MXPA01009985A - Bicicloalcanos de 3-bicicloaril-2-aminometilo como inhibidores de la recaptacion de la serotonina. - Google Patents

Bicicloalcanos de 3-bicicloaril-2-aminometilo como inhibidores de la recaptacion de la serotonina.

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MXPA01009985A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto farmaceutico de formula (I) en el cual, Rl y R2 son cada uno hidrogeno o alquilo C1-4, o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, dicho grupo es opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes de alquilo C1-4. R3 es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dicho grupo es opcionalmente substituido, y n es 1 o 2; o una sal o ester del mismo.

Description

BICICLOALCANOS DE 3-BICICLOARIL-2-AMINOMETILO COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE LA SEROTONINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos nuevos que tienen propiedades farmacéuticas. Ciertos bicicloheptanos de aminoalquilo que tienen un efecto farmacológico en el sistema nervioso central, se describen en la Patente Británica 1 586 249. También, las Patentes Británicas 1 444 717 y 1 549 174 describen derivados de biciclooctilo de aminoalquilos con propiedades similares. Los compuestos de esta invención son de la fórmula siguiente: (I) en la cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, dicho grupo es REF: 132412 opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes de alquilo C?_4. R3 es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dicho grupo es opcionalmente substituido, y n es 1 o 2 ; o una sal o éster del mismo. Los compuestos de la invención y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables se indican para uso en el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso central . En la fórmula anterior (I), R1 y R2 son preferiblemente hidrógeno o alquilo C?_ . Un grupo alquilo C?-4 puede ser metilo, etilo, o propilo, y puede ser ramificado o no ramificado e incluye isopropilo y ter-butilo. Preferiblemente R1 y R2 son cada uno hidrógeno, metilo o etilo, y especialmente hidrógeno o metilo. El grupo -NR1R2 es más preferiblemente -N(CH3)2 o -NH(CH3) . Los compuestos de fórmula (I) son preferiblemente derivados de bicicloheptilo (n es 1). El substituyente R3 esta unido al anillo biciclo en ciertas posiciones en el substituyente, y los ejemplos de grupos R3 son a-naftilo, ß-naftilo, 2-, 3-, 5-, o 6-indolilo, 2-, 3-, 5-, o 6-benzotienilo, 2-, 3-, 5-, o 6-benzofuranilo, 2-, o 5-benzotiazolilo, 2-, 3-, 6-, o 7-quinolinilo o 3-, 6- 7-isoquinolinilo . Un grupo naftilo es preferiblemente ß-naftilo. Los substituyentes R3 preferidos son ß-naftilo, 2-, 3-, 5-, o 6-indolilo, 2-, 3-, 5-, o 6-benzotienilo y 2-, 3-, 5-, o 6-benzofuranilo . El grupo R3 puede también ser substituido, la substitución es en uno o ambos anillos, con uno o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes. Los substituyentes preferidos incluyen alquilo C?- , alcoxi C?-4, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' y CONR'R'' en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?-4. Un valor preferido de R3 es ß-naftilo opcionalmente substituido, y ß-naftilo especialmente no substituido . Un valor preferido adicional de R3 es 2-, 3-, -, o 6-benzotienilo opcionalmente substituido. Como se indica anteriormente, es posible preparar sales del compuesto de la invención y tales sales se incluyen en la invención. Dichas sales son preferiblemente las sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. De especial interés son las sales de adición acida, en particular aquellas con ácidos adecuados, tales como aquellas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxilicos orgánicos, por ejemplo, ácido maléico, fumárico, tartárico o cítrico. Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales se incluyen en la invención. Pueden servir como intermediarias en la purificación de los compuestos o en la preparación de otras, por ejemplo sales de adición acida, farmacéuticamente aceptables, o son empleadas para la identificación, caracterización o purificación. Se apreciará que cuando un substituyente en un grupo R3 es acidico tal como, por ejemplo, un grupo carboxi, existe la oportunidad para los esteres. Estos pueden ser alifáticos o aromáticos, siendo preferiblemente esteres de alquilo derivados de alcanoles C?_4, especialmente esteres de metilo y etilo. Un ejemplo de un substituyente de éster es -COOR' donde R' es alquilo C?-4.
Los compuestos de la invención contienen átomos de carbono asimétricos como se indica por asteriscos en las estructuras siguientes: Esta asimetría da origen a isómeros cis- y trans- así también como en el caso de derivados de bicicloheptilo, formas exo- y endo-. Así los derivados de bicicloheptilo existen como formas exo trans, endo trans, exo cis y endo cis, y en cada ejemplo enantiómeros R y S. En el caso de los derivados de biciclooctilo, hay derivados cis y trans únicamente, cada uno de los cuales existe en la forma enantiomérica R y S. Los compuestos se pueden preparar como mezclas racémicas y pueden ser usados convenientemente a tales, pero los isómeros individuales se pueden aislar por técnicas convencionales, o se preparan preferiblemente por métodos quiroselectivos . Ambas mezclas racémicas e isómeros individuales están incluidas en la presente invención. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) anterior es uno en el cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y R es ß-naftilo opcionalmente substituido . Un grupo preferido adicional de compuestos de fórmula (I) es uno en el cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?- , y R3 es benzotienilo opcionalmente substituido. Un grupo preferido de compuestos de la invención se puede representar como sigue: en la cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, R4 y R5 son cada uno alquilo C?_4, alcoxi C?_4, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_ , y p y q son cada uno 0 o 1 hasta 3, de modo tal que la suma de p y q es preferiblemente 0 o 1 hasta 3; o una sal del mismo. Cuando el grupo naftilo es substituido ahi es preferiblemente un substituyente solo en la posición 6. De los compuestos anteriores de la fórmula (la), los más preferidos son los compuestos no substituidos en los cuales p y q ambos son 0, y además los compuestos en los cuales n es 1, son más preferidos los derivados de bicicloheptilo . Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención se puede representar como sigue: en la cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?- , y R6 es alquilo C?_ , alquiloxi C?_ , carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y p es 0 o 1 hasta 3; o una sal del mismo. Cuando p es 2 o 3, los substituyentes pueden ser diferentes. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención se puede representar como sigue: (le) donde el grupo biciclo esta unido a la posición 5 o 6, y en la cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y R6 es alquilo C?_4, alcoxi C?_ , carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y p es 0, l o 2; o una sal del mismo. Cuando p es 2, los substituyentes pueden ser diferentes. Como ejemplos de compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, están incluidos en forma isomérica o racémica: N, N-dimetil ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) metanamina N-meti l (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) metanamina [3- ( 6-metoxi-2-naftil) biciclo [2.2. l]hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (l-benzotien-3-il)biciclo[2.2. l]hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- ( 1-benzotien-5-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- ( líí-indol-5-il) biciclo [2.2.1 ] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- ( 6-fluoro-l-benzotien-2-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] N, N-dimetilmetanamina [3- (6-fluoro-2-naftilbiciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (l-benzotien-7-il)biciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- ( 1-benzotien-4-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (1-benzotien-6-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (3-metoxi-1-benzotien-5-il) iciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- ( 6-fluoro-1-benzotien-3-il) iciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina N, N-dimetil- [3- (2-metil-l-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1] hept-2-il] metanamina N, N-dimetil- [3- (3-metil-l-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1] hept-2-il] metanamina [3- (2-etil-1-benzotien-5-il) biciclo [2.2. l]hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (2-fluoro-l-benzotien-5-il ) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (3-bromo-l-benzotien-5-il) biciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [3- (2, 3-dibrorno-1-benzotien-5-il) iciclo[2.2.1] hept-2-il] -N/ N-dimetilmetanamina [3- (6-metoxi-2-naftil)biciclo[2.2. l]hept-2-il] -N-metilmetanamina [3- ( 1-Benzotien-3-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -Armetilmetanamina [3- (l-benzotien-5-il)biciclo[2.2. l]hept-2-il] -Armetilmetanamina [3- ( 6-fluoro-1-benzotien-2-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -Armetilmetanamina [3- (fluoro-2-naftil)biciclo[2.2.1]hept-2-il] -Armetilmetanamina N-metil- [3- (3-meti1-1-benzotien-5-il) biciclo[2.2.1] hept-2-il] metanamina l-{ [3- ( 3-metoxi-1-benzotien-5-il) biciclo[2.2.1] hept-2-il ] metil }pirrolidina l-{ [3- ( 6-fluoro-1-benzotien-2-il) biciclo [2.2. l]hept-2- il] metil) pirrolidina l-{ [3- ( 3-metil-l-benzotien-5-il) biciclo [2.2.1] hept-2- 5 il]metil }pirrolidina 6-{ [3- [ (Dimetilamino) metil] biciclo [2.2.1] hept-2-il } -2- naftol (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2] oct-2-il) metanamina [3- ( 6-metoxi-2-naftil) biciclo [2.2.2] oct-2-il] -N, N- dimetilmetanamina [3- ( lH-indol-3-il) biciclo [2.2.2 ] oct-2-il] -N, N- dimetilmetanamina N, N-dimetil- [3- (2-naftil) biciclo [2.2.2 ] oct-2- il] metanamina 20 [3- ( 1-benzotien-5-il) biciclo [2.2.2 ] oct-2-il] -AT, AT- dimetilmetanamina »-'«««a8t Mtlfeart ' [3- (lH-indol-5-il)biciclo[2.2.2]oct-2-il] -AT,AT-dimetilmetanamina ?T-metil- [3- (2-naftil) biciclo[2.2.2] oct-2-il] metanamina La invención también incluye procesos para la producción de compuestos de fórmula (I) anterior por cualquiera de los métodos bien conocidos para la preparación de alquilaminas substituidas. Por ejemplo, se pueden elaborar de intermediarios de la fórmula: en donde R3 y n tienen los valores dados arriba, y R7 es -CN, -CONR^2, -CH2NCO, -CHO o -COOR8 en donde R8 es alquilo C?-4. Los compuestos de fórmula (II) son fácilmente convertidos a compuestos de fórmula (I) por reducción, seguida opcionalmente por alquilación. En el caso de los nitrilos y amidas de fórmula (II), la reducción se lleva a cabo preferiblemente usando un agente que reduce el complejo de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, mientras en el caso de los isocianatos de fórmula (II), el tratamiento con un ácido mineral concentrado tal como ácido clorhídrico produce la conversión deseada. Los aldehidos y esteres de fórmula (II) pueden ser reductivamente aminados a los compuestos deseados de fórmula (I) por reducción a los alcoholes correspondientes usando, por ejemplo, un agente de reducción del complejo de hidruro, la conversión de los alcoholes a los sulfonatos de alquilo o arilo correspondientes por reacción con un cloruro de alquil o arilsulfonilo tal como cloruro de metilsulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo y reacción de sulfonatos con una amina de fórmula HNR?R2. La aminación reductiva de los aldehidos de fórmula (II) puede también llevarse a cabo por reducción catalítica, por ejemplo por hidrogenación catalítica en la presencia de una amina de fórmula HNR?R2. Los compuestos se preparan más convenientemente de los nitrilos y amidas de fórmula (II) y estos son los intermediarios preferidos de la invención. Las amidas de fórmula (II) en las cuales R7 es -CONR1R2 nos compuestos nuevos y están incluidos como parte de la presente invención . Una amina primaria producida por las rutas anteriores puede ser convertida a una amina secundaria o terciaria mediante alquilación. La alquilación se puede llevar a cabo en una manera convencional, por ejemplo por alquilación reductiva, reacción con un haluro o sulfato de alquilo, reacción con cloroformiato de alquilo seguida por reducción del uretano resultante, o cuando la metilación se lleva a cabo, preferiblemente mediante la reacción con ácido formico/formaldehído (Eschewiler-Clarke) . Los compuestos intermediarios de fórmula (II) en donde R7 es -CN o -CHO pueden fácilmente ser preparados por una reacción Diels-Alder, por la adición de ciclopentadieno o ciclohexadieno a un compuesto de la fórmula R3CH=CH=CN o R3CH=CH-CHO, que emplea opcionalmente, • por ejemplo, cloruro de dietilaluminio como catalizador. La reacción se prolonga y tiene que llevarse a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, desde 100°C hasta 200°C, especialmente alrededor de 160°C, proporcionando derivados de bicicloheptenilo o biciclooctenilo, los cuales se pueden reducir catalíticamente para dar compuestos de fórmula ( I I ) , como se ilustra abaj o . compuesto de fórmula (II) La reacción resulta en enantiómeros cis y trans en mezclas racémicas, y se pueden usar para