JPS62263181A - インド−ル誘導体 - Google Patents

インド−ル誘導体

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JPS62263181A
JPS62263181A JP62104899A JP10489987A JPS62263181A JP S62263181 A JPS62263181 A JP S62263181A JP 62104899 A JP62104899 A JP 62104899A JP 10489987 A JP10489987 A JP 10489987A JP S62263181 A JPS62263181 A JP S62263181A
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JP
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compound
acid
methylenedioxindole
butyl
compounds
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JP62104899A
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ヘニング・ベツトウヘル
ハンス＝ハインリツヒ・ハウスベルク
クリストフ・ゼイフリート
クラウス＝オツトー・ミンク
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物である３−（４−フエニル−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジル）−ブチル）　−５，
６−メチレンジオキシインドール（１）およびその塩に
関する。
本発明は医薬の調製に使用できる新規化合物を見い出す
という課題にもとづいてなされたものである。
上記化合物が価値ある薬理学的性質を有し、しかも良好
な耐容性を示すことが見い出された。
すなわち、これらの化合物は、たとえば中枢神経系に対
する作用、好ましくは鎮静作用〔たとえば鎮静、トラン
キライザー性、神経弛緩性および（または）抗うっ性作
用〕を示す。詳細に言えば、この化合物はマウスの挙動
に対する鎮静作用〔この作用の証明方法についてはＩｒ
ｗｉｎによるＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｉａ
Ｓ１３（１９６８年）、２２２〜２５７頁を参照〕を有
し、そしてマウスにおいて、アポモルフイネにより誘発
されたよじ登り挙動を抑止し〔この作用の証明方法につ
いてはＣｏ５ｔａｌ１等によるＥｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊ
、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　５０（１９６８年）、３
９〜５０頁参照〕、あるいは半身性パーキンソン症のラ
ットにおける誘発された対側性回転挙動を抑止し〔この
作用の証明方法についてはＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ等によ
るＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　２４（１９７０年）、４８５
〜４９３頁参照〕、しかも認められるようなカタレプシ
ー副作用は現わせない（この作用の証明方法については
Ｄｏｌｉｎｉ−３ｔｏｌａによるＰｈａｒｍａｋｏｐｓ
ｙｃｈｉａｔ、　６　（１９７３年）、１８９〜１９７
頁を参照〕。この化合物はまた三重水素化ドーパミン作
用体および拮抗体の線条体レセプターに対する結合を阻
止する〔この作用はＳ、ｃｈｗａｒｃｚ等の方法（Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｑ　３４（１９８０年）、７
７２〜７７８頁）オヨヒＣｒｅｅｓｅ等の方、法（Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
長−（１９７７年〕、３７７〜３８１頁）により証明で
きる〕。
さらにまた、この化合物は麻酔したラットにおける舌−
下顎骨反射を抑止する〔この作用はＢａｒｎｅｔｔ等の
方法にもとづく方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２１（１９７３年〕、１７８〜
