用 而轉變成氫，以得到氬的取代基。當R4是羥基時，其較好 是在式（I)。 可轉變成R2之R2’的合適範例包括烷氧羰基和苄基，或 是對位-甲氧苄基•其可Κ使用傳统的反應條件而轉變成 R 2為氫的基團。 R1，R2· R3和R4的互相轉變是藉由傳统的步驟進行的。 例如R1南基和”鹵基可以藉由使用傳統的反應條件Κ實施 Ρ環或吲哚啉基之苯環的選擇性鹵化作用而予Μ引進。應 了解必須將R 1至R 4的氬基予Μ保護，使其不必進行互相的 轉變。合適的保護基圑和其連接及移除的方法是有機化學 的傅統技轻1臀如那些；於Greene T.W. 'Protective groups ίη organic synthesis’紐約，Wiley (1981)中所 描述者。 式（U)化合物，其A為NHR2’， 是現成的化合物，或者 可Μ藉由類似已知化合物的方法，見，例如，世界專利申-請案第92/05170號（SraithKline Beechara pic)，予Κ製備 〇 式（II)化合物，其A為-N = c = 0，可Μ藉由將如下的式 Π Ϊ )化合物與以下各物質反應而製得： i ) Α是胺基時，在鈍性溶劑中且過量鹼基的存在下， 與光氣或光氣的相當物反應。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） -------A —裝-- (弩无閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 線 297023 A7 B7五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ii ) A是醯基《氮化物（亦即，C Ο N 3)時，藉由使用傳 统反應條件的熱重置法（參考L.S. Trifonov等人的 Helv. ChU. Acta 1987 70 262)而與硝烯反懕。 iii) A是C0NH2時，使用傳统的反應條件而與硝烯中間 物反應。 式（II)化合物，其A為NR2’C0L ，可K藉由在低溫下將 其中之A為NHR2’的式（II)化合物於鈍性溶劑内，且倘若 情況需要，在一當量之鹼基，譬如：三乙胺，的存在下與 光氣或光氣的相當物反應而製得。 式（ΙΠ )化合物可Μ依據已知的方法或類似於已知的方 法予Μ製備•例如： a ) 由合適的乙腈與时丨卩朵合成作用（Nordlander [J0C, 198〗，778]或 Sundberg [J0C 1984, 249]路徑）接著藉由 使用氰基漠氫化物而運原其吲哚環。須了解在某些例子將 形成的混合物，其可K在此階段或是較後的階段實施 分雔。 b) 由合適的對位-甲基硝基苯與吲哚合成作用 (Leiragruber procedure Org Syn Cq.ll 第 VII 卷，第 34 頁一 )阚後藉由運原其吲跺環。 c) 藉由受合適保護之吲哚/吲哚啉先驅物的芳香性取 代作用，例如，可Μ藉由吲哚環的硫併氰基化作用 > 隨後 藉由水解和烷基化而引進烷硫基團，或者 d) 藉由受合適取代之吲哚/吲哚啉先驅物的轉移金屬 催化偶合反應，例如使用Stille步驟（JACS 1987, 5478) -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (#无閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) -裝.

'1T :線 A7 B7五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 的乙烯化作用。 式（I Π化合物，其A為鹵素且R 1 ’是氫，是現成的化合 物。 式（III)的新穎中間物也構成本發明的一部份。 可K傳铳地藉由與合適的酸或酸衍生物反應而製備豁藥 • 上可接受的鹽。可Μ傳统地藉由與氮過氧化物或過羧酸反 應而形成Ν -氧化物。 式Π)化合物及其Β藥上可接受的鹽具有5HT2B/2C受體 的桔抗活性，而且一般相信其對CNS疾病的治療或預防是 有潛在的用途，罾如：焦盧，抑鬱，顧S，強迫性促動疾 病，偏頭痛，阿茲漢默（Alzheimer's)病，睡眠疾病，譬如 食慾不振和易虮餓的進食疾病，驚慌促發，由譬如可卡因 、乙酵、尼古丁和苯併二唑呼之藥物濫用所引起的禁斷症 吠，精神分裂症Μ及與琦维傷害和/或譬如腦水腫之頭部 損傷有/關的疾病。本發明的化合物也預期能用於治療某些 臂如IBS的GI疾病。 因此，本發明也提供一種式（I)化合物或其醫藥上可接 受的ϋ，以在治療或預防上面疾病上.做為治療的物質。 本發明更提供一種在包括人之哺乳類動物上用於治療或 預防上面疾病的方法，其包括將式（I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽的有效治療劑量投予給病患。 在另一個層面上，本發明則提供使用式（I )化合物或其 翳藥上可接受之鹽於製備用Μ治療或預防上面疾病之醫藥 品的方法。 (#.先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1裝_ 訂 ——線 -13 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7五、發明説明（n ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本發明也提供一種包含式π)化合物或其醫藥上可接受 之詡，Μ及豁藥上可接受之載體的豁槩姐合物。 本發明的鞋藥姐合物，其可Μ合適地在常溫和常壓下藉 由潖合而予Κ製備，其係經常調製成口服，腸外或直腸投 藥•並a因而是錠片•膠囊，口服液劑|粉末，顆粒，口 ' 含錠，可重新調配的粉末，可注射的或可灌注的溶液或懋 浮液，或是栓劑。口服投藥的姐合物是較好的。 用於口服投藥的錠片和膠囊可以圼單一劑量的形式•且 可Μ包含傳统的賦形劑，臂如结合劑、充填劑、打錠潤滑 劑，崩散劑和可接受的濕潤劑。可以依據普通醫藥技藝所 熟知的方法而將錠片包衣。 口服液劑可Μ呈，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳 劑、糖漿或醑劑的形式，或者可Μ呈於使用之前用水或其 他合適載體予Μ重新調配的乾墚產品。此類的液劑可Μ包 含臂懸浮劑，乳化劑，非水性載體（其可包括食用油） ，防腐劑|的傳統添加物，以及•若情況需要|傳统的芳 香劑或賦色劑。 為了腸外投槩，乃使用本發明的化.合物或其醫藥上可接-受的鹽和無菌的載體予K製備其液體單一劑量形式。依據 其載體和所使用的濃度而可Μ將化合物懸浮於或溶解於載 髑中。在製備溶液上，可Κ將化合物溶解以用於注射，並 ft在充填入合適的小瓶或安瓿内且賁施封口之前進行過濾 消毒。有益的是，可Μ將譬如局部麻醉劑，防腐劑和緩衝 劑的輔肋劑溶入載體中。為了增加其安定性而可以在充填 (許*无閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- 、va 線 -14 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 入小瓶之後將化合物冷凍，並於真空中去除水份。腸外投 藥的懸浮劑是使用除了將化合物懸浮於載體上而非予κ溶 解的實質上相同的方法寅拖製備*並且不能藉由過滹而消 毒。該化合物可以在懸浮於無菌載體之前即藉由暴露於氧 化乙烯中而予Μ消毒。有益的是，本姐合物可以包括界面 * 活性劑或濕潤劑以加強化合物的均一性。 本姐合物，依據其投藥的方法，可以包含0.1%至99% 重最比的，較好是10至60%重量比，的活性物質。 用於治療前述疾病的化合物劑量一般會随著疾病的嚴重 件，病者的體重，和其他相似的因素而變動。然而，做為 一般準刖的合適單位m最可以是0.05至1000毫克，更'合適 地是0.05至20.0毫克•例如0.2至5毫克；而且這樣的單 位劑最可Μ超過一天一次地投予|例如一天兩次或三次， Μ便使每天的總劑量在約0.5至100毫克的範圍内；且這 樣的治-療可Μ延伸至數週或數月之久。 當依據本發明而投藥時，對本發明的化合物並未有不能 接受的毒性效應。 Μ下的敘述的實施例係解說本發明.化合物的製備法。 敘述1 二-(5 -吲哚啉基）二硫化物（D 1 ) 將吲Β朵啉（5.95克，50毫莫耳）和硫代硫酸鉀（9.7克， 1 00毫莫耳）於無水甲酵（100毫升）的混合物冷卻至〇°C ，並在15分鑰之内添加溴（2.0毫升，52. 5毫莫耳）於甲醇 (请'无閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

