CN1346343A - 用作血清素再摄取抑制剂的3－二环芳基－2－氨基甲基二环烷 - Google Patents

用作血清素再摄取抑制剂的3－二环芳基－2－氨基甲基二环烷 Download PDF

Info

Publication number
CN1346343A
CN1346343A CN00805907A CN00805907A CN1346343A CN 1346343 A CN1346343 A CN 1346343A CN 00805907 A CN00805907 A CN 00805907A CN 00805907 A CN00805907 A CN 00805907A CN 1346343 A CN1346343 A CN 1346343A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
ring
benzothienyl
heptan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00805907A
Other languages
English (en)
Inventor
M·凯南
S·G·米卢蒂诺维奇
D·E·塔珀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co Ltd
Original Assignee
Eli Lilly and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co Ltd filed Critical Eli Lilly and Co Ltd
Publication of CN1346343A publication Critical patent/CN1346343A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

式(I)药物化合物、或其盐或酯,其中R1和R2分别为氢或C1－4烷基,或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代,所述基团可任选被1－3个C1－4烷基取代,R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基,所述基团任选地被取代,且n是1或2。

Description

用作血清素再摄取抑制剂的3-二环芳基-2-氨基甲基二环烷
本发明涉及具有药物特性的新化合物。
英国专利1586249中公开了一些对中枢神经系统有药理作用的氨基烷基二环庚烷。英国专利1444717和1549174也公开了具有类似特性的氨基烷基二环辛基衍生物。
本发明化合物是下式所示化合物、或其盐或酯：其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代，所述基团任选地被1-3个C1-4烷基取代，R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，所述基团任选地被取代，且n是1或2。
本发明化合物及其可药用盐和酯可用于治疗中枢神经系统疾病。
在上述式(I)中，R1和R2优选为氢或C1-4烷基。
C1-4烷基可以是甲基、乙基、或丙基，可以是支链或非支链的，并包括异丙基和叔丁基。R1和R2优选分别为氢、甲基或乙基，尤其是氢或甲基。-NR1R2基团最优选为-N(CH3)2或-NH(CH3)。
式(I)化合物优选为二环庚基衍生物(n是1)。
R3取代基在该取代基的一些位置上连接在二环上，R3的实例有α-萘基、β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基。萘基优选为β-萘基。优选的R3是β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、或6-苯并呋喃基。
R3也可以被取代，在一个或两个环上被一个或多个、优选1-3个取代基取代。优选的取代基包括C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”和-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基。
R3优选为任选被取代的β-萘基，尤其是未取代的β-萘基。
R3还优选为任选被取代的2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、或6-苯并噻吩基。
如上所述，可以制备本发明化合物的盐，并且本发明包括这样的盐。这样的盐优选为可药用无毒盐。特别值得关注的是酸加成盐，特别是与适当酸形成的盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸如有机羧酸例如马来酸、富马酸、酒石酸或柠檬酸形成的盐。
除了可药用盐以外，本发明还包括其它盐。它们可用作纯化本发明化合物或制备其它盐例如可药用酸加成盐的中间体，或者可用于鉴定、特征测定或纯化。
应当理解，当在R3上的取代基是酸性基团例如羧基时，有机会成酯。这些酯可以是脂族或芳族酯，优选得自C1-4链烷醇的烷基酯，尤其是甲酯和乙酯。酯取代基的实例是-COOR’，其中R’是C1-4烷基。
本发明化合物含有如在下述结构中的星号所表示的不对称碳原子：和
这种不对称使得本发明化合物具有顺式和反式异构体，并且对于二环庚基衍生物，有外-和内-形式。因此，二环庚基衍生物以反式外、反式内、顺式外、和顺式内形式存在，并且每种形式分别呈R和S对映体。对于二环辛基衍生物，仅有顺式和反式衍生物，并且每种衍生物以R和S对映体形式存在。本发明化合物可以作为外消旋混合物制得，并且可以以外消旋混合物形式方便地使用，但是可通过常规技术分离出单独的异构体，或者优选用手性选择法制备单独的异构体。外消旋混合物和单独的异构体都包括在本发明范围内。
优选的上述式(I)化合物是其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R3为任选取代的β-萘基的式(I)化合物。
还优选的式(I)化合物是其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R3为任选取代的苯并噻吩基的式(I)化合物。
一组优选的本发明化合物是下式所示化合物或其盐：
Figure A0080590700071
其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R4和R5分别为C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，p和q分别为0或1-3，使得p与q之和优选为0或1-3。当萘基被取代时，优选在其6-位上有一个取代基。在上述式(Ia)化合物当中，最优选的是其中p与q都是0的化合物，和其中n是1的化合物—二环庚基衍生物。
另一组优选的本发明化合物是下式所示化合物或其盐：其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0或1-3。当p是2或3时，取代基可不同。
还有一组优选的本发明化合物是下式所示化合物或其盐：
Figure A0080590700082
其中二环基团连接在5位或6位，R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0、1或2。当p是2时，取代基可不同。
异构或外消旋形式的本发明化合物及其可药用盐的实例包括：N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺N-甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺[3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-氟-2-萘基二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-7-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-4-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-6-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]N，N-二甲基甲胺N，N-二甲基-[3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺N，N-二甲基-[3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺[3-(2-乙基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(2-氟-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(2，3-二溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺N-甲基-[3