１８２頁）および１１ｈａｎ等の方法（Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３３［１９７５年
］、６１〜６４頁）により検知できる〕。鎮痛作用およ
び血圧降下作用も見られる；すなわちカテーテルを付け
た意識のある自発性高血圧症のラット〔種５ＩＩＲ／Ｎ
ＩＨ−ＭＯ／ＣＯＢ−ＥＭＤ　；　ＷｅｅｋｓおよびＪ
ｏｎｅｓの方法（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、旦（１９６０年）、６４６〜６
４８頁）〕に対して直接測定した動脈血圧は本発明の化
合物の胃内投与後に降下する。
従って、化合物（Ｉ）およびその生理学的に許容されう
る酸付加塩は医薬の活性化合物として、およびまた医薬
用の別の活性化合物を製造するための中間体生成物とし
て使用できる。
本発明はまた化合物（１）およびその塩の製造方法に関
し、この方法は３−（４−Ｘ’−ブチル）−５，６−メ
チレンジオキシインドール化合物（ＩＩ）（ここでｘｌ
はＸまたはＮＨｔであり、そしてＸはＣＱｌＢｒ、　Ｉ
、Ｏｌｌまたは反応的に官能性に変えられている０１１
基である）を式■ Ｘ’−ＣＨｔＣＨ＊−Ｃ（Ｃｓｌｌｓ）”ＣＩ−ＣＩＩ
ｔＸ’　　　ＩＩＩ（式中Ｘ′およびｘ３は同一または
異なることができ、そしてＸＩがＮＨ，である場合には
、それぞれＸであり、またはＸＩおよびＸ３は一緒にな
ってＮｉ１を表わす）で示される化合物と反応させるか
、あるいは化合物（Ｉ）において、その構造中（ど存在
する１個または２個以上の水素原子の代りに、１個また
は２個以上の還元できる基および（または）１つまたは
２つ以上の追加のＣ−Ｃ−および（または）Ｃ−ト結合
を有する相当する化合物を還元剤で処理するか、あるい
は化合物（１）において、その構造中に存在する１個ま
たは２ｕ以上の水素原子の代りに１個または２個以上の
加溶媒分解できる基を有する相当する化合物を加溶媒分
解剤で処理するか、あるいは３−（４−（３，４−ヨー
Ｅ−４−フエニルピペリジノ）−ブチル）−５，６−メ
チレンジオキシインドール化合物（ＩＶ）（ここで基Ｅ
）１　ツバＸ５ＣＮま？、：Ｇ＊ＮＨ，テあり、基Ｅの
他の一つはＨであり、そしてＸは前記の意味を有する）
を、ＨＥを脱離させる試薬と反応させ、そして（または
）必要に応じて、塩基化合物（１）を酸で処理すること
によりその塩の一種に変換することを特徴とする方法で
ある。
従って、化合物（１）の製造は、文献（たとえば西ドイ
ツ国公開特許出願第２，８２７，８７４号公報）に記載
されているようなそれ自体既知の方法により、詳細には
既知であって、あげられている反応に適するような反応
条件下に行なう。この点で、それ自体既知であるが、こ
こでは詳細に記載されていない変法も使用できる。
特許請求の範囲に記載の方法の原料化合物は、所望によ
り、これらの化合物を反応混合物から単離することなく
、直ちにさらに反応させて化合物（Ｉ）を生成させるよ
うな方法で、その場で生成さＵｏることかできる。
式■で示される化合物において、ｘｉは、好ましくはＸ
であり、従って弐■で示される化合物中に存在するＸｔ
およびｘ３は好ましくは一緒になってＮｉｌを表わす。
基Ｘは好ましくはＣｇまたはＢｒである。しかしながら
、ＸはまたＩ、　０１１または反応的に官能性に変えら
れているＯ１１基、特にＣ原子１〜６個を有するアルキ
ルスルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ
）またはＣ原子６〜１０個を有す７るアリールスルホニ
ルオキシ（たとえばベンゼ°ンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ、！−ナフタレンスルホニル
オキシまたは２−ナフタレンスルホニルオキシ）である
こともできる。
従って、化合物（Ｉ）は、特に３−（４−クロルブチル
）−５，６−メチレンジオキシインドールまたは３−（
４−ブロモブチル）−５，６−メチレンジオキシインド
ールを４−フェニル−１，２，３゜６−チトラヒドロピ
リジン（Ｉ［Ｉａ）と反応させることにより得られる。
式■で示される化合物および式■で示される化合物は一
部分が知られている。式■および弐■で示される未知の
化合物は既知の化合物と同様にして、容易に製造できる
。３−（４−ヒドロキシブチル’）−５，６−メチレン
ジオキシインドール（Ｉ［ａ）は、たとえば相当するカ
ルボン酸化合物またはそのエステルを還元することによ
り得られろ。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまた
は類似のハロゲン化合物で処理すると、相当するハライ
ド化合物が得られる。相当するスルホニルオキシ化合物
は■＆の化合物から、この化合物を相当するスルホニル
クロリド化合物と反応させることにより得られる。３−
（４−ヨードブチル）−５，６−メチレンジオキシイン
ドールは、たとえば相当するｐ−トルエンスルホン酸エ
ステルにヨー化カリウムを作用させることにより得られ
る。３−（４−アミノブチル）＝５．６−メチレンジオ
キシインドールは、たとえば相当するハライド化合物か
らカリウムフタルイミドを用いて、または相当するニト
リル化合物を還元することにより製造できる。
式■で示される化合物は大部分が既知化合物である（西
ドイツ国公開特許出願第２．０６０，８１６号公報参照
）。
化合物（ＩＩ）と化合物（Ｉ［［）との反応はアミン化
合物のアルキル化について文献から既知であるような方
法により行なう。反応成分を相互に、溶媒の不存在下に
、必要に応じて封鎖管中あるいはオートクレーブ中で、
溶融することにより反応させることができる。しかしな
がら、これらの化合物を不活性溶媒の存在下に反応さ仕
ることらできる。適当な溶媒の例には、ベンゼン、トル
エンまたはキシレンのような炭化水素、アセトンまたは
ブタノンのようなケトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツールまたはｎ−ブタノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）またはジオキサ
ンのようなエーテル、ジメヂルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　
Ｆ　）またはｎ−メチルピロリドンのようなアミド、ア
セトニトリルのようなニトリル、および必要に応じてこ
れらの溶媒の相互の混合物または水との混合物がある。
酸結合剤、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属水
酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは弱酸のおよび
アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム
、ナトリウムまたはカルシウムのその他の塩の添加、あ
るいは有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジンまたはキノリンの添加、あるいは化
合物ｍｓの過剰使用は有利に実施できる。使用条件に応
じて、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約
Ｏ〜１５０°、通常２０〜１３０°である。
化合物ＣＩ）はその中に存在する水素原子の代わりに１
個または２個以上の還元できる基および（または）１つ
または２つ以上の追加のＣ−Ｃ−および（または）Ｃ−
Ｎ〜結合を有する相当する先駆化合物を還元剤により、
好ましくは−８０〜＋２５０゜の温度で、少なくとも一
種の不活性溶媒の存在下に処理することにより得ること
もできる。
還元できる基（水素で置き換えることができる基）は、
特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシ、アリールスル
ホニルオキシ（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ
）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ−
ベンジルである。
原則的に、これらの基または追加の結合を１つだけ有す
る化合物またはこれらの基または追加の結合の２つまた
は３つ以上を隣接する位置に有する化合物を還元により
化合物（Ｉ）に変換することができる。この目的には、
発生機の水素または複合金属水素化物を、およびまたＷ
ｏｌｆ’ｒ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元法を使用すると好まし
い。
この還元に好適な原料化合物は式■ Ｉｎｄ　−Ｌ　−Ｚ　　　　　　　（Ｖ）〔式中［ｎｄ
は５．６−メチレンジオキシ−３−インドリル基であり
、Ｌは−（ＣＨｔ、）、−またはブチル鎖において、そ
の中に存在する１個または２個以上の−ＣＩｌｚ−基が
一〇〇−基で置き換えられている相当する鎖状基および
（または）ブチル鎖において、その中に存在する１個ま
たは２個以上の水素原子がＯＨ基で置き換えられている
相当する鎖状基であり、Ｚは４−フェニル−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジルまたは　−１ｉ　Ｃｓ　Ｈ
ｓ　Ａ”　ｅであり、そしてＡｎｏはアニオンであるが
、但し同時にＺが４−フェニル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジルであり、そしてＬが−（ＣＬ）じであ
ることはできない〕に相当する化合物である。
式■で示される化合物において、Ｌ（≠好ましくは−（
Ｃ１（ｔ　）　ｊ−ＣＯ−１−（ＣＨｔ）　＊−ＣＯ−
ＣＨｔ−１−ＣＨ，−Ｃ（１（ＣＨｔ）ｔ−１−ＣＯ−
（ＣＩ（ｔ）ｓ−１−ＣＯ−（ＣＨｔ）ｔ−ＣＯ−１（
ＣＨｔ）ｓ−ＣＨＯＨ−１−ＣＯ−（ＣＨｔ）ｔ−ＣＨ
ＯＨ−または−ＣＨ０！１−（Ｃ１１，）！−ＣＯ−で
ある。
式■で示される化合物は、たとえば化合物（ＩＩ［ａ）
または４−フェニルピリジンを式■Ｉｎｄ−Ｌ−Ｘ’　
　、　　　　　　ＶＩ（式中１ｎｄＳＬおよびＸＩは前
記の意味を有する）で示される化合物と、式■の化合物
と式■の化合物との反応について前記した条件下に反応
させろことにより製造できる。
発生機の水素を還元剤として使用する場合に、これは、
たとえば金属を弱酸または塩基で処理することに７より
生成さ仕ることができる。従って、たとえばアニンとア
ルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄と酢酸との
混合物が使用できる。アルコール、たとえばエタノール
、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコールま
たはイソアミルアルコール、あるいはフェノール中でナ
トリウムまたはその他のアルカリ金属を使用するのも適
当である。水性アルカリ−溶液中のアルミニウム／ニッ
ケル合金を、必要に応じてエタノールを添加して使用す
ることもできる。水性アルコール性溶液中または水性溶
液中のナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマル
ガムもまた発生機の水素の生成に適している。反応はま
た不均質相で行なうこともでき、この場合には水性相と
ベンゼンまたはトルエン相とを使用すると好ましい。
還元剤としては、Ｌ　ｉ　Ａ　（ｌ　ＩＩ　、、Ｎ　ａ
　Ｂ　ｔｌ　４、ジイソブチルアルミニウムヒドリドま
たはＮａＡｆ２（ＯＣＩ（ｔ−ＣＨｙＯＣＬ）ｔＬのよ
うな複合金属水素化物およびシホランを、所望によりＢ
Ｆｓ、Ａｌ２Ｃｌ２３またはＬｉＢｒのような触媒を添
加して、特に有利に使用できる。この目的に適する溶媒
は、特にジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、
ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムまたは１．２−ジメトキ
シエタンのようなエーテル、およびベンゼンのような炭
化水素である。メタノールまたはエタノールのようなア
ルコール、およびまた水並びに水性アルコールは主とし
てＮａＢＨａを用いる還元用の溶媒として適している。
これらの方法による還元は、好ましくは一８０〜＋１５
０°、特に約０〜約１００°の温度で行なう。
酸アミド化合物〔たとえばＬが−（ＣＨ＊）ｓ−Ｃｏ−
である式■で示される化合物〕中に存在するーＣＯ−基
は、特に有利にはＴ）ＩＰ中でＬｉＡ１２ｔ１．を約θ
〜６６°の温度で使用して、ＣＨ，基に還元できる。式
■で示されるピリジニウム塩化合物（式中Ａｎは好まし
くはＣＱまたはＢｒである）の還元は、たとえば水、メ
タノールまたはエタノール中で所望によりＮ　ａ　ＯＩ
Ｉのような塩基を添加して、約θ〜８０’の温度におい
て、Ｎ　ａ　Ｂ　ＩＩ　、を用いて行なうことができる
。
１個または２個以上のカルボニル基はＪｏｌｆｆ−Ｋｉ
ｓｂｎｅｒ法により、たとえば無水エタノール中で加圧
下に約１５０〜２５０°の温度において無水ヒドラジン
で処理することにより還元して、ＣＩ！。
基を生成できる。触媒として、ナトリウムアルコレート
を使用すると有利である。還元はまた１１ｕａｎｇ−Ｍ
ｉｎｌｏｎ法に従い、高沸点の水混和性溶媒、たとえば
ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコール中
で、水酸化ナトリウムのようなアルカリの存在下にヒド
ラジンヒトレートとの反応を行なう別の方法により行な
うこともできる。一般に、反応混合物は約３〜４時開扉
とうさせる。次いで水を蒸留により除去し、生成された
ヒドラゾンは約２００°までの温度で分解させる。Ｗｏ
ｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元法はまたヒドラジンをジメ