-1T ί線 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) (1 0 0毫升）的溶液。然後將混合物在ο π攪拌1小時1 5分 涛，a於3 〇分鐘之内予以加熱至室溫。過濾其混合物，用 水（2 0 0毫升）稀釋，並加入1 0 %氫氧化納（2 0毫升）。將 潖合物在室溫下徹夜地播拌，然後以二氯甲烷萃取。藉由 添加5莫耳氧氯酸而中和其水相•且Μ二氯甲烷再次萃取 * 。將有機萃取物分開地蒸發，而該餘留物則使用Μ二氯甲 烷/甲醇沖提的矽膠（200克）分開地實施層析，Μ得到呈 膠狀的標題化合物（缌共3 . 32克，44% )。 NMR(CDC13)5： 3.00 (2H, t, J=9), 3.58 (2H, t, .1 = 9), 6.50 (1H, d, J = 8), 7.10 (1H, d, J = 8), 7.23 (1 H , s ) 〇 ' 敍述2 1 , 1 ’ -二乙醯基二-(5 -吲哚啉基）二硫化物（D 2 ) 將二< 乙胺（4.2毫升，30毫莫耳）和乙酸酣（2.7毫升， 28.4毫莫耳）添加至二硫化物（D1，3.87克，12.9毫莫耳 )於無水二氯甲酵（60毫升）的溶液中。將混合物在室溫 下徹夜地播拌，然後用水冲洗兩次*.予Μ乾燥並蒸發。將-餘留物從二氛甲烷/汽油中再结晶，Μ得到標題化合物（ 3 . 8 1 克，7 7 % )，溶點：1 8 7 - 1 9 3 C。 HMRfCDCl3)5 ： 2.24 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=9), 4.08 (2H, t, J=9), 7.27 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=8), 8.03 (1H, d, J=8)〇 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^ 1裝------訂-----【線 (一允閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（14 ) 敘述3 卜乙醯基-5 -硫酵基吲哚啉（D 3 ) 將 二 硫 化 物 ( D2 > 3 . 8克， ,9 .9 毫莫 耳 ) > 三苯基 m (2 .9 克 11 毫 莫 耳 ) 和 濃 縮 氬氯 酸 (3滴） 於 1 ,4 -二氧六環 ( 30 毫 升 ) 和 水 (6 毫 升 ) 中的 混 合 物在 50 - 6 0 TC攪拌4 • 5小 時 〇 蒸 發 該 混 合 物 » 且 將 餘留 物 溶 解於 二 氛 甲 烷中， 並 稀 釋 的 氫 氧 化 納 溶 液 進 行 萃取 0 使 用濃 的 氫 氯 酸小心 地 酸 化 其 鹼 性 的 萃 取 物 » 並 Μ 二氯 甲 院 進行 萃 取 0 乾燥該 萃 取 物 * 且 予 Μ 蒸 發 而 得 到 呈 膠狀 的 標 題化 合 物 ( 3 · 38克 • 88% ， ^ NMR (CDC 1 3) δ ： 2 . 24 (3Η , s ) * 3.15 (2H * t , J = 9 )， 3 . 43 (1H » S ) ♦ 4 . 05 (2Η， t , J =9), 7 .13 (1H, s ), 7 . 14 (1H » d , J =8), 8 .09 (1 Η , d , J = 8) 〇 敘 述 4 2- 三 氟 甲 基 硫 m 基 氧 乙 醛二 乙 氧 基乙 院 (D4) 將 乙 二 酵 乙 醛 二 乙 氧 乙烷 ( 6 克， 44 • 8 毫 莫耳） 和 二 乙 胺 (7.05 毫 升 » 50 毫 莫 耳） 於 無 水二 氯 甲 烷 (50毫 升 ) 时- 溶 液 冷 卻 至 - 7 8〇C 〇 並 在30分 鐘 之内 逐 滴 地 添加三 氟 甲 基 硫 酸 酣 ( 13 .9克 t 49 .2 毫莫 耳 ) 於二 氯 甲 院 (50毫 升 ) 的 溶 液 〇 m 後 將 混 合 物 在 -78 Ό 攪拌1 小 時 * 然後用 水 沖 洗 兩 次 » 進 行 乾 燥 並 蒸 發 Μ得 到 油 狀的 標 題 化 合物（1 〇. 64克 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (π九閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，89% )。 NMR(CDC13)5 ： 1.25 (6H, t, J=7), 3.61 (2H, m), -17 - 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（15 ) 3.77 (2H, m), 4.40 (2H, d, J=6), 4.75 (1H, t, J=6) 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 敎述 5 1-乙醯萆二- 5(2,2 -二乙氧乙基碲 > 吲哚啉（D5) 將硫醇（D 3，3.38克，17.5毫莫耳）和二乙氧基G烷 三氟甲烷碲酸鹽（D4，5.05克，19毫莫耳）和二異丙基乙 胺（3.2毫升，19毫莫耳）於無水二氯甲烷（80毫升）的 混合物在室溫下攪拌4 . 5小時。加入額外的小部份三氟甲 烷碲酸II和DIPEA (每一個2滴），且於使用稀釋的氫氯酸 、稀釋的氧氧化納和水随後地沖洗混合物之前，實施持讓 的攪伴計1小時。將有機相乾烽並蒸發|並使用Μ乙酸乙 酯沖提的矽嘐（3 0 0克）層析餘留物，以得到呈固蠟狀的標 題化合物（4 . 1 4克，7 6 . 6 % )，熔點〈5 2 °C。 NMR(CDC13)5： 1.20 (6H, t, J=7), 2.21 (3H, s), 3.07 (2H, d, J=6), 3.18 (2H, t, J=8), 3.56 (2H, q, J=7), 3.65 (2H, q, J=7), 4.06 (2H, t, J=8), 4.51 ΠΗ, t，J = 6), 7.26 (2H, m), 8.1 L(1H, d, J=8)。 敘述 6 N -乙醯基-5 -乙基硫蚓哚啉（D 6 ) Μ注射茼將四氯化钛U. 48毫升，13. 85毫莫耳）在-78 t逐滴地添加至二乙氧基乙烷（D5，2.14克，6.9毫莫耳 )於無水二氡甲烷（80毫升）的溶液中。將潖合物在 -78 (诸-无閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 丁 、va 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（1β ) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 攪伴2小時，01 播拌2小時，然後在室溫下徹夜地攪 伴。然後用水、飽和的碳酸氫納溶液，再用水沖洗該混合 物，ft進行乾燥和蒸發。由熱的二氯甲烷中取出餘留物， 然後添加汽油Μ沉澱出呈膠狀的極性物質。傾析其液體， 並目.窜複添加汽油/傾析兩次。蒸發最终的液體Μ得到標 題化合物與5 -乙醯基-6 , 7 -二氫-5 Η -噻吩[2 , 3 - f ]吲哚的混 合物（0.31克），其可不加以分離地進行水解。 敘述7 5 -乙基硫吲哚啉（D 7 ) 將得自敘述6的產品混合物與1 0 %的水性氫氧化納（2 5 毫升）和乙酵（5毫升）進行徹夜地加熱迴流。冷卻之後， 用水稀釋劑其混合物，並K二氯甲烷進行萃取。用水沖洗 其有機萃取物，進行乾燥和蒸發。使用3% 甲醇/二氛甲 烷予冲提的矽膠（5克）層析餘留物Μ去除極性物質，然 後Κ 1 :〗乙醚/汽油予以沖提的1毫米矽膠盤進行離心層 析，Κ得到呈膠狀的標題化合物（7 0毫克）。 NMR(CDC1S)5： 1.25 (3H, t, J=7),_2.79 (2H, q, - .1=7), 3.0 3 (2H, t, J = 8), 3.59 (2H, t, J = 8), 6.58 (1H, d, J=8), 7.12 (1H, d, J=8), 7.22 (1H, s)。 敘述 8 1(3-氯-4-甲基笨基）-2,2-二乙氧乙胺（08) 將3-氯-4 -甲基乙腈（10.26克，72.5毫莫耳），碳酸氫 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 尤閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ，y9 線 297023 Α7 Β7 五、發明説明（h ) 納（9.1克，108毫莫耳）和溴併乙醛二乙氧基乙烷（13.1毫 升，87.1毫莫耳）在A「下及乙酵中（150毫升）攪拌迴流6 天。然後蒸發該混合物至乾燥，予Μ溶解分層於乙醚和水 之間，並進行分離。用生理食鹽水冲洗其有機部份，實施 乾燥（Na2S〇4)並蒸發成黑色油液。將此粗物質實施球泡對 球泡的蒸餾（烘燫溫度1 7 5 10，c a 0 . 1毫米汞柱）Μ得到呈 無色油狀的標題化合物（4.90克，26%)。 N M R ( C D C 1 3 ) δ ：1 .23 (6H, t, J =7 ) , 2.25 (3H ,s ), 3.22 (2Η , d, J = 6), 3.5-3.8 (4H, m) , 4 .70 (1H , t ,1 = Β ), 6.53 ( 1 H , dd, J = 8,2 ), ,6.72 (1H , d , J = 2), 7.01 Π Η , d , .J = 8) 〇 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 敎述 9 -氯-5 -甲基Β引Β朵和 4 一氯-5 -甲基时D朵（D 9 ) 將Nq 3-氛-4-甲基苯基）-2,2-二乙氧乙胺（D8) (4.90克 ，19毫莫耳）在三氟乙酸（25毫升）中攪拌，並添加三氟 乙酸酣（25毫升）。攪拌溶液30分鐘，用三氟乙酸（35毫 升）予Μ稀釋，並在Ar下攪拌迴流64.小時。蒸發至乾燥，-以得到黑色的漿狀物，其可溶解於甲醇（50毫升）。添加 無水的碳酸鉀（5 . 2 5克* 3 8毫奠耳），且攪拌混合物1小 時，用水（2 5 0毫升）稀釋•並攪拌到凝成乳膠為止（3 0分 m)。浦除其半固狀物，並予Μ風乾。使用氯仿予Μ沖提 的矽嘐進行層析Μ得到標題化合物的混合物（〇 . 8 8克| 2 8 % )，呈約3 : 2的比率 > 棕色固體。使用Μ原溶於石油醚 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） --------Γ 1裝^------訂------ 線 (上，无閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) (沸點：60-80 °C)的0-4%乙酸乙酯冲提的矽膠進行進一 步的層析，K得到尚呈混合物的純6 -異構物（0 . 11克）及 其餘留物（0.69克）。 fi -氡異構物 NMR(CDCU)5 : 2.45 (3H，s)，6.46 (1H, in), 7.14 ΠΗ, m), 7.38 (1H, s), 7.47 (1H, s), 8.02 Π H , b ) 4-氯異構物（呈化合物的混合物）：NMR(CDC13)5: 2.47 (3H, s), 6.62 (1H, in), 7.0-7.2 (3H, m) , 8.1 (1H, b) 紋述 9 (選擇步驟） -氛-5 -甲基吲哚 使用SUndbe「g的方法而從3 -氯-4-甲基乙腈製備6 -氯- 5-甲基吲哚啉和 4 -氯-5 -甲基吲哚的相等混合物。將此混合 物（6 . 8克）结晶以得到呈白色结晶固體的純 6 -氯-5 -甲基 11弓| B朵（2 . 5 克）。 NMR(CDCl3)5: 2.45 (3H, s), 6.45 (1H, bs), 7.20 (1H, t, J=3Hz), 7.40 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8.1 一 (1H, hs)。 敘述1 0 fi -氡-5 -甲蓽吲Π朵啉（D 1 0 ) 於15C下，將 6 -氯-5 -甲基吲B朵啉（D9M0.109克，0.66 毫箅耳）在冰醋酸（3毫升）中攪拌•且添加氰基溴氫化 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------{-裝------訂-----ί 線 (.V元閔讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（19 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 納（0 .] 2 5克I9 8毫莫耳）。將混合物在1 5 1C攪拌2小 時，用水（40毫升）稀釋劑，W固體NaOH鹼化，並用乙醚 進行萃取。乾燥其萃取物（N a 2 S 0 4 )，且蒸發Μ得到呈微 黃色固賴的標題化合物（0.105克，95%)。 NMR(CDC13)5 ： 2.44 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=8), 3.54 (2H, t, J=8), 6.62 (1H, s), 6.94 (1H, s) 敘述1 1 -氯-5 -甲基吲哚啉和4 -氯-5 -甲基吲D朵啉（D 1 1 ) 本化合物是Μ混合物的形式而從 6 -氯-5 -甲基吲哚和4 -氯-5-甲基吲D朵（0.40克，2. 4毫莫耳）中製得|其係依據 敘述9所描述的，接著以敘述1 0的步驟進行製備。乃得到 早約3 : 2比率之標題化合物的混合物（0 . 3 7克，9 1 % )。 4 -氯異構物（早化合物的混合物）：MMR(CDC13)S : 2.27 (3H, §), 3.07 (2H, t, J=8), 3.59 (2H, t, J=8), fi.44 ΠΗ, d, J = 8), 6.88 (1H, d，J = 8)。 敘述1 2 - 1-乙縮基- 5- (N,N -二甲胺基）吲哚啉（D12) 混合；[-乙醯基-5-硝基吲哚啉（0.9克，4.37毫莫耳）， £1;011(15毫升），37%水性甲薛（1毫升），和10%卩(^-(：( 0.1克），並在45 psi和「t下徹夜地氫化。將混合物濾過瓷 盤，ft在減壓下蒸發至乾燥，以得到標題化合物（0 . 8 9克 * 100%) -22 - 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------f — 裝-- (.1先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ya 線 A7 B7五、發明説明（2n ) HMR(CDC13)5： 2.20 (3H, s) , 2.92 (6H , s) , 3.18 (3H. t), 4.02 (2H, t), 6.61 (2H, m), 8.08 (1H, d)〇 經濟部中央椋隼局員工消費合作社印製 敘述1 3 5 - ( N , N -二甲胺基）吲哚啉 在蒸汽浴中，將1 -乙醯基-5 - ( N , H -二甲胺基）-吲哚啉 (!)12)(0.6克，2.94毫莫耳），於濃11(：1(0.6毫升）加熱45 分鏔。將混合物溶解分層於飽和的水性K2C03 ( 50毫升） 和C H C U ( 5 0毫升）之間，乾燥其有機溶液（N a 2 S 0 4 ) ·在減 壓下蒸發至乾燥，並藉由管柱層析法（Si02, EtOAc/MeOH 5 - 1 0 % )進行純化Μ得到可K直接用於實施例4中的標題 化合物（2 9 0毫克，6 1 % )。 敘述1¾ 1 -乙縮基-5 -甲基硫吲哚啉（D 1 4 ) 在宰溫中，將1 -乙醸基-5 -硫醇基吲哚啉（D 3 )( 0 . 9 8克， 5. 07毫莫耳，碘化甲烷（0.35毫升，. 5.6毫莫耳）和三乙胺-(0.78毫升· 5.6毫莫耳）於二氯甲烷（25毫升）的混合物 攪拌18小時。蒸發該混合物，並將餘留物再溶解於二氯甲 烷中，& Μ稀釋的氫氯酸冲洗。將有機溶液乾燥並蒸發， Μ得到標題化合物（0 . 9 8克，9 3 % )。 NMR(CDCl3)S ： 2.22 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=8), 4.07 (2H, t, J=8), 7.12 (2H, m), -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------f — 裝-- 先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *-° 厂線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 8.14 (1H, d, J=9) ° 敘述1 5 N-(2,2 -二甲氧乙胺基）-4-(2 -丙基）乙腈（D15) 在氣氣（1大氣颳）下，將4-(2-丙基）乙睛（20.4克， 151毫莫耳）和2,2 -二甲氧乙醛（49.8克，196毫莫耳） 於乙酵（ 40 0毫升）中的混合物與5%的附碳鈀（5克）攪拌 1 8小時。然後將混合物濾過K i e s e 1 g u h r，且予Μ蒸發。溶 解餘留物於乙酸乙酯中，並用生理食鹽水祌洗。將有機溶 液乾燥並蒸發，以得到呈紅色油狀的標題化合物（3 3 . 6 9克 >100%) ° HMR(CDCU)5: 1.20 (6H，d, J=6), 2.81 (1Η，m, J=6), 3.22 (2H, d, J=5), 3.40 (6H, s), 3.75 (1H,寬 帶），4.58 (1H, t, J=5), 6.59 (2H, d, J=8), 7.05 (2H, 3, J =8)。 敘述]6 5 - ( 2 -丙箪）-1 -三氟乙釀基吲D朵（D 1 6 ). — 藉由 J. E. Nordlande「等人的方法（J. 0「g. Chem., 198〗，H 778)將二乙氧基乙烷（D15, 1.02克，4.55毫莫 耳）在三氟乙酸/三氟乙酸酣中加熱。使用Μ 1:1二氯甲 烷/汽油沖提的矽膠層析其粗產物兩次以得到標題化合物 (0.25 克，22%) 〇 NMR(CDC13)5： 1.29 (6H, d, J=7), 3.00 (1H, m, -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） V-— --------{1裝------訂-----4 線 (4无閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) .1=7), 6.68 (1H, d, J = 5), 7.27 (1H, d, J=7), 7.42 (2H， s>, 8.32 (1H, d, J=7)。 敘述1 7 5 - ( 2 -丙基）吲哚（D 1 7 ) 在551C中，將三氟乙醯基吲哚（D16，0.25克，0_99毫莫 耳）與碳酸鉀（0.20克，1.5毫莫耳）於甲醇（7.5毫升） 中攢拌1.5小時。蒸發其溶劑，且將餘留物溶解分層於水 和二氛甲烷之間。將有機萃取物乾燦並蒸發Μ得標題化合 物（0.14克，86%)。 NMR(CDC13)5： 1.30 (6H, d, J=7), 3.00 (1H, m, J = 7), B.48 (1H, in), 7.01ΠΗ, in), 7.09 (1H, d, J = 8), 7.20 ΠΗ, d, J = 8), 7.49 (1H, s), 7.71 (1H.寬 帶）。 敘述1 8 5 - ( 2 -丙基）B?丨哚啉（D 1 8 ) 將氰基溴氫化納（1 . 2 0克，1 9 . 1辜.莫耳）分次地添加至-吲B朵（D17，0.60克*3.75毫莫耳）於冰醋酸（12毫升） 的冷卻溶液中。於氬氣環境下，將混合物攪拌4小時，然 後用水稀釋並加入10%的水性氫氧化納予K鹼化。用二氯 甲烷萃取其混合物，且將萃取物乾燥和蒸發。在與來自前 面實驗的物質（自0.14克吲哚）併合之後，使用Μ二乙酸 冲提的矽膠屑析其粗產物Μ得到標題化合物（0 . 6 2克，8 4 -25 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） --------ί _裝------訂-----1 線 (釺先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) % )。 NMR(CDC13)5： 1.23 (6H, d, J=7), 2.81 (1H, m, .1=7), 2.91 (2H, t. J = 8), 3.38 (2H, t, J = 8), 3.59 MH, s), 6.47 (1H, d, J=8), 6.85(1H, d, J=8), 6.98 Π H，s)° 敘述1 9 5 -甲基硫吲哚啉（D 1 9 ) 將N -乙醯基吲哚啉（D14，0.98克，4.73毫奠耳）與10 %的水件氣氧化納（75毫升）於乙醇（2 5毫升）中加熱迴 流2〗小時。冷卻之後，用二氛甲烷萃取物該混合物三次併 合其萃取物，予以乾燥和蒸發以得到標題化合物（0 . 6 6克 * 8 5 96 ) 〇 NMR(CDCU)5: 1.62 (1H,寬帶），2.42 (3H，s)，3.01 (2H, T. , J=8), 3.58 (2H, t, J=8), 6.58 (1H, d, .1 = 8), 7.07 (1H, d, J = 8), 7.17(1H, S)。 敍述2 0 -- 2 , 6-二氯-4-硝基甲苯（D20) 依據1^1^1:〇(^等人的方法，美國專利第3,42 3,475號 ，以製備標題化合物。 NMR(250 MHz CDC13)S ： 8.15 (s, 2H, Ar), 2.59 (s, 3 H , C H 3 卜 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 - ml - I I !1 - - In tt. 士 n^i - _ \aJ—i- - - - 11— nn ^ (請-閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（24 ) 敘述2 1 4-胺基-2 , 6-二氛甲苯（D21 ) 將（020)，（1克，4.8毫莫耳）分次地添加至5“12( 3.7克，19.4毫莫耳）於濃HC1H0毫升）的攪拌溶液中。加 熱混合物至80C計4小時，然後予W冷卻，並以40%Na0H 調成強驗性。用乙醚萃取其水相。將有機物乾燥並濃縮Μ 得到呈微棕色油狀的標題化合物，〇 . 68克（90% )。 NMR(250 MHz CDC13)5 ： 6.60 (s, 2H, hr), 3.63 (br, 2 H , - N H 2 )，2 . 6 3 ( s , 3 H , - C H 3 )。 敘述22 4，6 -二氡-5 -甲基吲D«啉（D 2 2 ) 依據Sundberg的反應順序•接著實施還原而由D21製備 標題化合物。 NMR(250 MHz, CDC13)5 ： 6.52 (s, 1H, Ar), 3.80 (br, 1H, NH), 3.60 (t, 2H, J=8Hz), 3.10 (t, 2H, J=8Hz), 2.35 (s, 3H, CH3)。 敘述23 6 -氟-5 -甲基吲哚（D 2 3 ) 使用Sundberg的反懕順序（J.O.C. 1984，生止，249)而由 3 -氟-4-甲基乙睛製備標題化合物。 -27 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------ί I裝------訂-----^ '線 (.;>先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 970^3 at B7 五、發明説明（25 ) 敘述24 fi -氟-5 -甲基吲B朵啉（D 2 4 ) 使用敘述30中的相似方法而藉由將 6 -氟-5-甲基吲哚 (D23)湛原Μ製備標題化合物。 NMR(CDC13)5 ： 2.15 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=8), 3.56 (2H, t, J=8), 6.31ΠΗ, d, J=8), 6.89 (1H, d, J = 8 ) 〇 敘述25 4 -碘-5 -甲基吲D朵和6 -碘-5 -甲基吲哚（D 2 5 ) 藉由使用依據Sundberg的反應順序（J.O.C. 1984, _後， 249)而由3-碘-4-甲基乙腈製得圼混合物的標題化合物。 雜述2 6 4 -碘-甲基吲哚啉和6 -碘-5 -甲基吲呜啉（D 2 6 ) 使用與敘述3 0中相似的方法而實施 4 -碘-5 -甲基吲哚和 6 -碘-5 -甲基吲哚之混合物（I) 2 5 )的運原Κ製備標題化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (>先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 敘述27 4 -溴-5 -甲基吲η朵和6 -溴-5 -甲基吲哚（D 2 7 ) 藉由使用Sundberg的反應順序（J.O.C. 1984，4i, 249) 而由 3 -溴-4-甲基乙睛製得呈混合物的標題化合物。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2β ) 敘述28 4 -溴-5 -甲基吲哚啉和 6 -溴-5 -甲基吲哚啉（D 2 8 ) 使用與紗述3 0中相似的方法而實胞 4 -溴-5 -甲基蚓哚和 fi -溴-5 -甲基吲卩朵之混合物（D 2 7 )的還原Μ製備標題化合物 敘述29 5 -笨基吲Β朵（D 2 9 ) 藉由 Suzuki的方法（Ν. Miyaura, T Yanagi, A Suzuki, Synth. Commun, 1981，513)而從5 -溴吨晚和苯溴酸製備 87%產率的標題化合物。 NMR(CDC13)5 ： 6.59-6.65 (1H, m), 7.21-7.50 (6H, m) , 7.61-7.70 (2H, in), 7.86 (1H, s), 8.10-8.30 (1 H , b r s )。 敘述30 5 -苯基吲哚啉（D30) 將5-笨基D?丨哚（D29 ) ( 0.85克，4. 4.毫莫耳）溶解於冰醋-酸（20毫升）中|並在室溫下與氰基溴氫化納（1 . 34克· 22毫莫耳）反應2小時。添加水（100毫升），且Μ氫氧化 納鹼化該混合物。用二氯甲烷進行萃取Μ得到標題化合物 。（D30) (0 . 8克，93% )。 NMR(CDC13)5 ： 2.40-2.90 (1H, br s), 3.10 (2H, t, J=8), 3.65 (2H, t, J=8), 6.70 (1H, d, J=10), -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------i 1裝------訂-----1'線 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.20 -7.65 (7H , m) ° 敘述3 1 4，5 -二氛吲哚（D 3 1 ) 在迴流中，將4,5-二氯纖維（8.4克，39牽莫耳）與原溶 於四氧呋喃（500毫升）的鋁氫化鋰（15.0克| 390毫莫耳） 反應。進行羥吲哚中間產物與對位-甲苯硫酸於甲苯中的 反應Μ得到標題化合物（D31U1.34克，19%)。 NMR(CDC13)5 ： 6.60-6.70 (1H, in), 7.19-7.35 (3H, πι) , 8 . 1 0 - 8 . 4 5 (1 Η . b r s )。 敘述3 2 4 , 5 -二氯吲哚啉（D 3 2 ) 使用一般的方法而將4 , 5 -二氯吲哚（D 3 1 ) Μ原溶於冰醋 酸的齔基溴氫化納進行還原以得到標題化合物。（D 3 2 )( 1 . 22 克，90% )。 NMR(CDCl3)5 ： 3.10 (2H, t, J=8), 3.61 (2H, t J=8), 3.76-3.91 ΠΗ, br s), 6.41 (lH,..d, J = 10), 7.10 ΠΗ, d, J = 10)。 敘述33 6，7 -二氯吲哚（D 3 3 ) 使用一般的方法而將6,7 -二氯缴維M鋁氫化鋰進行還原 Μ得到標題化合物。（D33) ( 4. 8克，62% )。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .J丨裝， 線