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺1-{[3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷1-{[3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷1-{[3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷6-{[3-[(二甲基氨基)甲基]二环[2.2.1]庚-2-基}-2-萘酚(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺[3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1H-吲哚-3-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺N，N-二甲基-[3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺[3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺N-甲基-[3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺
本发明还包括通过众所周知的制备取代烷基胺的方法制备式(I)化合物的方法。例如，式(I)化合物可由下式所示中间体制得：其中R3和n如上所定义，且R7是-CN、-CONR1R2、-CH2NCO、-CHO或-COOR8，其中R8是C1-4烷基。
通过还原，然后任选通过烷基化，可很容易地将式(II)化合物转化成式(I)化合物。对于式(II)腈或酰胺，优选使用配合氢化物还原剂例如氢化锂铝或硼氢化钠进行还原，而对于式(II)异氰酸酯，用浓的无机酸例如盐酸进行处理来产生所需转化。可通过下述方式将式(II)醛和酯还原胺化成所需式(I)化合物：用例如配合氢化还原剂将式(II)醛和酯还原成相应的醇，通过与烷基或芳基磺酰氯例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应将该醇转化成相应的烷基或芳基磺酸酯，将该磺酸酯与式HNR1R2胺反应。式(II)醛的还原胺化也可以通过在式HNR1R2胺存在下催化还原例如催化氢化来进行。
本发明化合物可由式(II)腈和酰胺最方便地制得，因此式(II)腈和酰胺是本发明优选的中间体。其中R7是-CONR1R2的式(II)酰胺是新化合物，因此作为本发明的一部分包括在内。
可通过烷基化将经由上述途径制得的伯胺转化成仲胺或叔胺。该烷基化可以以常规方式进行，例如通过还原烷基化，与烷基卤化物或硫酸酯反应，与氯甲酸烷基酯反应然后将所得尿烷还原，或者当进行甲基化时，优选通过与甲酸/甲醛反应来进行(Eschweiler-Clarke)。
其中R7是-CN或-CHO的式(II)中间体可很容易通过Diels-Alder反应，通过将环戊二烯或环己二烯加成到式R3CH＝CH-CN或R3CH＝CH-CHO化合物上(任选采用例如氯化二乙基铝作为催化剂)来制得。延长该反应，并必须在高温下，例如100℃-200℃，尤其是约160℃进行，获得了二环庚烯基或二环辛烯基衍生物，并如下所述将其催化还原以生成式(II)化合物。该反应导致生成顺式和反式对映体的外消旋混合物，并且可用于制备上述式(I)二环庚烷或二环辛烷衍生物。
可方便地用于制备环庚基衍生物的手性对映体的反应使用Evans手性助剂，例如下式所示噁唑烷酰胺中间体：
Figure A0080590700112
其中R9是烷基、芳基或芳烷基，式(IV)化合物是由下述相应的α-不饱和酸如下所述制得的：
Figure A0080590700121
在低温例如-10℃--30℃，在路易斯酸和溶剂例如二氯甲烷存在下，将式(V)酸与环戊二烯进行Diels-Alder反应。该反应能容易地进行以生成二环庚烯基衍生物，如下所述将该衍生物还原而生成上述式(IV)化合物：
Figure A0080590700122
或者，式(V)中间体可这样制得：(1)在PdO存在下，将丙烯酰基噁唑烷与适当饱和的R3离去化合物例如R3卤化物反应，或(2)将噁唑烷基鏻卤化物与适当的式R3CHO醛在碱例如三乙胺存在下反应。
或者，可以使用其中R9是氢的噁唑烷化合物与手性催化剂来代替式(IV)手性化合物。
可如下所述，通过氢氧化锂和过氧化氢的作用将式(IV)化合物容易地转化成游离酸，然后将该游离酸与胺反应并进一步还原来生成式(I)化合物。
Figure A0080590700131
选择合适的α-不饱和酸作为原料，可生成对映异构纯的顺式和反式异构体。
应当理解，在萘基或杂环基环上的取代基可在合成的最初或最后步骤引入。有时可在中间步骤或终产物中方便地将一个取代基转化成另一取代基，例如将C1-4烷氧基转化成羟基。
如上所述，本发明化合物及其可药用盐具有有用的中枢神经系统活性。本发明化合物抑制神经递质例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。如在下文所述测试(参见实施例23)中它们在大鼠皮层膜结合位点替换[3H]西酞普兰所证实的那样，本发明化合物是令人惊奇有效的血清素再摄取抑制剂。在也采用大鼠皮层膜的类似测试中，本发明化合物替代愈苯丙胺，这表明本发明化合物能够抑制去甲肾上腺素再摄取，参见Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics Vol.272，No.3，1176-1186，1995。在MolecularPharmacology 45：125-135所描述的测试中，使用得自大鼠纹状体的膜，证实了本发明化合物的多巴胺再摄取活性。在该测试中，测得了在其再摄取位点替换WIN 35，428。
由于其神经递质再摄取特性，本发明化合物可用于治疗各种病症例如抑郁症、肥胖、食欲过盛、酒精中毒、疼痛、高血压、老化、老年痴呆、阿耳茨海默氏病、记忆损失、注意力不足活动过强病症、性机能障碍、帕金森氏综合征、焦虑、慢性疲劳综合征、恐慌病症、着迷强迫性病症、精神分裂症、胃肠道病症、头痛、心血管病症、抽烟停止、包括可卡因滥用的药物成瘾、呕吐和睡眠病症。
本发明化合物在很宽的剂量范围内有效，实际给药剂量取决于诸如所用特定化合物、所治疗的病症、所治疗哺乳动物的种类和体重这样的因素。然而，所需剂量通常为0.01-20mg/kg/天，例如在治疗成年人时，可使用0.5-100mg/天的剂量。
本发明化合物一般通过口服或注射给药，并且为了给药，本发明化合物可以以药物组合物的形式给药。这样的组合物可以以药物领域众所周知的方法制得，并包含至少一种活性化合物。
因此，本发明包括药物组合物，其中包含式(I)化合物或其可药用盐或酯作为活性组分和可药用赋形剂。在制备本发明组合物时，通常将活性组分与载体混合，或者用载体稀释，或者用可以呈胶囊形式的载体、药袋、纸或其它容器包封。赋形剂可以是起活性组分的载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体物质。合适赋形剂的一些实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或油。如果需要的话，可配制本发明组合物以使得施用给患者后能迅速、持续或延迟释放活性成分。
根据给药途径，可将上述组合物配制成口服用片剂、胶囊、或悬浮剂、和非胃肠道给药用注射液或悬浮剂或作为栓剂。优选将组合物配制成单位剂型，每一单位剂型含有0.5-100mg、更优选1-100mg活性组分。
下述实施例举例说明了本发明化合物的合成。
实施例1(Z)-3-(2-萘基)丙-2-烯酸乙酯
在氮气氛下，向镁屑(0.62g，0.026mol)在THF(200ml)内的浆液中加入2-溴萘(5g，0.024mol)在THF(10ml)中的溶液。将该混合物加热回流过夜。冷却后，一次性加入固体ZnBr2(3.62g，0.016mol)，将所得白色沉淀在室温搅拌20小时。加入DMF(20ml)，然后加入氯化二(乙腈)钯(II)(0.02g，0.8mmol)和顺式碘丙烯酸乙酯(1.03ml，8.0mmol)。1小时后，加入2N HCl，用乙醚将该混合物稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤。将乙醚相干燥，并真空除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化，用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，获得了(Z)-3-(2-萘基)丙-2-烯酸乙酯，为白色固体，M/e 227(M+H+)。
实施例2(Z)-3-(2-萘基)丙-2-烯酸
将(Z)-萘-2-丙烯酸乙酯(1.38g，6.0mmol)在四氢呋喃(10ml)和水(10ml)中的溶液用氢氧化锂(0.88g，37mmol)处理，并在60℃加热6小时。冷却后，分离出有机层，将水相酸化并用乙醚萃取。将乙醚相干燥，并真空除去溶剂，获得了(Z)-3-(2-萘基)丙-2-烯酸，为白色固体，不用进一步纯化直接使用，Mp 207-209℃。
