JPS62263181A - インド−ル誘導体 - Google Patents
インド−ル誘導体Info
- Publication number
- JPS62263181A JPS62263181A JP62104899A JP10489987A JPS62263181A JP S62263181 A JPS62263181 A JP S62263181A JP 62104899 A JP62104899 A JP 62104899A JP 10489987 A JP10489987 A JP 10489987A JP S62263181 A JPS62263181 A JP S62263181A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- methylenedioxindole
- butyl
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- -1 3-(4-phenyl-1,2 ,3,6-tetrahydropyridyl)-butyl Chemical group 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGZFJWQQBHYNNF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyindolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(=O)NC2=C1 SGZFJWQQBHYNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BNSRNAHLTBQGMR-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropent-2-en-3-ylbenzene Chemical compound ClCCC(=CCCl)C1=CC=CC=C1 BNSRNAHLTBQGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMFQRVGUJYOES-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-oxo-3H-indol-1-yl)methyl]-3H-indol-2-one Chemical compound C(N1C(CC2=CC=CC=C12)=O)N1C(CC2=CC=CC=C12)=O RFMFQRVGUJYOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物である3−(4−フエニル−1,2
,3,6−テトラヒドロピリジル)−ブチル) −5,
6−メチレンジオキシインドール(1)およびその塩に
関する。
,3,6−テトラヒドロピリジル)−ブチル) −5,
6−メチレンジオキシインドール(1)およびその塩に
関する。
本発明は医薬の調製に使用できる新規化合物を見い出す
という課題にもとづいてなされたものである。
という課題にもとづいてなされたものである。
上記化合物が価値ある薬理学的性質を有し、しかも良好
な耐容性を示すことが見い出された。
な耐容性を示すことが見い出された。
すなわち、これらの化合物は、たとえば中枢神経系に対
する作用、好ましくは鎮静作用〔たとえば鎮静、トラン
キライザー性、神経弛緩性および(または)抗うっ性作
用〕を示す。詳細に言えば、この化合物はマウスの挙動
に対する鎮静作用〔この作用の証明方法についてはIr
winによるPsychopharmaco1ogia
S13(1968年)、222〜257頁を参照〕を有
し、そしてマウスにおいて、アポモルフイネにより誘発
されたよじ登り挙動を抑止し〔この作用の証明方法につ
いてはCo5tal1等によるEuropean J
、 Pharmacol 50(1968年)、3
9〜50頁参照〕、あるいは半身性パーキンソン症のラ
ットにおける誘発された対側性回転挙動を抑止し〔この
作用の証明方法についてはUngerstedt等によ
るBrain Res、 24(1970年)、485
〜493頁参照〕、しかも認められるようなカタレプシ
ー副作用は現わせない(この作用の証明方法については
Dolini−3tolaによるPharmakops
ychiat、 6 (1973年)、189〜197
頁を参照〕。この化合物はまた三重水素化ドーパミン作
用体および拮抗体の線条体レセプターに対する結合を阻
止する〔この作用はS、chwarcz等の方法(Ne
urochemistryq 34(1980年)、7
72〜778頁)オヨヒCreese等の方、法(Eu
ropean J、 Pharmacol。
する作用、好ましくは鎮静作用〔たとえば鎮静、トラン
キライザー性、神経弛緩性および(または)抗うっ性作
用〕を示す。詳細に言えば、この化合物はマウスの挙動
に対する鎮静作用〔この作用の証明方法についてはIr
winによるPsychopharmaco1ogia
S13(1968年)、222〜257頁を参照〕を有
し、そしてマウスにおいて、アポモルフイネにより誘発
されたよじ登り挙動を抑止し〔この作用の証明方法につ
いてはCo5tal1等によるEuropean J
、 Pharmacol 50(1968年)、3
9〜50頁参照〕、あるいは半身性パーキンソン症のラ
ットにおける誘発された対側性回転挙動を抑止し〔この
作用の証明方法についてはUngerstedt等によ
るBrain Res、 24(1970年)、485
〜493頁参照〕、しかも認められるようなカタレプシ
ー副作用は現わせない(この作用の証明方法については
Dolini−3tolaによるPharmakops
ychiat、 6 (1973年)、189〜197
頁を参照〕。この化合物はまた三重水素化ドーパミン作
用体および拮抗体の線条体レセプターに対する結合を阻
止する〔この作用はS、chwarcz等の方法(Ne
urochemistryq 34(1980年)、7
72〜778頁)オヨヒCreese等の方、法(Eu
ropean J、 Pharmacol。
長−(1977年〕、377〜381頁)により証明で
きる〕。
きる〕。
さらにまた、この化合物は麻酔したラットにおける舌−
下顎骨反射を抑止する〔この作用はBarnett等の
方法にもとづく方法(European J。
下顎骨反射を抑止する〔この作用はBarnett等の
方法にもとづく方法(European J。
Pharmacol、、21(1973年〕、178〜
182頁)および11han等の方法(Europea
n J、 Pharmacol、、33[1975年
]、61〜64頁)により検知できる〕。鎮痛作用およ
び血圧降下作用も見られる;すなわちカテーテルを付け
た意識のある自発性高血圧症のラット〔種5IIR/N
IH−MO/COB−EMD ; WeeksおよびJ
onesの方法(Proc、 Soc、 Exptl、
Biol、 Med、旦(1960年)、646〜6
48頁)〕に対して直接測定した動脈血圧は本発明の化
合物の胃内投与後に降下する。
182頁)および11han等の方法(Europea
n J、 Pharmacol、、33[1975年
]、61〜64頁)により検知できる〕。鎮痛作用およ
び血圧降下作用も見られる;すなわちカテーテルを付け
た意識のある自発性高血圧症のラット〔種5IIR/N
IH−MO/COB−EMD ; WeeksおよびJ
onesの方法(Proc、 Soc、 Exptl、
Biol、 Med、旦(1960年)、646〜6
48頁)〕に対して直接測定した動脈血圧は本発明の化
合物の胃内投与後に降下する。
従って、化合物(I)およびその生理学的に許容されう
る酸付加塩は医薬の活性化合物として、およびまた医薬
用の別の活性化合物を製造するための中間体生成物とし
て使用できる。
る酸付加塩は医薬の活性化合物として、およびまた医薬
用の別の活性化合物を製造するための中間体生成物とし
て使用できる。
本発明はまた化合物(1)およびその塩の製造方法に関
し、この方法は3−(4−X’−ブチル)−5,6−メ
チレンジオキシインドール化合物(II)(ここでxl
はXまたはNHtであり、そしてXはCQlBr、 I
、Ollまたは反応的に官能性に変えられている011
基である)を式■ X’−CHtCH*−C(Cslls)”CI−CII
tX’ III(式中X′およびx3は同一または
異なることができ、そしてXIがNH,である場合には
、それぞれXであり、またはXIおよびX3は一緒にな