producir tanto los derivados de bicicloheptano como de biciclooctano de la fórmula (I) anterior. Una reacción la cual puede convenientemente ser empleada para producir enantiómeros quirales de los derivados de cicloheptilo, utiliza auxiliares quirales Evans como, por ejemplo, intermediarios de oxazolidin amida de la fórmula: R9 (IV) en donde R es alquilo, arilo o aralquilo, del ácido a-insaturado correspondiente, como sigue: (V) seguido por una reacción Diles-Alder con ciclopentadieno en la presencia de un ácido Lewis y solvente tal como diclorometano, a una temperatura baja por ejemplo entre -10°C y -30°C. La reacción procede rápidamente para dar un derivado de bicicloheptenilo, el cual en reducción proporciona el compuesto de fórmula (IV) abajo, como sigue compuesto de fórmula (IV) Alternativamente, los intermediarios de fórmula (V) se pueden preparar (1) por reacción de un acriloiloxazolidina con las especies residuales R3 saturadas apropiadamente tal como un haluro R3, en la presencia de PdO, o (2) por reacción de un haluro de oxazolidinilfosfonio con el aldehido apropiado de fórmula R3CHO, en la presencia de una base tal como trietilamina. Alternativamente, en lugar de emplear un compuesto quiral de fórmula (IV), se puede usar un compuesto de oxazolidina en el cual R9 es hidrógeno, junto con un catalizador quiral. El compuesto de fórmula (IV) es fácilmente convertido por acción del hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno al ácido libre, en el cual en reacción con la amina y la reducción adicional, proporciona un compuesto de fórmula (I), como sigue.
La elección del material iniciador del ácido a-insaturado apropiado, permite la producción de isómeros cis y trans enantioméricamente puros. Se apreciará que los substituyentes en el anillo naftilo o heterociclilo se pueden introducir en el principio, o en la etapa final de la síntesis. Algunas veces será conveniente convertir un substituyente a otro como, por ejemplo, alcoxi C?_ a hidroxi, en una etapa intermediaria o en el producto final. Como anteriormente se mencionó, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tiene uso en la actividad del sistema nervioso central. Los compuestos inhiben la captación de neurotransmisores tales como la serotonina, dopamina y noradrenalina. Son inhibidores efectivos de la recaptación de la serótina, como es evidenciado por su reemplazo del [3H] citalopran en los sitios o membranas de enlace, derivadas de corteza de rata, como en las pruebas descritas abajo (véase ejemplo 23) . En una prueba similar, también se emplea membrana de corteza de rata, los compuestos de nisoxetina reemplazados, demuestran su habilidad para inhibir la recaptación de noradrenalina, véase Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 272, No. 3, 1176-1186, 1995. Las propiedades de recaptación de la dopamina de los compuestos de la invención, se demuestran en la prueba descrita en Molecular Pharmacology 45: 125-135, que usa membranas derivadas de estriados de rata. En este reemplazo de prueba de WIN 35,428 se mide de su sitio de recaptación. Debido a su perfil de propiedades de reacaptación neurotransmisoras, los compuestos de la presente invención están indicados para usarse en el tratamiento de una variedad de condiciones tales como depresión, obesidad, bulimia, alcoholismo, dolor, hipertensión, envejecimiento, demencia senil, Alzheimer, pérdida de la memoria, alteración por hiperactividad deficiente de la atención, disfunción sexual, Parkinsonismo, ansiedad, síndrome de fatiga crónica, alteraciones de pánico, alteraciones compulsivas obsesivas, esquizofrenia, alteraciones gastrointestinales, dolores de cabeza, alteraciones cardiovasculares, cesación de fumar, adicción a las drogas incluyendo abuso de cocaína, vómito y alteraciones del sueño. Los compuestos de la invención son efectivos sobre un rango de dosificaciones amplio, la dosis actual administrada es dependiente de tales factores como el compuesto particular a ser usado, la condición a ser tratada y el tipo y tamaño del mamífero a ser tratado. Sin embargo, la dosificación requerida normalmente caerá dentro del rango de 0.01 hasta 20 mg/kg por día, por ejemplo, en el tratamiento de adultos humanos, las dosificaciones desde 0.5 hasta 100 mg por día pueden ser usadas . Los compuestos de la invención se administrarán normalmente de manera oral o por inyección y, para este propósito, los compuestos usualmente se utilizarán en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se prepararán de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. En consecuencia, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, asociada con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la elaboración de las composiciones de la invención, el ingrediente activo usualmente se mezclará con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquillo, papel u otro contenedor. El excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de excipiente adecuados son lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, suspensión de gelatina, metilcelulosa, metil y propil-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio o aceite. Las composiciones de la invención pueden si se desea, ser formuladas así como para proporcionar libración rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Dependiendo de la ruta de administración, las composiciones mencionadas anteriormente se pueden formular como tabletas, cápsulas o suspensiones para uso oral y soluciones de inyección o suspensiones para uso parenteral o como supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde 0.5 hasta 100 mg, más usualmente desde 1 hasta 100 mg del ingrediente activo .
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de los compuestos de la invención.
EJEMPLO 1 (Z) -3- (2-naftil) prop-2-enoato de etilo A una solución de hojuelas de magnesio (0.62 g, 0.026 mol) en THF (200 ml) bajo N2, se agregó una solución de 2-bromonaftaleno (5 g, 0.024 mol) en THF (10 ml ) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. En enfriamiento, se agregó en una porción ZnBr2 sólido (3.62 g, 0.016 mol) y lo precipitado blanco resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 20 horas. Se agregó DMF (20 ml) , seguido por cloruro de bis (acetinitrilo) de cloruro de paladio (II) (0.02 g, 0.8 mmol) y cis-yodoacrilato de etilo (1.03 ml, 8.0 mol). Después de 1 hora, se agregó HC12N, la mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase etérea se secó y el solvente se removió i n vacuo . La cromatografía instantánea en gel de sílice que usa hexano : diclorometano (1:1) dio (Z)-3-(2-naftil) prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco, M/e 227 (M+H+) .