实施例33-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
在-78℃，向(E)-3-(2-萘基)丙-2-烯酸(10g，0.05mol)的搅拌溶液中加入三乙胺(8.42ml，0.06mol)和新戊酰氯(7.5ml，0.06mol)。继续搅拌1小时。在-78℃，向噁唑烷酮(5.14g，0.06mol)在无水四氢呋喃(200ml)内的溶液中缓慢地加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，38ml，0.06mol)。搅拌1小时。通过维持在-60℃以下温度的套管将该混合酸酐的悬浮液转移到噁唑烷酮阴离子中。将所得反应混合物搅拌2小时。小心地加入水，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用盐水洗涤溶剂，干燥，并真空蒸发至干。通过快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，获得了3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，为白色固体，M/e 268(M+H)。
类似地制得了下述化合物：4(R)-3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 121-123℃.4(S)-3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 121-123℃。3-[(Z)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 268(M+H+)，290(M+Na+)。4(R)-3-[(Z)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基[-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 358(M+H+)。
实施例4(4R)-3-[(2E)-3-(1-苯并噻吩-7-基)-2-丙烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮
向7-溴苯并噻吩(3.58g，16.80mmol)在无水乙腈内的搅拌溶液中加入(4R)-3-丙烯酰基-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(4.27g，18.48mmol)，然后依次加入三甲苯基膦(1.02g，3.36mmol)、乙酸钯(377mg，1.68mmol)和三乙胺(4.67ml，33.60mmol)。将该混合物加热回流3小时。冷却后，加入水以停止反应。用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速二氧化硅柱色谱法纯化，用1/9的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，获得了(4R)-3-[(2E)-3-(1-苯并噻吩-7-基)-2-丙烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，为黄色固体，收率为60％，M/e 364(MH+)。
实施例53-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
在-78℃、氮气氛下，向4S-4-(苄基)-2-噁唑烷酮(20g，0.113mol)在无水四氢呋喃(200ml)内的溶液中滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(45.2ml)。10分钟后，滴加氯乙酰氯(12.76g)。将所得溶液在-78℃搅拌15分钟，然后温热至室温。15分钟后，加入饱和氯化铵溶液(100ml)，将该混合物真空浓缩。用乙醚萃取残余物，用氯化铵水溶液洗涤萃取液，干燥，过滤并蒸发，获得了无色固体(28.9g)。
将(4S)-4-苄基-3-(氯乙酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮(29.08g 0.11mol)和三苯基膦(36.1g，0.138mol)在甲苯(150ml)中的溶液于室温搅拌。72小时后，沉淀出鏻盐的黄色树胶状固体。倾出该混合物，用甲苯和乙醚研制该树胶状物。将残余物干燥，获得了浅黄色固体(46.46g)(4S)-4-苄基-3-[(三苯基膦基)乙酰基]-1，3-噁唑烷酮盐酸盐。
将(4S)-4-苄基-3-[(三苯基膦基)乙酰基]-1，3-噁唑烷酮盐酸盐(100mg，0.193mmol)、2-萘甲醛(30mg，0.193mmol)、三乙胺(0.030ml，0.212mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶在乙腈(5ml)中的混合物加热回流24小时。蒸发后，将残余物溶于己烷/乙醚/二氯甲烷中，通过快速二氧化硅色谱纯化，用己烷∶乙醚3∶2洗脱，获得了白色固体(36mg，52％)3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 358(MH+)。
实施例6反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮和反式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
在-20℃，向3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(2 g，7.5mmol)在无水二氯甲烷(20ml)内的溶液中加入新裂化的环戊二烯(3.2g，37mmol)和氯化二乙铵(5.4ml，9.7mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。将该反应倒入冰水中，并分离出溶剂。用二氯甲烷萃取水层，将合并的溶剂用盐水洗涤，干燥并真空蒸发至干。通过快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，获得了反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 334(M+H+)，和反式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 334(M+H+)。
类似地制得了下述化合物：反式-内-4(R)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 135-136℃.反式-内-4(S)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 135-136℃.顺式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 194-196℃.顺式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
实施例7反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，通过将无水氯化铜(II)(0.0046g，0.034×10-3mol)、2，2′-亚异丙基二(4-S)-4-叔丁基-2-噁唑啉(0.012g，0.038×10-3mol)、和六氟锑酸银(II)(0.024g，0.068×10-3mol)在无水二氯甲烷(0.34ml)中于室温搅拌8小时来制备催化剂溶液。通过经由硅藻土(celite)垫过滤除去固体沉淀，在氮气氛下将该亮蓝色催化剂溶液催化剂溶液加到3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.05g，0.00019mol)在无水二氯甲烷(1ml)内的搅拌溶液中，加入新裂化的环戊二烯(0.2ml，0.0023mol)，并将该混合物在室温搅拌24小时。然后真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化该残余物，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，获得了反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，为白色固体Mp135-136℃。
实施例8反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
向反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(1g，3mmol)在乙酸乙酯(20ml)内的溶液中加入10％Pd-C(0.1g)。用Parr氢化器将该反应在60psi氢化1小时。通过经由硅藻土过滤除去催化剂，并通过真空蒸发除去溶剂。通过快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，获得了反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，为无色油状物，M/e 336(M+H+)。