經濟部中央標準局員工消f合作杜印$L A7 B7 五、發明説明（2S ) NMR(CDC13)5 ： 6.55 -6.62 ( 1 H, m) , 7.20 (1H, d, .1 = 8), 7.21-7.28 (1H, in), 7.49 (1H, d, J=8), 8.25-8.55 (1H, b「 s)。 敘述34 6 , 7 -二氛吲哚啉（D 3 4 ) 使用一般的方法而將6,7 -二氯吲哚（D33) Μ原溶於冰醋 酸的氰基溴氫化納進行堪原以得到標題化合物。（D 3 4 )( 1 . 14克，67% )。 NMR(CDC13)5 ： 3.10 (2H, t, J=8), 3.65 (2H, t, J=8), 4.01-4.15 (1H, br s), 6.71 (1H, d, J=8), 6. 81 (1H, d, J = 8)。 敘述35 5 -氯阶11朵啉（D 3 5 ) 使用一般的方法而將5 -氯吲哚M原溶於冰醋酸的氰基溴 氫化納進行還原Μ得到標題化合物。（D35 ) ( 0. 96克，94% )° 一 NMR(CDC13)5 ： 3.01 (2H, t, J=8), 3.55 (2H, t J=8), 3.67-3.80 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J=8), 6.93 (1H, d, J = 8) , 7 . 05 (1H , s)。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------i —裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 297023 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 敘述36 fi -氡吲B朵啉（D 3 6 ) 使用一般的方法而將6 -氯吲哚Μ原溶於冰醋酸的氰基溴 氧化納進行還原以得到標題化合物。（D 36 )( 1 . 1 8克，9 4% )0 NMR(CDC13)5 ： 2.95 (2H, t, J=8), 3.11 (2H, t, J=8), 3.70-3.93 ΠΗ, br s), 6.60 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=8), 6.99 (1H, d, J=8)。 敘述37 2-硝基-4 , 5-二氛甲笨（D37) 將3，4 -二氛甲苯在濃磺酸和硝酸中進行硝化反應Μ得到 標題化合物。（!) 3 7 )( 4 . 2克，4 1 % )。 NMR(CDC1„)5： 2.60 (3H, s), 7.49 (1H, s), 8.15 Π Η，ί )。 敘述38 5 , 6 -二氯吲哚（D 3 8 ) - 藉由使用 Leimgruber 的方法（A.D. _Batcho, W. [.eimgruber, Organic Synthesis Collective, Volume (711厂），口34)而由2-硝基-4,5-二氯甲苯（037)製備標題化 合物，M 得到（I) 3 8 ) ( 1 · 3 克，7 2 % )。 NMR(CDC13)5 ： 6.48-6.52 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, ni), 7.50 ΠΗ, s), 7.73 (1H, s), 8.01-8.31 (1H, br (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

.1T - 3 2 ~ 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） A7 B7五、發明説明（训） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 s) . 敘述39 5 , 6 -二氯吲哚啉（D 3 9 ) 使用一般的方法而將5,6 -二氯吲哚（D38)以原溶於冰醋 酸的氰基溴氫化納進行遒原Μ得到標題化合物。（D 3 9 )( 1 · 18 克，90% )。 NMR(CDC13)5 ： 3.01 (2H, t, J=8), 3.63 (2H, t, J=8), 3.75-3.91 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 7.15 (1H, s)。 敘述40 5 - ( 3 -噻吩基）吲哚（D 4 0 ) 如（D 2 9 )地由5 -溴並吲哚和噻吩-3 -溴酸製備標題化合 物 Μ 震到（D40) ( 1 . 1克，100% )。 NMR(CDC13)5： 6.55-6.61 (1H, m) , 7.19-7.51 (6H, m), 7.88 (1H, s), 8.10-8.28 (1H， br s)。 敘述41 5 - ( 3 -噻吩基）吲哚啉（D 4 1) 使用一般的方法而將5 - ( 3 -噻吩基）吲哚D 40以原溶於冰 醋酸的氰基溴氫化納進行還原Μ得到標題化合物。（D 4 1)( 1 . 0克 100% )。 NMR(CDC13)5 ： 3.09 (2H, t, J=8), 3.62 (2H, t, (請，先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

U I 裝· 、-° 線 __-33 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) J=8). 3.70-3.92 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J=6), 7 . 2 5 - 7 . 4 5 ( 5 H , m )。 敘述42 5 -三氟甲基吲B朵（D 4 2 ) * 賴由使用Sundberg的方法而由4 -胺基苯並三氟化物製備 標題化合物，Μ得到（D 4 2 ) ( 0 . 2 2克）。 HMRtCDCls)^ ： 6.51-6.60 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, in), 7.35 -7.42 (2H, m) , 7.88 (1H, S), 8.15-8.45 (1 H , b r s ) ° 雜述4 3 5 -三氟甲基1]¾哚啉（D 4 3 ) 使用一般的方法而將5 -三氟甲基吲哚（D 42 ) Μ原溶於冰 醋酸时氰基漠化納進行選原以得到標題化合物，（D 4 3 ) (0 · 18 克，83% )。 NMR(CDC13)S ： 3.08 (2H, t, J=8), 3.65 (2H, t, .1=8), 3.88-4.12 (1H, br s), 6.6 0. (1H, d, J = 6), 7.23- 7.35 (2H, m)。 敘述4 4 5 -氯-6 -甲基吲B朵（D 4 4 ) 藉由使用Leimg「uber的方法而由 2 -氯-5-硝基-對位-二 甲苯製備標題化合物，Μ得到（D 4 4 )( 0 . 6 4克，7 2 % )。 _____ 3 4 ~_ 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I i裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（犯） A7 B7 HMR (CDC13) δ ： 2.65 ( 3Η , s), 6.62-6.68 (1Η, m) 7.30-7.34 (1 Η , in) , 7 .40 (1H, s), 7.81 (1H, s) 8. 10-8.30 (1Η , b r s ) Ο 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 敘述45 5 -氯-6 -甲基吲D朵啉（D 4 5 ) 使用一般的方法而將5 -氯-6 -甲基吲哚（D 4 4 ) Μ原溶於 冰醋酸的氰基溴氫化納進行遇原Μ得到檷題化合物（D 4 5 )( 0 · fil 克· 9 4 % )。 NHR(CDC13)5 ： 2.22 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=8), 3.5 1 (2H, t , J = 8), 3.60-3.75 (1H, br s), 6.51 (1H, s) , 7 _ 03 (1H，s)。 敘述4 6 N -乙龢基-5 - ( N，N -二甲胺基）1¾哚啉（D 4 6 ) 在45 psi中，將 N -乙醯基-5-硝基吲哚啉（1克，4.9毫 莫耳），水性甲醛（3 7%)(1.1毫升）和10%附碳鈀（0.1克 )於乙酵Π8毫升）的混合物進行徹夜的氫化。將其漶過瓷-盤，接著在減壓中蒸發其溶劑，Μ得到呈白色固體的標題 化合物。（D46) (0.96 克，97%)。 HNMR(CDC1S)5 ： 2.2 (3H, s, N-Ac), 2.91 (6H, s, NMez), 3.18 (2H, t), 4.04 (2H, t), 6.6 (2H, m), 8.09 (1H , d) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

、1T -3 5 — 本紙張又度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 297023 A7 B7五、發明説明（) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 敘述47 6 -氛-5 -甲基硫吲〇朵和4 -氯-5 -甲基硫吲ϋ朵 藉由使用Sundbe「g所發展的方法（J· Org. Chem.， 1 9 8 4, 49 > 249)而將 3 -氯-4-甲基硫乙睛（Laute「bach 等 人，patent Ger. Offen. 1,141,183) M34% 之全產率地 轉化成標題化合物的1 : 1混合物。使用以原溶於石油醚 (40-60°)之15%二乙醚沖提的矽膠層析法分離其異構物， 以得到順序沖提出的6 -氯異構物和4 -氯異構物。 6-氯-5-甲基硫吲哚：NMR(CDC13)5 : 2.50 (3H, s)， R.5 0 ΠΗ, ra), 7.18 ΠΗ, in), 7.47 (1H, s), 7.57 (1 Η . s ) , 8.12 ΠΗ, b)。 4 -氮-5-甲基硫蚓哚：NMR(CDCU)5 : 2.51 (3H, s)， 6.62 (1H, π), 7.20 -7.30 (3H, πι) , 8.24 (1Η, b)° 雜述 6 -氡-5 -甲基硫吲哚啉（D 4 8 > 依撺敘述1 0所描述的方法而將 6 -氛-5 -甲基硫吲跺啉 (D 4 7 )與氰基溴氫化納反應Μ得到圼.淺黃色油狀的標題化-合物（0 . 72 克，98% )。 NMR(CDC13)5 ： 2.40 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8), 3.59 (2 Η , t, J = 8) , 3.81 (1H, b), 6.66 (1H, s), 7.13 U H， s )。 --------- 1裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —3 6 _ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（料） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 敎述4 9 4 -氯-5 -甲基硫吲哚啉（D 4 9 ) 依據敘述1 0所描述的方法而將 4 -氯-5 -甲基硫吲哚 (1)47)(0.89克，4.49毫莫耳％)與氰基溴氫化納反懕以得 到早淺黃色油狀的標題化合物（0 . 9 0克，1 0 0 % )。 NMR(CDC13)5 ： 2.40 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=8), 3.64 Π H , t , J = 8) , 3.88 (1H, b) , 6.48 (1H, d, .1=7), 7.09 (1H, d, J = 7)。 敘述50 5 -溴吲哚啉（[)5 0 ) 依撺敘述1 0所描述的方法而將5 -溴吲哚（0 . 7克，3 . 6毫 莫耳）與氰基溴氫化納反應Μ得到標題化合物（0 . 5克， 71 % )。 NMR (D；-DMS0) δ ： 2.91 (2Η, t, J=8), 3.40 (2H, t, J=8), 5.64 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=8), 7.02 (1H, d, J=8), 7.13 (1H, s)。 敘述5 1 6 -氡-5 -乙基吲卩朵和4 -氯-5 -乙基吲D朵 藉由使用Sundberg所發展的方法（J. Org. Chem., 1984, H 249)而將 3 -氯-4-乙基乙腈（J.P. Lampooy 等 人，J. Med. Chem, 1973, 1_β_, 765)K21% 之全產率地轉 化成標題化合物的2:1混合物。使石油醚中進行分段结晶 ---------- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（阳） Μ得到fi -氛異構物（0 . 7 2克）。將母液濃縮，Μ得到標題 化合物的混合物。 6- 氯 -5- 乙基 吲 B朵： N M R ( C D C 1 a ) δ ：1 . 30 (3H , t , J = 8 ), 2 · 83 (2H , q » J = 8 ),6.48 (1H， m ), 7 . 17 (1 Η ,ra ), 7 · 41 (1 H , s), 7 . 48 ( 1 Η , s) , 8 .04 (1 H . b) 〇 4- 氯 -5- 乙基 吲 D朵- (圼混合 形式的 化合 物 ):NMR (CDC 1 3 ) δ 1 . 31 (3H , t ,J =8),2. 83 (2H ,J = 8) ,6.62 (1H, m), 7 10 -7 . 20 (3H ,m ),8.10 (1 Η , b ) ° 敘 述 5 2 6- 氯 -5- 乙基 吲 B朵啉（D 5 2 ) 依 據敘述1 0所描 述的方法而將6 -氯- 5- 乙基吲 fl朵（D51)( 0 . 6 2克，3 . 46毫莫耳）與氰基溴氫化納反應以得到圼黃色 油狀的標題化合物（0 . 4 8 5克，7 7 % )。 NMRiCfiCl.OS： 1.17 (3H, t, J=8), 2.62 (2H, q, .1=8), 2.96 (2H, t, J = 8), 3.53 (2H, t, J = 8), 3.72 ΠΗ，b) , 6.60 (lH, s) , 6.95 (1H, s)。 敘述53 fi -氡-5 -丙基吲哚和4 -氯-5 -丙基吲哚 藉由使用Sundberg所發展的方法（J. 0「g. Chem., 1984, 249)而將 3-氯-4-丙基乙腈（依據 J.P.