EJEMPLO 2 Acido (Z) -3- (2-naftil) prop-2-enoico Una solución de éster etílico del ácido (Z)-naftalen-2-acrílico (1.38 g, 6.0 mmole) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml), se trató con hidróxido de litio (0.88 g, 37 mmol) y se calentó a 60°C por 6 horas. En el enfriamiento, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se acidificó y se extrajo con éter dietilico. La fase etérea se secó y el solvente se removió in va cuo para dar ácido (Z ) -3- (2-naftil ) prop-2-enoico como un sólido blanco el cual se usó sin purificación adicional, Pf 207-209°C.
EJEMPLO 3 3- [ { E) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona A una solución agitada del ácido (£)-3-(2-naftil) prop-2-enoico (10 g, 0.05 mole) a -78°C, se agregó trietilamina (8.24 ml, 0.06 mole) y cloruro de pivaloilo (7.5 ml, 0.06 mole). La agitación se continuó por 1 hora. A una solución agitada de oxazolidinona (5.14 g, 0.06 mole) en tratrahidrofurano seco (200 ml ) a -78°C se agregó lentamente n-butillitio (1.6 M en hexanos, 38 ml, 0.06 mole). Agitada por 1 hora. La suspensión del anhidrido mezclado se transfirió en el anión de oxazolidinona por medio de una cánula manteniendo la temperatura bajo -60°C. La mezcla de reacción resultante se agitó por 2 horas. Se agregó cuidadosamente agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo. El solvente se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad in va cuo . La cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1) dio 3- [ { E) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco, M/e 268 (M+H) .
Se prepararon similarmente: 4 (R) -3-[ { E) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 121-123°C. 4 (S) -3- [ (£) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 121-123°C. 3- [ ( ) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, M/e 268 (M+H+) , 290 )M+Na+). 4 (R) -3- [ (Z) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona, M/e 358 (M+H+) .
EJEMPLO 4 4(R)-3-[(2E)-3- (l-benzotien-7-il) -2-propenoil] -4 -benci1-1, 3-oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 7-bromobenzotiofeno (3.58 g, 16.80 mmol) en acetonitrilo seco, se agregó (4R) -3-acriloil-4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona (4.27 g, 18.48 mmol), seguido por tritolilfosfina (1.02 g, 3.36 mmol), acetato de paladio (377 mg, 1.68 mmol) y finalmente trietilamina (4.67 ml, 33.60 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas. Cuando se enfrió, se agregó agua para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in va cuo . La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna en sílice instantánea, usando una mezcla de 1/9 de acetato de etilo y hexanos como un eluyente para dar 4 (R) -3- [ (2E) -3- (l-benzotien-7-il) -2-propenoil] -4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona como un sólido amarillo en rendimiento del 60%. M/e 364 (MH+) EJEMPLO 5 3- [ { E) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 4S-4- (bencil) -2-oxazolidinona (20 g, 0.113 mol) en tetrahidrofurano seco (200 ml ) , enfriada a -78°C bajo nitrógeno, se agregó por goteo una solución de n-butillitio 2.5 M en hexano (45.2 ml ) . Después de 10 minutos, se agregó por goteo cloruro de cloroacetilo (12.76 g) . La solución resultante se agitó a -78°C por 15 minutos entonces se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 minutos se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con éter dietilico, los extractos se lavaron con cloruro de amonio acuoso, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido incoloro (28.9 g) . Una solución de (S) -4-bencil-3- (cloroacetil ) -1, 3-oxazolidin-2-ona (29.08 g 0.11 mol) y trifenilfosfina (36.1 g, 0.138 mol) en tolueno (150 ml ) se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas un sólido gomoso amarillo del precipitado de sal de fosfonio. La mezcla se decantó y la goma se trituró con tolueno y éter dietílico. El residuo se secó a un sólido amarillo pálido (46.46 g) de cloruro de ( S ) -4-bencil-3- [ ( trifenilfosfino) acetil ]-l, 3-oxazolidin-ona . Una mezcla de cloruro de 4 (S) -4-bencil-3- [( trifenilfosfino ) acetil ] -1 , 3-oxazolidin-ona (100 mg, 0.193 mmol), 2-naftaldehido (30 mg, 0.193 mmol), trietilamina (0.03 ml, 0.212 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina en acetonitrilo (5 ml) se calentó bajo reflujo por 24 horas. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en hexanos/éter/diclorometano y se cromatografió en silice instantáneo eluyendo con hexano:éter 3:2 para dar un sólido blanco (36 mg, 52%) de 3- [ (£) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona . M/e 358 (MH+) EJEMPLO 6 trans -endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona y trans-exo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1,3-oxazolidin-2-ona A una solución de 3- [ { E) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (2 g, 7.5 mmole) en diclorometano seco (20 ml ) a -20°C se agregó ciclopentadieno recientemente fragmentado (3.2 g, 37 mmole) y cloruro de dietilaluminio (5.4 ml, 9.7 mmole). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y el solvente se separó. Los acuosos se extrajeron con diclorometano y el solvente combinado se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad in va cuo . La cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/hexano (3:7) dio trans-endo-3-[ (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il ) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, M/e 334 (M+H+) , y trans-exo-3- [ ( 3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1,3-oxazolidin-2-ona, M/e 334 (M+H+) .
Se prepararon similarmente: trans -endo- 4 (R) -3- [ ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 135-136°C. trans-endo-4 (S) -3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -4-benzil-l, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 135-136°C. cis-endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 194-196°C. cis-exo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona .
EJEMPLO 7 trans -endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Una solución del catalizador se preparó bajo nitrógeno por agitación junto con cloruro de cobre (II) anhidro (0.0046 0.034 x 10"3 mol), 2,2'-isopropilidenebis (4-S) -4- ter-butil-2-oxazolina (0.012 g, 0.038 x 10"3 mol) y hexafluoroantimonato de plata (II) (0.024 g, 0.068 x 10"3 mol) en diclorometano seco (0.34 ml) a temperatura ambiente por 8 horas. Lo precipitado sólido se removió por filtración a través de una almohadilla de celite y la solución del catalizador azul brillante se agregó bajo nitrógeno una suspensión agitada de 3- [ ( E) -3-naftalen-2-ilprop-2-enoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.05 g, 0.00019 mol) en diclorometano seco (1 ml). El ciclopentadieno recientemente fragmentado (0.2 ml, 0.0023 mol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después de este tiempo, el solvente se removió in va cuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyente 7:3 hexano : acetato de etilo, para dar trans-endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco. Pf 135-136°C.