类似地制得了下述化合物：反式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 336(M+H+).反式-内-4(R)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 141-143℃.反式-内-4(S)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 141-143℃.顺式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。顺式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
实施例9反式-内-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
在-5℃，向反式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.29g，0.86mmol)在四氢呋喃(20ml)和水(5ml)内的溶液中滴加过氧化氢(2ml)。向所得浆液中加入氢氧化锂(42mg，0.18mmol)的水(5ml)溶液，同时将温度保持在0℃以下。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。用硫化钠水溶液停止该反应，用6N HCl酸化，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤溶剂，干燥并真空蒸发至干。通过快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，获得了反式-内-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，M/e 267(M+H+)。
类似地制得了下述化合物：反式-外-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，M/e 267(M+H+)。反式-内-(2R，3R)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，Mp 135-137℃。反式-内-(2S，3S)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，Mp 135-137℃。顺式-内-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。顺式-外-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。
实施例10反式-内-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
在0-5℃，向反式-内-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(225mg)在二氯甲烷(5ml)内的搅拌溶液中加入草酰氯(81μl，0.93mmol)，然后加入无水二甲基甲酰胺(1滴)。将该混合物达到室温，并搅拌2小时。将该溶液真空蒸发至干，再溶于无水四氢呋喃中，并在搅拌下加到二甲基胺的四氢呋喃溶液(2M溶液，0.9ml，1.7mmol)中。将该混合物搅拌2小时。用冰水将该反应混合物稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并真空蒸发至干。通过快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，获得了反式-内-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，为无色油状物M/e 294(M+H+)。
类似地制得了下述化合物：反式-外-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，M/e294(M+H+)。反式-内-(2R，3R)-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，Mp 140-142℃。反式-内-(2S，3S)-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，Mp 140-142℃。反式-内-N-甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。反式-内-(2R，3R)-N-甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。反式-内-(2S，3S)-N-甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，M/e 280(M+H+)。顺式-内-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。顺式-外-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
实施例11(1S，2R，3S，4R)-3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺。
在-78℃，向(1S，2R，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺(200mg，0.67mmol)在无水四氢呋喃(5mL)内的搅拌溶液中加入二异丙基氨基锂(1.67ml，3.35mmol)。将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(2.3ml，3.35mmol)。将该混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后温热至室温。1小时后，加入水并分离各层。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，用水(2×10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。通过柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了(1S，2R，3S，4R)-3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，为玻璃状物(140mg，66％)，M/e 314(M+H+)。
类似地制得了下述化合物：(1S，2R，3S，4R)-3-(2-乙基-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，M/e 328(MH+)
实施例12(1S，2R，3S，4R)-3-(2-氟-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺
在-78℃，向(1S，2R，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺(200mg，0.67mmol)在无水四氢呋喃(5mL)内的搅拌溶液中加入二异丙基氨基锂(1.67mL，3.35mmol)。将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入N-氟苯磺酰亚胺(2.3mL，3.35mmol)。将该混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后温热至室温。1小时后，加入水并分离各层。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，用水(2×10mL)洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。通过柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了(1S，2R，3S，4R)-3-(2-氟-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺。mp 159-161℃。
实施例13(1S，2R，3S，4R)-3-(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺
向(1S，2R，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺(30mg，0.1mmol)在乙酸(2mL)内的溶液中加入溴(5.5μL，0.1mmol)，将该混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，通过小心地加入饱和碳酸氢盐溶液将其中和。分离各层，并用二氯甲烷(2×5mL)萃取水层。用盐水洗涤该有机萃取液，用硫酸镁干燥并真空蒸发，获得了(1S，2R，3S，4R)-3-(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，为玻璃状物(37mg，97％)。M/e 378/380(MH+)。