Lampooy 等人，J. Med. Chem, 1973, Lfi_, 765 所描述的一 般步驟進行製備）Μ 14%之全產率地轉化成標題化合物的 ~ 3 8 ~ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I I 訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（部） 7 : 5混合物。使用Μ原溶於石油醚（6 0 - 8 Ο T：)之5 %乙酸 乙醋沖提的矽膠層析法分離其異構物，Κ得到順序沖提出 的6 -氯異構物和4 -氛異構物。 -氯-5 -丙基吲D朵： NMR(CDC13)5： 1.00 (3H, t, J=8), 1.68 (2H, m, J=8), 2.78 (2H, t, J=8), 6.47 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.39 (1H, s)，7.45 (1H, s), 8.0 4 (1H, b)。 4 -氯-5 -丙基吲哚： NMR (CDC13)5 ： 1.03 (3H, t, J=8), 1.69 (2H, m, .1=8), 2.79 (2H, t. , J = 8), 6.63 (1H, m), 7.12-7.25 (3 H , m ) , 8 . 2 0 Π H，b >。 敎述5 4 fi -氯-5 -丙基吲哚啉（D 5 4 > 依辕敘述〗0所描述的方法而將6 -氛-5 -乙基吲哚（D 5 3 )( 0.063克，0.33毫莫耳）與氰基溴氫化納反應Μ得到圼黃 色油狀的標題化合物（0.06克，94%)。 NMR (Ci)Cl3)5 ： 0.95 (3H, t, J = 8.)., 1.6 0 (2H, m , - .1 = 8), 2.58 (2H, t, J=8), 3.00 (2H, t, J = 8), 3.55 (2H, t, J=8), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s)。 敘述5 5 6 -氯-5 -第三-丁基吲哚和4 -氯-5 -第三-丁基吲哚 藉由使用Sundberg所發展的方法（J. Org. Chem., 本纸張尺度逍用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —裝 訂 ^~線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局属工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（N ) 1984，復，249)而將3-氯-4-5-第三-丁基乙腈（依據 ,Ι.Ρ. Lampoo：/等人，J. Med. Chem, 1973，16 . 7 δ 5 所描 述的一般步驟進行製備）以37%之全產率地轉化成標題化 合物的5:4混合物。使用Μ原溶於石油醚（60-80Τ：)之5% 乙酸乙酯冲提的矽膠層析法分離其異構物，以得到順序冲 提出的6 -氯異構物和4 -氯異構物。 ft -氡-5 -第二-丁基II?丨D朵： NMR(CDC13)5: 1.54 (9H, s)， 6.50 (1H, π), 7.17 (1 Η，m )，7 · 4 1 (1 Η，s ) , 7 · 6 9 ( 1 H , s ) , 8 · 0 2 (1 H , b )。 4 -氣-5 -第二-丁基时丨卩朵： HMR(CDC1.05： 1.55 (9H, s), 6.70 (1H, m), 7.15-7.28 (3H, ra)。 敍述5 6 6 -氡-5 -第三-丁基吲哚啉（D 5 6 ) 依據敘述1 0所描述的方法而將6 -氯-5 -第三-丁基吲D朵 (D 5 5 )( 0 . 2 9克，1 . 4 0毫莫耳）與氟基.漠氫化納反應以得到一 呈黃色油狀的標題化合物（0.21克，72%)。 NMR (CDCU)5 ： 1.38 (9H, s), 2.89 (2H, t, J=8), 3.46 (2H, t, J=8), 3.60 (1H, b), 6.53 (1H, s), 7 . 0 9 (1 H，s )。 敘述57 -4 0 ~ 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 297023 at B7 五、發明説明（⑽） 4 -氯-5 -第三-丁基吲哚啉（D 5 7 ) 依據敘述1 0所描述的方法而將4 -氯-5 -第三-丁基吲B朵 (D .5 β ) (0 . β 3克，3 . 0 6毫莫耳）與氰基溴氬化納反應Μ得到 早黃色油狀的標題化合物（0.5克，79%)。 NMR (CDCLOS： 1.44 (9H, s), 3.09 (2H, t, J=8), 3.58 (2H, b, J=8), 3.76 (1H, b), 6.47 (1H, d), 7.07 (1H , d) ° 敘述58 -氯-5 -異丙基吲跺和4 -氯-5 -異丙基吲哚 藉由使用Sundberg所發展的方法（J. Org. Chem.,' 1984 t 復， 249 ) 而將 3- 氯 —4 一 -異丙基乙腈（依據 J . 1, a m p 0 0 y等人，J . Med .Che m , 1 973 , L止，7 6 5所描述 的 般 步 驟 進行 製備） Μ 5 1 % 之 全產 率 地 轉化成 標題化合 物 7 ·· 5 混 合物 。從石油醚中 進 行分 段 结 晶Μ得 到圼混合 物 純 β - 氛 異構 物（1 .27 克） 和 餘留 物 〇 6- 氯 -5 -異丙基吲 B朵： NMR (C D C 1 3 )δ ： 1.31 (6Η , d , J = 8) * 3.43 (1 Η , in ), 6 . 48 (1H » n). ,7.13 (1H, m) 丨， 7 . 3 7 1 Η , in) , 7 .54 (1 H t s ), 7 . 98 (1 Η , b ) 0 4- 氛 -5 -異丙基吲 B朵- (呈 混 合形 式 的 化合物 )：NMR (CDC 1 3 )δ ： 1 . 29 (6Η ,d » J = 8) ♦ 3 . 5 8 (1 Η t ni)， 6 « 63 (1 Η , m) , 7 .08-7 .20 (3H ♦ m ), 8 . 02 (1Η , b ) ° 敘 述 59 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 1裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（泊） 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 β -氯-5 -異丙基吲哚啉i D 5 9 ) 依據敘 述 10所 描 述 的 方法 而 將 6 -氯- 5- 異丙 基 吲哚 (D58) ( 0 .5克， 2 . 60 毫 莫耳 ) 與 氰 基 溴 氫 化納 反 應 Μ 得: 早 黃色油 狀 的標 題 化 合 物（ 0 . 4 克 * 79% )° NMR (CDC 13) δ ： 1 .19 (6H , d J = 8) t 2 . 96 (2H > t , .1 = 8 ) , 3 . 30 (1Η * m ) 9 3 . 52 (2H » t , J =8 ),3 .65 (1 Η , b) ,6.57 1 (1H , S ) t 7 . 02 ( 1H t S ) 0 敘 述60 1 - 乙醯基 - δ〜氯_ 5- 碘 -吲D朵啉（D 6 0 ) 將〗-乙 醯 基-6 -氯吲哚啉 (0 .3克 9 1 . 53 毫莫 耳 ) 和 原; 於 乙酸（ 25毫升 ) 的 單 氯化 碘 ( 2 . 48克 * 15.3 毫 莫 耳 )； 熱 迴流48小 時。 冷 卻 之 後， 將 混 合 物 溶 解 分層 於 乙 酸 乙i 和 1 0%水 性 NaOH 之 間 0 使用 水 性 Na 2 S 0 3 冲 洗有 機 萃 取 物 在 減畦中 進 行乾 燥 (N a 2 S 0 4 )和 蒸 發 0 使 用 以二 氛 甲 惊 冲... 的 矽P進 行 屑析 t Μ 得 到標 題 化 合 物 ( 0 . 19克 f 39% ) N M R (CDC 1 Γ ,)δ 2 .20 (3H , S ), 3 • 13 (2Η , t > J = 8 ) » 4 . 08 (2H » t , J =8), 7 • 59 (1H， S 8 • 32(1 Η , s ) c %% 述（51 1 - 乙醯基 -6 ~ 氯- 5- 乙 烯 基吲 B朵 啉 (D61 ) 藉由使 用 St i 1 1 e 所 發 展的 方 法 (A Μ . E chav a r re η和J K . Still e， J . Am Ch e m . So C . * 1987 ♦ 109. 5478 ) 而 1-乙醯基-6-氣-5-碘-吲哚啉（D60)(0.19克，0.6毫莫耳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、11 -4 2 - 本纸張又度逍用中國國家揉準（CNS )A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（) ) 與 乙烯基 三 丁 基鍚 反 應Μ 得 到 呈 掠 色 油狀 的 標題 化合 ( 0 . 1 ：?克） » 其 不需 進 一步 純 化 即 可 使 用。 NMR (CDC 1 3 ) δ ： 2.20 (3Η , S ), 3 .1 3 (2H , t ,J = 8), 4 · 09 (2H , b , ,J =8), 5 .27 (1Η , d t J = 10), 5 .62 (1H , d , J = 15), 7 . .36 (1Η » s ), 8 . 20 ( 1H t s ) 0 敘述62 fi -氛-5-乙烯基吲U朵啉（D62) 將1-乙釀基-6-氯-5 -乙烯基吲哚啉（D61)(0.13克），和 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 經濟部中央橾準局男工消费合作社印製 10¾ 水 性 N a 0H (5 毫升） 在 乙 酵 ( 20 毫 升） 中 加 熱 迴 流 2 . 5小 時 > 予 Μ 冷 卻， 並與多 餘 的 飽 和 水 性 NH4C 1 反 應 0 將 m 合 物 溶 解 分 層 於乙 酸乙酯 和 生 理 食 鹽 水 之間 〇 乾 煉 其 有 機 萃 取 物 (Ν a ^ S(U)旦 在減壓 下 蒸 發 至 乾 燥 以得 到 呈 掠 色 油 狀 的 標 m 化 合 物 (0 . 1 3克） » 其 不 需 進 一 步純 化 即 可 使 用 〇 NMR (CDC 1 3 )δ 3.02 (2H , t » J = 8 ) ，3. 60 ( 2H ♦ t, .1 = 8 ) > 5 . 14 (1Η ,d , J =1 1) 9 5 . 55 ( 1H , d , J = 15) » 6 . 59 (1 Η， S )， 7 .34 (1H , s)〔 ) 敘 述 63 6- 氯 -5 -乙基硫吲哚和4 一氯— 5- 乙 基 硫 吲哚 藉 由 使 用 Sundberg所 發 展 的 方 法 (J • Or g . Che m . 1984 ♦ 19. 249 ) 而將 3- 氯 -4 -乙基硫乙睛 (L a u t e r b a c h等 人 9 P a t e n t G e r .Of f e n . 1 t 141 , 183) K 11 % 之 全 產 率 地 轉 化 成 標 題化 合物的 5 ： 3 混 合 物 0 使用 κ 原 溶 於 石 油 醚 ~ 4 3 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印¾ 五、發明説明（41 ) (60- 80 ^ >之0-〗0%乙酸乙 酯冲 提 的矽 膠 層 析 法 分 離 其 構 物 ，以 得到順序冲提出的 6-氯 異 構物 和 4- 氯 異 構 物 ο 6- 氡 -5 _乙基 硫吲 B朵：N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 .29 (3H , t > J = 7 ) ,2. 93 (2Η . q , J=7 ), 6.47 (1H , m ), 7 .15 (1H , π ) ♦ 7 . 43 (1 Η , s) , 7.71 ( 1H , S ) ,8 . 1 3 (1H t b) 〇 4- 氯 _ 5 -乙基 碲吲哚：Ν Μ R (CDC1 3 ) δ ： 1 . 30 (3Η ， t, J = 7 ) ,2 . 94 (2Η, q, J=7), 6 .67 (1Η , m ), 7 .18- 7 . 28 (3Η , m ), 8 . 30 Π H, b)。 敘 述 64 6- 氡 -5-乙基 碲吲哚啉（D 6 4 ) 依 撺敘 述1 0所描述的方法 而將 6 -氯- 5- 乙 基 硫 吲 哚 (D63) (0. 35克，1.67毫莫耳 )與 氰 基溴 氫 化 納 反 應 Μ 得 呈 黃 色油 狀的標題化合物（ 0 · 1 8克 * 57% ) 〇 NMR (CDC U) δ 1.24 (3Η , t , J = 7), 2 . 83 (2Η > q , j = 7 ) ,3 . 00 (2 Η , t , J = 8 ), 3.60 (2Η , t * J = 8) » 3 · 87 Π Η , b), 6 . 68 (1Η，s) , 7 • 20 (1H , s )c 1 敘 述 65 6- 氯 - 5 _異丙 基吲哚和4 -氯- 5-異 丙 基硫 吲 m 藉 由使 用S undberg所發展 的方 法 (J . Or g · Che ΙΠ .

1 984，後，249 )而將 3-氛-4-異丙基硫乙腈（ Lauterbach等人，patent Ger. Offen. 1， 141， 183) K

3 0%之全產率地轉化成標題化合物的2 : 1混合物。使用K ~ 4 4 ~ 本紙佚尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） --------1 >裝------訂-----1線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 原溶於石油醚（60-80C )之10-40%二乙醚冲提的矽膠層析 法分離其異構物，Μ得到順序沖提出的6 -氯異構物和4 -氯 異構物。 β-氯-5-異丙基硫吲哚：NMR(CDCU)5 : 1.28 (6Η, d, ,1 = 7), 3.43 (1H, m, J = 7), 6.51 (1H, m) , 7.18 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.26 (1H, b)。 4 -氯-5-異丙基碕蚓卩朵：HMR (CDCU)5 : 1.29 (6H, d, J=7), 3.43 ΠΗ, m, J=7), 6.67 (1H, m), 7.20-7.30 (3 H , m ) , 8 . 3 2 (1 H , b〉。 紋述6 6 5-氣-5 -異丙箪碲吲D朵啉（D66) 依撺敘述1 0所描述的方法而將6 -氯-5 -異丙基硫吲哚 (1)65) (0. 49克，2. 16毫莫耳）與氰基溴氫化納反應以得到 呈黃色—油狀的標題化合物（0.35克*71%)。 NMR (C D C 1 3 ) 8 ： 1.24 (6H , d , J=7), 2.97 (2H, t, J=8) ,3 . .28 (1H, m, J=7), 3 . 58 (2H, t, J=8), 3.90 (1 Η , b), ,6 . 65 (1H, s) , 7. ,22 (1H, s) 〇 敘述67 2 -氯-5-甲基-4-硝基酚-0 -三氟甲烷硫酸鹽（D67) 將 2-氯-5-甲基-4-硝基酚（M.E. Flaugh, T.A.

Crowel 1 , ,J . A . Clemens, B . D . Sawyer , J . Med. C h e m ., 1979，2_2_, 63)(10.2克，50毫莫耳〉於吡啶（50毫升）的 ________~ 4 5 ~ _ 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------! i------tr------.it (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 297023_ 五、發明説明（43 ) A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 溶 液 與三 氟磺 酸 酣 (9 .1 毫 升 ，1 5 · 5 克 t 55 毫 莫 耳） 在 or 下 反 應。 於2 小 時 内 溫 熱 該 反應混 合 物 至 室 溫 後 加 至 乙 m 中， 並Κ 1 莫 耳 濃 度 的 水性氫 氯 酸 (3 X ) 半飽 和 的 生 理 食 镧水 (3 X ) » 生 理 食 m 水 以沖洗 * 且 乾 燥 其 乙醚 溶 液 (Ν a p> SCU) 和蒸 發 〇 使 用 以 原 溶於4 0 / 6 0 石 油 醚 中的 2- 20% 乙 酸 乙酯 沖提 的 矽 膠 進 行 層 析，K 得 到 圼 黃 色 结晶 固 體 的 產 物 (12 .0克 » 75¾ ) 〇 NMR (CDC 1 a) δ 2 . 65 (3H > s) , 7 . 40 ( 1H » S ) 和8 . 20 Π Η， S ) c 1 敘 述 68 6- 氡 -5 -甲基- 4- 硝 基 苯 乙 烯 (D68) 依 據St, i 1 1 e 的 方 法 而 進 行 2-氯- 5 - 甲 基 -4 -硝基齡- 0- 三 m 甲 烷硫 酸镅 和 乙 烯 基 三 丁 基。 NMR (TrDC 1 3) δ ： 2 • 60 (3H ,s ), 5 . 55 ( 1H » d , J = 12) > 5 . 90 (1 Η ,d, j =1 6 ) > 7 . 10 (1H , dd » J = 12 t 16), 7 .5 Π Η， s ), 8 . 05 (1H， s ) c Μ* 1 97 πι /e C〇H 8C 1 H0Z 需 要 197 敘 述 69 2- 氯 -5-甲基- 4- 硝 基 苯 甲 醛 (D69) 將 2-氯 -5-甲基- 4- m 基 苯 乙烯（2 • 2克 t 11.1 毫莫 耳 ) 於 二 氯 甲烷 (100 毫 升 ) 的 溶 液 與三苯 基 磷 ( 3 . 05克， 11 .6 毫 Μ 耳 )進 行去 除 臭 氧 反 懕 (- 78¾ > 1小時） 接 著 中止 其 中 間 --------1 —t.------IT------.it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w ) 臭氧化物。使用Μ原溶於60/80石油醚中的0-10%乙酸乙 Sg沖提的矽膠進行該枏產物的層析，Κ得到呈黃免结晶固 髑的產物（1.72克*77%)。 NMR (CDC13: 2.60 (3H, sK 7.90 (1H, s)， 8.05 ΠΗ，s), 10.50 ΠΗ, s)。 敘述70 2-氡-5-甲基-4-硝基苯甲酸（D70) 將2 -氡-5-甲基-4-硝基苯甲醛（1.72克，8.6奄莫耳）於 乙酸（20毫升）的溶液與過硼酸納（2.64克，17.2毫莫耳 )在801下反應。0.5小時之後，添加另外部份的過硼酸 納Μ . 3 2克，8 . 6毫莫耳）。0 . 2 5小時之後，將反應混合物 加至乙酸乙酯-半飽和之生理食鹽水中，並乾燥其有機萃 取物（N ^ S 0 4 >和蒸發，Μ得到呈白色固體的標題產物（ 1.43^· 77%) 〇 NMR fCDCl3)5 ： 2.50 (3H, s), 7.90 (1H, s), 8.15 (1 Η，s) 〇 敘述7 1 fi -氯並吲哚-5 -羧酸甲酯（D 7 1 ) 藉由 Leirngruber时B朵合成法的Somei變異法 (Somei,M; Karasawa, Y ； Shoda, T ； K a n e k ο , C ； C h e m . P h a r m . B u 1 1 . 1 9 8 1 , 2 9 U ) , 2 4 9 )而由 2 -氯-5 -甲基-4 -硝 基苯甲酸製備本化合物（0.56克，40%)。 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） . —訂 線 (請光閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 A 7 B7 五、發明説明（《 ) NMR (CDC13)5： 3.95 (3H, s), 6.55 ΠΗ, m), 7.25 ΠΗ, m), 7.45 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.80 (1H, b s ) ° 敘述72 fi -氯並吲哚啉-5 -羧酸甲酯（D 7 2 ) 將 6-氡並吲卩呆-5-羧酸甲酯（0.73克，3.5毫莫耳）於乙 酸（16毫升）的溶液與氰基溴氫化钠（2.07克| 32.7毫莫 耳）反應。4小時之後•將反懕混合物溶解分層於乙酸乙 贿-1 0 %水性氣氧化納之間。乾燥其有機萃取物（N a 2 so 4 ) 和蒸發•以得到一種棕色油液（0.6克）。使用Μ原溶於二 氡甲烷的0.2%甲酵冲提的矽膠進行層析，以得到圼白色 固聘的標題化合物（0 . 1 9克，2 6 % )。 HMR (CDC13)5 ： 3.00 (2H, t, J=8), 3.65 (2H, t, ,1 = 8), ^3.85 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.65(1H, s)^ 敘述7 3 fi -氡-5 -碘並吲B朵（D 7 3 ) 一 藉由Sundberg的方法由3 -氮-4-碘並乙腈製得 6 -氯-5-碘 並B?丨哚和 4 -氯-5 -碘並蚓哚的混合物。進行層析法和再结 晶法Μ得到標題化合物（32克，6 %來自其起始乙腈）。 NMR(CDCU)5 ： 6.45 (1H, m) , 7.15 (1H, in), 7.55 ΠΗ, s)， 8.10 ΠΗ, s)。 ~ 4 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） -------』丨裝------訂------線 (請•先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（北） 敘述74 fi-氯-5-碘並吲哚啉（D74) 本標題化合物係由對應的吲哚（D 7 3 > Μ原溶於乙酸之氰 基溴氫化納進行遇原而製得，圼棕色油狀的產物（0.28克 * 85% ) 〇 NMR (CDC13)5： 3.00 (2H, t, J=8), 3.60 (2H, t, J=8), 3.8 ΠΗ, b s), 6.70 (1H, s), 7.45 (1H, s)〇 敘述7 5 fi -溴並吲哚（D 7 5 ) 輯由 Leimgruber的方法（A.D. Batcho, W. Leiragruber, Organic Synthesis Collective,第（VIII)卷，第 34頁） 而將 4 -溴-2 -硝基甲苯轉化成標題化合物。 NMR(CDC]3)5： 6.5 ΠΗ, m), 7.1 (1H, dd, J=1.7), 7.20 flH, in), 7.40 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 7), 8.16 (1H, b s)° 敘述76 6 -溴並吲B朵啉（D 7 6 ) 藉由敘述1 0的方法而M氰基漠氫化納還原6 -溴並吲哚 (1)75)，以得到標題化合物（D76)。 NMR(CDC13)5： 2.96 (2H, t, J=8), 3.57 (2H, t, J=8), 3.80 (1H, bs), B.70 (1H, d, J=l), 6.77 (1H, firt, J :1.7), 6.94 (]H, d，J=7)。 ___ 4 9 ~_____ 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ------------------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（K ) 敘述77 二-[5 - ( 6 -溴並吲哚啉基）]二硫化物（D 7 7 ) 在-5-0勺下，將原溶於甲酵（50毫升）的溴（1.44牽升 ，2 7 . 9毫莫耳）於1 5分鐘内逐滴地添加至6 -溴並吲哚啉（ ' D76U5·〗6克，26.06毫莫耳）和硫鼠酸鉀（5.06克， 5 2. 16毫莫耳）於甲酵（100毫升）的混合物中。溫熱該混 合物辛室溫，播拌1 . 5小時，然後予Μ蒸發至乾煉。將 其固體餘留物與甲酵（100毫升）、水（100毫升）和10% 的水性NaOH Π 00毫升）在室溫下反應4小時，然後於減壓 中進行部份的蒸發。添加生理食鹽水Π00毫升）並用乙酸 乙酯（3 X 2 5 0毫升）萃取其混合物。Μ生理食鹽水沖洗併 合的有機萃取物，然後進行乾燥（Na2S04)並蒸發成油液吠 ，其藉由使用Μ原溶於石油醚之30%乙酸乙酯沖提的矽膠 進行属/析，Μ得到呈黃色固體的標題化合物（3 . 6 8克，6 3 % )。 NMR(CDC13)5 ： 2.88 (2H, t, J=8), 3.49 (2H, t, J=8), 6.18 (1H, bs), 6.68 (1H, 3), 7.13 (1H, s)。 敘述7 8 二-[5 - Π -乙醯基-6 -漠並吲哚啉基）]二硫化物（D 7 8 ) 在 0勺下，將原溶於二氯甲烷（20毫升）的乙酸酣（ 1.5 2毫升，16.1毫莫耳）於10分鐘内逐滴地添加至二硫化 物（1)77)(3.68克，8.03毫莫耳）和三乙胺（3毫升，21.5 _~ 5 0 - 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） ^批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7五、發明説明（48 ) 經濟部中央搮準局負工消费合作社印裝 毫箅耳）於二氛甲烷Π 〇 〇毫升）的混合物中。溫熱該混合 物至室溫，祓在2小時之後倒入2 . 5莫耳濃度的水性H C 1 ( 150毫升）中。用二氯甲烷（100毫升）進一步地萃取其水相 〇 NMR(CDC13)5 ： 2.20 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=8), * 4.06 (2H, t, J=8), 7.39 (1H, s), 8.42 (1H, s)° 敘述7 9 1 -乙醯某-6-溴-5-硫酵基吲B朵啉（D79) 將二乙醯基二碕化物（D78)(1.5克，2.76毫莫耳）、三笨 基磷（K05克，4毫莫耳）和濃HC1 (2滴）於二氧六環（ 1 5毫升）和水（3毫升）的混合物加熱迴流3小時，然後予 Μ冷卻和蒸發。將餘留物溶解分層於二氯甲烷（100毫升） 和1% 水性Na0H(150毫升）之間。用二氯甲烷的其它部份 (100…毫升）萃取其水相，然後Μ 5莫耳濃度的水性HC1 小心地予Μ酸化*目.用二氯甲烷（3 X 1 0 0毫升）進行萃取 。乾堞其併合的有機物（Na2S04)並S施蒸發，Μ得到圼白 色固髑的標題化合物（0.9克，60% )。 一 NMR(CDC13)5 ： 2.20 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=8), 3.90 (1H, s), 4.04 (2H, t, J=8), 7.15 (1H, s), 8·4] (1H， s)。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（49 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 敘述80 1 -乙醯蓽-6 -漠-5 -丙基硫吲B朵啉（D 8 0 ) 在90Γ下，將硫醇（D79U0.1克，0.37毫莫耳）、無水之 KJ0 3 (0.056克，0.41毫莫耳）和卜碘化丙烷（0.04毫升 ，0.4〗毫莫耳）於無水DMS0 (10毫升）中的混合物加熱 * 0.5小時。冷卻該反應混合物，倒人水中（100毫升）並K 二氯甲烷（3x75毫升）進行萃取。用水（150毫升）冲洗 併合的有機物，實施乾燥（Na2S〇4)並蒸發K得到呈泛白色 固體的標題化合物（0 . 1 2克，1 0 0 % )。 NMR(CDC1.3)5： 0.98 (3H, t, J=7), 1.61 (2H, in, J=7), 2.13 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7), 3.07 (2H, t, .J = 8), 4.00 (2H, t, J = 8), 7.05 ΠΗ, s), 8.39 Π H, s) 〇 敘述8 r 1 -乙醯基-6 -溴-5 -乙基硫吲哚啉（D 8 1 ) 藉由敘述80的方法而將硫醇 （D79)(0.35克，1.29毫莫耳 )與原溶於DMS0 (15毫升）的K2C〇3.(0.20克，1.45毫莫耳 )和碘化乙烷（0.3〗毫升，3.88毫莫耳）在90C下反應， Μ得到呈淺黃色固體的標題化合物（0 . 3 9克，1 0 0 % )。 NMR(CDCl3)5： 1.25 (3H, t, J=7), 2.12 (3H, s), 2.82 (2H, q, J=7), 3.06 (2H, t, J=8), 3.98 (2H, t, J = 8), 7·06 ΠΗ, s), 8.37 (1H, s)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 、-° 線 -52 - 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（21 OX297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（ 50 A7 B7 敘述82 卜乙醯基-6 -溴-5 -甲基硫吲哚啉（D 8 2 ) 藉由敘述80的方法而將硫醇（D79)(0.35克，1.29毫莫耳 )與原溶於DMS0 (15毫升）的1(2(：03(0.20克，1.45毫莫耳 )和碘化甲烷（0.24毫升，3.85毫莫耳）在501下反應， Μ得到呈泛白色固體的標題化合物（〇 . 34克，92% )。 NMR(CDC13)5 ： 2.12 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=8), 3.99 (2H, t, J=8), 6.92 (1H, s), 8 · 35 (1H, s)。 請. 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填褒裝 頁 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 敘述8 3 6 -溴-5 -丙基硫吲哚啉（D 8 3 ) 藉乙醯基吲哚啉（D 8 0 )(0 . 1 2克，0 . 3 7毫莫耳）與原溶於 水（7毫升）和乙醇（4毫升）中的NaOH (1.11克， 27.75 -毫莫耳）反應迴流3小時。冷卻該反應混合物，用 水（50毫升）稀釋，且以二氯甲烷（3x50毫升）進行萃取 。乾烽其併合的萃取物（N a 2 S 0 4 )並蒸發，Μ得到圼油狀的 標題化合物（0.096克，96%)。 NMR(CDC13)5 ： 1.01 (3H, t, J = 7), 1.61 (2H, m , J=7), 2.78 (2H, t, J=7), 2.98 (2H, t, J=8), 3.59 (2H, t, J=8), 3.82 (1H, bs), 6.86 (1H, s), 7.21 (1H, s)。 敘述84 -53 一本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000