EJEMPLO 8 trans - endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo[ 2.2.1 ]hept-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona A una solución de trans-endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il ) carbonil ]-l,3-oxazolidin-2-ona (1 g, 3 mmole) en acetato de etilo (20 ml) se agregó Pd-C al 10% (0.1 g) . La reacción se hidrogenó a 4.22 kg/cm2 feo psi) usando un hidrogenador Parr por 1 hora. El catalizador se removió por filtración a través de celite y el solvente se removió por evaporación in vacuo . El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice que usa acetato de etilo/hexano (3:7) para dar trans-endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1 ] hept-2-il ) carbonil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona como un aceite incoloro, M/e 336 (M+H+) .
Se prepararon similarmente: trans-exo-3- [ ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, M/e 336 (M+H+). trans - endo- 4 (R) -3- [ ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -4-benzil-l, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 141-143°C. trans - endo- 4 (S) -3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -4-benzil-l, 3-oxazolidin-2-ona, Pf 141-143°C. cis - endo-3- [ ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona . cis-exo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il ) carbonil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona .
EJEMPLO 9 Acido trans-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilico A una solución de trans-endo-3- [ (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-2-il) carbonil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (0.29 g, 0.86 mmole) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y agua (5 ml ) a -5°C, se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (2 ml ) . A la suspensión resultante se agregó una solución de hidróxido de litio (42 mg, 0.18 mmole) en agua (5 ml) por goteo, manteniendo la temperatura bajo 0°C. La mezcla resultante se agitó 1 hora a 0°C y luego por 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con una solución de sulfuro de sodio en agua haciéndose acida con HC16N y se extrajo con diclorometano. El solvente se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad in va cuo . La cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo:hexano (1:1) dio ácido trans-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico, M/e 267 (M+H+) .
Se prepararon similarmente: Acido trans-exo-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilico, M/e 267 (M+H+) .
Acido trans-endo- (2R, 3R) -3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2. l]heptan-2-carboxílico, Pf 135-137°C.
Acido trans-endo- { 2S, 3S) -3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2. l]heptan-2-carboxílico, Pf 135-137°C.
Acido cis-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxílico .
Acido cis-exo-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilico, EJEMPLO 10 trans-endo-N, N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] heptan-2-carboxamida A una solución agitada del ácido trans-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilico (225 mg) en diclorometano (5 ml) a 0-5°C, se agregó cloruro de oxalilo (81 µl, 0.93 mmole) seguido por dimetilformamida seca (1 gota). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La solución se evaporó a sequedad in va cuo, se disolvió nuevamente en tetrahidrofurano seco y se agregó a una solución agitada de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M de solución, 0.9 ml, 1.7 mmole). La mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó a sequedad in va cuo . La cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo:hexano (1:1) dio trans-endo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida como un aceite incoloro, M/e 294 (M+H+) .
Se prepararon similarmente: trans-exo-N, N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2. l]heptan-2-carboxamida, M/e 294 (M+H+) . trans-endo- { 2R, 3R) -N, N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1 ] heptan-2-carboxamida, Pf 140-142°C. trans-endo- { 2S , 3S) -N, -dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2. l]heptan-2-carboxamida, Pf 140-142°C. trans- en o-N-metil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida . trans-endo- { 2R, 3R) -N-metil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] heptan-2-carboxamida . trans-endo- { 2S, 3S) -N-metil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2. l]heptan-2-carboxamida, M/e 280 (M+H+) . cis- endo-N, N-dimetil- 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida . cis-exo-N, N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]heptan-2-carboxamida .
EJEMPLO 11 (lS,2R,3S,4R)-3- (2-metil-l-benzotien-5-il ) -N,N-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida A una solución agitada de (ÍS, 2R, 3S, 4R) -3- ( 1-benzotien-5-il) -N, N-dimetilbicielo [2.2.1] heptan-2-carboxamida (200 mg, 0.67 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a -78°C, se agregó diisopropilamida de litio (1.67 mL, 3.35 mmol) . La mezcla se agitó a esta temperatura por 1 hora antes se agregó yodometano (2.3 mL, 3.35 mmol). La mezcla se agitó por otros 10 minutos a esta temperatura antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL) y los extractos se lavaron con agua (2x10 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in va cuo . La cromatografía en columna con acetato de etilo al 20% en hexano, proporcionó el (ÍS, 2R, 3S, 4R) -3- (2-metil-l-benzotien-5-il) -N, N-dimetilbicicío [2.2.1] heptan-2-carboxamida como un vidrio (140 mg, 66%). M/E 314 (M+H+) .
Se prepararon similarmente: (lS,2R,3S,4R)-3- (2-etil-l-benzotien-5-il) -N,N-dimetilbiciclo[2.2.1] heptan-2-carboxamida, M/e 328 (MH+) EJEMPLO 12 (lS,2R,3S,4R)-3- (2-fluoro-1-benzotien-5-il) -N,N-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida A una solución agitada de ( ÍS, 2R, 3S, 4R) -3- (1-benzotien-5-il) -N, N-dimetilbicielo [2.2.1] heptan-2-carboxamida (200 mg, 0.67 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a -78°C, se agregó diisopropilamina de litio (1.67 mL, 3.35 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura por 1 hora antes de que se agregara N-fluorobencensulfonimida (2.3 mL, 3.35 mmol) . La mezcla se agregó por otros 10 minutos a esta temperatura antes de que se dejara calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL) y los extractos se lavaron con agua (2x10 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo. La cromatografía en columna con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó (1S,2R,3S, 4R) -3- (2-fluoro-1-benzotien-5-il) -N,N-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida. Pf 159-161 C.