类似地制得了下述化合物：(1S，2R，3S，4R)-3-(2，3-二溴-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，M/e 466/468/470(MH+)
实施例14反式-内-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺
向反式-内-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(0.45g，1.53mmol)在无水乙醚(20ml)内的搅拌溶液中加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(2M，0.84ml，1.7mmol)。将该反应加热回流1小时。冷却至室温后，小心地滴加水(1ml)，然后加入2N NaOH(1ml)。当不再有气体释放出来时，将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，用乙醚充分洗涤。将该乙醚溶液干燥，真空除去溶剂，将产物转化成盐酸盐，并用乙醇/乙醚重结晶，获得了反式-内-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺，Mp 249-250℃。
类似地制得了盐酸盐或马来酸盐形式的下述化合物：反式-外-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺，M/e280(M+H+)。反式-内-N，N-二甲基[(2R，3R)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，αD-44.4(c 0.5，MeOH，25℃)。反式-内-N，N-二甲基[(2S，3S)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，αD+44.4(c 0.5，MeOH，25℃)。反式-内-N-甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺。反式-内-N-甲基[(2R，3R)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺。反式-内-N-甲基[(2S，3S)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝210-212℃。顺式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺，mp 255-257℃。N，N-二甲基[(2R，3R)-3-(1-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，M/e280(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝145-146℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝208-210℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝145-146℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝148-149℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 304(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝137-138℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-7-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 286(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-4-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝114-116℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-6-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝240-242℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝154-156℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 304(MH+)N，N-二甲基[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝250-252℃N，N-二甲基[(1S，2S，3S，4R)-3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝192-194℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(2-乙基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝167-169℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(2-氟-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝159-161℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 346/366(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(2，3-二溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝101-107℃[(1R，2R，3R，4S)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，mp＝208-210℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，M/e 272(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，mp＝165-162℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，M/e 290(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，mp＝167-169℃N-甲基[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝260-262℃1-{[(1S，2S，3S，4R)-3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷，mp＝124-126℃1-{[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷，M/e 330(MH+)1-{[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷，198-200℃。实施例156-{(1R，2S，3S，4S)-3-[(二甲基氨基)甲基]二环[2.2.1]庚-2-基}-2-萘酚。
向[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺在DMF内的搅拌溶液中加入乙烷亚硫酰钠。将该混合物在100℃加热40小时。冷却后，加入水以停止反应。用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过快速二氧化硅柱色谱法纯化，用DCM/MeOH/(MeOH，NH4OH 10％)以10/1/0.1的比例洗脱。收率(10％)，M/E 296(MH+)。
实施例16反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲腈
将(E)-(2-萘基)-丙烯腈(1.8g，0.01mol)和1，3-环己二烯(8g，0.1mol)在1，2-二氯苯(10ml)中的混合物置于用塔夫纶包衬的不锈钢弹式反应器中，并在180℃加热3天。将该反应器冷却至室温，把其中的内容物转移到Buchi烧瓶中。将溶剂在高度真空下除去，通过快速二氧化硅色谱纯化产物，用二氯甲烷洗脱，获得了反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲腈，M/e 260(M+H+)。