IT 297023 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局属工消費合作社印製 6 -溴-5 -乙基硫吲哚啉（D 8 4 > m 由敍 述 83的 方 法 而 將乙 醯 基 D?l Π朵 啉 (D82) (0 . 38克 t 1 . 27 毫莫 耳 )與 原 溶 於 水（ 9 毫 升 ) 和 乙 醇 (5 毫 升 ) 中 的 Na 0H ( 1 . 4克， 3 5 毫 莫耳 ) 反 應 * 以 得 到圼黃 色 油 狀 的 標 頴 化合 物 (0 . 29克 * 88% ) 0 NMR (CDC 1 3 ) δ 26 (3H , t , J =7 ), 2 .82 (2H, Q j J = 7 ) ,2 . 98 (2Η ♦ t , J =8), 3 .59 (2H . t ,J =8) ， 3 . 83 (1 Η， b s ) » 6.86 (1 Η > s ), 7 . 22 ( 1 Η * S ) 〇 敍 述 8 5 6- 漠 -5 -甲基硫吲哚啉（ D85) 藉 由敘 述 83的 方 法 而 將乙 醯 基 η 啉 (D82) (0 . 33克 t 1 . 15 毫莫 耳 )與 原 溶 於 水（ 9 毫 升 ) 和 乙 醇 (5 毫 升 ) 中 的 Na 0H ( 1 . 5克， 3 7 . 5 毫莫 耳 ) 反 應 1 U .得到呈 油 狀 的 標 II 化 炉物 ( 0 _ 26 克 * 92% ) 〇 N MR (CDC1 3 ) δ ： 2 . 40 (3H , S ) * 2 . 98 (2H ，t ,J =8 ), 3 . 5 8 (2H t t , J =8 ), 3 .80 (1H , b s ) ♦ 6 . 84 (1H > s ) * 7 · 12 (1 Η * s ) 0 實 施 例1 5 - 乙 基碲 -1 -(3- 吡 啶 基 胺甲 醯 基 )吲哚啉（E 1) 將 菸鹼 酸 II氮 化 物 ( 85毫 克 9 0 . 56 毫 莫 耳） 於 甲 苯 (4 毫 升 ) 的溶 液 加熱 迴 流 1 . 75小 時 » 妖 後 予 Μ 冷卻。 添 加 吲 η 啉 D7 (0 . 10克， 0 . 56 毫 莫耳 ) 於 二 氯 甲 院 (4毫升 ) 的 溶 液 -------裝------訂-----；線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) '·_ _ _. _- 5 4 :___— 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（52 ) ，並將該混合物在室溫下徹夜地攪拌。然後將混合物於真 空中部份地蒸發，旦添加一些汽油。濾出其结果沉澱物， 並予κ再结晶，先是從二氛甲烷/汽油中结晶，然後從乙 醇 /水 結 晶， K 得 到 搮題化 合 物 (0 .1 38 克 ，82% ) » 熔 點 : 150- 15 1 v. o HMR (Dr DMSO ) δ : 1 .1 8 (3H , t ， J = 7), 2 . 8 8 ( 2 H， q , J = 7), 3 . 1 8 (2H ， t , J = 8), 4 .1 4 (2H , t ,J = 8)， 7 . 14 Π H，d » J=8)， 7 . 22 (1H , s ) * 7 . 32 (1H ,d d ,J = 7 , 5) » 7 . 8 1 ( 1 Η ,d .J =8 )， 7 . 97 (1 H , d ,J = 7) .8. 22 (1 H * d , J = 5), 8 . 7 3 (2H ， s ) 〇 發 現： C， 63.94 H , 5 .71 ； N ，13 .98¾ C 1 « Η Ί *7 N.s OS需要 ： C , 64.19 ； H， 5 .72 ； N ,14 .03¾ (請光閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

.IT 實施例 2 6 -氡-5 -甲基-1-(3-耻唯基胺甲醯基）吲D朵咐（E2) 在Ar中•將菸鹼羧基《氮化物（0.U1克，0.75毫莫耳 )於無水甲苯（8毫升）中加熱迴流4 5分鐘，然後冷卻至室 滞。將此溶液過濾通過棉-毛小塊 ' .使進入6 -氯-5 -甲蟇-吲哚啉（1)10) ((K105克，0.63毫莫耳）的攪拌溶液中，立 即併發沉澱。攪伴該懸浮液30分鐘，並濾出其固體，且在 6 0 於真空中乾烽，Μ得到呈白色粉末狀的標題化合物（ 0.113 克-62% )，熔點：221 -222 1/2。。。 NMR(DMS0-D«)5 ： 2.25 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=8), 4.1R (2H, t, J=8), 7.17 (1H, s), 7.33 (1H, dd, -55 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 B7