EJEMPLO 13 (lS,2R,3S,4R)-3- ( 3-bromo-l-benzotien-5-il ) -N,N-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida A una solución de ( ÍS, 2R, 3S, 4R) -3- ( 1-benzotien-5-il) -N,N-dimetilbiciclo [2.2.1 ] heptan-2-carboxamida (30 mg, 0.1 mmol) en ácido acético (2 mL) , se agregó bromo (5.5 µL, 0.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (5 mL) y se neutralizó por adición cuidadosa de una solución saturada de carbonato de hidrógeno. Las capas se separaron y los acuosos se extrajeron con cloruro de metileno (2x5 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar (ÍS, 2R, 3S, 4R) -3- (3-bromo-l-benzotien-5-il) -N, N-dimetilbiciclo [2.2. l]heptan-2-carboxamida como un vidrio (37 mg, 97%) . M/e 378/380 (MH+) Se preparó similarmente: (lS,2R,3S,4R)-3-(2, 3-dibromo-l-benzotien-5-il) -N,N-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida, M/e 466/468/470 (MH+) EJEMPLO 14 trans-endo -N, N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) metanamina A una solución agitada de trans-endo-N, N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida (0.45 g, 1.53 mmole) en éter seco (20 ml ) , se agregó una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (2M, 0.84 ml, 1.7 mmole). La reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (1 ml) por goteo con precaución seguido por 2NNaOH (1 ml). Cuando la evolución del gas cesó la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite el cual también se lavó con éter. La solución de éter se secó y después de la remoción del solvente in va cuo el producto se convirtió a la sal de clorhidrato y se cristalizó nuevamente de etanol/éter para dar trans-endo-N, AT-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2. l]hept-2-il)metanamina. Pf 249-250°C.
Se prepararon similarmente, como sales de clorhidrato o maleato: trans- exo-N/ N-dimeti l (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-2-il)metanamina, M/e 280 (M+H+) . trans-endo-N,N-dimetil [ (2R, 3R) -3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] metanamina, aD -44.4 (c 0.5, MeOH, 25°C) . trans-endo-N,N-dimetil [ (2S, 3S) -3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1 ] hept-2-il] metanamina, aD +44.4 (c 0.5, MeOH, 25°C) . trans - endo-N-metil (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-2-il) metanamina . trans-endo-?-metil [ (2R, 3R) -3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1] hept-2-il] metanamina . trans-endo-N-metil [ {2S,3S) -3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanamina. Pf = 210-212°C. cis-N,N-dimetil ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) metanamina, pf 255-257°C.
Ar,AT-dimetil [(2R,3R)-3- ( 1-naftil) biciclo [2.2. l]hept-2-il]metanamina, M/e 280 (MH+) . [(lS,2S,3S,4R)-3- ( 6-metoxi-2-naftil) biciclo [2.2. l]hept-2-il] -AT/AT-dimetilmetanamina, pf = 145-146 °C. [ ( 1 S,2S,3S,4R) -3- ( l-benzotien-3-il ) biciclo [2.2.1 ]hept-2-il] -A7,Ar-dimetilmetanamina, pf = 208-210 °C. [{lS,2S,3S,4R)-3- { 1-benzotien-5-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 145-146 °C [(lS,2S,3S,4R)-3- ( lfí-indol-5-il ) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 148-149 °C [ {1S,2S,3S,4R) -3- ( 6-fluoro-l-benzotien-2-il)biciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina, M/e 304 (MH+) [{lS,2S,3S,4R)-3- ( 6-fluoro-2-naftil ) biciclo [2.2. l]hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 137-138 °C [{lS,2S,3S,4R)-3- { l-benzotien-7-il) biciclo [2.2.1 ] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, M/e 286 (MH+) [ {lS,2S,3S,4R)-3- { 1-benzotien-4 -i1) biciclo [2.2.1 ] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 114-116 °C [ {lS,2S,3S,4R)-3- { l-benzotien-6-il ) biciclo [2.2. l]hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 240-242 °C [ {1S,2S,3S,4R) -3- ( 3-metoxi-l-benzotien-5-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 154-156 °C [ {1S,2S,3S,4R) -3- ( 6-fluoro-l-benzotien-3-il)biciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina, M/e 304 (MH+) N,N-dimetil [ {1R,2R, 3R, 4S) -3- ( 3-metil-l-benzotien-5- il)biciclo[2.2.1]hept-2-il]metanamina, pf = 250-252 °C Ar,N-dimetil [ { ÍS , 2S , 3S , 4R) -3- (2-metil-l-benzotien-5- 5 il)biciclo[2.2.1]hept-2-il]metanamina, pf = 192-194 °C [{lS,2S,3S,4R)-3- (2-etil-l-benzotien-5- il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf 167-169 °C 10 [ (lS,2S,3S,4R)-3- (2-fluoro-l-benzotien-5- il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 159-161 °C [ {1S,2S,3S,4R) -3- ( 3-bromo-l-benzotien-5- il)biciclo[2.2.1] hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina, M/e 346/366 (MH+) [ {1S,2S,3S,4R) -3- (2, 3-dibromo-l-benzotien-5- 20 il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N-dimetilmetanamina, pf = 101-107 °C [{lR,2R,3R,4S)-3- ( 6-metoxi-2-naftil) biciclo [2.2. l]hept-2- il] -N,N-metilmetanamina, pf = 208-210 °C [(lS,2S,3S,4R)-3- { 1-benzotien-3-il) biciclo [2.2. l]hept-2- 5 il] -N-metilmetanamina, M/e 272 (MH+) [(lS,2S,3S,4R)-3- ( l-benzotien-5-il) biciclo [2.2. l]hept-2- il] -N-metilmetanamina, pf = 165-162 °C [ {1S,2S,3S,4R) -3- ( 6-fluoro-l-benzotien-2- il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] -N-metilmetanamina, M/e 290 (MH+) [(lS,2S,3S,4R)-3- ( 6-fluoro-2-naftil) biciclo [2.2. l]hept-2- 15 il] -N-metilmetanamina, pf = 167-169 °C N-metil [ (IR, 2R, 3R, 4S) -3- ( 3-metil-l-benzotien-5- il)biciclo[2.2. l]hept-2-il]metanamina, pf = 260-262 °C l-{[ (lS,2S,3S,4R)-3- { 3-metoxi-1-benzotien-5- il)biciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}pirrolidina, pf = 124- 126 °C x^&« l-{ [ ( 1S,2S,3S,4R) -3- (6-fluoro-l-benzotien-2-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}pirrolidina, M/e 330 (MH+) l-{[(lR,2R,3R,4S)-3- ( 3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2. l]hept-2-?l]metil}pirrolidina, 198-200 C EJEMPLO 15 6-{ {1R,2S,3S,4S) -3- [ (dimetilamino) metil] biciclo[2.2.1] hept-2-il } -2-naftol .
A una solución agitada de [ ( 1S,2S, 3S, 4R) -3- ( 6-metoxi-2-naftil)biciclo[2.2. l]hept-2-il] -N,N-dimetilmetanamina en DMF se agregó una solución de tioniletano de sodio. La mezcla se calentó a 100°C por 40 horas. Cuando se enfrió, se agregó agua para enfriar rápidamente la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna, usando sílice instantánea y DCM/MeOH/ (MeOH, NH40H al 10%) en proporción de 10/1/0.1 por eluyente. Rendimiento (10%). M/E 296 (MH+).
EJEMPLO 16 trans-3-Naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-5-carbonitrilo Una mezcla de (£)- (2-naftil) -acrilonitrilo (1.8 g, 0.01 mole) y 1 , 3-ciclohexadieno (8g, 0.1 mole) en 1,2-diclorobenceno (10 ml) , se colocó en una bomba de acero inoxidable revestida de teflón y se calentó a 180°C por 3 días. El recipiente se le permitió enfriar a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un matraz Buchi . El solvente se removió bajo alto vacío y el producto purificado por cromatografía en sílice instantáneo por elución con dicorometano dio trans-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-carbonitrilo, M/e 260 (M+H+) .
Se preparó de manera similar: cis-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2] oct-5-en-2-carbonitrilo .
EJEMPLO 17 (2E) -3- (lH-indol-5-il) -2-propenonitrilo A una solución agitada de 5-yodoindol (2.43 g, mmol) en acetonitrilo seco, se agregó acrilonitrilo (1.06 g, 20 mmol), seguida por trietilamina (2.02 g, 20 mmol), acetato de paladio (66 mg, 0.3 mmol) y finalmente trifenilfosfina (156 mg, 0.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de N2 por 6 horas. Puesto que algún material iniciador permaneció por TLC, se agregó más acrilonitrilo (1.06 g, 20 mmol) y el reflujo se llevó a cabo por unas 18 horas adicionales. Cuando se enfrió, el solvente se evaporó a sequedad, y el producto se purificó por cromatografía en columna en sílice instantánea con DCM para dar un sólido blanco como (2E) -3- ( lH-indol-5-il) -2-propenonitrilo en 77% de rendimiento. M/e 169 (MH+) .
EJEMPLO 18 trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] octan-2-carbonitrilo A una solución de trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] oct-5-en-2-carbonitrilo (1.2 g) en acetato de etilo (50 ml ) , se agregó Pd-C al 10% (120 mg) . La reacción se hidrogenó a 4.22 kg/cm2 (60 psi) usando un hidrogenador Parr por 1 hora, El catalizador se removió por filtración a través de celite y el solvente se removió por evaporación in vacuo . El producto se recristalizó de acetato de etilo/hexano para dar trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] octan-2-carbonitrilo, Mp 108-110°C.
Se preparó de manera similar: cis-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2] octan-2-carbonitrilo .
EJEMPLO 19 trans- (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il) etanamina A una solución agitada de trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] octan-2-carbonitrilo (lg) en éter seco (30 ml ) , se agregó a una solución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (174 mg) . La reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se agregó agua (1 ml ) en forma de gotas con precaución, seguido por 2NNaH (1 ml) . Cuando la evolución del gas cesó, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó bien con éter. Después de la remoción del solvente in vacuo, 5 el producto se convirtió a la sal de clorhidrato y se recristalizó de etanol/éter para dar trans-3-naftalen-2- ilbiciclo [2.2.2] oct-2-il) metanamina, mp 272-274°C.
Se prepararon similarmente, como sales de clorhidrato o 10 maleato: cis-(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-2-il) metanamina [ {2R,3R)-3- ( 6-metoxi-2-naftil) biciclo [2.2.2 ]oct-2-il] - N,N-dimetilmetanamina, pf =218-220 C 15 [ {2Rf3R)-3- { lH-indol-3-il) biciclo [2.2.2 ] oct-2-il] -N, N- dimetilmetanamina, pf= 132-134 C N,N-dimetil [ {2R,3R)-3- (2-naftil ) biciclo [2.2.2 ] oct-2- 20 il]metanamina, pf= 126-128 C N,N-dimetil [ {2S,3S)-3- (2-naftil) biciclo [2.2.2 ] oct-2- il]metanamina, pf = 128-130 C ^X^^**»-*^ **- i [{2R,3R)-3- d-benzotien-5-il)biciclo[2.2.2]oct-2-il] -N,N-dimetilmetanamina, pf = 63-65 C [(2R,3R) -3- (lff-indol-5-il) biciclo [2.2.2 ] oct-2-il] -N, N-dimetilmetanamina, pf = 184-186 C N-metil [{2R,3R)-3- (2-naftil) biciclo [2.2.2 ] oct-2-il]metanamina, pf = 112-114 C AT-metil [{2Rf3R)-3- (2-naftil) biciclo [2.2.2 ] oct-2-il] metanamina, pf = 114-116 C EJEMPLO 20 trans-N,N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] oct-2-il ) metanamina Una mezcla de trans- ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] oct-2-il) metanamina (0.8 mole), ácido fórmico al 90% (5 ml) y formaldehido acuoso al 40% (5 ml) en dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter dietílico. El solvente se lavó con salmuera, se secó y evaporó a sequedad in va cuo . La cromatografía en sílice instantánea por elusión con metanol/diclorometano al 10%, seguida por cristalización de la sal de clorhidrato a partir de éter de etanol dio trans-N, N- 5 dimetil ( 3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2] oct-2-i1 ) metanamina, pf 236-238°C.
Se preparó de manera similar: cis-N, N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2] oct-2- 10 il) metanamina .
EJEMPLO 21 Se elaboraron como sigue, tabletas que contienen cada una 10 mg del ingrediente activo: 15 Ingrediente activo 10 mg Almidón 160 mg Celulosa microcristalina 100 mg Polivinilpirrolidona 20 (como 10% de solución en agua) 13 mg carboximetil almidón de sodio 14 mg estearato de magnesio 3 mg Total 300 mg áj^a^^H^*^^.
El ingrediente activo, almidón y celulosa se mezclaron completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes y se pasó a través de un tamiz. Los granulos así producidos se secaron y pasaron nuevamente a través de un tamiz. El carboximetil almidón de sodio y el estearato de magnesio se agregaron entonces a los granulos los cuales después del mezclado, se comprimieron en una máquina formadora de tabletas para producir las tabletas cada una pesando 300 mg .
EJEMPLO 22 Se fabricaron como sigue, cápsulas, cada una conteniendo 20 mg del medicamento Ingrediente activo 20 mg Almidón seco 178 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se llenaron en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg .
EJEMPLO 23 Ensayo de enlace del [3H] -citalopran La habilidad de los compuestos de la invención para reemplazar el [3H] -citalopran a partir de los sitios de enlaces en membranas corticales cerebrales de ratas se midió en la siguiente forma: En cada pozo de una placa profunda de 96 pozos se agregó: 100 ml 2nM[3H] -citalopran 600 ml 50 mM Tris. HCl pH 7.4 que contiene 150 mM de NaCl y 5 mM de KCl 100 ml De compuesto diluido, 50 mM Tris-HCl pH 7.4 que contiene 150 mM de NaCl y 5 mM de KCl (enlace total) o fluoxetina 100 mM (enlace no específico) . 200 ml Preparación de la membrana (0.75 mg de proteína por ml ) .
Las microplacas se incubaron a 37°C por 90 minutos, seguidas por filtración a través de filtros GF/B sacudidos en 50 mM de Tris-HCl /0.1% (p/v) polietilenimina pH 7.4. El filtro se lavó 5 veces con 50 mM de Tris. HCl. pH 7.4. Los filtros se removieron, se secaron y el tritio enlazado se determinó por espectrometría de escintilación líquida. Los resultados se analizaron usando un programa de ajuste de ranuras automático para proporcionar valores K para cada uno de los compuestos. Por medio del ejemplo, los siguientes compuestos tienen un Ki de menos de 100 Nm: t rans -endo-N, N-dimet i l ( 3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) metanamina trans -exo-N, N-diemt i l (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il) metanamina c i s -N, N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1] hept-2-il ) metanamina [ (lS,2S,3S,4R)-3-(6-fluoro-2-naftil)biciclo[2.2.1]hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina [ (lS,2S,3S,4R)-3- ( 1-benzotien- 6-il ) biciclo [2.2. l]hept-2-il] -N, N-dimetilmetanamina N, N-dimetil [ (lR,2R,3R,4S)-3- ( 3-met il-1-benzot ien-5-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il] metanamina [(lS,2S,3S,4R)-3-(6-fluoro-l-benzotien-3-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il] -N, N-dimeti lmetanamina [(lS,2S,3S,4R)-3- ( 6-fluoro- 1 -benzot ien-2-il) biciclo [2.2.1] hept'-2-il] - N, N-dimeti lmetanamina t rans -endo- N-met i l ( 3-naftalen-2-il) biciclo [2.2.1] hept-2-il) metanamina trans- (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2 ] oct-2-il ) metanamina cis-(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-2-il) metanamina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (0 caracterizado porque R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, dicho grupo es opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes de alquilo C?_4. R3 es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dicho grupo es opcionalmente substituido, y n es 1 o 2; o una sal o éster del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y R es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dicho grupo es opcionalmente substituido .
  3. 3. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el grupo naftilo es ß-naftilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R3 es ß-naftilo, 2-, 3-, 5-, o 6-indolilo, 2-, 3-, 5-, o 6-benzotienilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2- o 5-benzotiazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo o 3-, 6-, o 7-isoquinolinilo, dicho grupo es opcionalmente substituido.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque R3 es ß-naftilo, 2-, 3-, 5-, o 6-indolilo, 2-, 3-, 5-, o 6-benzotienilo o 2-, 3-, 5-, o 6-benzofuranilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es ß-naftilo, opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes elegidos de alquilo C?-4, alcoxi C?-4, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' y -CONR'R'' en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_ .
  7. 7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque n es 1.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de la fórmula caracterizado porque R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, R4 y R5 son cada uno alquilo C?-4, alcoxi C?_ , carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y p y q son cada uno 0 o 1 hasta 3, de manera tal que la suma de p y q es preferiblemente 0 o 1 hasta 3; o una sal del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque p y q son ambos 0, y n es 1.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque RJ es Z , -J , D , 6-benzotienilo, substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes elegidos de alquilo C?_ , alcoxi C?_ , carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' y -CONR'R'' en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de la fórmula caracterizado porque R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?- , y R6 es alquilo C?-4, alcoxi C?_4, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y p es 0 o 1 hasta 3; o una sal del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de la fórmula (le) caracterizado porque el grupo biciclo esta unido a la posición 5 o 6, y en el cual R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, y R6 es alquilo C?_4, alcoxi C?_4, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', en donde R' y R' ' son cada uno hidrógeno o alquilo C?-4, y p es 0, 1 o 2 ; o una sal del mismo.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula R6 caracterizado porque R y n tienen los valores definidos en la reivindicación 1, y R6 es -CONR1R2, en donde R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?_4, o una sal del mismo
  14. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador del mismo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado por su uso como un farmacéutico.
  16. 16. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para tratar una alteración en el sistema nervioso central.
  17. 17. Un método de tratamiento de una alteración del sistema nervioso central, caracterizado porque comprende la administración en una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. - - - OMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE LA SEROTONINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico de fórmula (I) en el cual, R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C?-4, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, dicho grupo es opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes de alquilo C?-4. R3 es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dicho grupo es opcionalmente substituido, y n es 1 o 2; o una sal o éster del mismo.
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