类似地制得了下述化合物：顺式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲腈.
实施例17(2E)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙烯腈
向5-碘吲哚(2.43g，10mmol)在无水乙腈内的搅拌溶液中加入丙烯腈(1.06g，20mmol)，然后依次加入三乙胺(2.02g，20mmol)、乙酸钯(66mg，0.3nmol)和三苯基膦(156mg，0.6mmol)。将该混合物在氮气氛下加热回流6小时。因为通过TLC检测发现仍有一些原料未反应，所以再加入丙烯腈(1.06g，20mmol)，并再加热回流18小时。冷却后，将溶剂蒸发至干，通过快速二氧化硅柱色谱法纯化产物，用DCM洗脱，以77％的收率获得了(2E)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙烯腈，为白色固体，M/e 169(MH+)。
实施例18反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲腈
向反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲腈(1.2g)在乙酸乙酯(50ml)内的溶液中加入10％Pd-C(120mg)。用Parr氢化器将该反应在60psi氢化1小时。通过经由硅藻土过滤除去催化剂，并真空蒸发以除去溶剂。用乙酸乙酯/己烷将产物重结晶，获得了反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲腈，Mp 108-110℃。
类似地制得了下述化合物：顺式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲腈。
实施例19反式-(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺
向反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲腈(1g)在无水乙醚(30ml)内的搅拌溶液中加入氢化锂铝(174mg)的四氢呋喃溶液。将该反应加热回流2小时。冷却至室温后，小心地滴加水(1ml)，然后加入2N NaOH(1ml)。当不再有气体释放出来时，将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，用乙醚充分洗涤。将该乙醚溶液干燥，真空除去溶剂，将产物转化成盐酸盐，并用乙醇/乙醚重结晶，获得了反式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺，mp 272-274℃。
类似地制得了盐酸盐或马来酸盐形式的下述化合物：顺式-(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺[(2R，3R)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝218-220℃[(2R，3R)-3-(1H-吲哚-3-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝132-134℃N，N-二甲基[(2R，3R)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝126-128℃N，N-二甲基[(2S，3S)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝128-130℃[(2R，3R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝63-65℃[(2R，3R)-3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝184-186℃N-甲基[(2R，3R)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝112-114℃N-甲基[(2S，3S)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝114-116℃
实施例20反式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺
将反式-(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺(0.8，mol)、90％甲酸(5ml)和40％甲醛水溶液(5ml)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物加热回流2小时。将该反应倒入冰水中，并用乙醚萃取。用盐水洗涤溶剂，干燥并真空蒸发至干。通过快速二氧化硅色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后将该盐酸盐从乙醇/乙醚中结晶，获得了反式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺，Mp236-238℃。
类似地制得了下述化合物：顺式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺。
实施例21
如下所述制备每片含有10mg活性组分的片剂：
活性组分                      10mg
淀粉                          160mg
微晶纤维素                    100mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)    13mg
羧甲基淀粉钠                  14mg
硬脂酸镁                      3mg
总共                          300mg
将活性组分、淀粉和纤维素成分充分混合。把聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，并过筛。将所制得的颗粒干燥，并再次过筛。然后向颗粒中加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后，在制片机上压制成每片重300mg的片剂。
实施例22
如下所述制备每粒含有20mg药物的胶囊：
活性组分                 20mg
干燥的淀粉               178mg
硬脂酸镁                 2mg
总共                     200mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁过筛，并填充到每粒含200mg组合物的硬明胶胶囊。
实施例23[3H]西酞普兰结合测定
如下所述测定本发明化合物在大鼠皮层膜结合位点替换[3H]西酞普兰的能力：
向96深孔板的每个孔中加入：
100ml    2nM[3H]西酞普兰
600ml    含有150mM NaCl和5mM KCl的50mM Tris.HCl
         pH7.4
100ml    含有150mM NaCl和5mM KCl(总结合)或100mM
         氟西汀(非特异性结合)的稀释的化合物，50mM
         Tris.HCl pH7.4
200ml    膜制备物(0.75mg蛋白/ml)
将该微量滴定板在37℃培养90分钟，然后经由浸泡在50mM Tris.HCl/0.1％(w/v)聚氮丙啶pH 7.4中的GF/B滤器过滤。用50mM Tris.HCl.pH7.4将滤器洗涤5次。取出滤器，干燥，并通过液体闪烁光谱法测定结合的氚。用自动样条拟合程序分析结果，获得了每一化合物的Ki值。例如，下述化合物具有低于100nM的Ki：反式-内-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺反式-外-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺顺式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-6-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺N-N-二甲基[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺反式-内-N-甲基(3-萘-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺反式-(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺顺式-(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺。