五、發明説明（5:M J = 8 . 4 )， Ί · 88 ( 1 Η , s ) ,7.98( 1 Η ,d ra ),8 .23 Π Η， dd， J = 5 . 2 ), 8 . 7 5 ( 2 Η , in ) Ο 發 現 C , 62 . 6 ； ；Η , 5 .0 ；Η ,14 .6¾ Η τ 〇C 1 N 需 要： C , 62 . 6 ； ：Η , 4 .9 ；Ν ,14 .6¾ 發 琨 ： 287, 289, IioC 1 Ν 需 要： 287,289 苜 施 例 3 6 - 氡 -5 -甲基-1 - (3-吡啶基 胺甲醯基）吲 跺啉 和 4 -氛- 5-甲 基 -1 -(3- 吡 啶基 胺甲醯 基） 吲哚啉（Ε 3 ) 本 化合 物 係依 據敘述 Ilf 听描述 的 方法 ，接 著Κ 實 例 2的 方 法 ，而 將 6-氯-5-甲 基吲哚啉 和 4 -氯-5 - 甲基 吲 哚 啉（ 0 _ 47克， 2 . 8毫 莫耳） 的混合物 中 Μ混 合物 的形 式 製 備。 此 得 到約 略 2:1 比例的 標題化合 物 的混 合物 (0 . 66克 • 81 % ) 〇 4- 氯 r構 物 (呈 混合的 化合物） f NMR (DMS0 ~ D a ) δ = 2 · 26 (3H » s), 3.17 (2H , t , J = 8),4 .19 (2Η， t » J = 8 ) ,7 . 11 (1H ,d, J =8) ,7.32 (1Η , d d , J = 8 ，4 )， 7 · 71 (1 Η * d , J = 8),7 .98 ! (1H, HI) . . 8 .23 (1H , m )， 8 · 74 (2Η ， m ) 0 混 合 物： 發 現： C ：,62 . 8 ；Η, 5 . 0 ；Η > 14 .5¾ Co Hi〇C 1 N需要 ：C ：,62 . 6 ；Η , 4.9 ；Ν » 14 .6¾ 發 現 ： Μ* 287,； 289, CaH li〇C 1 N 需 要：287,289 篱施例 4 裝 訂 線 (諫先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -56 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83,3. 10,000 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 5 - ( N , N -二甲胺基）-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 4 ) 將 5- (Ν,Ν -二甲胺基）吲哚啉（D13) (0.29克，1.79毫莫 耳）加入衍生自菸鹼酸#氮化物（0.52克，1.2當量）的 3 -吡啶棊異氰醃Pi溶液中，其係於無水甲苯中加熱迴流 1.5小時。將溶液在減壓中徹夜地靜置蒸發，且藉由管柱 層析法（S i 0 2 , C H C 1 3 / M e 0 Η 2 - 5 % )茛施純化Μ得到淺Μ 色的油液，其乃MEt20進行研磨而得到淺藍色的固體（ 550毫克，90% )。 NMR(D«DMS0) δ 2.82 (6Η, s), 3.14 (2H, t), 4.08 (2H, t), 6.53 (1H, dd), 6.68 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.98 ΠΗ, dd), 8.20 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.72 (1H, d) ^ 發現： C, 65.56 ; H , 6 · 30 ; N，19 . 25¾ /3 H2〇 需要：C，65.31; H, 6.35; N， 19.05¾ 發現M+282， 需要 282 實施例 5 5 -碘-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 5) 本化合物係使用與實例1相似的方法而從菸鹼酸疊氮化物 和5 -碘-吲哚啉製得呈7 3 %的標題化合物，熔點：2 1 0 - 2m。 NMR (D«-DMS0) δ ： 3.13 (2Η, t, J=8), 4.08 (2H, t, .J = 8), 7.27 (1H, ra), 7.40 (1H, in), 7.48 (1H, s), 7.6 3 ΠΗ, d, J = 8), 7.91 (1H, m), 8.17 (1H, m), -5.7 二 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) 83.3.10,000 ------------ 批衣------1T------ii (沐先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 8.68 (2H, m) ° 發 琨 C , 46 . 38 ； Η , 3.49； Ν, 11.45¾ Ca <ιΗ 1 2 N3 0 ] [需 要 ：C. 46 . 05 ； Η , 3 . 3 1 ； Ν , 1 1 . 5 1 % 發 現 h36 5 < ,C14H 1 2 N 3〇 I 需要365 W 施 例 6 5- 硝 基 -1 -1 [3- 吡 啶基胺甲 醯基 )吲哚啉氯化氫鹽 本 物 質 係 由 將 菸鹼羧基 疊氮 化物（ 0 . 43 克 ，2 . 9 毫 莫 耳 ) 和 5- m 基 吲 哚 啉（0 • 38 克， 2 . 3毫 莫耳） 反應，且 使 用 原 溶 於 乙 醚 的 過 量HC 1 將 所沉 澱的尿 素轉化 成鹽，接 著 進 行 苜 施 例 2 的 方 法而製得 。此 即得到 呈微黃 色粉末的 標 題 化 合 物 ( 0 · 64 » 76% ) » 熔點 ：244 - 7t：。 NMR (DMS0 -d β ) δ ：3 . 32 (2H， t , J = 8) , 4 . 3 5 ( 2 Η , t , J = 8) » 7 . 8- 8 . 2 (4H , m), 8.5 -8.65 (2H , ra) , 9.14 (1H , d， J =2 ), c ).78 (1H , s ) c 1 Μ . S . (C .I .) (M/Z) [M + H ]+ = 285 c 'Ci^Hi 2 N 4 0 3 * HC 1需要： [M + H ]、285。 實施例 Ί 5 -甲基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醢基）吲哚啉（E7) 將菸鹼羧基叠氮化物（0.3克，2.0毫莫耳）於甲苯（14 毫升）的溶液加熱迴流1 . 25小時。予以冷卻之後，添加吲 B朵啉（D19, 0.32克，1.9毫莫耳）的溶液，並將該混合物 在室溫下徹夜地播拌。濾出其结果沉澱物，用汽油予K沖 -58 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS 格（210X297公釐) 83. 3.10,000 -------.. '丨裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（Μ ) 洗。從5 0 %水性乙_中再结晶，Μ得到標題化合物（0 . 4 3 克，77%)，熔點：1 60-162C。 N M R (d6-D M S Ο) δ ： 2.44 (3Η, s), 3.18 (2Η, t, J = 8), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 1 5 (2Η » t , J =8), 7.08 (1 Η， d ,J = 7), 7.19 1H y s ) 9 7.33 ( 1 Η » dd » J = 7 , 5) t 7 . 82 (1H ,d , J =7 ), 7 .98 Π Η . d , J = 7) ， 8 . 22 (1 H , d , J =5 ),8 .74 (1H , s ) r- I 發 m ： C > 63.03； H > 5 . 37 ； H, 14.58¾ SH 1 B N 3 OS需 要 : C , 63.13 ； Η， 5 .30 ； N , 14.72¾ 苜 施 例 8 5- (2 -丙基） -1 -(3- 吡 啶基胺 甲 醯 基 )吲哚啉（E 8 ) 本 榑題 化 合 物 係 依 據實施 例 2 的 方法 而由 D18 予 製 備 0 在 本例 中 > 必 須 從 最終的 混 合 物 進行 二氯 甲烷 的 蒸 發 1 Μ 得 到可 Μ m 出 的 沉 澱物i 使 用 汽 油冲 洗並 實施 乾 燥 1 而 得 到 矿物 ( 0 . 48 5 克， 45% ) ， 熔點：1 6 3 - 1 6 5它 0 NMR (De-DMSO) δ ： 1 .18 (6H , d • J = 7 ) ,2 . 83 (1Η ♦ m , J = 7 ) ，3 . 18 (2H > t, J = 8), 4 .13 (2H , t , J = 8) > 7 . 00 (1 Η， d， J = 7)， 7 . 10 (1H , s ) * 7 . 32,( 1H , d d , J = 7， 5) » 7 . 77 Π Η » d, J =7), 7.99 (1 Η， d π , J =7), 8.22 (1 H , d , J =5)， 8 .69 Π Η , s) , 8 .74 (1H , d ,J = 2) 〇 發 現 ： C t 72.14； Η » 6 . 75 ； N , 1 5. 12¾ τΗ 1 Q Η 3 0 需 要 ： c， 72.57 ； Η， 6 .81； N , 14.93¾ 苜施例 9 -59 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、發明説明（57 ) 4,6-二氡-5-甲基-1-(3-吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E9) 本標題化合物係依據實施例2的方法而由D 2 2和菸鹼羧 苺 « 氮化 物予 K 製備 。製得的數 量= 1克 (27% ) (DCM/Et 再 结 晶） ，熔 點 ：234V - 2 3 5 。 N MR (250 MHz， DMS0- d6 ) δ Η ： 8 .82 (s， 1 Η , hr) ,8 . 7 (m » 1 Η , A r ), 8 .25 (d , 1H , Ar = 5.2 Hz), 7. 9 5 f m 1 Η Ar )， 7.32 (m , 1H , Ar ) , 4 .20 (t , 2H, J=8 Hz), 3 . 17 (t , 2H , J =8 Hz), 2.32 ( s , 3H , CH3)。 分 析 ： 需 要96 發現 % C 5 5 .92 55 . 89 Η 4 .07 4 . 16 Ν 13 .04 13. 16 Μ + = 322， Cn 5H T 3 N3C 1 2 0 需要：322 « 施 例1 0 6- 氟 -5-甲基- 1 - (3-吡啶 基胺甲醯基）吲哚啉（E 1 0 ) 本標題化合物係依據與實施例2相Μ .的方法而由6 -氟-5 — 甲基吲哚啉（D 2 4 )和菸鹼羧基®氮化物予Κ製備。從乙醇 中實施再结晶Μ得到纯的產物，熔點：203 -20510。 KMR(D«-DMS0) δ ： 2.15 (3Η, s), 3.15 (2H, t, J=9), 4.18 (2H, t, J=9), 7.08 (1H, d, J=8), 7.35 (1H, nt), 7.5 9 (1H, d, J = 8), 7.99 (1H, m), 8.23 (1H, m), 8.74 (2H, m) ° -60 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------i 1裝------訂-----線 (請晃閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（^ ) M + = 271 , h 5H^FN30 需要：271 窖施例1 1和實施例1 2 6 -碘-5 -甲基-；1 - ( 3 -吡啶基胺甲醢基）吲哚啉（E 11 ) 4 -碘-5-甲基-1-(3 -吡啶基胺甲醢基）吲哚啉（E12) 本標題化合物係使用與實施例2相似的方法而由 4 -碘 -5 -甲箪蚓哚啉及 6 -碘-5 -甲基吲哚啉（D 2 6 )之混合物和菸 鯓羧基轎氮化物予Μ製備。莨施Η P L C的分離步驟即得到每 一挿異構物的纯樣本。 E1 1 ： NMR (DP s-DMS0) δ ： 2 .32 (3Η 9 S ),3 .13 (2Η ,t , ,1 = 9) ,4.1 5 (2 Η , t ,J = 9 ) ,7. 19 (1 Η ,s ) ，7 .33 (1Η , ra ) t 7.98 (1 1 Η , m ), 8.23 (1Η , m ) > 8 .34 (1 Η ,s) ,8 _ Π Η , m ) ° R1 2 ： NMR (De-DMSO) δ ： 2 • 33 (3Η ， S ),3 • 11 (2Η ,t , J = 9 ) ，，4 . 1 7 (2 Η，t ，J = 9 ) ，7 . 09 (1 Η ，d， J = 8), 7 . 34 Π Η , m )， 7 _ 7R Π Η ,d , J =8)， 7 . 97 (1Η , m ) ,8. 23 Π Η， m )， 8 . 7 1 Π Η ，s )， 8.74 (1Η， m ) ° 簧施例13和實施例14 6 -溴-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲D朵啉（Ε 1 3 ) 4 -溴-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（Ε 1 4 ) 本標題化合物係使用與實施例1相似的方法而由4 -溴 -5 -甲基吲U朵啉及6 -溴-5 -甲基吲哚啉（D 2 8 )之混合物和菸 鹸羧基II氮化物予Μ製備。實施Η P L C的分離步驟即得到每 ~ 61 ~ 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） --------'1^.------ΪΤ------^ (請it*閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 59 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 — 挿 異 構 物的 纯 樣 本 〇 E1 3 ： NMR (CDC13) δ 2 . 34 (3H , s) , 3 .20 (2H ，t , J = 9 ) 4 . 1 2 ( 2H » t , J =9 ), 6.42 Π Η , b s ) ,7 .04 (1 Η , s ) t 7 . 27 Π Η * m ) » 8 . 11 ( 1 H , m ) ,8.1 6 (1 Η , s )， 8.35 (1 Η , m ), 8.50 (1 Η , s ) c 1 E1 4 ： NMR (CDC 1 3) δ : 2·· 36 (3H , s ) , 3 .27 (2Η ,t , ,]= 9) » 4 . 15 (2H » t , J =9), 6 . 45 (1Η , b s ) ,7 .09 (1Η , d , J =8 ), 7.28 (1 Η， m ), 7 .75 (1H, d , J =8 ), 8.09 (1 Η， in ), 8.32 (1H， π ), 8 .50 (1 H , s) 〇 實 施 例 1 5 5- 苯 基 -1 -(3- 吡 啶 基 胺 甲 醯 基）吲哚啉（E 1 5 ) 本 標 題 化合 物 係 使 用 ( 實 施例2) 的方法而由3 - 吡啶基異 氰 酸 鹽 和 5-笨 基 吲 哚 啉 (D 3 0 )製得， Μ得 到 ( Ε1 5 )(0 . 73克 > 52¾ ) ，熔 點 ： 241- 2 13。 N MR f DMS0 -d β ) δ 3 .25 (2H, t , J = 8), 4 .1 9 (2Η , t , ,]= 8) > 7 . 23-7 .69 (8Η , 10 ), 7.89- 8.03 (2H , m) » 8 · 09-8 .1 3 (1H > m ) 8 . 75 - 8 .8 0 ( 2 Η , in) o ΜΗ + 3 16 t C2〇H 1 7 N3 0H + 需 要 316 實 施 例 1 6 4 , 5- 二 氯 -1-(3- 吡 啶 基 胺 甲 醯基）吲哚啉 (E16) 本 標 題 化合 物 係 使 用 ( 實 施例2) 的方法币 ί由3- 吡啶 基異 氰 酸 鹽 和 4，5- 二 氯 並 吲 B朵 啉 (D 3 2 )製得， 得 到 (E16)( 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V 訂 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 297023_^_ 五、發明説明（60) 0_5克，25%)，熔點：>2 40 t：。 NMR (DMS〇-de) δ ： 3.28 (2Η, t, J = 8), 4.21 (2H, t, J = 8), 7.30-7.42 (2H, in), 7.80 (1H, d, J = 8), 7.92-7.98 (1H, in), 8.2〇-8.24(lH, m). 8.72 (1H, s), 8 _ 82 ( 1 H，s)。 實胞例1 7 • 6 , 7 -二氯-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 1 7 ) 本標題化合物係使用（宵施例2)的方法而由3 -吡啶基異 氰酸鹽和（5 , 7 -二氯並吲哚啉（D 3 4 )製得，Μ得到（E 1 7 )( 0.84 克，46%)，熔點：178-180 °C。 NMR (DMS〇-de) δ ： 3.11 (2Η, t, J = 8), 4.19 (2H, t, J=8), 7.21-7.35 (3H, m), 7.89-7.94 (1H, ra), 8.09-8.12(1Η， m), 8.70 (1H， s), 9.68 (1H, s)。 實施例1 8 5 -氯-i - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 1 8 ) 本標題化合物係使用（苜施例2 )的方法而由3 -吡啶基異 氰酸薷和5 -氯並吲哚啉（D 3 5 )製得，Μ得到（E 1 8 )( 1 . 4克 ,82%),熔點：204-5”〇 NMR (DMS〇-de) 8 ： 3.18 f2H, t, J=8) , 4.15 (2H, t, J=8), 7.15-7.18 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.27-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8), 7.93-8.00 (1H, m), 8.19-8.24 ΠΗ, ra), 8.70-8.80 (2H, m)。 -63 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ;請先閱讚背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（61 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實碓例19 6- 氯-1 -( 3- 吡啶 基胺 甲 醯基 )B引 fl朵1 琳（E19) 本標 題 化 合物 係使 用 (實 拖例2 )的方法而由 3-吡 啶 基異 氰 酸_ 和 6- 氛並 吲哚 m (D 3 6 )製 得 ，以得到 (E 1 9 )( 1 . 54克 » 73% )> 熔點： :204 -5 C。 NMR ( DMS0 -d β ) (? ：3 .1 9 ( 2 Η , t , J=8), 4 .19 (2H t , .1 = 8), 6 . 93-6.99 (1 Η , in), 7 . 23 (1H, d, J = 8), 7 . 3 1-7 • 38 (1 Η , ΠΙ ), 7 .88 (1H ,s) , 7.94 ~ 8 . 02 (1Η f m ) ,8. 24 ( 1 Η , d , J = 6),8 .72 (1 H , s ), 8.82(1 Η , s ) ° 發 琨： C， 61 .34 ； Η , 4 _ 60 ; N , 15. 38 Cn Λ Η Τ P N 3 OC 1裔 要： C , 6 1 . 4 3 ； Η ,4.42； N , 15.35 苜 施例 20 5 , fi-二 氯 -1 -(3- 吡啶 基 胺甲 醯基）i ]引哚啉（E 2 0 ) 本霞 題 化 合物 係使 用 (實 胞例2: 丨的方法而由 3-吡 啶 基異 氰 酸铺 和 5, 6-二 氯並 吲 哚啉 (D 3 9 )製得，Μ 得5 IJ ( R 2 0 ) Π .27 克，65%) » 熔點 :236- -2 38 t:。 HMR (DMS0 -d Β) 8 :3 .18 (2H, t , J=8), 4 .21 (2H ? t ,— J = 8), 7 . 28 -7.35 (1Η, ΠΙ ), 7 . 47 (1H, s) ,7 .92- 7 .99 (1 H , m )， 8 .00 (1H , S )，8 • 23 (1 Η , d , J =6 ) ,8 . 7 0 Π Η , s ), 8 .83 (1H , S )0 發 現： C , 54 .59 ； Η， 3 . .81 ； N , 13. 60 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ---------^-- .(請先閔¾背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（犯）

CwHuUCU 需要：C, 54.57; H, 3.60; N, 13.64 宵陁例2 1 5 - ( 3 - _吩基）-丨-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 2 1) 本標題化合物係使用（實陁例2 )的方法而由3 -吡啶基異 氰酸鹽和5 - ( 3 -哮吩基）吲哚啉（D 4 1)製得，Μ得到（E 2 1 )( 0.89 克，56%)，熔點：215-217C。 * NMR (DMS0-dB) 8 3.22 (2 Η，t，J=8)，4·19 (2 Η，t , .1 = 8), 7.29-7.36 (1Η, m), 7.49-7.62 (4Η, υι), 7.73 (ΊΗ, s), 7.89 (1Η, d, J = 8), 7.95-8.04 (1H, m), 8.19-8.27 (1H, ra), 8.73 (2H, s)。

MfT 322 C,8H15N3〇S.H+ 需要 322 宵施例22 5 -三氟甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲離基）吲哚啉（Έ 2 2 ) 本標題化合物丨系使用（實施例2 )的方法而由3 -吡啶基異 氰酸，和5 -三氟甲基吲哚啉（D 4 3 )製得，以得到（E 2 2 )( 0.12 克，38%)，熔點：188-189 ¾。 NMR(DMS0-d«)5 ： 3.28 (2H, t, J=8), 4.22 (2H, t, ,1 = 8), 7.31-7.37 (1H, in), 7.47-7 , 5 7 (2H, m), - 7.95-8.03 (2H, ra), 8.24 (1H, d, J=6), 8.75 (1H, s) , 8.90 (1H , s) 〇