ってNi1を表わす)で示される化合物と反応させるか
、あるいは化合物(I)において、その構造中(ど存在
する1個または2個以上の水素原子の代りに、1個また
は2個以上の還元できる基および(または)1つまたは
2つ以上の追加のC−C−および(または)C−ト結合
を有する相当する化合物を還元剤で処理するか、あるい
は化合物(1)において、その構造中に存在する1個ま
たは2u以上の水素原子の代りに1個または2個以上の
加溶媒分解できる基を有する相当する化合物を加溶媒分
解剤で処理するか、あるいは3−(4−(3,4−ヨー
E−4−フエニルピペリジノ)−ブチル)−5,6−メ
チレンジオキシインドール化合物(IV)(ここで基E
)1 ツバX5CNま?、:G*NH,テあり、基Eの
他の一つはHであり、そしてXは前記の意味を有する)
を、HEを脱離させる試薬と反応させ、そして(または
)必要に応じて、塩基化合物(1)を酸で処理すること
によりその塩の一種に変換することを特徴とする方法で
ある。
し、この方法は3−(4−X’−ブチル)−5,6−メ
チレンジオキシインドール化合物(II)(ここでxl
はXまたはNHtであり、そしてXはCQlBr、 I
、Ollまたは反応的に官能性に変えられている011
基である)を式■ X’−CHtCH*−C(Cslls)”CI−CII
tX’ III(式中X′およびx3は同一または
異なることができ、そしてXIがNH,である場合には
、それぞれXであり、またはXIおよびX3は一緒にな
ってNi1を表わす)で示される化合物と反応させるか
、あるいは化合物(I)において、その構造中(ど存在
する1個または2個以上の水素原子の代りに、1個また
は2個以上の還元できる基および(または)1つまたは
2つ以上の追加のC−C−および(または)C−ト結合
を有する相当する化合物を還元剤で処理するか、あるい
は化合物(1)において、その構造中に存在する1個ま
たは2u以上の水素原子の代りに1個または2個以上の
加溶媒分解できる基を有する相当する化合物を加溶媒分
解剤で処理するか、あるいは3−(4−(3,4−ヨー
E−4−フエニルピペリジノ)−ブチル)−5,6−メ
チレンジオキシインドール化合物(IV)(ここで基E
)1 ツバX5CNま?、:G*NH,テあり、基Eの
他の一つはHであり、そしてXは前記の意味を有する)
を、HEを脱離させる試薬と反応させ、そして(または
)必要に応じて、塩基化合物(1)を酸で処理すること
によりその塩の一種に変換することを特徴とする方法で
ある。
従って、化合物(1)の製造は、文献(たとえば西ドイ
ツ国公開特許出願第2,827,874号公報)に記載
されているようなそれ自体既知の方法により、詳細には
既知であって、あげられている反応に適するような反応
条件下に行なう。この点で、それ自体既知であるが、こ
こでは詳細に記載されていない変法も使用できる。
ツ国公開特許出願第2,827,874号公報)に記載
されているようなそれ自体既知の方法により、詳細には
既知であって、あげられている反応に適するような反応
条件下に行なう。この点で、それ自体既知であるが、こ
こでは詳細に記載されていない変法も使用できる。
特許請求の範囲に記載の方法の原料化合物は、所望によ
り、これらの化合物を反応混合物から単離することなく
、直ちにさらに反応させて化合物(I)を生成させるよ
うな方法で、その場で生成さUoることかできる。
り、これらの化合物を反応混合物から単離することなく
、直ちにさらに反応させて化合物(I)を生成させるよ
うな方法で、その場で生成さUoることかできる。
式■で示される化合物において、xiは、好ましくはX
であり、従って弐■で示される化合物中に存在するXt
およびx3は好ましくは一緒になってNilを表わす。
であり、従って弐■で示される化合物中に存在するXt
およびx3は好ましくは一緒になってNilを表わす。
基Xは好ましくはCgまたはBrである。しかしながら
、XはまたI、 011または反応的に官能性に変えら
れているO11基、特にC原子1〜6個を有するアルキ
ルスルホニルオキシ(たとえばメタンスルホニルオキシ
)またはC原子6〜10個を有す7るアリールスルホニ
ルオキシ(たとえばベンゼ°ンスルホニルオキシ、p−
トルエンスルホニルオキシ、!−ナフタレンスルホニル
オキシまたは2−ナフタレンスルホニルオキシ)である
こともできる。
、XはまたI、 011または反応的に官能性に変えら
れているO11基、特にC原子1〜6個を有するアルキ
ルスルホニルオキシ(たとえばメタンスルホニルオキシ
)またはC原子6〜10個を有す7るアリールスルホニ
ルオキシ(たとえばベンゼ°ンスルホニルオキシ、p−
トルエンスルホニルオキシ、!−ナフタレンスルホニル
オキシまたは2−ナフタレンスルホニルオキシ)である
こともできる。
従って、化合物(I)は、特に3−(4−クロルブチル
)−5,6−メチレンジオキシインドールまたは3−(
4−ブロモブチル)−5,6−メチレンジオキシインド
ールを4−フェニル−1,2,3゜6−チトラヒドロピ
リジン(I[Ia)と反応させることにより得られる。
)−5,6−メチレンジオキシインドールまたは3−(
4−ブロモブチル)−5,6−メチレンジオキシインド
ールを4−フェニル−1,2,3゜6−チトラヒドロピ
リジン(I[Ia)と反応させることにより得られる。
式■で示される化合物および式■で示される化合物は一
部分が知られている。式■および弐■で示される未知の
化合物は既知の化合物と同様にして、容易に製造できる
。3−(4−ヒドロキシブチル’)−5,6−メチレン
ジオキシインドール(I[a)は、たとえば相当するカ
ルボン酸化合物またはそのエステルを還元することによ
り得られろ。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまた
は類似のハロゲン化合物で処理すると、相当するハライ
ド化合物が得られる。相当するスルホニルオキシ化合物
は■&の化合物から、この化合物を相当するスルホニル
クロリド化合物と反応させることにより得られる。3−
(4−ヨードブチル)−5,6−メチレンジオキシイン
ドールは、たとえば相当するp−トルエンスルホン酸エ
ステルにヨー化カリウムを作用させることにより得られ
る。3−(4−アミノブチル)=5.6−メチレンジオ
キシインドールは、たとえば相当するハライド化合物か
らカリウムフタルイミドを用いて、または相当するニト
リル化合物を還元することにより製造できる。
部分が知られている。式■および弐■で示される未知の
化合物は既知の化合物と同様にして、容易に製造できる
。3−(4−ヒドロキシブチル’)−5,6−メチレン
ジオキシインドール(I[a)は、たとえば相当するカ
ルボン酸化合物またはそのエステルを還元することによ
り得られろ。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまた
は類似のハロゲン化合物で処理すると、相当するハライ
ド化合物が得られる。相当するスルホニルオキシ化合物
は■&の化合物から、この化合物を相当するスルホニル
クロリド化合物と反応させることにより得られる。3−
(4−ヨードブチル)−5,6−メチレンジオキシイン
ドールは、たとえば相当するp−トルエンスルホン酸エ
ステルにヨー化カリウムを作用させることにより得られ
る。3−(4−アミノブチル)=5.6−メチレンジオ
キシインドールは、たとえば相当するハライド化合物か
らカリウムフタルイミドを用いて、または相当するニト
リル化合物を還元することにより製造できる。
式■で示される化合物は大部分が既知化合物である(西
ドイツ国公開特許出願第2.060,816号公報参照
)。
ドイツ国公開特許出願第2.060,816号公報参照
)。
化合物(II)と化合物(I[[)との反応はアミン化
合物のアルキル化について文献から既知であるような方
法により行なう。反応成分を相互に、溶媒の不存在下に
、必要に応じて封鎖管中あるいはオートクレーブ中で、
溶融することにより反応させることができる。しかしな
がら、これらの化合物を不活性溶媒の存在下に反応さ仕
ることらできる。適当な溶媒の例には、ベンゼン、トル
エンまたはキシレンのような炭化水素、アセトンまたは
ブタノンのようなケトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツールまたはn−ブタノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフラン(T HF )またはジオキサ
ンのようなエーテル、ジメヂルホルムアミド(D M
F )またはn−メチルピロリドンのようなアミド、ア
セトニトリルのようなニトリル、および必要に応じてこ
れらの溶媒の相互の混合物または水との混合物がある。
合物のアルキル化について文献から既知であるような方
法により行なう。反応成分を相互に、溶媒の不存在下に
、必要に応じて封鎖管中あるいはオートクレーブ中で、
溶融することにより反応させることができる。しかしな
がら、これらの化合物を不活性溶媒の存在下に反応さ仕
ることらできる。適当な溶媒の例には、ベンゼン、トル
エンまたはキシレンのような炭化水素、アセトンまたは
ブタノンのようなケトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツールまたはn−ブタノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフラン(T HF )またはジオキサ
ンのようなエーテル、ジメヂルホルムアミド(D M
F )またはn−メチルピロリドンのようなアミド、ア
セトニトリルのようなニトリル、および必要に応じてこ
れらの溶媒の相互の混合物または水との混合物がある。
酸結合剤、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属水
酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは弱酸のおよび
アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム
、ナトリウムまたはカルシウムのその他の塩の添加、あ
るいは有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジンまたはキノリンの添加、あるいは化
合物msの過剰使用は有利に実施できる。使用条件に応
じて、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は約
O〜150°、通常20〜130°である。
酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは弱酸のおよび
アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム
、ナトリウムまたはカルシウムのその他の塩の添加、あ
るいは有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジンまたはキノリンの添加、あるいは化
合物msの過剰使用は有利に実施できる。使用条件に応
じて、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は約
O〜150°、通常20〜130°である。
化合物CI)はその中に存在する水素原子の代わりに1
個または2個以上の還元できる基および(または)1つ
または2つ以上の追加のC−C−および(または)C−
N〜結合を有する相当する先駆化合物を還元剤により、
好ましくは−80〜+250゜の温度で、少なくとも一
種の不活性溶媒の存在下に処理することにより得ること
もできる。
個または2個以上の還元できる基および(または)1つ
または2つ以上の追加のC−C−および(または)C−
N〜結合を有する相当する先駆化合物を還元剤により、
好ましくは−80〜+250゜の温度で、少なくとも一
種の不活性溶媒の存在下に処理することにより得ること
もできる。
還元できる基(水素で置き換えることができる基)は、
特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシ、アリールスル
ホニルオキシ(たとえばp−トルエンスルホニルオキシ
)、N−ベンゼンスルホニル、N−ベンジルまたはO−
ベンジルである。
特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシ、アリールスル
ホニルオキシ(たとえばp−トルエンスルホニルオキシ
)、N−ベンゼンスルホニル、N−ベンジルまたはO−
ベンジルである。
原則的に、これらの基または追加の結合を1つだけ有す
る化合物またはこれらの基または追加の結合の2つまた
は3つ以上を隣接する位置に有する化合物を還元により
化合物(I)に変換することができる。この目的には、
発生機の水素または複合金属水素化物を、およびまたW
olf’r−Kishner還元法を使用すると好まし
い。
る化合物またはこれらの基または追加の結合の2つまた
は3つ以上を隣接する位置に有する化合物を還元により
化合物(I)に変換することができる。この目的には、
発生機の水素または複合金属水素化物を、およびまたW
olf’r−Kishner還元法を使用すると好まし
い。
この還元に好適な原料化合物は式■
Ind −L −Z (V)〔式中[nd
は5.6−メチレンジオキシ−3−インドリル基であり
、Lは−(CHt、)、−またはブチル鎖において、そ
の中に存在する1個または2個以上の−CIlz−基が
一〇〇−基で置き換えられている相当する鎖状基および
(または)ブチル鎖において、その中に存在する1個ま
たは2個以上の水素原子がOH基で置き換えられている
相当する鎖状基であり、Zは4−フェニル−1,2,3
,6−テトラヒドロピリジルまたは −1i Cs H
s A” eであり、そしてAnoはアニオンであるが
、但し同時にZが4−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジルであり、そしてLが−(CL)じであ
ることはできない〕に相当する化合物である。
は5.6−メチレンジオキシ−3−インドリル基であり
、Lは−(CHt、)、−またはブチル鎖において、そ
の中に存在する1個または2個以上の−CIlz−基が
一〇〇−基で置き換えられている相当する鎖状基および
(または)ブチル鎖において、その中に存在する1個ま
たは2個以上の水素原子がOH基で置き換えられている
相当する鎖状基であり、Zは4−フェニル−1,2,3
,6−テトラヒドロピリジルまたは −1i Cs H
s A” eであり、そしてAnoはアニオンであるが
、但し同時にZが4−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジルであり、そしてLが−(CL)じであ
ることはできない〕に相当する化合物である。
式■で示される化合物において、L(≠好ましくは−(
C1(t ) j−CO−1−(CHt) *−CO−
CHt−1−CH,−C(1(CHt)t−1−CO−
(CI(t)s−1−CO−(CHt)t−CO−1(
CHt)s−CHOH−1−CO−(CHt)t−CH
OH−または−CH0!1−(C11,)!−CO−で
ある。
C1(t ) j−CO−1−(CHt) *−CO−
CHt−1−CH,−C(1(CHt)t−1−CO−
(CI(t)s−1−CO−(CHt)t−CO−1(
CHt)s−CHOH−1−CO−(CHt)t−CH
OH−または−CH0!1−(C11,)!−CO−で
ある。
式■で示される化合物は、たとえば化合物(II[a)
または4−フェニルピリジンを式■Ind−L−X’
、 VI(式中1ndSLおよびXIは前
記の意味を有する)で示される化合物と、式■の化合物
と式■の化合物との反応について前記した条件下に反応
させろことにより製造できる。
または4−フェニルピリジンを式■Ind−L−X’
、 VI(式中1ndSLおよびXIは前
記の意味を有する)で示される化合物と、式■の化合物
と式■の化合物との反応について前記した条件下に反応
させろことにより製造できる。
発生機の水素を還元剤として使用する場合に、これは、
たとえば金属を弱酸または塩基で処理することに7より
生成さ仕ることができる。従って、たとえばアニンとア
ルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄と酢酸との
混合物が使用できる。アルコール、たとえばエタノール
、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコールま
たはイソアミルアルコール、あるいはフェノール中でナ
トリウムまたはその他のアルカリ金属を使用するのも適
当である。水性アルカリ−溶液中のアルミニウム/ニッ
ケル合金を、必要に応じてエタノールを添加して使用す
ることもできる。水性アルコール性溶液中または水性溶
液中のナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマル
ガムもまた発生機の水素の生成に適している。反応はま
た不均質相で行なうこともでき、この場合には水性相と
ベンゼンまたはトルエン相とを使用すると好ましい。
たとえば金属を弱酸または塩基で処理することに7より
生成さ仕ることができる。従って、たとえばアニンとア
ルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄と酢酸との
混合物が使用できる。アルコール、たとえばエタノール
、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコールま
たはイソアミルアルコール、あるいはフェノール中でナ
トリウムまたはその他のアルカリ金属を使用するのも適
当である。水性アルカリ−溶液中のアルミニウム/ニッ
ケル合金を、必要に応じてエタノールを添加して使用す
ることもできる。水性アルコール性溶液中または水性溶
液中のナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマル
ガムもまた発生機の水素の生成に適している。反応はま
た不均質相で行なうこともでき、この場合には水性相と
ベンゼンまたはトルエン相とを使用すると好ましい。
還元剤としては、L i A (l II 、、N a
B tl 4、ジイソブチルアルミニウムヒドリドま
たはNaAf2(OCI(t−CHyOCL)tLのよ
うな複合金属水素化物およびシホランを、所望によりB
Fs、Al2Cl23またはLiBrのような触媒を添
加して、特に有利に使用できる。この目的に適する溶媒
は、特にジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、
THF、ジオキサン、ジグリムまたは1.2−ジメトキ
シエタンのようなエーテル、およびベンゼンのような炭
化水素である。メタノールまたはエタノールのようなア
ルコール、およびまた水並びに水性アルコールは主とし
てNaBHaを用いる還元用の溶媒として適している。
B tl 4、ジイソブチルアルミニウムヒドリドま
たはNaAf2(OCI(t−CHyOCL)tLのよ
うな複合金属水素化物およびシホランを、所望によりB
Fs、Al2Cl23またはLiBrのような触媒を添
加して、特に有利に使用できる。この目的に適する溶媒
は、特にジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、
THF、ジオキサン、ジグリムまたは1.2−ジメトキ
シエタンのようなエーテル、およびベンゼンのような炭
化水素である。メタノールまたはエタノールのようなア
ルコール、およびまた水並びに水性アルコールは主とし
てNaBHaを用いる還元用の溶媒として適している。
これらの方法による還元は、好ましくは一80〜+15
0°、特に約0〜約100°の温度で行なう。
0°、特に約0〜約100°の温度で行なう。
酸アミド化合物〔たとえばLが−(CH*)s−Co−
である式■で示される化合物〕中に存在するーCO−基
は、特に有利にはT)IP中でLiA12t1.を約θ
〜66°の温度で使用して、CH,基に還元できる。式
■で示されるピリジニウム塩化合物(式中Anは好まし
くはCQまたはBrである)の還元は、たとえば水、メ
タノールまたはエタノール中で所望によりN a OI
Iのような塩基を添加して、約θ〜80’の温度におい
て、N a B II 、を用いて行なうことができる
。
である式■で示される化合物〕中に存在するーCO−基
は、特に有利にはT)IP中でLiA12t1.を約θ
〜66°の温度で使用して、CH,基に還元できる。式
■で示されるピリジニウム塩化合物(式中Anは好まし
くはCQまたはBrである)の還元は、たとえば水、メ
タノールまたはエタノール中で所望によりN a OI
Iのような塩基を添加して、約θ〜80’の温度におい
て、N a B II 、を用いて行なうことができる
。
1個または2個以上のカルボニル基はJolff−Ki
sbner法により、たとえば無水エタノール中で加圧
下に約150〜250°の温度において無水ヒドラジン
で処理することにより還元して、CI!。
sbner法により、たとえば無水エタノール中で加圧
下に約150〜250°の温度において無水ヒドラジン
で処理することにより還元して、CI!。
基を生成できる。触媒として、ナトリウムアルコレート
を使用すると有利である。還元はまた11uang−M
inlon法に従い、高沸点の水混和性溶媒、たとえば
ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコール中
で、水酸化ナトリウムのようなアルカリの存在下にヒド
ラジンヒトレートとの反応を行なう別の方法により行な
うこともできる。一般に、反応混合物は約3〜4時開扉
とうさせる。次いで水を蒸留により除去し、生成された
ヒドラゾンは約200°までの温度で分解させる。Wo
lff−Kishner還元法はまたヒドラジンをジメ
チルスルホキシド中で室温において使用して行なうこと
もできる。
を使用すると有利である。還元はまた11uang−M
inlon法に従い、高沸点の水混和性溶媒、たとえば
ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコール中
で、水酸化ナトリウムのようなアルカリの存在下にヒド
ラジンヒトレートとの反応を行なう別の方法により行な
うこともできる。一般に、反応混合物は約3〜4時開扉
とうさせる。次いで水を蒸留により除去し、生成された
ヒドラゾンは約200°までの温度で分解させる。Wo
lff−Kishner還元法はまたヒドラジンをジメ
チルスルホキシド中で室温において使用して行なうこと
もできる。
化合物(I)において、その構造中に存在する1個また
は2個以上のH原子の代りに1個または2個以上の加溶
媒分解できる基を有する相当する化合物は、加溶媒分解
、特に加水分解して、化合物(1)を生成させることが
できる。
は2個以上のH原子の代りに1個または2個以上の加溶
媒分解できる基を有する相当する化合物は、加溶媒分解
、特に加水分解して、化合物(1)を生成させることが
できる。
この加溶媒分解のための原料化合物は、たとえば化合物
(Illa)を式■の化合物(X’=X)において、そ
の構造中に存在する1個または2個以上のI(原子の代
りに1個または2個以上の加溶媒分解できる基を有する
相当する化合物と反応させることにより得ることができ
る。従って、特にl−アシルインドール誘導体〔この化
合物は化合物(I)において、そのインドール基の1位
置にアシル基、好ましくはC原子10個までをそれぞれ
有するアルカノイル、アルキルスルホニルまたはアリー
ルスルホニル基、たとえばメタンスルホニル、ベンゼン
スルホニルまたはp−トルエンスルホニル基を有する相
当する化合物である〕は、たとえば酸媒質中で、または
さらに良好には中性媒質中あるいはアルカリ性媒質中で
、0〜200°の温度において加水分解して、インドー
ル環の1位置が置換されていない相当するインドール誘
導体を生成させることができる。
(Illa)を式■の化合物(X’=X)において、そ
の構造中に存在する1個または2個以上のI(原子の代
りに1個または2個以上の加溶媒分解できる基を有する
相当する化合物と反応させることにより得ることができ
る。従って、特にl−アシルインドール誘導体〔この化
合物は化合物(I)において、そのインドール基の1位
置にアシル基、好ましくはC原子10個までをそれぞれ
有するアルカノイル、アルキルスルホニルまたはアリー
ルスルホニル基、たとえばメタンスルホニル、ベンゼン
スルホニルまたはp−トルエンスルホニル基を有する相
当する化合物である〕は、たとえば酸媒質中で、または
さらに良好には中性媒質中あるいはアルカリ性媒質中で
、0〜200°の温度において加水分解して、インドー
ル環の1位置が置換されていない相当するインドール誘
導体を生成させることができる。
使用する塩基触媒は、好ましくは水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化
カルシウム、またはアンモニアである。選ばれる溶媒は
好ましくは水、低級アルコール、たとえばメタノールま
たはエタノール、エーテル、たとえばT I−I Fま
たはジオキサン、スルホン、たとえばテトラメヂレンス
ルホン、あるいはその混合物、特に水を含有する。混合
物である。加水分解はまた原料化合物それ自体を、特に
沸とうさせて、水で処理するだけでも行なうことができ
る。
酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化
カルシウム、またはアンモニアである。選ばれる溶媒は
好ましくは水、低級アルコール、たとえばメタノールま
たはエタノール、エーテル、たとえばT I−I Fま
たはジオキサン、スルホン、たとえばテトラメヂレンス
ルホン、あるいはその混合物、特に水を含有する。混合
物である。加水分解はまた原料化合物それ自体を、特に
沸とうさせて、水で処理するだけでも行なうことができ
る。
化合物(1)はまた式■で示される化合物から、二重結
合の生成を付随してHEを脱離させることにより得られ
る。Eの定義によって、この脱離は、たとえばハロゲン
化水素、水(脱水)、カルボン酸またはその他の酸、ア
ンモニアあるいはHCHの脱離であることができる。式
■で示されろ原料化合物は、たとえば化合物(II)(
式中X’=X)を式■ (式中Eは前記意味を有する)で示される化合物と反応
させることにより得ることができる。
合の生成を付随してHEを脱離させることにより得られ
る。Eの定義によって、この脱離は、たとえばハロゲン
化水素、水(脱水)、カルボン酸またはその他の酸、ア
ンモニアあるいはHCHの脱離であることができる。式
■で示されろ原料化合物は、たとえば化合物(II)(
式中X’=X)を式■ (式中Eは前記意味を有する)で示される化合物と反応
させることにより得ることができる。
基Eの1つカ月(alである場合には、この置換基は塩
基性反応条件下に容易に脱離させることができる。次の
塩基が使用できる:アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルコレート、たとえばカリウム第3−ブチ
レートまたはアミン、たとえばジメチルアニリン、ピリ
ジン、コリジンまたはキノリン;使用される溶媒の例に
はベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、THFまたは
第3−ブタノールがある。塩基として使用するアミンを
過剰量で溶媒として使用することもできる。基Eの1つ
がOH基である場合には、使用する脱水剤は、好ましく
は酢酸または塩酸あるいはこれら2種の混合物である。
基性反応条件下に容易に脱離させることができる。次の
塩基が使用できる:アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルコレート、たとえばカリウム第3−ブチ
レートまたはアミン、たとえばジメチルアニリン、ピリ
ジン、コリジンまたはキノリン;使用される溶媒の例に
はベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、THFまたは
第3−ブタノールがある。塩基として使用するアミンを
過剰量で溶媒として使用することもできる。基Eの1つ
がOH基である場合には、使用する脱水剤は、好ましく
は酢酸または塩酸あるいはこれら2種の混合物である。
溶媒(たとえば水またはエタノール)を有利に使用でき
る。アシル、アルキルスルホニルおよびアルコキシスル
ホニルオキシ暑あるいはアミノ基の脱離は同様の条件下
に行なうことができる。スルホン酸基、たとえばメシレ
ートまたはトシレートの脱離は温和な条件下に、D M
Fまたはジメチルスルホキシド中で、アルカリ金属炭
酸塩、たとえばLiyCOsととも1弓、または酢酸カ
リウムとともに、沸とうさせることにより行なう。アン
モニアは相当するアミノ化合物(特に4−アミノ誘導体
)の塩を加熱することによるだけで脱離させることがで
きる。It CNは式■で示される化合物(式中基Eの
1つはCNである)から同様の方法で、加熱により脱離
させることができる。式■で示される化合物からのHE
の脱離は一般に0〜約250°、好ましくは50〜20
0°の温度で行なう。
る。アシル、アルキルスルホニルおよびアルコキシスル
ホニルオキシ暑あるいはアミノ基の脱離は同様の条件下
に行なうことができる。スルホン酸基、たとえばメシレ
ートまたはトシレートの脱離は温和な条件下に、D M
Fまたはジメチルスルホキシド中で、アルカリ金属炭
酸塩、たとえばLiyCOsととも1弓、または酢酸カ
リウムとともに、沸とうさせることにより行なう。アン
モニアは相当するアミノ化合物(特に4−アミノ誘導体
)の塩を加熱することによるだけで脱離させることがで
きる。It CNは式■で示される化合物(式中基Eの
1つはCNである)から同様の方法で、加熱により脱離
させることができる。式■で示される化合物からのHE
の脱離は一般に0〜約250°、好ましくは50〜20
0°の温度で行なう。
生成する塩基化合物(I)は酸により相当する酸付加塩
に変換できる。この反応に適する酸は好ましくは生理学
的に許容されうる酸を提供する酸である。従って、無機
酸、たとえば硫酸、ハロゲン化水素酸(たとえば塩酸ま
たは臭化水素酸)、リン酸(たとえばオルトリン酸)、
硝酸およびスルファミン酸およびまた有機酸、特に脂肪
族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族または複素環状−
塩基性あるいは多塩基性カルボン酸、スルホン酸または
硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フ
マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、2−フェニルプロピオン酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシェタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸お
よびラウリル硫酸が使用できる。生理学的に無害ではな
い酸付加塩(たとえばピクリン酸塩)は塩基化合物(1
)の単離および精製に使用できる。
に変換できる。この反応に適する酸は好ましくは生理学
的に許容されうる酸を提供する酸である。従って、無機
酸、たとえば硫酸、ハロゲン化水素酸(たとえば塩酸ま
たは臭化水素酸)、リン酸(たとえばオルトリン酸)、
硝酸およびスルファミン酸およびまた有機酸、特に脂肪
族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族または複素環状−
塩基性あるいは多塩基性カルボン酸、スルホン酸または
硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フ
マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、2−フェニルプロピオン酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシェタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸お
よびラウリル硫酸が使用できる。生理学的に無害ではな
い酸付加塩(たとえばピクリン酸塩)は塩基化合物(1
)の単離および精製に使用できる。
遊離の塩基化合物(I)は、所望により、その塩から強
塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウムまたは炭酸カリウムで処理することにより
遊離させることができる。
塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウムまたは炭酸カリウムで処理することにより
遊離させることができる。
本発明はまた化合物(,1)およびその生理学的に許容
されうる塩を、特に化学的経路でない経路による医薬組
成物の調製に使用することに関する。この点で、これら
の化合物は少なくとも一種の賦形剤または防油とともに
、必要に応じて一種または二種以上の別の活性化合物と
組合わせて、適当な投与形にすることができる。
されうる塩を、特に化学的経路でない経路による医薬組
成物の調製に使用することに関する。この点で、これら
の化合物は少なくとも一種の賦形剤または防油とともに
、必要に応じて一種または二種以上の別の活性化合物と
組合わせて、適当な投与形にすることができる。
本発明はまた、化合物(1)および(または)その生理
学的に許容されうる塩の一種を含有する組成物、特に医
薬組成物に関する。これらの製剤は、人間医療または動
物医療における医薬として使用できる。適当な賦形剤物
質は経腸(たとえば経口)投与または非経腸投与あるい
は局所施用に適し、そして本発明の新規化合物と反応し
ない有機物質または無機物質、たとえば水、植物油、ベ
ンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン
、炭水化物(たとえば乳糖またはデンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリーである。特に
、経腸投与用には錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロッ
プ、エリキシール、滴剤または生薬が適しており、非経
腸投与用には溶液、好ましくは油性溶液または水性溶液
、および懸濁液、エマルジョンまたはインブラントが適
している。他方、局所施用には軟骨、クリームまたは粉
末が適している。本発明の新規化合物はまた凍結乾燥さ
せることができ、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射
製剤の調製に使用できる。
学的に許容されうる塩の一種を含有する組成物、特に医
薬組成物に関する。これらの製剤は、人間医療または動
物医療における医薬として使用できる。適当な賦形剤物
質は経腸(たとえば経口)投与または非経腸投与あるい
は局所施用に適し、そして本発明の新規化合物と反応し
ない有機物質または無機物質、たとえば水、植物油、ベ
ンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン
、炭水化物(たとえば乳糖またはデンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリーである。特に
、経腸投与用には錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロッ
プ、エリキシール、滴剤または生薬が適しており、非経
腸投与用には溶液、好ましくは油性溶液または水性溶液
、および懸濁液、エマルジョンまたはインブラントが適
している。他方、局所施用には軟骨、クリームまたは粉
末が適している。本発明の新規化合物はまた凍結乾燥さ
せることができ、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射
製剤の調製に使用できる。
前記組成物は殺菌でき、そして(または)滑剤、保存剤
、安定化剤および(または)湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
調整するための塩、緩衝物質、染料、風味付与剤および
(または)芳香付与剤を含有できる。所望により、これ
らの製剤はまた一種または二種以上の別の活性物質、た
とえば一種または二種のビタミン類を含有できる。
、安定化剤および(または)湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
調整するための塩、緩衝物質、染料、風味付与剤および
(または)芳香付与剤を含有できる。所望により、これ
らの製剤はまた一種または二種以上の別の活性物質、た
とえば一種または二種のビタミン類を含有できる。
本2発明は、また、化合物([)およびその生理学的に
許容されうる塩を人間または動物身体の治療的処置に、
および病気の抑制、特に精神分裂病、および精神反応性
障害および精神病質、うつ病、重篤な慣性の痛みおよび
高血圧を付随する病気の抑制に使用することに関する。
許容されうる塩を人間または動物身体の治療的処置に、
および病気の抑制、特に精神分裂病、および精神反応性
障害および精神病質、うつ病、重篤な慣性の痛みおよび
高血圧を付随する病気の抑制に使用することに関する。
本発明の化合物はまた錐体外路障害の処置に使用するこ
ともできる。
ともできる。
この点に関して、本発明による化合物は一般に市販され
ている既知の製剤〔チオリダジン(thioridaz
ine)およびハロペリドール(haloperido
le)と同様に、好ましくは投与単位当り約0 、2〜
500 mg、特に0 、2〜50 mgの薬用量で投
与する。−日薬用量は好ましくは約0.003〜1OR
9/体重に9である。
ている既知の製剤〔チオリダジン(thioridaz
ine)およびハロペリドール(haloperido
le)と同様に、好ましくは投与単位当り約0 、2〜
500 mg、特に0 、2〜50 mgの薬用量で投
与する。−日薬用量は好ましくは約0.003〜1OR
9/体重に9である。
しかしながら、各特定の患者に対する特定の投与量は非
常に広い種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の
効力、年令、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与の
時機および方法、排泄速度、医薬の組合せおよび治療し
ようとする特定の病気の重篤度により変わる。経口投与
が好適である。
常に広い種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の
効力、年令、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与の
時機および方法、排泄速度、医薬の組合せおよび治療し
ようとする特定の病気の重篤度により変わる。経口投与
が好適である。
次側において、[慣用の方法で仕上げる」の用語は次の
意味を有する:必要に応じて水を加え、混合物をメチレ
ンジクロリドで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィおよび(または)結晶化
により精製する。温度は℃で示し、m、pは融点を表わ
す。
意味を有する:必要に応じて水を加え、混合物をメチレ
ンジクロリドで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィおよび(または)結晶化
により精製する。温度は℃で示し、m、pは融点を表わ
す。
例 l
アセトニトリル10!!12中の3−(4−クロルブチ
ル)−5,6−メチレンジオキシインドール2.529
(または3−(4−ブロモブチル)−5,6−メチレ
ンジオキシインドール2.969)および弐Iaの化合
物1.69の溶液を20”で12時間撹拌し、次いで慣
用の方法で仕上げ、化合物(1)を得る; 化合物(1)、m、p:108〜110°;塩酸塩、m
、p:238〜238°;フマール酸塩、m、p:15
3〜155°:マレイン酸塩、m、I):163〜16
5°;マロン酸塩、m、P:151” ;コハク酸塩、
m、p:143〜144°:硫酸塩、m、l):233
〜235゜ 例 2 3−(4−p−トルエンスルホニルオキシブチル)−5
,6−メチレンジオキシインドール4,859および式
I[1aの化合物3.189の混合物を13o°に加熱
する。発熱反応が静まり、混合物が冷却された後に、慣
用の方法で仕上げ、化合物(1)を得る、m、p :
108〜110’二例 3 n−ブタノール25城中の3−(4−ヨードブチル)
−5,6−メチレンジオキシインドール3.439、式
II[aの化合物1.599および無水炭酸カリウム1
.59を撹拌しながら2時開扉とうさせ、次いで冷却さ
せ、混合物を慣用の方法で仕上げ、化合物(1)を得ろ
、m、p : 108〜110°。
ル)−5,6−メチレンジオキシインドール2.529
(または3−(4−ブロモブチル)−5,6−メチレ
ンジオキシインドール2.969)および弐Iaの化合
物1.69の溶液を20”で12時間撹拌し、次いで慣
用の方法で仕上げ、化合物(1)を得る; 化合物(1)、m、p:108〜110°;塩酸塩、m
、p:238〜238°;フマール酸塩、m、p:15
3〜155°:マレイン酸塩、m、I):163〜16
5°;マロン酸塩、m、P:151” ;コハク酸塩、
m、p:143〜144°:硫酸塩、m、l):233
〜235゜ 例 2 3−(4−p−トルエンスルホニルオキシブチル)−5
,6−メチレンジオキシインドール4,859および式
I[1aの化合物3.189の混合物を13o°に加熱
する。発熱反応が静まり、混合物が冷却された後に、慣
用の方法で仕上げ、化合物(1)を得る、m、p :
108〜110’二例 3 n−ブタノール25城中の3−(4−ヨードブチル)
−5,6−メチレンジオキシインドール3.439、式
II[aの化合物1.599および無水炭酸カリウム1
.59を撹拌しながら2時開扉とうさせ、次いで冷却さ
せ、混合物を慣用の方法で仕上げ、化合物(1)を得ろ
、m、p : 108〜110°。
例 4
アセトン40吋および水40j112中の3−(4−ア
ミノブチル)−5,6−メチレンジオキシインドール2
.329 (この化合物は3−(4−ブロモブチル)−
5,6−メチレンジオキシインドールをカリウムフタル
イミドと反応させ、生成物を加水分解することにより得
られる〕および1.5−ジクロル−3−フェニル−2−
ペンテン2.159(この化合物は西ドイツ国公開特許
出願第2,827,874号公報(特開昭55−439
1号公報参照)に記載されている)の混合物を24時間
開扉うさせ、次いで慣用の方法で仕上げる。化合物(I
)が得られる、m、p : 108〜110@。
ミノブチル)−5,6−メチレンジオキシインドール2
.329 (この化合物は3−(4−ブロモブチル)−
5,6−メチレンジオキシインドールをカリウムフタル
イミドと反応させ、生成物を加水分解することにより得
られる〕および1.5−ジクロル−3−フェニル−2−
ペンテン2.159(この化合物は西ドイツ国公開特許
出願第2,827,874号公報(特開昭55−439
1号公報参照)に記載されている)の混合物を24時間
開扉うさせ、次いで慣用の方法で仕上げる。化合物(I
)が得られる、m、p : 108〜110@。
例 5
a) N、N−カルボニルジイミダゾール1.629
をTHF 10顧中の4− (5,8−メチレンジオキ
シ−3−インドリル)−酪酸2.47gの溶液に加え、
混合物を20°で1時間撹拌し、次いでTHP50城中
の式maの化合物1..59gの溶液を加える。
をTHF 10顧中の4− (5,8−メチレンジオキ
シ−3−インドリル)−酪酸2.47gの溶液に加え、
混合物を20°で1時間撹拌し、次いでTHP50城中
の式maの化合物1..59gの溶液を加える。
混合物を20°で1.5時間撹拌し、次いで慣用の方法
で仕上げて、3−〔4−才キソー4−フエニル−1,2
,3,6−テトラヒドロピリジル)−ブチル)−5,6
−メチレンジオキシインドールを得る、m、p: 16
1〜163°。
で仕上げて、3−〔4−才キソー4−フエニル−1,2
,3,6−テトラヒドロピリジル)−ブチル)−5,6
−メチレンジオキシインドールを得る、m、p: 16
1〜163°。
b)工程a)で得られた化合物a、sg9のTHFIO
jlQ中の溶液をTHF 10顧中のL i A Q
It 40.389の懸濁液に撹拌しながら滴下して加
える。
jlQ中の溶液をTHF 10顧中のL i A Q
It 40.389の懸濁液に撹拌しながら滴下して加
える。
反応が静止した後に、酢酸エチル5 rlI2を加え、
混合物を慣用の方法で仕上げて、化合物(I)を得る、
m、p : 108〜110°。
混合物を慣用の方法で仕上げて、化合物(I)を得る、
m、p : 108〜110°。
例 6
水20y(中のNaBH*19を撹拌しながら、lNN
aOH50祿中の1−(4−(5,6−メチレンジオキ
シ−3−インドリル)−ブチルツー4−フェニルピリジ
ニウムプロミド4.51g〔この化合物は3−(4−ブ
ロモブチル)−5,6−メチレンジオキシインドールお
よび4−フェニルピリジンから得られる〕の溶液に加え
、混合物を次いで60°でさらに3時間撹拌する。慣用
の方法で仕上げて、化合物(I)を得る、m、p :
108〜110°。
aOH50祿中の1−(4−(5,6−メチレンジオキ
シ−3−インドリル)−ブチルツー4−フェニルピリジ
ニウムプロミド4.51g〔この化合物は3−(4−ブ
ロモブチル)−5,6−メチレンジオキシインドールお
よび4−フェニルピリジンから得られる〕の溶液に加え
、混合物を次いで60°でさらに3時間撹拌する。慣用
の方法で仕上げて、化合物(I)を得る、m、p :
108〜110°。
例 7
■−ベンゼンスルホニルー3− (4−フエニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジル)−ブチル)−5,
6−メチレンジオキシインドール19〔この化合物はl
−ベンゼンスルホニル−3−(4−クロルブチル)−5
,6−メチレンジオキシインドールおよび化合物(Il
la)から得られる〕を水1.5顧およびエタノール3
顧中でKOI O,29とともに16時時間表うさせ、
混合物を次いで蒸発させ、次に慣用の方法で仕上げ、化
合物(1)を得る、m、p : 108〜110°。
2,3,6−テトラヒドロピリジル)−ブチル)−5,
6−メチレンジオキシインドール19〔この化合物はl
−ベンゼンスルホニル−3−(4−クロルブチル)−5
,6−メチレンジオキシインドールおよび化合物(Il
la)から得られる〕を水1.5顧およびエタノール3
顧中でKOI O,29とともに16時時間表うさせ、
混合物を次いで蒸発させ、次に慣用の方法で仕上げ、化
合物(1)を得る、m、p : 108〜110°。
例 8
3− (4−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピ
ペリジル)−ブチル]−5,6−メチレンジオキシイン
ドール3.769を50”テ2時間、IN塩酸40祿と
ともに加熱する。混合物を慣用の方法で仕上げ、化合物
(1)を得る、Il、P: 108〜110°。
ペリジル)−ブチル]−5,6−メチレンジオキシイン
ドール3.769を50”テ2時間、IN塩酸40祿と
ともに加熱する。混合物を慣用の方法で仕上げ、化合物
(1)を得る、Il、P: 108〜110°。
次側は式Iで示されるアミン化合物またはその酸付加塩
を含有する医薬組成物に関するものである。
を含有する医薬組成物に関するものである。
例 A
錠剤:
化合物([)塩酸塩1 kg、乳糖4 kg、ジャガイ
モデンプン1.2kg、タルク0 、2 kgおよびス
テアリン酸マグネシウム0 、1 kgの混合物を慣用
の方法で圧縮成形し、各錠が活性化合物10m9を含有
するようにして、錠剤を形成する。
モデンプン1.2kg、タルク0 、2 kgおよびス
テアリン酸マグネシウム0 、1 kgの混合物を慣用
の方法で圧縮成形し、各錠が活性化合物10m9を含有
するようにして、錠剤を形成する。
例 B
被覆錠剤:
例Aと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび染
料よりなる被覆材で慣用の方法に従い被覆する。
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび染
料よりなる被覆材で慣用の方法に従い被覆する。
例 C
カプセル剤:
化合物(I)塩酸塩2 kgを慣用の方法で硬質ゼラチ
ンカプセル中に、各カプセルが活性化合物201gを含
有するように、充填する。
ンカプセル中に、各カプセルが活性化合物201gを含
有するように、充填する。
例 D
アンプル剤:
二重蒸留水60Q中の化合物(1)塩酸塩lIC9の溶
液を無菌条件下に濾過し、アンプル中に充填し、アンプ
ルを無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する
。各アンプルは活性化合物1OJI9を含有する。
液を無菌条件下に濾過し、アンプル中に充填し、アンプ
ルを無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する
。各アンプルは活性化合物1OJI9を含有する。
化合物(1)および(または)化合物(I)のその他の
生理学的に許容されうる酸付加塩の一種または二種以上
を含有する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤およびアンプル
剤を同様にして得ることができる。
生理学的に許容されうる酸付加塩の一種または二種以上
を含有する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤およびアンプル
剤を同様にして得ることができる。
Claims (4)
- (1)3−〔4−(4−フエニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジル)−ブチル〕−5,6−メチレンジ
オキシインドール( I )およびその塩。 - (2)3−〔4−(4−フエニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジル)−ブチル〕−5,6−メチレンジ
オキシインドール( I )およびその塩の製造方法であ
って、3−(4−X^1−ブチル)−5,6−メチレン
ジオキシインドール化合物(II)(ここでX^1はXま
たはNH_2であり、そしてXはCl、Br、I、OH
または反応的に官能性に変えられているOH基である)
を式III X^2−CH_2CH_2−C(C_6H_5)=CH
−CH_2X^3III(式中X^2およびX^3は同一
または異なることができ、そしてX^1がNH_2であ
る場合には、それぞれXを表わし、またはX^2とX^
3とは一緒になってNHを表わす)で示される化合物を
反応させるか、あるいは化合物( I )において、その
構造中に存在する1個または2個以上のH原子の代わり
に1個または2個以上の還元できる基および(または)
1個または2個以上の追加のC−C−および(または)
C−N−結合を有する相当する化合物を還元剤で処理す
るか、あるいは化合物( I )において、その構造中に
存在する1個または2個以上の水素原子の代わりに1個
または2個以上の加溶媒分解可能な基を有する相当する
化合物を加溶媒分解剤で処理するか、あるいは3−〔4
−(3,4−ジ−E−4−フエニルピペリジノ)−ブチ
ル〕−5,6−メチレンジオキシインドール化合物(I
V)(ここで基Eの1つはX、CNまたはNH_2であ
り、基Eの他の1つはHであり、そしてXは前記の意味
を有する)を、HEを脱離させる試薬で処理し、そして
(または)必要に応じて、塩基化合物( I )を酸で処
理することによりその塩の一種に変換することを特徴と
する方法。 - (3)3−〔4−(4−フエニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジル)−ブチル〕−5,6−メチレンジ
オキシインドール( I )および(または)その生理学
的に許容されうる塩の一種を含有することを特徴とする
医薬組成物。 - (4)3−(4−X^1−ブチル)−5,6−メチレン
ジオキシインドール化合物(II)(式中X^1はXまた
はNH_2であり、そしてXはCl、Br、I、OHま
たは反応的に官能性に変えられているOH基である)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3614758.3 | 1986-04-30 | ||
DE19863614758 DE3614758A1 (de) | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Indolderivat |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62263181A true JPS62263181A (ja) | 1987-11-16 |
Family
ID=6299945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62104899A Pending JPS62263181A (ja) | 1986-04-30 | 1987-04-30 | インド−ル誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0248187A3 (ja) |
JP (1) | JPS62263181A (ja) |
KR (1) | KR870010056A (ja) |
AU (1) | AU593349B2 (ja) |
DE (1) | DE3614758A1 (ja) |
HU (1) | HUT45532A (ja) |
ZA (1) | ZA873138B (ja) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3301758A1 (de) * | 1983-01-20 | 1984-07-26 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
DE3308668A1 (de) * | 1983-03-11 | 1984-09-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
DE3419935A1 (de) * | 1984-05-28 | 1985-11-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks |
DE3421641A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
-
1986
- 1986-04-30 DE DE19863614758 patent/DE3614758A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-04-18 EP EP87105787A patent/EP0248187A3/de not_active Withdrawn
- 1987-04-27 KR KR870004032A patent/KR870010056A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-29 HU HU871944A patent/HUT45532A/hu unknown
- 1987-04-30 AU AU72272/87A patent/AU593349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-30 JP JP62104899A patent/JPS62263181A/ja active Pending
- 1987-04-30 ZA ZA873138A patent/ZA873138B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7227287A (en) | 1987-11-05 |
KR870010056A (ko) | 1987-11-30 |
AU593349B2 (en) | 1990-02-08 |
DE3614758A1 (de) | 1987-11-05 |
HUT45532A (en) | 1988-07-28 |
EP0248187A3 (de) | 1989-03-15 |
EP0248187A2 (de) | 1987-12-09 |
ZA873138B (en) | 1987-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
JP2786480B2 (ja) | 1―インドリルアルキル―4―(置換ピリジニル)ピペラジン | |
TW401416B (en) | 3-indolylpiperidine | |
JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
JPH01163177A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
EA005934B1 (ru) | Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн | |
TW200914436A (en) | Cyclopropyl amide derivatives | |
EP0529462A1 (de) | Benzodioxanderivate | |
KR930002728B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
US5106850A (en) | Indole derivatives | |
JPS624285A (ja) | インド−ル誘導体 | |
JPS617275A (ja) | インドール誘導体 | |
TW401417B (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
US4251538A (en) | Indolealkylamines and processes for their preparation | |
JPH047745B2 (ja) | ||
JP4018145B2 (ja) | α2―アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する4―[(チエン―2―イル)メチル]イミダゾール誘導体 | |
DE3308668A1 (de) | Indolderivate | |
HU192863B (en) | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
JPS61100579A (ja) | ピリジン誘導体 | |
TW487706B (en) | 3-benzylpiperidines | |
JPS62263181A (ja) | インド−ル誘導体 | |
JPH051061A (ja) | オキサゾリジノン | |
JP2524731B2 (ja) | ヒドロキシインド−ルエステル化合物 | |
JPS62226977A (ja) | ピリジン誘導体 | |
WO1997045426A1 (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-ht1d receptor agonists |