Claims (17)

1.下式所示化合物、或其盐或酯：
Figure A0080590700021
其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代，所述基团任选地被1-3个C1-4烷基取代，
R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，所述基团任选地被取代，且n是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，所述基团任选地被取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述萘基是β-萘基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R3是β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基，所述基团任选地被取代。
5.权利要求4的化合物，其中R3是β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、或6-苯并呋喃基。
6.权利要求2的化合物，其中R3是β-萘基，所述萘基任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”和-CONR’R”的取代基取代，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中n为1。
8.下式所示权利要求1的化合物或其盐：
Figure A0080590700031
其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R4和R5分别为C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，p和q分别为0或1-3，使得p与q之和为0或1-3。
9.权利要求8的化合物，其中p和q都是0，且n是1。
10.权利要求1的化合物，其中R3是2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基或6-苯并噻吩基，所述基团任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”和-CONR’R”的取代基取代，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基。
11.下式所示权利要求1的化合物或其盐：
Figure A0080590700032
其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0或1-3。
12.下式所示权利要求1的化合物或其盐：
Figure A0080590700041
其中二环基团连接在5位或6位，R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0、1或2。
13.下式所示化合物或其盐：
其中R3和n如权利要求1所定义，且R6是-CONR1R2，其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基。
14.药物制剂，其中包含权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐或酯和可药用稀释剂或载体。
15.用作药物的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐或酯。
16.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
17.治疗中枢神经系统疾病的方法，包括施用有效量的 1的化合物或其可药用盐或酯。
CN00805907A 1999-04-08 2000-04-06 用作血清素再摄取抑制剂的3－二环芳基－2－氨基甲基二环烷 Pending CN1346343A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9908021.0A GB9908021D0 (en) 1999-04-08 1999-04-08 Pharmaceutical compounds
GB9908021.0 1999-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1346343A true CN1346343A (zh) 2002-04-24