MfT 308 C15H12N30F3fT 需要 308 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 (請先Kf背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) 實施例2 3 5-氯-6 -甲基-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E23) 本標題化合物係使用（實施例2)的方法而由3 -吡啶基異 氰酸锞和5 -氯-6 -甲基吲哚啉（D 4 5 )製得，以得到（E 2 3 )( 0 . 7 fi 克，7 3 % )，熔點：2 1 7 - 2 1 8 1C。 NMR (DMSO-de ) δ ： 2.27 (3Η, s), 3.13 (2H, t, J=8), 4.13 (2H, t, J=8), 7.21 (1H, s), 7.29-7.37 (1H, v ra), 7.82 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, ra), 8.22 (1H, d, J=6), 8.73 (1H, s)。 發現： C, 62.61; H, 5.02; N, 14.38 C i B H，Λ N 3 0 C 1 需要：C , 6 2 . 6 1 ; H , 4 . 9 0 ; N， 1 4 . 6 0 苜施例24 fi -氯-5 -甲基-1 - ( 2 -甲基-4 -喹啉基-1 -胺甲醢基）吲哚啉 (R24) 將羰基二咪唑（0.41克，2.5毫莫耳）於二氯甲烷（30 毫升）<的溶液與2 -甲基-4-胺基-晻啉（0.37克，2.4毫莫 耳）反應。溫熱混合物至30 t：計5分鐘，然後在室溫下搜 伴0 . 5小時。進行蒸發K得到一種黃色固體|將其溶解於 H , Μ -二甲基甲胺（1 0毫升）中，且與..6 -氛-5 -甲基-吲哚啉一 (D10)(0.36克，2.2毫莫耳）Ν,Ν-二甲基甲胺（10毫升） 中，艮與6 -氯-5-甲基-吲哚啉（D10) (0.36克，2.2毫莫耳 )Ν,Ν -二甲基甲胺（10毫升）的溶液反應。加熱混合物至 1 0 0 t計0 . 7 5小時，冷卻至室溫，然後Μ剌烈攪拌地加入水 -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 ,(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4- A7 B7 五、發明説明（μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中。進 行過嫌和 乾 燥 * Μ得到呈 黃色 固體的 粗 產物（ 0 . 45 克）° 由乙酵中 再 结 晶而得到圼 黃色 固體的 標 題化合 物 ( 0 . 3 5 克 ，46% ) » 熔 點：>2 30。〇 〇 NMR(DMS0) δ ： 2 . 25 (3Η , s ), 2.65 (3H , s ) .3.15 (2 H, m) , 4.35 (2H , m ), 7 . 20 (1Η , b s ), 7 . 55 ( 1 Η $ m ) , 7 . 7 0 (2H f m ) * 7 . 90 (2H , m ), 8.15 ( 1 Η ,m ), 8 . 85 (1 Η , b s ) 0 Μ + 3 5 1 C 2 ο Η 1 a C 1 N 3 0 需要351 發琨： C， 68.16； Η , 5 .34 ； N , 11 • 99 C ^ Ο Η 1 8 C 1 N 3 0需要： C ，68. 27 ； Η ,5. 16; Η , 1 1.94 實施例 25 6 -氡-5 -甲基-1 - (4 1:哺基 胺甲醯基） 吲哚啉 (Ε25) 本標 題化合物 係 藉 由（實施例 24) 的相同 方 法而由 4- 胺 基吡啶 和6 -氣-5 -甲基吲哚 啉（D1 0)製 得（0.50 克，86%) t 熔點： >230X： ° NMR(DfiSQ) 8 2 . 25 (3H， s ), 3.15 (2Η， t , J = 8 ), 4.13 ( 2 Η , t , J =8 ), 7.20 (1 Η , s ), 7.60 (2H, d, ,J = 7 ), 7.85 Π Η » s ) ,8.35 (2H ,d , J=7), 8 .9 0 (1 Η , s ) ° Μ + 287 CtsHi-iCI N3 0 需要 287 寅施例 26 fi -氣-5 -甲基-i- (5 -B奎啉基 胺甲醯基） 吲哚啉 (E26) .(請先讀背面之注意事項再填寫本頁) -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 五、發明説明（65 ) A7 B7 本標題化合物係藉由（莨施例24)的相同方法而由5 -胺 基 us啉 和 -氡 -5- 甲基- 吲D朵 啉 (DIO )製得 (0 .1 5克 -21% N M R ( D M S 0 ) δ ： 2 • 25 ( 3Η , s ) ,3 · 2 0 ( 2 H， t ,J =8), 4 . 3 0 (2H , t, J = 8) , 7 .20 (1 H , s ),7 · 50 -7 .60 (2H , m ) ,7. .75 (1 Η ,t ,J=7 )，7 .85 ( 1 H , s) ♦ 7 . 95 (1H , d J = 7), 8.40( 1Η , d , J =7), 8 .90 (2H , m ) o M + 338 C 1 Ο Η ι β C 1 Ν 3〇需 要 337 請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 宵施例27 6 -氯-5 -甲基-卜（3 -甲基-5-異喟唑基-卜胺甲臨基）吲哚啉 (R27) 將3-胺基-5-甲基-異啤唑（0.2 3克，2.4毫莫耳）於 Ν,Ν -二甲基甲胺（4毫升）的溶液與氫化納（70毫克的80 %分散劑；2 . 4毫莫耳）在0 TC反應。〇 . 2 5小時之後，將該 潖合物逐滴地添加至羰基二咪唑（〇 . 4〗克2 . 5牽莫耳）於 Ν,Ν-：^甲基甲胺（4毫升）的溶液中，且在5分鐘後，將 其结果溶液添加至6 -氯-5 -甲基吲哚啉（D 1 0 )( 0 . 3 6克，2 . 2 毫莫耳）於Ν,Ν -二甲基甲胺（4毫升）的溶液中。於100°C 加熱混合物1小時，予以冷卻至室溫，然後與0 . 1莫耳濃-度的水性氣氛醗（30毫升）反應。進行過濾和乾燥，K得 到棕色的固體（〇 . 5克）。由乙醇中再结晶而得到呈白色固 髑的標題化合物（0 . 4 0克，6 4 % )，熔點：> 2 2 0 t：。 HMR (DMS0) 8 2.20 (3Η, s), 2.30 (3H, s), 3.15 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) (2H . t ，J = 8)， 4 . 1 5 (2H， t , J = 8), 6 . 05 (1Η , s ), 7 . 20 C 1H , S )， 7 . 75 (1 Η , s ), 10 . 35 ( 1 Η ,s ) ° 29 1 ( :以Η 1 -d C 1 n3〇 2 需要 29 1 發 現 C， 57 .73 ； Η , 4 · 98 N , 1 4.53 C ! 1 Λ ( ：1 Ν.3 Π 2 需要 C ,57 .64 ； Η t 4 . 84 ： Ν , 14. 40 宵 施 例 28 5- (N ，N -二甲胺 基）- 1 - (2-甲基- 4- Hi m 基 胺 甲醯基 )吲 D朵 啉 (E28 ) 在 蒸 汽浴 中， 將 N - 乙醢 基-5 -( Η , N- 二 甲 胺基）吲哚 啉 ( D4R ) Π .0克 ，4 .9毫 莫 耳）和濃H C 1 ( 1毫升） 加熱0 .7 5小 時 ， 用 固 m κ ^ c 〇 .·, 予以 鹼 化， 然後 Μ 氯 仿 ( 100毫升） 進 行 萃 取。在減颳下乾燥萃取物（N a 2S )和蒸發。使用以原溶於 乙酸乙酯之5 -〗0 %甲醇冲提的矽膠層析該餘留物以得到可 Μ立即用於下一步驟的5 - N , N -二甲胺基吲跺啉（0 . 6 9克， 87% )。 在械袢原溶於無水二氯甲烷（40毫升）之羰基二眯唑（ 1.97克，11毫莫耳）的同時予Κ添加4 -胺基喹啊啶（1.75 克，1毫莫耳），Κ得到一種亮黃色的沉澱物。30分鐘之後 ，將其懸浮液蒸發至乾燥，並溶解餘留物於無水的DMF (-40毫升）中。添加吲哚啉（D46H1.79克，11毫莫耳）•接 著添加三乙胺（1.55毫升，U毫莫耳），且將混合物加熱 至9 0 °C計1小時，然後在室溫中靜置過夜。添加水（7 0毫 升），妝濾出其结果沉澱物，且用20%Me0H/CHCU萃取。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（6?) 水 件 的 Na HC0.·, 沖 洗 該 萃取 物， 實施 乾 燥 (Na2 S〇4) > 於 減 m 下 m 發 至 乾燥 為 止 t 並藉 由使用原 溶 於 氛仿 之 2-10% 甲 酵 沖 提 的 矽 膠曆 析 法 進 行純 化， Μ得 到 呈 淺黃 色 固體 的 標 題 化 合 物 ( 4 · 18 克 t 100% ) ，揭 點 252-2530C 〇 Η NMR (D aDMSD) δ : 2 .84 (6H ,s f ΝΜ e 2 ),3 .1 δ (2H , t) ， 3 . 38 (3H , s ) * 4 . 30 (2H , t), 6 . 54 (1 Η » d), 6.70 η Η， S )， 7 .50 (1 Η , t ),7 .71 (3H， m )， 7.89 (1H , d ), 8 _ 13 ( 1 Η d), 8 . 6 5 ( 1H , NH 氨化物） C 發 現 C , 72 . 72 ； Η , 6.45； K ， 16.24¾ C 2 1 Η ?. 2 Ν4 0 需要 C 72 .81； Η , 6 . 40 ： N , 16 . 17¾ 實 施 例 29 fi- 氡 -5 -甲苺硫- 1 - (3 -吡啶基胺 甲醯基）B引 Π朵啉 (E 2 9 ) 依 據 實 施 例1 所 描 述 的方 法ffi Ϊ將6 -氯- 5 -甲 基 碲吲 η朵 啉 ---------SW-- -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)48)(0.70克，3.51毫莫耳）與3-吡啶基異氟酸鹽反應。 將粗產物從乙醇/二乙醚中再结晶以得到呈白色結晶固體 的標軋化合物 (0 · 91 克， 81% ) ，熔 點： 2U-2 42 °C。 NMR (DrDHSO) δ ： 2 . 48 (3H , s ) , 3 .22 (2H, t, J = 8), 4.18 (2H, t, J = 8 ) ，7. 22 (1H ,s ), 7 . 33 (1H, dd, J = 9&5) , 7.91 ί 1 Η , s )， 7.98 ΠΗ,. d , J=9), 8.23 (1H d, J = 5) , 8.74 (1H ，m) ,8 .· 8 0 (1H , s ) o 發現： C， 56.31； H, 4.56； N , 13.11¾ CifsHidNsOSCl 需要： C， 56.33； H , 4 .41 ；N, 13.14¾ -7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 雷施例30 4 -氯-5 -用基硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醚基）1^1哚啉（E 3 0 ) 依據實施例1所描述的方法而將 4 -氯-5-甲基硫吲哚啉 (049)(0.9克，4.5]毫莫耳）與3-吡啶基異氰酸鹽反應。 將相產物滹出•並從乙醇中再结晶Μ得到圼白色结晶固體 的標題化合物（1 . 2 2克，8 4 % )，熔點：2 3 7 - 2 4 1 °C。 NMR (D«-〇MSO) δ ： 2.43 (3Η, s), 3.20 (2H, t, J=8), * 4.20 (2H, t, J=8). 7.14 (1H, d, J=7), 7.34 (1H, dd, .1 = 98,5), 7.8 3 (1H, d, J = 7), 8.98 (1H, d, J = 7), 8.24 (1H, d, J=5), 8.73 ΠΗ, m), 8.78 (1H, s)。 發現： C, 55.86; H, 4.54; N, 13.11¾ C15H14N3〇SCl需要：C, 56.33; H, 4.41; N, 13.14¾ 宵施例31 5 -溴-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 3 Γ) 依據實腌例1的方法而將 5 -溴並吲哚啉（D 5 0 )( 0 . 5克， 2.5聲莫耳）與3-吡啶基異氰酸鹽反應。將產物濾出，並 從甲酵/水中再结晶Μ得到呈白色结晶固體的標題化合物 (0.58 克，72%)，熔點：220 。 NMR fD«-DHS0) δ ： 3.21 (2Η, t, J.= 8), 4.18 (2H, t, - J=8), 7.27-7.38 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8), 7.97 (1H, d, J=8), 8.23 (1H, d, J=5), 8.7 3 (ΊΗ, m), 8.79 (1H, s)。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 乂請先e讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69 ) 實施例32 fi -氡-5-乙基-1-(3 -吡啶基胺甲醢基）吲哚啉（E32) 依據實施例1所描述的方法而將 6 -氯-5 -乙基吲啉（ D52)(0.42克，2. 3 3毫莫耳）與 3 -吡啶基異氰酸鹽反應。 將粗產物從乙醇/二乙醚中再结晶Μ得到呈白色结晶固體 的標題化合物（0 . 42克，59% )，熔點=227 。 NMR fDBDMS0)5 ： 1.13 (3H, t, J=8), 2.62 (2H, q, * .1 = 8), 3.17 (2H, t, J = 8), 4.16 (2H, t, J=8), 7.18 ΠΗ, s), 7.33 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=9), 8.23 ΠΗ, d, J=5), 8.73 (1H, m), 8.79 (1H, s ) ° 發琨： C, 63.52； H, 5.43； N, 14.06¾

CwHmNs CIO 需要：C, 63.68; H, 5.34; N, 13.92¾ 實施例3 ：? ft -氣-5 -丙基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉（E 3 3 ) 依據^實施例1所描述的方法而將6 -氯-5 -丙基吲啐啉（ D 5 4)(5 7毫克，0.3毫莫耳）與 3 -吡啶基異氰酸鹽反應。 將粗產物從乙醇/二乙醚中再结晶Μ得到呈白色结晶固體 的標題化合物，熔點= 218-2201。.. NMR (Dr DMSO) δ ：1 . 00 (3H » t , J =8) ,1 · 66 (2H, q, J = 8) ，2 •70 (2H ,t , J = 8), 3 .27 (2H .t， J = 8),4.26 (2H , t , J = 8), 7.25 (1 H , s ) ,7. 42 (1H， m ) ,7.98 (1 Η， s ) ,8.08 (1H , d， J = 8) ，8 . 32 (1H , d , J = 5), -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 83. 3.10,000 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) -» 缭 A7 B7 897023 五、發明説明（70 ) 8.83 (1H, m), 8.89 (1H, s)。 實施例34 ft -氯-5 -第三-丁基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 3 4 ) 依據實拖例〗所描述的方法而將6 -氯-5 -第三-丁基吲B朵 啉（D 5 6) (0.21克，1.01毫莫耳）與3 -吡啶基異氣酸鹽反 應。將粗產物從乙醇/二乙醚中再结晶以得到圼白色结晶 ' 固體的標題化合物（0 . 12克，35% )，熔點=200 T:。 NMR (DrDMS0) 8 1.40(9H, s), 3.15 (2H, t, J=8), 4.15 (2H, tf J=8), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.8 5 (1H, s), 7.98 (1H, d, .1=9), 8.22 (1H, d, J = 5 )，8 · 7 3 ( 1 H , ro )，8 · 7 8 ( 1 H , s )。 發現： C， 65.13; Η, 6.03; N, 13.15¾

CwUsOCl 需要：C, 65.55; H, 6.11; N, 12.74¾ 實施例3 5 4 -氡-5 -第三-丁基-〗-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 3 5 ) 依撺實施例1所描述的方法而將4 -氯-5 -第三-丁基吲哚 啉（D57 )(0.45克，3.04毫莫耳）與3 -吡啶基異氰酸鹽反 應。將粗產物從乙酵/二乙醚中再结.晶K得到呈白色结晶一 固體的標題化合物（0 . 4 6克，5 8 % )，熔點=1 7 4 - 1 7 6 °C。 NMR (D„DMSO) 8 1.42(9H, s), 3.21 (2H, t, J=8), 4.19 (2H, t, J=8), 7.25 (lH,d, J=7), 7.33 (1H, -73 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --ITr (請先裀讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 83. 3. 10,000 五、發明説明（71 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m ) .7 . 70 Π Η , d， J =7 )， 7 .99 (1Η . d , J = 9) ,8. 22 (1 H , d » * J = 5), 8 . 77 ( 2H « m ) ° 發 m ： C， 65 . 28 -· Η , 6 .07 ； N , 12.92¾ η Η si o Ν.·, 0C 1需 要 :C， 65 . 55 ； Η , 6 .11； N , 12.74¾ 實 施例 3 6 6 - 氯-5 -異丙基- 1 - (3 -吡啶基胺甲醯基）吲 哚啉 (E36) 依據 實 施例1 所 描述 的 方 法而 將 6 -氯- 5-異 丙基 吲 哚 啉 (D 5 8 ) ( 0 . 4克，2 .05毫莫耳） 與 3- 吡 啶基 異氰 酸鹽 反 懕 0 將 枏產 物 從乙酵 / 二乙 醚 中 再结 晶 得到 圼白 色结 晶 固 體 的 標題 化 合物（ 0 . 36克 t 57% ) » 熔 點= 183- 1 85 t ( > N MR ( D «DMS0) 8 1.19 (6H ,d , J =8 ),2 .18 (2Η , t ,1 = 8), 3 . 2 3 (1 Η t m , J =8 )， 4 . 1 5 (2Η , t ,J = 8), 7 · 24 (1 H , s ), 7.33 Π H , m )， 7 .86 (1 Η , S ) » 7.98 ( 1H, d , 9), 8 . 22 (1 Η t d , J =5 )， 8.73 (1 H , m) , 8 .78 (1 Η , s ) 〇 發 現， c， 64 . 49 ) Η , 5 .78 ； N , 13.49¾ C, Υ Η 1 8 ν3 0C 1需 要 :c， 64 . 66 ； Η , 5 .75 ； N , 13.3 IX 實 施例 37 6- 氯-5 -乙烯基- 1 - (3 -吡啶基胺甲釀基）吲 11朵_ (Ε37) 依據 實 施例1 所 描述 的 方 法而 將 6 -氯- 5-乙 烯基 吲 哚 啉 (D62) (0 . 13克， 粗 質） 與 3- 吡啶 基 異 氰酸 鹽反 應。 將 粗 產 物 從乙 醇 /二乙 醚 中再 结 晶 以得 到 呈 黃色 結晶 固體 的 標 題 (請先裀讀背面之注意事項再填寫本頁) -=* .if -7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 五、發明説明（72 ) A7 B7 化合物（2 2毫克），熔點：丨9 5 - 2 0 0 t：。 Η MR (D^MeOD) δ 3.20 (2Η, t, J = 7), 4.18 (2H, t, .1=7), 5.2 5 (1H, d, J = 10), 5.68 (1H, d, J = 10), 7.00 (1H, m), 7.36 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.00 (2H, m)。 宵施例38 6 -氛-5 -乙基硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 3 8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依 撺 實 施 例 1 所 描 述的 方 法而 將 6 -氯- 5- 乙 基 硫吲 m 啉 (064)(0. 18克 * 0 . 85 毫莫 耳 )與 3- 吡 啶 基 異 氰 酸 鹽反 應 〇 將 粗 產 物 從 乙 酵 / 二 乙醚 中 再结 晶 得 到 圼 白 色 结晶 固 體 的 標 題 化 合 物 ( 0 . 14克， 48¾ ) 1 熔 點 = 225 - 226 它（ NMR (D eOD) δ = 1 .25 (3H，t * J = 7), 2 · 90 (2H , q , J = 7 ) » 3 . 20 (2H t, J = 7 )， 4 . 1 5 (2H , t * J = 7) ,7 · 24 (1 Η , S ), 7 • 37 (1 Η， m ), 7 .95 (1 Η , S ), 8 ,02 (1H , d » J = 8 ) < 8 . 20 Π Η 赘 d， J = 5 )， 8.67 (1 Η , S ) ^ ) 宵 施 例 3 9 6- 氯 -5 -異丙基硫- 卜（3-吡啶基胺甲醢基） 吲 B朵 啉 (E39) 依 據 實 施 例 1 所 描 述的 方 法而 將 6 -氯- 5- 異 丙 基硫 吲 哚 啉 (D66) (0. 35克 t 1 . 52毫 莫 耳） 與 3- 吡 啶 基 異 氰 酸鹽 反 ata 懕 〇 將 相 產 物 從 乙 醇 / 二乙 醚 中再 結 晶 以 得 到 圼 白 色结 晶 固 m 的 標 題 化 合 物 ( 0 . 33克 ,1 61% ) » 熔 點 = 199- 2〇 no。 NMR (DMSODe) δ : 1 .25 (6H , t » J = 7) 3 . 20 (2H , t , -75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ^ITif (請先1¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（73 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 8 ) ,3.41 (1.Η » in , J = 7), 4.20 (2H ,t , J = 8 )， 7.35 (1 Η , m ) -, 7 .40 (1 Η , s ) , 7 .96 (1 Η , s ), 8.00 ( 1 Η , m ), 8 . 2R ΜΗ, d , J =5 ). 8.75 ΠΗ， m ), 8.86 (1Η , s ) ° 啻 m 例40 6- 氣 -1-(3- 吡啶 基 胺 甲醯基 )-B引 哚 啉- 5-羧 酸甲酯 (E40) 使 用宵施 例2 的 相 同方法 而由 6 -氯 並吲 哚啉-5 -羧酸甲 醋 製 得呈白 色结 晶 固 體的本 化合 物 (0 • 1 7 克，5 7 % )，熔 點 >2 1 〇 r。 NMR (DMS0) δ ： 3 . 20 (2H ，t， J : 8 )， 3.80 (3H , s ) , 4 .25 (2Η , t , J = 8), 7 . 35 (1 Η， m )，7 .70 (1 Η , s) , 7 .95 (1 Η , s) , 7 .80 (1Η , in), 8·25 (1 Η，m), 8 . 7 5 Π Η , d , J =2), 8.95 (1 Η， s )° m . 9.. 331 C 1 β Η 1 3 0 3C 1需 要331 發 現 C , 57.82； Η , 4 .35 ； Ν，1 2.63¾ C T «Η 1 4 N 3 0 3 C 1需 要 : C , 57 . 93 ； Η， 4 . 25 ； Ν , 12. 67¾ 實 施 Μ 41 6 - 氯 -5 _ 确- 1-(3 -吡啶基胺甲醯基） 吲η朵啉（E 4 1 ) 使 用（實 施例 2) 的 一般方 法而 由 6- 氯-5 -确-[I引 哚啉 (1)10)製得呈白色结晶固體的本化合物 ，熔 點 > 2 0 0 它。 - NMR (DMS0) δ ： 3 .1 5 (2H， t， J = 8)， 4.20 (2Η , t , ,1 = 8 ) ,7.35 ΠΗ ， π ) ,7.75 (1Η > s )， 7.95 ( 1Η , m ), 8 · 00 Π Η , s ), 8 · 25 (1H , m), 8 . 70 (1Η , in) , 8 .85 Π Η， s )。 (請先碉讀背面之注意事項再填寫本頁) 一衣_ 訂 r -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) m/e 3 39 CmHiiC1IN30·‘需要 399 實施例42 6 -氡-5 -甲基-1 - ( 5 -漠-3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E 4 2 ) 使用實施例2的相同方法而由5 -溴並菸鹼羧基叠氮化物 和6 -氡-5 -甲基吲哚啉（D 1 0 )製得本標題化合物，得到呈白 色固胯的產物（0 . 4 7克，δ 5 % )。 * m/e ClsHi3BrClN30 需要 366 發琨： C， 49.22; Η， 3.74; N, 11.45¾ C , Bτ3B「C 1 H30 需要：C，49·14; Η , 3·57 ; N, 11.46 % 苜施例4.3 fi -溴-5-丙基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉（E43) 依據宵施例1所描述的方法而將6 -溴-5 -丙基硫吲哚啉 (1)83 )(0.095克，0.35毫莫耳）與3-吡啶基異氰酸鹽反應。 將相產物從乙醇/二乙醚中再结晶以得到呈白色结晶固體 的標 if化合物（0.089 克，65%) ’ 熔點：224-226 °C。 HMR (DbDMSO) δ ： 1 · 00 (3Η，t , J = 7)，1 . 59 (2Η,六重 峰，J=7), 2.91 (2Η, t, J=7), 3.18 (2Η, t, J=8), 4.18 (2H, t, J=8), 7.29 (1H, s),. 7.34 (1H, dd, — J=4,7), 7.98 (1H, d, J=7), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, J=4) , 8.73 ΠΗ, m)，8.82 (1H, s)。 篱施例4 4 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 沪-- (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（75 ) 6- 溴 -5 -乙基硫_ 1 - (3 -吡啶基胺甲醯基）吲 哚 啉 (Ε 4 4 ) 依 據 實 施例1 所 描 述的方 法而 將 6 - m - 5 - 乙 基 硫 吲 哚 啉 (D84 )(0 . 28克， 1 . 09 毫莫耳 )與 3- 吡啶 基 異 氟 酸 鹽 反 懕 〇 將 钼 產 物 從乙醇 / 二 乙_中 再结 晶 K得 到 圼 泛 白 色 结 晶 固 賴 的 標 題 化合物 ( 0 . 29克- 70% ) ，熔 點 226 - 227 V c NMR f D rDMS0) δ = 1 .24 (3Η , t J = 7) 2 . 95 (2Η * q . J=7) 3 . 19 (2Η t , J = 8), 4.18 (2H , t ， J = 8) ， 7 . 29 Π Η， S )， 7.34 Π Η , dd , J = 4,7 )， 7.98 (1 Η , d 9 J : 7) t 8 . 11 ( 1 Η ，s )， 8 . 23 Π Η , d，J =4 ),8 .73 (1 Η , m ), 8 . 82 ( 1 Η ，S ) ° 實 施 例 4 5 6- 溴 -5 -甲基硫- 1 - (3 -吡啶基胺甲醯基） 吲 H朵 啉 (Ε45 ) 依 據 啻 施例1 所 描 述的方 法而 將 β-溴- 5- 甲 基 硫 吲 D朵 啉 (0 8Γ) )(0 . 26克， 1 . 06 毫莫耳 )與 3- 吡啶 基 異 氰 酸 鹽 反 應 〇 將 產 物 從乙醇 中 再 结晶以 得到 呈 泛白 色 结 晶 固 體 的 標 題 化 合 物' ( 0 · 27 克 » 71 % ) · 熔點 ： 242 - 2 4 4 °C ( ) '梦-- (請先-¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 NMR (DbDMSO) <5 ： 2.47 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 8), 4.18 (2H, t, J=8), 7.19 (1H, s), 7.34 (1H, dd, .1 = 4,7), 7.97 (1H, d, J=7), 8.09..ΠΗ, s), 8.24 (lHr d, .1 = 4), 8.73 (1H, m), 8.81 (1H, s)° -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 297023 五、發明説明（76 ) 首施例46 用 於 P 服- 的 醫 藥 姐 合 物 可 Μ 藉 由 併 合 下面的項 巨 而 予 Μ 製 備 ： 1 ) 固 體 劑 型 配 方 %重量/重量 式 1 化 含 物 10% 硬 脂 酸 鎂 0.5% m 粉 2.096 HPM m 維 素 1 .096 微 晶 m 維 素 86 .596 可 Μ 將 混 合 物 歷 製 成 錠 1 或 是 充 填 入硬明膠 膠 囊 中 〇 * 可 藉 由 Ctfff 應 用 形 成 膜 衣 的 懸 浮 液 ( 譬 如 ：ΗΡΜ m 維 素 ) 、 色 素 ( 臀 如 二 氧 化 二 钛 ) 和 塑 化 劑 ( 譬如：鄰 苯 二 甲 酸 二 乙 酯 ) a 藉 由 蒸 發 其 溶 劑 乾 煉 膜 衣 *而將錠 片 包 衣 0 包 m 的 膜 衣 可 佔 錠 Η 重 量 的 2 .0% 至 6 . 0 %，較好是約3 .0% 〇 2)膠 If %重量/重量 式 1 化 合 物 20% 聚 乙 烯 乙 二 酵 .80% m 療 化 合 物 係 分 散 或 溶 解 於 液 態 載 體中，若 情 況 需 要 刖 添 加 稠 化 劑 0 狀 後 藉 由 適 當 的 技 術 將配方容 納 於 軟 的 明 膠膠囊中。 _ - 79 - __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10 000 (請先Ί讀背面之注意事項再填寫本頁)

297023五、發明説明（77 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 宵陁例47 用於腸外投藥的II藥驵合物可以藉由併合下面的項目而予 W製備： 較好的含量 式1化合物 1.0% 生理食鹽水 99.0% 將該溶液消毒並密封於無菌的容器中。 藥理數據 活髑外，對老鼠的或對在293佃胞内傳譯（express)之人 類5-HT2c的[1]-美_肋津（mesulergine)的結合力 依撺世界專利公開申請案第W0 94/04533號所敘述的方 法而試驗該化合物。實施例1至實胞例4 2的化合物具有 fi . 1 至 8 . 7 的 p K i 值。 對MCPP -引起之低弱運動的逆轉 依被世界專利公開申請案第W 0 9 4 / 0 4 5 3 3號所敘述的方 法而試驗該化合物。實施例2、29、38和40的化合物具有 0.6至15.9毫克/公斤經口服的105〇.3值。 Gel. ler Seifter 方法 依據世界專利公開申請案第WO 94/04533號所敘述的方 法而試驗實施例2的化合物。該化合物於0 . 5 - 1 0毫克/公 斤羿口服的劑最範圍內會在處罰反應中出現明顯的增加。 -8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ,4 _I 請先1讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 85.

Int-.ni6 月曰 申請Vi" ------ ] 83 . 07 . 05 案 號 83106150 類 則 (/0 , Α：.ί (以上各襴由本局填註） ’ A4 23702：297023 (85年3月修正頁） 義】專利説明書 中 文 新穎化合物，其製造方法及含彼等之Β藥組合物 發明 Μ 名稱 英 文 "HOVEL COMPOUNDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM" 斯斯 瓊布 •霍 金. 姆艾斯 哈.瑪 •漢湯 得拉. 彼格安 12 3 名 姓 國 籍 裝 發明 均英國 住、居所 均英圃艾色克斯郡哈洛市尖頂區寇得哈伯路 史密斯克林貝克曼製藥廠 訂 姓 名 (名稱） 英商史密斯克林貝克曼公司 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 線 國 籍英國 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 英國米德萊饗畨班特福市新界 皮·傑·吉汀斯 本紙張尺度適用中國國家標隼（CN'S ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 中文申請專利範 tl 正本（85年3月） 經濟部中央標準局ιβ：工消費合作社印製

   範圍 種式（I )的化合物，或是其鹽 R 柯(丨)00(R)n 2 . 3 . 5 . 其中 P代表笨基，喹啉或異喹啉殘基，或是5 -圓或6 -圓含一 個氮、氧或硫之異原子芳香性雜環； R1是氫> Ci-4烷基或鹵素； R 2是氫； η是0至3 ;且 R4基團各別是Ci-4烷基，其可視情況需要地受單或二至 三個鹵原子、C2-s烯基、C2-e炔基、（：3-^環烷基、C3-s 環烷基-Ci-4烷基、Ci-4烷硫基、鹵素、氮、CF3、 S02CF3、視需要而取代的苯基、NR7R8，其R7，R8係如 R1所定義者、C02R1Q，其 是氫或Ci-4烷基，予Μ取 代。 根據申請專利範圍第1項的化合物•其中R 1是氫。 根據申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其中R 2是 氬。 根據申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其中R 4是 C : - 4烷基或C 1 - 4烷硫基且η是2 。 根據申蒱專利範圍第4項的化合物，其中Ρ是吡啶。 ---------装------訂-------J ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 . 根撺申請專利範圍第1項的化合物，其為： 5 -乙基碕-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氣-5-甲基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， 6 -氣-5-甲基-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉和4 -氯-5-甲 基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲D朵啉， 5-(N,N -二甲胺基）-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）18丨0朵啉， 5 -碘-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉* 5 -硝基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）11引0朵啉， 5-甲基硫-1-( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， 5 - ( 2 -異丙基）-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 4.6 -二氣-5-甲基-1-( 3-吡啶基胺甲醯基）11¾哚啉， 6 -氟-5 -甲基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）蚓哚啉， 6 -碘-5 -甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， 4 -碘-5 -甲基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， 6 -溴-5 -甲基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）Ι8ί II朵啉， 4 -溴-5 -甲基-1-( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉· 5-¾基-卜（3 -吡啶基胺甲酺基）吲哚啉， 4 , 5 -二氯-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）B引哚啉* 6.7 -二氯-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 經濟部中央標準局爲工消费合作社印製 ^^1 If— I— —i >^—^1 HI m=1^^. - 二 i -?- - - - - - - - -I \ y 、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 -氯-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5 , 6 -二氡-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5 - ( 3 -嗥吩基 (3 -吡啶基胺甲醯基）吲U朵啉， 5 -三氟甲基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醢基）吲哚啉， 5 -氡-6 -甲某-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚〇»， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局爲工消費合作社印製 297023 g D8 六、申請專利範圍 6 -氯-5-甲基-1-(2 -甲基-4-啉基-卜胺甲醯基）吲B朵啉 > 6 -氯-5 -甲基-1 - ( 4 -吡啶基胺甲醯基）吲B朵啉， fi -氯-5 -甲基-1 - ( 5 -喹啉基胺甲縮基）吲哚啉， 6 -氯-5 -甲基-1 - ( 3 -甲基-4 -異啤唑基胺甲醯基）B弓| B朵啉， 5 -(Ν,Ν -二甲胺基）-1-(2 -甲基-4- _啉基胺甲醯基）吲哚 啉， 6 -氯-5-甲基碲-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）吲0朵啉， 4 -氯-5-甲基碲-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 5 -溴-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基} !8丨B朵啉， 6 -氯-5 -乙基-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氣-5-丙基-卜（3 -吡啶基胺甲醯基）8彳丨（1朵啉， 6 -氣-5-第三-丁基-1 - <3-吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 4 -氯-5 -第三-丁基-1 - < 3 -吡啶基胺甲醢基）吲（1呆_， 6 -氧-5-異丙基-卜（3-吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5-乙烯基-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）蚓哚啉， 6 -氮-5-乙基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醢基）吲哚啉， 6 -氯-5-異丙基硫-1-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 甲基-6 -氡-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基）吲Π朵啉-5 -羧酸甲酯， 6 -氡-5-碘-1-(4-吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 6 -氯-5 -甲基-1 - ( 5 -漠-3 -吡啶基胺甲醢基）0弓|哚啉， (5 -漠-5 -丙棊硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲鼸基）吲哚啉， 6 -溴-5 -乙基硫-1 - ( 3 -吡啶基胺甲醯基>!!引哚啉， 6 -溴-5 -甲萆硫-]-(3 -吡啶基胺甲醯基）吲哚啉， 和其翳蓽上可接受的薷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29V公釐） I ^^^1 ^^^1 ^in nn ^^1 nn In l J. ^ 、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 297023_g_ 六、申請專利範圍 7. 根棟申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其係用於 治療焦廉。 8. —種用於治療或預防焦應之醫藥組合物，其係包含根據 申請專利範圍第1項或第2項的化合物為活性成份和其 翳举上可接受之載體或賦形劑。 9. 一種製備如申請專利範圍第1或2項所述之式（I)化合物 或其翳藥上可接受之鹽的方法，該方法包栝：將式（Ιί) 化合物： —A (II) 與式（I I ί )化合物偶合： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 日\

   經濟部中央標準局属工消費合作社印装 其中 和 p係如式（I)所定義，A和 B包含在偶合 反應時欲形成-N R 2 _ C 0基團所需的合適官能基，對應於 R 1，R 2，和R 4的變數R 1，，R 2，，和R 4，係如式（I )所定義— ，或為其可逆轉的基團•並且能在情況有需求和必要時 ，以任何合適的丨蹈序而將任何的R1’* R2·，和R4’，當其 不是對嗯的R1，R2，和R4時，轉變成R1，R2，和R*1，互 相轉琴R1，R2，和R4，並形成其豁举上可接受的鹽。 本紙法尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210Χ29$公釐）