チルスルホキシド中で室温において使用して行なうこと
もできる。
化合物（Ｉ）において、その構造中に存在する１個また
は２個以上のＨ原子の代りに１個または２個以上の加溶
媒分解できる基を有する相当する化合物は、加溶媒分解
、特に加水分解して、化合物（１）を生成させることが
できる。
この加溶媒分解のための原料化合物は、たとえば化合物
（Ｉｌｌａ）を式■の化合物（Ｘ’＝Ｘ）において、そ
の構造中に存在する１個または２個以上のＩ（原子の代
りに１個または２個以上の加溶媒分解できる基を有する
相当する化合物と反応させることにより得ることができ
る。従って、特にｌ−アシルインドール誘導体〔この化
合物は化合物（Ｉ）において、そのインドール基の１位
置にアシル基、好ましくはＣ原子１０個までをそれぞれ
有するアルカノイル、アルキルスルホニルまたはアリー
ルスルホニル基、たとえばメタンスルホニル、ベンゼン
スルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基を有する相
当する化合物である〕は、たとえば酸媒質中で、または
さらに良好には中性媒質中あるいはアルカリ性媒質中で
、０〜２００°の温度において加水分解して、インドー
ル環の１位置が置換されていない相当するインドール誘
導体を生成させることができる。
使用する塩基触媒は、好ましくは水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化
カルシウム、またはアンモニアである。選ばれる溶媒は
好ましくは水、低級アルコール、たとえばメタノールま
たはエタノール、エーテル、たとえばＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆま
たはジオキサン、スルホン、たとえばテトラメヂレンス
ルホン、あるいはその混合物、特に水を含有する。混合
物である。加水分解はまた原料化合物それ自体を、特に
沸とうさせて、水で処理するだけでも行なうことができ
る。
化合物（１）はまた式■で示される化合物から、二重結
合の生成を付随してＨＥを脱離させることにより得られ
る。Ｅの定義によって、この脱離は、たとえばハロゲン
化水素、水（脱水）、カルボン酸またはその他の酸、ア
ンモニアあるいはＨＣＨの脱離であることができる。式
■で示されろ原料化合物は、たとえば化合物（ＩＩ）（
式中Ｘ’＝Ｘ）を式■ （式中Ｅは前記意味を有する）で示される化合物と反応
させることにより得ることができる。
基Ｅの１つカ月（ａｌである場合には、この置換基は塩
基性反応条件下に容易に脱離させることができる。次の
塩基が使用できる：アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルコレート、たとえばカリウム第３−ブチ
レートまたはアミン、たとえばジメチルアニリン、ピリ
ジン、コリジンまたはキノリン；使用される溶媒の例に
はベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ＴＨＦまたは
第３−ブタノールがある。塩基として使用するアミンを
過剰量で溶媒として使用することもできる。基Ｅの１つ
がＯＨ基である場合には、使用する脱水剤は、好ましく
は酢酸または塩酸あるいはこれら２種の混合物である。
溶媒（たとえば水またはエタノール）を有利に使用でき
る。アシル、アルキルスルホニルおよびアルコキシスル
ホニルオキシ暑あるいはアミノ基の脱離は同様の条件下
に行なうことができる。スルホン酸基、たとえばメシレ
ートまたはトシレートの脱離は温和な条件下に、Ｄ　Ｍ
　Ｆまたはジメチルスルホキシド中で、アルカリ金属炭
酸塩、たとえばＬｉｙＣＯｓととも１弓、または酢酸カ
リウムとともに、沸とうさせることにより行なう。アン
モニアは相当するアミノ化合物（特に４−アミノ誘導体
）の塩を加熱することによるだけで脱離させることがで
きる。Ｉｔ　ＣＮは式■で示される化合物（式中基Ｅの
１つはＣＮである）から同様の方法で、加熱により脱離
させることができる。式■で示される化合物からのＨＥ
の脱離は一般に０〜約２５０°、好ましくは５０〜２０
０°の温度で行なう。
生成する塩基化合物（Ｉ）は酸により相当する酸付加塩
に変換できる。この反応に適する酸は好ましくは生理学
的に許容されうる酸を提供する酸である。従って、無機
酸、たとえば硫酸、ハロゲン化水素酸（たとえば塩酸ま
たは臭化水素酸）、リン酸（たとえばオルトリン酸）、
硝酸およびスルファミン酸およびまた有機酸、特に脂肪
族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族または複素環状−
塩基性あるいは多塩基性カルボン酸、スルホン酸または
硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フ
マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸お
よびラウリル硫酸が使用できる。生理学的に無害ではな
い酸付加塩（たとえばピクリン酸塩）は塩基化合物（１
）の単離および精製に使用できる。
遊離の塩基化合物（Ｉ）は、所望により、その塩から強
塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウムまたは炭酸カリウムで処理することにより
遊離させることができる。
本発明はまた化合物（，１）およびその生理学的に許容
されうる塩を、特に化学的経路でない経路による医薬組
成物の調製に使用することに関する。この点で、これら
の化合物は少なくとも一種の賦形剤または防油とともに
、必要に応じて一種または二種以上の別の活性化合物と
組合わせて、適当な投与形にすることができる。
本発明はまた、化合物（１）および（または）その生理
学的に許容されうる塩の一種を含有する組成物、特に医
薬組成物に関する。これらの製剤は、人間医療または動
物医療における医薬として使用できる。適当な賦形剤物
質は経腸（たとえば経口）投与または非経腸投与あるい
は局所施用に適し、そして本発明の新規化合物と反応し
ない有機物質または無機物質、たとえば水、植物油、ベ
ンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン
、炭水化物（たとえば乳糖またはデンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリーである。特に
、経腸投与用には錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロッ
プ、エリキシール、滴剤または生薬が適しており、非経
腸投与用には溶液、好ましくは油性溶液または水性溶液
、および懸濁液、エマルジョンまたはインブラントが適
している。他方、局所施用には軟骨、クリームまたは粉
末が適している。本発明の新規化合物はまた凍結乾燥さ
せることができ、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射
製剤の調製に使用できる。
前記組成物は殺菌でき、そして（または）滑剤、保存剤
、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
調整するための塩、緩衝物質、染料、風味付与剤および
（または）芳香付与剤を含有できる。所望により、これ
らの製剤はまた一種または二種以上の別の活性物質、た
とえば一種または二種のビタミン類を含有できる。
本２発明は、また、化合物（［）およびその生理学的に
許容されうる塩を人間または動物身体の治療的処置に、
および病気の抑制、特に精神分裂病、および精神反応性
障害および精神病質、うつ病、重篤な慣性の痛みおよび
高血圧を付随する病気の抑制に使用することに関する。
本発明の化合物はまた錐体外路障害の処置に使用するこ
ともできる。
この点に関して、本発明による化合物は一般に市販され
ている既知の製剤〔チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚ
ｉｎｅ）およびハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏ
ｌｅ）と同様に、好ましくは投与単位当り約０　、２〜
５００　ｍｇ、特に０　、２〜５０　ｍｇの薬用量で投
与する。−日薬用量は好ましくは約０．００３〜１ＯＲ
９／体重に９である。
しかしながら、各特定の患者に対する特定の投与量は非
常に広い種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の
効力、年令、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与の
時機および方法、排泄速度、医薬の組合せおよび治療し
ようとする特定の病気の重篤度により変わる。経口投与
が好適である。
次側において、［慣用の方法で仕上げる」の用語は次の
意味を有する：必要に応じて水を加え、混合物をメチレ
ンジクロリドで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィおよび（または）結晶化
により精製する。温度は℃で示し、ｍ、ｐは融点を表わ
す。
例　　ｌ アセトニトリル１０！！１２中の３−（４−クロルブチ
ル）−５，６−メチレンジオキシインドール２．５２９
　（または３−（４−ブロモブチル）−５，６−メチレ
ンジオキシインドール２．９６９）および弐Ｉａの化合
物１．６９の溶液を２０”で１２時間撹拌し、次いで慣
用の方法で仕上げ、化合物（１）を得る； 化合物（１）、ｍ、ｐ：１０８〜１１０°；塩酸塩、ｍ
、ｐ：２３８〜２３８°；フマール酸塩、ｍ、ｐ：１５
３〜１５５°：マレイン酸塩、ｍ、Ｉ）：１６３〜１６
５°；マロン酸塩、ｍ、Ｐ：１５１”　；コハク酸塩、
ｍ、ｐ：１４３〜１４４°：硫酸塩、ｍ、ｌ）：２３３
〜２３５゜ 例　　２ ３−（４−ｐ−トルエンスルホニルオキシブチル）−５
，６−メチレンジオキシインドール４，８５９および式
Ｉ［１ａの化合物３．１８９の混合物を１３ｏ°に加熱
する。発熱反応が静まり、混合物が冷却された後に、慣
用の方法で仕上げ、化合物（１）を得る、ｍ、ｐ　：　
１０８〜１１０’二例　　３ ｎ−ブタノール２５城中の３−（４−ヨードブチル）　
−５，６−メチレンジオキシインドール３．４３９、式
ＩＩ［ａの化合物１．５９９および無水炭酸カリウム１
．５９を撹拌しながら２時開扉とうさせ、次いで冷却さ
せ、混合物を慣用の方法で仕上げ、化合物（１）を得ろ
、ｍ、ｐ　：　１０８〜１１０°。
例　　４ アセトン４０吋および水４０ｊ１１２中の３−（４−ア
ミノブチル）−５，６−メチレンジオキシインドール２
．３２９　（この化合物は３−（４−ブロモブチル）−
５，６−メチレンジオキシインドールをカリウムフタル
イミドと反応させ、生成物を加水分解することにより得
られる〕および１．５−ジクロル−３−フェニル−２−
ペンテン２．１５９（この化合物は西ドイツ国公開特許
出願第２，８２７，８７４号公報（特開昭５５−４３９
１号公報参照）に記載されている）の混合物を２４時間
開扉うさせ、次いで慣用の方法で仕上げる。化合物（Ｉ
）が得られる、ｍ、ｐ　：　１０８〜１１０＠。
例　　５ ａ）　　Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール１．６２９
をＴＨＦ　１０顧中の４−　（５，８−メチレンジオキ
シ−３−インドリル）−酪酸２．４７ｇの溶液に加え、
混合物を２０°で１時間撹拌し、次いでＴＨＰ５０城中
の式ｍａの化合物１．．５９ｇの溶液を加える。
混合物を２０°で１．５時間撹拌し、次いで慣用の方法
で仕上げて、３−〔４−才キソー４−フエニル−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジル）−ブチル）−５，６
−メチレンジオキシインドールを得る、ｍ、ｐ：　１６
１〜１６３°。
ｂ）工程ａ）で得られた化合物ａ、ｓｇ９のＴＨＦＩＯ
ｊｌＱ中の溶液をＴＨＦ　１０顧中のＬ　ｉ　Ａ　Ｑ　
Ｉｔ　４０．３８９の懸濁液に撹拌しながら滴下して加
える。
反応が静止した後に、酢酸エチル５　ｒｌＩ２を加え、
混合物を慣用の方法で仕上げて、化合物（Ｉ）を得る、
ｍ、ｐ　：　１０８〜１１０°。
例　　６ 水２０ｙ（中のＮａＢＨ＊１９を撹拌しながら、ｌＮＮ
ａＯＨ５０祿中の１−（４−（５，６−メチレンジオキ
シ−３−インドリル）−ブチルツー４−フェニルピリジ
ニウムプロミド４．５１ｇ〔この化合物は３−（４−ブ
ロモブチル）−５，６−メチレンジオキシインドールお
よび４−フェニルピリジンから得られる〕の溶液に加え
、混合物を次いで６０°でさらに３時間撹拌する。慣用
の方法で仕上げて、化合物（Ｉ）を得る、ｍ、ｐ　：　
１０８〜１１０°。
例　　７ ■−ベンゼンスルホニルー３−　（４−フエニル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジル）−ブチル）−５，
６−メチレンジオキシインドール１９〔この化合物はｌ
−ベンゼンスルホニル−３−（４−クロルブチル）−５
，６−メチレンジオキシインドールおよび化合物（Ｉｌ
ｌａ）から得られる〕を水１．５顧およびエタノール３
顧中でＫＯＩ　Ｏ，２９とともに１６時時間表うさせ、
混合物を次いで蒸発させ、次に慣用の方法で仕上げ、化
合物（１）を得る、ｍ、ｐ　：　１０８〜１１０°。
例　　８ ３−　（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピ
ペリジル）−ブチル］−５，６−メチレンジオキシイン
ドール３．７６９を５０”テ２時間、ＩＮ塩酸４０祿と
ともに加熱する。混合物を慣用の方法で仕上げ、化合物
（１）を得る、Ｉｌ、Ｐ：　１０８〜１１０°。
次側は式Ｉで示されるアミン化合物またはその酸付加塩
を含有する医薬組成物に関するものである。
例　　Ａ 錠剤： 化合物（［）塩酸塩１　ｋｇ、乳糖４　ｋｇ、ジャガイ
モデンプン１．２ｋｇ、タルク０　、２　ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０　、１　ｋｇの混合物を慣用
の方法で圧縮成形し、各錠が活性化合物１０ｍ９を含有
するようにして、錠剤を形成する。
例　　Ｂ 被覆錠剤： 例Ａと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび染
料よりなる被覆材で慣用の方法に従い被覆する。
例　　Ｃ カプセル剤： 化合物（Ｉ）塩酸塩２　ｋｇを慣用の方法で硬質ゼラチ
ンカプセル中に、各カプセルが活性化合物２０１ｇを含
有するように、充填する。
例　　Ｄ アンプル剤： 二重蒸留水６０Ｑ中の化合物（１）塩酸塩ｌＩＣ９の溶
液を無菌条件下に濾過し、アンプル中に充填し、アンプ
ルを無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する
。各アンプルは活性化合物１ＯＪＩ９を含有する。
化合物（１）および（または）化合物（Ｉ）のその他の
生理学的に許容されうる酸付加塩の一種または二種以上
を含有する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤およびアンプル
剤を同様にして得ることができる。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）３−〔４−（４−フエニル−１，２，３，６−テ
    トラヒドロピリジル）−ブチル〕−５，６−メチレンジ
    オキシインドール（ I ）およびその塩。
  2. （２）３−〔４−（４−フエニル−１，２，３，６−テ
    トラヒドロピリジル）−ブチル〕−５，６−メチレンジ
    オキシインドール（ I ）およびその塩の製造方法であ
    って、３−（４−Ｘ＾１−ブチル）−５，６−メチレン
    ジオキシインドール化合物（II）（ここでＸ＾１はＸま
    たはＮＨ＿２であり、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ
    または反応的に官能性に変えられているＯＨ基である）
    を式III Ｘ＾２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｃ（Ｃ＿６Ｈ＿５）＝ＣＨ
    −ＣＨ＿２Ｘ＾３III（式中Ｘ＾２およびＸ＾３は同一
    または異なることができ、そしてＸ＾１がＮＨ＿２であ
    る場合には、それぞれＸを表わし、またはＸ＾２とＸ＾
    ３とは一緒になってＮＨを表わす）で示される化合物を
    反応させるか、あるいは化合物（ I ）において、その
    構造中に存在する１個または２個以上のＨ原子の代わり
    に１個または２個以上の還元できる基および（または）
    １個または２個以上の追加のＣ−Ｃ−および（または）
    Ｃ−Ｎ−結合を有する相当する化合物を還元剤で処理す
    るか、あるいは化合物（ I ）において、その構造中に
    存在する１個または２個以上の水素原子の代わりに１個
    または２個以上の加溶媒分解可能な基を有する相当する
    化合物を加溶媒分解剤で処理するか、あるいは３−〔４
    −（３，４−ジ−Ｅ−４−フエニルピペリジノ）−ブチ
    ル〕−５，６−メチレンジオキシインドール化合物（I
    V）（ここで基Ｅの１つはＸ、ＣＮまたはＮＨ＿２であ
    り、基Ｅの他の１つはＨであり、そしてＸは前記の意味
    を有する）を、ＨＥを脱離させる試薬で処理し、そして
    （または）必要に応じて、塩基化合物（ I ）を酸で処
    理することによりその塩の一種に変換することを特徴と
    する方法。
  3. （３）３−〔４−（４−フエニル−１，２，３，６−テ
    トラヒドロピリジル）−ブチル〕−５，６−メチレンジ
    オキシインドール（ I ）および（または）その生理学
    的に許容されうる塩の一種を含有することを特徴とする
    医薬組成物。
  4. （４）３−（４−Ｘ＾１−ブチル）−５，６−メチレン
    ジオキシインドール化合物（II）（式中Ｘ＾１はＸまた
    はＮＨ＿２であり、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨま
    たは反応的に官能性に変えられているＯＨ基である）。
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