Family

ID=10851157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00805907A Pending CN1346343A (zh) 1999-04-08 2000-04-06 用作血清素再摄取抑制剂的3－二环芳基－2－氨基甲基二环烷

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6384281B1 (zh)
EP (1) EP1171416B1 (zh)
JP (1) JP2002541234A (zh)
CN (1) CN1346343A (zh)
AT (1) ATE259775T1 (zh)
AU (1) AU3978200A (zh)
BR (1) BR0009548A (zh)
CA (1) CA2368840A1 (zh)
DE (1) DE60008362T2 (zh)
ES (1) ES2214263T3 (zh)
GB (1) GB9908021D0 (zh)
MX (1) MXPA01009985A (zh)
PE (1) PE20001642A1 (zh)
SV (1) SV2001000050A (zh)
WO (1) WO2000061539A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037932B2 (en) 2001-05-18 2006-05-02 Eli Lilly And Company Heteroaryloxy 3-substituted propanamines as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
US20030236290A1 (en) 2002-06-12 2003-12-25 Gabriel Fenteany Inhibitors of animal cell motility and growth
JO3563B1 (ar) * 2014-05-13 2020-07-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتحفيز تكوين الغضاريف
WO2018026648A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Seabourne Solutions Polymeric coatings for metal surfaces

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1549174A (en) * 1975-05-08 1979-08-01 Lilly Industries Ltd Amine derivatives
GB1586249A (en) * 1977-11-01 1981-03-18 Lilly Industries Ltd Aminoalkyl-bicycloheptanes

Also Published As

Publication number Publication date
EP1171416A1 (en) 2002-01-16
EP1171416B1 (en) 2004-02-18
SV2001000050A (es) 2001-11-30
PE20001642A1 (es) 2001-02-07
CA2368840A1 (en) 2000-10-19
BR0009548A (pt) 2002-01-02
ES2214263T3 (es) 2004-09-16
WO2000061539A1 (en) 2000-10-19
GB9908021D0 (en) 1999-06-02
ATE259775T1 (de) 2004-03-15
DE60008362T2 (de) 2004-12-23
DE60008362D1 (en) 2004-03-25
AU3978200A (en) 2000-11-14
MXPA01009985A (es) 2002-04-24
US6384281B1 (en) 2002-05-07
JP2002541234A (ja) 2002-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1134431C (zh) 作为多巴胺d4受体拮抗剂的2,4-二氨基嘧啶衍生物
CN1038032C (zh) [(苯并二噁烷,苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍及其制备方法、其用途、及其中间体
CN1142926C (zh) 制备西酞普兰的方法
CN1281608C (zh) 新氮杂－吲哚基衍生物
CN1161350C (zh) 制备西酞普兰的方法
CN1426396A (zh) 取代苯甲酸酰胺及其在抑制血管生成中的应用
CN1074414C (zh) 作为5-ht1a受体配体的苯并二烷甲胺的吲哚基烷基衍生物
CN1426401A (zh) 新的长效倍他米美类药物(betamimetics)其制备方法,及其作为药物组合物的用途
CN1234023A (zh) 作为多巴胺d2激动剂和5ht1a的配位体的4－氨基乙氧基吲哚
CN1491223A (zh) 可用于治疗精神性和神经性疾病的3-二氢吲哚衍生物
CN1044909C (zh) 吲哚衍生物
CN1042704A (zh) 氟苯氧丙胺类似物
CN1049660C (zh) 苯并吡喃化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1167698C (zh) 用作神经激肽受体拮抗剂的n-三唑基甲基哌嗪衍生物
CN1346343A (zh) 用作血清素再摄取抑制剂的3－二环芳基－2－氨基甲基二环烷
CN1152857C (zh) 用作多巴胺受体的苯磺酰胺-苯乙胺
CN1198801C (zh) 吲哚衍生物
CN1043574C (zh) 具有中枢神经系统活性的杂环胺
CN1046713C (zh) 四氢异喹啉化合物、含有它们的药物组合物及其制法和用途
CN1064959C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其制备方法和应用
CN1163471C (zh) 3-羟基-丙胺衍生的神经元重吸收抑制剂
CN1307563A (zh) N－苯基－n′－苯丙基哌嗪衍生物及其制备方法
CN1168728C (zh) 吡咯并异喹啉和四氢吡咯并异喹衍生物及其作为5-ht7受体介体的应用
CN1077890C (zh) 作为多巴胺d2激动剂的4-氨基乙氧基-吲哚衍生物
CN1154646C (zh) 作为α2－拮抗剂的苯并异噁唑和苯基酮

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication