JPS61249966A - ベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンゾアゼピン誘導体

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JPS61249966A
JPS61249966A JP61090176A JP9017686A JPS61249966A JP S61249966 A JPS61249966 A JP S61249966A JP 61090176 A JP61090176 A JP 61090176A JP 9017686 A JP9017686 A JP 9017686A JP S61249966 A JPS61249966 A JP S61249966A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、精神障害の治療に有用である新規λ３、４．
５−テトラヒドロＩＨ−ａ−ベンゾアゼ♂ン又はその塩
に関する。
（従来技術） 過去１０年間において、ベンゾアゼピンに関する強力な
薬学的研究がなされてきた。ベンゾアゼピンの薬学的性
質は置換基の特性に大きく依存する。例えば、神経弛緩
、抗攻撃性、抗パーキンソンおよび血管作用を示す置換
ベンゾアゼピンは公知である。
米国特許３，３９３，１９２（シェージング）には。
７位および／又は８位Ｋ特にヒドロキシ、低級アルコキ
シ又は−九ログンを有する。１−フェニル−２、３，４
，５−テトラヒドロ−１）１−３−ベンゾアゼピン誘導
体が記載されている。ヨー四ツ／４特許出願公告５２９
８および５２９９には、対応する７−ヒドロキシ誘導体
が記載されている。これらの化合物は抗精神病の作用お
よび抗うつ作用を有することが述べられている。
Ｌｉｆｅ　Ｓｅｔ　（３１（１９８２）　、６３フ頁以
降）によれば、２．３．４．５−テトラヒドロ−７，８
−ヒドロキシ−１−フェニル−１ｆｔ−３−ベンゾアゼ
ピン（８ＫｉＦ　３８３９３と指定）および２．３．４
．５−テトラヒドロ−９−クロロ−７，８−ジヒドロキ
シ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン（ＳＫＦ″８２５２６と指定）は選択的であるが
部分的トノＪ？ミンＤ１拮抗薬であシ、一方、２，３，
４．５−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−６−チ
オフェニル−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン（５ＫＦ８３７
４２と指定）は選択的Ｄ１ドパミン拮抗薬である。
更に、　Ｅｕｒ、Ｊ−Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　（９１（１
９８３）　。
１５３頁以降）には、Ｒ−８−クロロ−７−ヒドロキシ
−２，３，４，５−テトラヒト１：ｌ−３−メチル−５
−フェニル−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン（５ＣＵ２３３
９０と指定）は選択的Ｄ１ドパミン拮抗薬であることが
述べられている（ヨーロッパ特許出願７９２００２０９
・９参照）。
米国特許４，１８７，３１４（スミスクライン）には。
７位および８位に特にヒドロキシ、低級アルコキシ又は
低級アルカノイルオキシを含有する１−チ二ニル−もし
くは１−フリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１
（−３−ベンゾアゼピンが記載サレ−ｃいる。そこで与
えられたベンゾアゼピンの例中、７位および８位の２種
の置換基は同一である。これらのベンゾアゼピンは、末
梢性および中枢性ドパミン作動性作用を有することが述
べられている。
（発明の構成および効果） 以下の内容が見出された。すなわち１次式■：（式中、
Ｒ１は水素、−ログンもしくは４個以下の炭素原子を有
するアルキルを表わし。
Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ。
スルホ、スルホ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）もしくはカルが
キシを表わし。
Ｒ１１ハ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ。
メルカプト、４個以下の炭素原子を有するアルコ。
キシ、（Ｃ，〜Ｃ２アルキル）チオもしくはヒドロキシ
（Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ）を表わし。
Ｒ４は水素もしくはハロゲンを表わし。
Ｒ５はフリル、チェニル、ピリジル、またはベンゼン、
シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンもし
くはシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから成
る環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸素
、イオウもしくは窒素によ多置換でき更にこれらの環系
の各々は１種又はそれ以上の次の基：ハログン、ヒドロ
キシもしくは４個以下の炭素原子を有するアルコキシで
置換でき。
Ｒ６は水素又はメチルを表わし、更に Ｒ７は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアルキ
ルを表わす） で表わされる新規な化合物、またその塩は有用な薬理作
用を示し特に中枢神経系に作用し、これは驚くべきとと
く公知化合物の作用よシも秀れてい、　　る。式■のベ
ンゾアゼピンは例えば分裂病および繰うつ病の治療に医
薬として使用できる。
本明細書中、単独でもしくは組合わせて用いられる場合
、４個以下の炭素原子を有する「アルキル」とは、分枝
湾の又は直鎖のアルキル基１例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルおよび第三ブチルを意味するもの
とする。「アルコキシ」は好ましくは、メトキシおよび
エトキシを意味スる。「スルホ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）
」はスルホメチルおよび２−スルホエチルを意味する。
「（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）チオ」はメチルチオおよびエ
チルチオを意味する。「ヒドロキシ（Ｃ４〜Ｃ２アルコ
キシ）」はヒドロキシメトキシおよび２−ヒドロキシエ
トキシを意味する。ハロゲンハ、塩素、臭素、フッ素お
よびヨウ素、好ましくは塩素およびフッ素である。
上記定義によれば、置換基Ｒは、！！＃に、他の環。
すなわチベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセ
ン環、シクロペンタン環又はシクロペンテン環とオルト
縮合したフェニル環から成る環系であ〕、更にこれらの
環内の各々において炭素原子の１個はへテロ原子１例え
ば酸素、イオウ、又は窒素と交換することができ更にこ
れらの環系の各各ハハロダン、ヒドロキシおよび／又は
低級アルコキシで置換できる。もし環系が置換される場
合。
１個の置換基のみが存在するのが好ましい。本発明中、
「オルト縮合」とは１問題のフェニル環が上記の他の特
定環と共通してその辺の一つを有していることを言う。
好ましくは、置換基Ｒは法理とオルト縮合したフェニル
である。置換基Ｒ５の特定の例は、フリル、チェニル、
ピリジル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ
フラニル。
ペンツチェニル、クロマニル、クロメニル、インドリル
、インドリニル、インダニル、インデニル。
１、２．３．４−テ１トラヒドロナフチル、ジヒドロナ
フチル、およびキノリニルであシ、それらの各々はへロ
グン、ヒドロキシ又は低級アルコキシ、例工ばクロロク
ロマニル、メトキシクロマニル、ヒドロキシクロマニル
およびヒドロキシベンゾフラニルで置換できる。
従来技術は、本発明のベンゾアゼピンの構造に存する特
定の置換基のパターンに関する特定の生物学的利点は何
ら開示していない。
式■の化合物は１強い抗ドパミン作動性作用を示す。す
なわち、それらはメチルフェニデート（Ａｃｔａ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃａｌ−３１（１９７２）
＊に記載と類似の試験で、観察１時間前に皮下に体重１
にｇ当たシ例えば６０呼を用い）により誘起されたマウ
スの富岡のかじシ挙動を強力に抑制する。
更に１式ＩＯ化合物は、ラットにおいて条件づけ回避応
答およびアンフェタミンキ、−を抑制する。
驚くべきことに１式Ｉの化合物は、Ｈ−スピペロンに９
よりラベルしてトノ臂ミンＤ２レセグタにおけるよシも
３ｕ−ｓｃ■２３３９０によシラペルしてＤルセグタに
おいてよシ強力に作用する。
驚くべきことに、式Ｉの化合物は先に記載したド／４ミ
ンＤ１拮抗質、特に５ＣＨ２３３９０よシも優れている
。すなわち１式Ｉの化合物は、ラット線状体から得たホ
モジネートのＦパミン刺激アテニレートシクラーゼを、
８ＣＨ２３３９０よシもよシ高強度で刺激する。例フ参
照。
更に８ＣＨ２３３９０は、経口（コ非丞収が悪く更に作
用時間が短いことが報告されている（　Ｌｌｆｅ　１９
ｅｌ。
３４（１９８４）、１５２９参照）。式Ｉの化合物は、
　５ＣＨ２３３９０の特性よシも秀れた特性を示す。
更に１式Ｉの化合物はトノ！ミン作動性的に薬物添加し
た挙動（例えば、ドＡｉン解放剤によシ誘発したげつ歯
動物における富岡咬みつき）をブロックする。
式■の化合物は、Ｒ形又はＳ形に分割できるエナンチオ
マー形として存在できる。この分割は。
光学的に活性な酸と式ＩＯ化合物の塩を適当な溶剤によ
シ分別結晶化することにより好都合に達成し得る。エナ
ンチオマーを分割する際、所望の薬学的活性は通常エナ
ンチオマーの一方において。
最もしばしばＲ形において優先する。従って１本発明は
１分割されていようとそれらの混合物であろうと、全て
異性体を含む。
特に本発明の値価ある態様は１式ｌのベンゾアゼピンの
非毒性で医薬として許容し得る塩である。
このような塩には、無機酸および有機酸例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳
酸、マレイン酸、フタル酸および酒石酸から誘導される
塩が含まれる。このような塩は１例えば塩基のアセトン
溶液と、アセトンの如き溶剤に溶解し九酸の化学量論的
量と混合し１次いで溶剤を蒸発させ残留物として所望の
塩を得ることくよシ調製できる。
式ｌの好ましいベンゾアゼピンの第１群において、Ｒは
水素である。
式ｌの好ま・しいベンゾアゼピンの第２群において、Ｒ
はへロｒン、好ましくは塩素又はフッ素である。
式ＩＯ好ましいベンゾアゼピンの第３群において、Ｒは
水素、ヒドロキシ、ハロダン又はアルコキシである。
式ＩＯ好ましいベンゾアゼピンの第４群において、Ｒは
水素である。
式ｌのベンゾアゼピンの第５群において、Ｂはハロゲン
、ヒドロキシ又はメトキシで置換できるベンゼン、シク
ロヘキサン、シクロへ今セン、シクロインタン又はシク
ロペンテン環とオルト縮合したフェニルである。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第６群におい−ｔｌ”
、Ｒｔｉヘン！チェニル又ハ２．３−ジヒドロベンゾチ
ェニルである。
式ｌの好ましいベンゾアゼピンの第７群において、Ｒは
ベンゾフラニル又は２．３−ジヒドロベンゾフラニルで
ある。
式ｌの好ましいベンゾアゼピンの第８群において、Ｒは
フリル、チェニル又はピリジルである。
式ｌの好ましいベンゾアゼピンの第９群において、Ｒは
クロマニル又はクロメニルである。
式ＩＯ好ましいベンゾアゼピンの第１０群において、Ｒ
はインドリル又はインドリニルである。
式ＩＯ好ましいベンゾアゼピンの第１１群におい−１”
、　Ｒ’はキノリニルで４る。
式ｌの好ましいベンゾアゼピンの第１２群において、Ｒ
は水素である。
式Ｉの好ましいベンゾアゼピンの第１３群において、Ｒ
は水素又はメチルである。
式ｌの代表的で好ましいベンゾアゼピンの例は次の如く
である： １）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（
１−ナフチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンゾアゼピン。
２）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（
２−ナフチル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン。
３）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（
３−チェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン。
４）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）　−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
５）８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（３−チェニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＩ（−３−ベン
ゾアゼピン。
６）８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル
）−２，３，４，５−テトラヒレロー１ｆ（−３−ベン
ゾアゼピン。
７）８−クロロ−７−メドキシー５−（２−ナフチル）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾ
アゼピン。
８）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（
５−インダニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
９）８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−５−（５
−インダニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン。
１０）８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（４−ベンゾ
フラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンゾアゼピン。
１１）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（５−インデニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
１２）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（７−クロマニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
１３）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル＝５−
（３−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン。
１４）８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（１，２，３
゜４−テトラヒドロナフト−６−イル）−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンゾアゼピン。
１５）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（２，３−ジヒドロナフチ−４−イル）−２、３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＮ（−３−ベンゾアゼピン。
１６）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（７−ベンゾチェニル）−２，３，４，ｓ−テトラヒド
ロ−１）１−３−ベンゾアゼピン。
１７）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（７−ベンゾフラニル）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１４−３−ベンゾアゼピン。
１８）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（２，３−ジヒドロベンゾラン−６−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＦＩ−３−ベンゾアゼピン。
１９）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１ｆ（−３−ベンゾアゼピ
ン。
２０）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（２，３−ジヒドロベンゾチェン−７−イル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
２１）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（５−クロロクロマン−８−イル）−２゜３、４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
２２）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（８−クロマニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
２３）８−クロロ−７−ヒＶロエトキシ−３−メチル−
５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１１（−３−ベンゾアゼ
ピン磨 ２４）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（６−ヒトロキシクロマンー８−イル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１）Ｉ−３−ベンゾアゼピン。
２５）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
２６）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（４−ヒドロキシベンゾフラン−６−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１■−３−ベンゾアゼピン。
２７）８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−
（４−ヒドロキシベンフチエン−６−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン・ およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
一般に式ＩＯ３−置換−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１ｆｌ−３−ベンゾアゼピンは１次式■：（式中、　
Ｒ”５ＲＩ２ｅＲＩ３＃ＲＩ４．ＲＩ５１Ｂ”　　およ
びＢｐ７の各々はそれぞれＲ’　ａ　Ｒ２＊　Ｒ’　−
Ｒ’　ｅ　Ｒ５＋　Ｒ’およびＲ７と同一であるか、又
はそれらに変換し得る基を表わす）の２−（フェニルア
ミノ）エタノールから調製できる。
弐■のこれらの中間体アルコールは、弐■二〇 （式中　ｇ５および８′６　　はそれぞれ先に定義した
意味と同じである） のオキシランの当モル量と、式ｌ： 以下余白 Ｂ／　１ ｚ　４ （式中、π１　、　Ｒ／２　、　ＲＩ５　、　Ｒ／４．
およびＲ″は先に定義した意味と同じである） のフェニルエチルアミンと加熱することにより調製でき
る。好ましくは、縮合は、約１００℃の温度で行う、し
かし１反応は室温ないし約１０５℃の範囲で行うことが
できる。弐■の中間体アルコールは、結晶化又は蒸留の
如き通常の操作を用いて単離できる。
弐■の２−（フェニルエチルアミノ）エタノールハ、該
式ｙの２−（フェニルエチルアミノ）エタノールとポリ
サン酸、硫酸、三フフ化酢酸又はそれらの混合物の如き
試剤又は他の同様の作用試剤と反応させることによる分
子内環化によシ所望の式Ｉのベンゾジアゼピンに変換さ
れる。
好ましくは、環化は硫酸中で、又は硫酸（１〜２０％）
および三フフ化酢酸の混合物中で約−１０〜２０℃の温
度で行なわれる。
３位で置換されたベンゾアゼピンは、対応する適当なＮ
−置換フェニルアミンを用いるか又は。
式Ｉ（式中、Ｒは水素を表わす）のベンゾアゼピンを好
ましくアルキル化するかのいずれかで容易に得られる。
先に述ぺた「それらに変換し得る基」とは、例えば保護
されたヒドロキシ、例えば低級アルキル。
例えばメトキシもしくはエトキシ、又はベンジルオキシ
で保護された対応する保護された基を意味する。保護さ
れた基は、それ自身公知の方法で、例えば加水分解又は
水素化によシ、それ自身公知方法で保護解除できる。
その調製については本明細書中では記載していない出発
物質は公知化合物であるか、又は公知化合一の調製と類
似の方法でもしくは公知方法と類似方法で調製できる化
合物である。
式Ｉのベンゾアゼピンは、動物例えばヒトにおいてそれ
らが薬学的活性を示すため有用である。
特に、式Ｉの化合物は抗精神病薬として有用である０式
ＩＯベンゾアゼピンは、治療が必要な被検験者に有効量
投与される。
上記使用に対し、用量は用いる式ｌのベンゾアゼピン、
投与方法および企図する治療に依存して変化するであろ
う。しかし、一般に演足な結果は体重１時当た。９０．
００５〜〜約２■の日用量で、好都合には１日に２〜５
回に分割した用量でもしくは持続形で与えられる。通常
、経口投与に適した用量形態は、医薬担体もしくは希釈
剤と共に混合された式ｌのベンゾアゼピン約０．５ＷＩ
９〜約１５０ｍ９を含んでなる。
式■のベンゾアゼピンは、医薬として許容され得る酸付
加塩の形で投与できる。本発明は又１式Ｉのベンゾアゼ
ピン又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物
にも関し、更に１通常、そのような組成物は又、医薬担
体もしくは希釈剤を含有する。本発明の組成物は常法で
通常の形態例えばカプセル剤又は錠剤に調製できる。
用いられる医薬担体は、通常の固体、もしくは液体、担
体である。固体担体の例は、ラクトース、石膏、シュク
ロース、タルク、ゼラチン、寒天。
ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよび
ステアリン酸である。液体担体の例は、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油および水である。同様に担体又は
希釈剤は当業者に周知の任意遅延物質１例えばグリセリ
ルモノステアラードもしくはグリセリルジステアラード
単独又はワックスとの併用が含まれる。
もし経口投与に対する固体担体が用いられる場合、調製
品は、粉末もしくはペレットの形で硬ゼラチンカプセル
に装入され又はトローチの形態で又はロゼンジの形態で
製剤化できる。固体担体の量は、広く変化し得るが１通
常約２５１！１９〜約ＩＪｉ’である。もしも液体担体
を使用すると、調製品はシロップ、エマルション、軟ゼ
ラチンカプセル。
アンプルの如き殺菌した注射可能液剤又は水性もしくは
非水性液体懸濁液の形態をとシ得る。
本発明は医薬組成物は、所望の目的製品を得るのく適当
な成分の混合１粒状化および圧縮又は各程混合および溶
解を含む、当業者に通常の方法に従って調製できる。
投与形式は、有効成分を適当なもしくは所望の場所に有
効に輸送しうるいかなる形式１例えば経口もしくは非経
口投与でアシ、経口投与が好ましい。
本発明で用いる命名法は、　ＩＵＰＡＣの命名法に従う
。但し、本明細書の読みとりを促進するため。
ここでは置換基Ｒの位置は、常に５ｔ−有する。
ＩＵＰＡＣの命名法によればこの位置は、ベンゾアゼピ
ンの置換に応じて１又は５である。
先の記載および次の実施例および特許請求の範囲中に開
示した特徴事項は、別々でも更にそれらの組合わせでも
その多様の形態で本発明を実現するために構成材料であ
る。
本発明のプロセスを更に次の実施例によシ説明するが１
本発明はこれに限定されるものではない。
式Ｉの化合物を調製するための出発物質を調製する方法
を説明する実施例１および２は別として。
実施例は幾つかの好ましい態様を示す。
（実施例） 例１ ａ）１１５−のジメチルスルホキシドに溶解した水素化
ナトリウム４．９ｊ’の溶液に、２６．２１１のトリメ
チルスルホキソニウムアイオダイｙを約３０分にわたっ
て添加した。次いで１５．Ｏｊ’の５−インダニルカル
がキサルデヒドを５分にわたって添加し次いで反応混合
物を室温で１５分間攪拌し、更に５０℃で３０分間攪拌
した。反応混合物を氷水に注ぎ次いで２００ｍ１ｇのエ
ーテルで２回抽出した。−緒した抽出液を水で洗浄し次
いで（無水）硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶剤を蒸発させオイルを得、これを真空下で分別し無色
の液体すなわち６６℃で０．３■−の沸点（以下す、ｐ
、と略す）ｔ−有する５−インダニルオキシランを得喪
。
先に記載した方法と同様にして１次の化合物を得た： ｂ）（５−クロロクロマン−８−イル）オキシラン、ｂ
、ｐ、　０．３ｗ■ｇで１１４℃。
ｃ）（３−チェニル）オキシラン、ｂ、９．２１８℃。
ａ）（７−ベンゾフラニル）オキシラン、　ｂ、ｐ。
０．１＋ｓＨｇで７６−７８℃。
・）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）オキ
シラン、ｂ、ｐ、　０．４露ｆｉｇで７８℃、およびｆ
）　　（１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イ
ル）オキシラン、ｂ、ｐ、０．１−ａｇで８３℃例２ ａ）３．０ｇのα−３−クロロ−４−メトキシフェール
アミンおよび２．５Ｎの５−インダニルオキシランの混
合物を１００℃で１８時間攪拌した。２０−のアセトニ
トリルを、未だ温かい反応混合物に添加すると結晶化が
直ちに開始する。結晶化は、氷水中で混合物を冷却する
ことによシ完結する。
生成物を１口過去で分離し、冷アセトニトリルで洗浄Ｌ
ＩＥ燥する。アセトニトリルから再結晶し。
融点（以下、　ｍ、ｐ−と略す）１３８〜１３９℃を有
するＮ−（α−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエ
チル））−１−（５−インダニル）−２−アミノエタノ
ールを得た。
上記と同様にして次の化合物を得た： ｂ）Ｎ−（α−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエ
チル）−１−（２−ナフチル）−２−アミノエタノール
、ｍ、ｐ、１５０．５−１５１℃。
ｅ）Ｎ−（α−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエ
チル））−１−（１−ナフチル）−２−アミノエタノー
ル、ｍ、ｐ、１２１．５−１２４．５℃。
＋１）Ｎ−（α−（３−り１：Ｉロー４−メトキシフェ
ニルエチル）　’）　−１−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフチ−６−イル）−２−アミノエタノ−１ｖ、
　ｍ−ｐ−１４８−１５０℃、および・）Ｎ−（α−（
３−クロロ−４−メトキシフェ二〃エチＡ／））−１−
（３−チェニル）−２−アミノエタノール、ｍ、ｐ、６
８−７１℃。
Ｎ−メチ、Ａ／−３−クロロ−４−メトキシフェニルア
ミンとオキシランとの類似の縮合によシ、次の化合物を
調製した： ｔ）　　Ｎ−メチル−Ｎ−（α−（３−クロロ−４−メ
トキシフェニルエチル））−１−（７−ベンゾフラニル
）−２−アミノエタノール。
ｍ、ｐ、８９℃。
ｇｒ）　　Ｎ−メチル−Ｎ−（α−（３−クロロ−４＝
メトキシフエニルエチル））−１−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−イル）−２−アミノエタノール、オ
イル、シリカダルを用い九カラムクロマトグラフィー法
で精製。
ｈ）　　Ｎ−メチル−Ｎ−（α−（３−クロロ−４−メ
トキシ７エ、ニルエチル））−１−（５−クロロクロマ
ン−８−イル）−２−アミノエタノール、オイル、シリ
カダルを用い九カラムクロマトグラフィー法で精製。
ｊ）Ｎ−（α−（３−クロロ−４−メトキシフェネチル
））−１−（８−クロマニル）−２−アミノエタノール
。
ｋ）Ｎ−（α−（３−クロロ−４−メトキシフェネチル
））−１−（６−メドキシクロマンー８−イル）−２−
アミノエタノールおよび１）Ｎ−（α−（３−クロロ−
４−メトキシフェネチル））−１−（５−メトキシベン
ゾフラン−７−イル）−２−アミノエタノール。
例３ ａ）２．７１ＯＮ−（（Ｅ−（３−りｏｎ−４−メトキ
シフェネチル）−１−（５−インダニ／Ｉ／）−２−ア
ミノエタノールを、１００−の三フフ化酢酸および２．
５ｍの濃硫酸の混合物に溶解した。反応混合物ｔ−宣温
で１時間放置した。大部分の三フッ化酢酸を真空（約１
０■ｆｉｇ）中蒸発によシ除去し。
次いで残留物を過剰の水酸化す）　ＩＪウム浴液（２Ｎ
）に注いだ。このようにして得られたアルカリ性懸濁液
を５０ｍｇのジクロロメタンで２回抽出した。
有機性抽出物を飽和ブラインで洗浄し次いで硫酸ナトリ
ウム（無水）で乾燥した。ジクロロメタンを蒸発させ目
的生成物をオイルとした得た。これをエーテルに溶解し
次いで塩酸を添加して塩酸塩として沈澱せしめた。口遇
し次いでメタノール／水から再結晶し、８−クロロ−７
−メドΦシー５−（５−インダニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１１−３−ベンゾアセピン塩酸塩をｍ
、ｐ、　１５０〜１４６℃で得た。
上記と同様に操作して１次の化合物を得た：ｂ）　　８
−クロロ−７−メドキシー５−（２−ナフチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン
塩酸塩％ｍ、ｐ−２４５，５−２４８，５℃。
ｃ）　　８−クロロ−７−メドキシー５−（１−ナフチ
ル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンゾアゼピン塩酸塩、ｍ、ｐ−２００℃。
ｄ）　　８−クロロ−７−メドキシー５−　（Ｌｚ、３
．４−テトラヒドロナフチ−６−イル）−２，３，４゜
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン、ｍ、ｐ
、１８５　１９５℃（分解）。
ｓ）　　８−クロロ−７−メドキシー５−（３−チェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペン
ツアゼピン、オイル、シリカダルを用い九カラムクロマ
トグラフィー法で精製。
ｆ）　　８−クロロ−７−メドキシー５−（７−ベンゾ
フラニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン、ｍ−ｐ−１４１−１４
２℃。
ｇ）　　８−クロロ−７−メドキシー５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２゜３
、４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン、
オイル、シリカゲルを用い九カラムクロマトグラフィー
で精製。
ｈ）　　ｓ−クロロ−７−メドキシー５−（５−クロロ
クロマン−８−イル）−３−メチル−２，３゜４．５．
−テトラヒドロ−１１’ｌ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
、ｍ、ｐ、　１８１℃。
ｊ）８−クロロ−７−メドキシー５−（３−チェニル）
−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１ｉ
−３−ベンゾアゼピン、オイル。
ｋ）　　８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−５−
（６−メドキシクロマンー８−イル）−２゜３、４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
１）　　８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−５−
（８−クロマニＡ／）　−２，３，４，５−テトラヒレ
ロー１１！−３−ベンゾアゼシン。
ｍｌ　８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−５−（
５−メトキシベンゾ７ランー７−イル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１１（−３−ベンゾアゼピンおよび ｎ）８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−５−（３
−ピリジル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンゾアゼピン。
例４ ａ）４０ｍの蟻酸および３０−の３５％ホルムアルデヒ
ドの混合物に、２．Ｃｌの８−クロロ−７−メドキシー
５−（５−インダニル）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンを添加した。反応混合
物ｔ−４時間還流し次いで溶剤を蒸発させた。
粗製残留物に、希水酸化す）　ＩＪウム（２Ｎ）を過剰
量添加し次いで混合物をエーテルで抽出した。
有機相を水で洗浄し次いでプラインで洗浄し更に硫酸ナ
トリウム（無水）で乾燥した。エーテルを真空下で蒸発
させ目的生成物をシロップとして得た。臭化水素酸エー
テル溶液を添加することによシ遊離塩基を乾燥エーテル
に溶解し、臭化水素塩が沈澱した。これを三フフ化酢酸
／エーテルから再結晶し、８−クロロ−７−メドキシー
３−メチル−５−（５−インダニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１■−３−ベンゾアゼピン臭化水素塩
をｍ、ｐ、　２１７〜２２２℃（分解）で得た。
上記と同様にして１次の化合物を得た：ｂ）　　８−ク
ロロ−７−メドキシー３−メチル−５−（２−ナフチル
）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ゾアゼピン臭化水素塩。
ｍ、ｐ、２５１−２５３℃、および ｃ）　　８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−５−
（１−ナフチル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩、ｍ、ｐ。
２００℃（分解）。
例５ ａ）１１Ｎの８−クロロ−７−メドキシー３−メチル−
５−（５−インダニル）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＢ−３−ベンゾアゼぜンを１０−のジクロロメ
タンに溶解した。溶液を一１０℃に冷却し次いで５−の
三臭化ホウ素を添加した。反応混合物を攪拌し、この間
室温に上昇させた。４時間放置後、揮発性成分を真空蒸
発によシ貿去し、残留物ｔ−１０℃でメタノールで希釈
した。メタノールでストリッピングし８−クロロ−７−
ヒドロキシ−３−メチル−５−（５−インダニル）−２
゜３、４．５−テトラヒドロ−１！１−３−ベンゾアゼ
ピン臭化水素塩をｍ、ｐ、１９０〜２００℃（分解）で
得た。
上記と同様にして１次の化合物を得た：ｂ）　　ｓ−ク
ロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（１−ナフチ
ル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｆＩ−３−
ベンゾアゼピン臭化水素塩ｍ、ｐ、２６０℃（分解）。
ｃ）　　８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（２−ナフ
チＡ／）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンゾアゼピン塩酸塩、ｍ、ｐ、　１８０℃（分解）
。
ｄ）　　８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５
−（３−チェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＲ−３−ベンゾアゼピン、　ｍ、ｐ−２００−２０
９℃。
・）８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（３−チェニル
）−２，３，３，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンシ
アぜ♂ン塩酸塩、ｍ、ｐ、１９０℃（分解）。
ｆ）　　８−クロロ−７−とドロキシ−３−メチル−５
−（５−クロロクロマン−８−イル）−２゜３．４．５
−ナト２ヒドローＩＨ−３−ベンゾアゼビア、ｍ、ｐ、
２３０　２３２℃。
ｇ）　　８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５
−（λ３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンシアぜビン
、ｍ−１，２２５℃（分解）。
ｈ）　　ｓ−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５
−（７−ベンゾフラニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
ｍ、ｐ、２４５℃。
ｊ）８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（１，２，３゜
４−テトラヒト賞ナフチ−６−イル）−３−メチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１ｆ（−３−ペンゾアゼ
ビン塩酸塩、ｍ、ｐ、　　１９５−２００℃（分解）。
ｋ）　　８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５
−（５−ヒドロキシクロマン−８−イル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１ｆ（−３−ベンゾアゼピンへミ
マレート、 １）　　８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５
−（５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンへ
ミマレエート。
Ｉｎ）８−クロロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−５−
（８−クロマニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンゾ７−ｒビンへミマレエートおよび ｔ＋）　　８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−
５−（３−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン。
例６ ａ）２０−の４７％臭化水素酸に、０．４ｇの８−クロ
ロ−７−メドキシー３−メチル−５−（２−す７チル）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾ
アゼピンを溶解し次いで溶液１に１時間還流した。反応
混合物を水で希釈し次いで炭酸水素ナトリウムを添加し
てμ値ヲ８．５に中性化した。
得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し次いで硫酸ナトリ
ウム（無水）で乾燥した。溶剤を蒸発させ生成物をオイ
ルとして得た。これを乾燥エーテルに溶解し次いで臭化
水素（ガス状）を添加後、８−クロロー７−ヒドロｄｔ
シー　３−　メｆルー　５−（２−ナフチル）　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−■−３−ベンゾアゼピン臭
化水素塩’ｉｍ、ｐ、２６０’ｃ（分解）で単離した。
上記と同様にして、次の化合物１得た：ｂ）　　８−ク
ロロ−７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン
臭化水素塩。
例７ 式Ｉの化合物および５ＣＨ２３３９０ｆ、　Ｌｉｆｅ　
５ｅｔ（１ユ（１９８５）、１９７１頁以降）に記載さ
れた方法を用いラット線状体から得たホモジネートのト
ノ々ミン刺激アデニレートシクラーゼを抑制すべきそれ
らの活性を試験し次いで結果上第１表に示す。試験した
式■の化合物はラセミ混合物であシ、一方８ＣＦＩ２３
３９０を純粋なＲ−（＋）異性体として試験した。に１
はシールド分析から評価する如く。
トノ臂ミンＤルセプターに対する試験化合物の親和力で
ある。
第　　　１　　　表 ％［５ｊ　　　２１ 例Ａ５ｈ　　　　　　　　　　　６ 嘔５ｆ１０ 例８ ８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（５−
インダニル）−２，３，４，５−テト２ヒドローＩＨ−
３−ベンゾアゼピンおよび式ＩＯ幾つかの他の化合物は
、それらをラットおよびマウスに１００　Ｗ／に９の用
量で腹腔内投与した場合、無毒であった。
式ｌの残シの化合物も又低い急性毒性値を有することが
期待できる。
例９ カプセルの調製 ８−／ロロー７−ヒドロキシー３−ｆｉｆｋ−５−（５
−インダニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン。
Ｈｌｌｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１２５硫酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　２ラクトース　　　　　　　　　　　　２００
上記成分を完全く混合し次いで硬ゼラチンカプセルに充
填する。このようなカプセルを治療が必要な患者に１日
に１〜５回経口投与してドパミン作動性活性を誘起せし
める。
例１０ 以下余白 錠剤の調製 ８−クロ゛ロー７−ヒドロキシー３−メチル−５−（５
−インダニル）　−２，３，４，５−テトラヒ印−ＩＨ
−３−ベンゾアゼピン　田■　　　　　２００コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　４６ポリビニルビロリ
ドン　　　　　　　　　　　　　１２硫酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　１ベンゾアゼピンを２７３の
コーンスターチと混合し次いで顆粒化する。得られた顆
粒を乾燥し、残シの成分と混合し次いで錠剤に圧縮成形
する。
このようにして得たカプセル剤および錠剤を。
経口投与する。式Ｉの他のベンゾアゼビンカ使用できる
。
以下余８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭
    素原子を有するアルキルを表わし、 Ｒ＾２はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スル
    ホ、スルホ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル）もしくはカルボ
    キシを表わし、 Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メ
    ルカプト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル）チオもしくはヒドロキシ（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ）を表わし、Ｒ＾４は水素もし
    くはハロゲンを表わし、 Ｒ＾５はフリル、チェニル、ピリジル、またはベンゼン
    、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンも
    しくはシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから
    成る環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸
    素、イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環
    系の各々は所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは４
    個以下の炭素原子を有するアルコキシで置換され、 Ｒ＾６は水素又はメチルを表わし、更に Ｒ＾７は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアル
    キルを表わす） で表わされる２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
    −ベンゾアゼピン、またはその塩、好ましくは生理学的
    に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１が水素である、特許請求の範囲第１項記載の
    ベンゾアゼピン。 ３、Ｒ＾２がハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素であ
    る、特許請求の範囲第１項又は第２項記載のベンゾアゼ
    ピン。 ４、Ｒ＾３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルコキ
    シである、特許請求の範囲第１項から第３項までのいず
    れかに記載のベンゾアゼピン。 ５、Ｒ＾４が水素である、特許請求の範囲第１項から第
    ４項までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 ６、Ｒ＾５がハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシで置換
    できるベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シ
    クロペンタンもしくはシクロペンテン環とオルト縮合し
    たフェニルである、特許請求の範囲第１項から第５項ま
    でのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 ７、Ｒ＾５がベンゾチェニル又は２，３−ジヒドロベン
    ゾチェニルである、特許請求の範囲第１項から第５項ま
    でのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 ８、Ｒ＾５がベンゾフラニル又は２，３−ジヒドロベン
    ゾフラニルである、特許請求の範囲第１項から第５項ま
    でのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 ９、Ｒ＾５がフリル、チェニル又はピリジルである、特
    許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載の
    ベンゾアゼピン。 １０、Ｒ＾５がクロマニル又はクロメニルである。 特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載
    のベンゾアゼピン。 １１、Ｒ＾５がインドリル又はインドリニルである、特
    許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載の
    ベンゾアゼピン。 １２、Ｒ＾５がキノリニルである、特許請求の範囲第１
    項から第５項までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 １３、Ｒ＾６が水素である、特許請求の範囲第１項から
    第１２項までのいずれかに記載のベンゾアゼピン。 １４、Ｒ＾７が水素又はメチルである、特許請求の範囲
    第１項から第１３項までのいずれかに記載のベンゾアゼ
    ピン。 １５、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭
    素原子を有するアルキルを表わし、 Ｒ＾２はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スル
    ホ、スルホ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル）もしくはカルボ
    キシを表わし、 Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メ
    ルカプト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル）チオもしくはヒドロキシ（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ）を表わし、Ｒ＾４は水素もし
    くはハロゲンを表わし、 Ｒ＾５はフリル、チェニル、ピリジル、またはベンゼン
    、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンも
    しくはシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから
    成る環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸
    素、イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環
    系の各々は所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは４
    個以下の炭素原子を有するアルコキシで置換され、 Ｒ＾６は水素又はメチルを表わし、更に Ｒ＾７は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアル
    キルを表わす） で表わされる化合物、またはその塩を含んでなる医薬組
    成物。 １６、単位用量当たり、式 I のベンゾアゼピンを０．
    ０７ｍｇ〜７０ｍｇ含有する、特許請求の範囲第１５項
    記載の医薬組成物。 １７、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲンもしくは４個以下の炭
    素原子を有するアルキルを表わし、 Ｒ＾２はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スル
    ホ、スルホ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル）もしくはカルボ
    キシを表わし、 Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、メ
    ルカプト、４個以下の炭素原子を有するアルコキシ、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル）チオもしくはヒドロキシ（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ）を表わし、Ｒ＾４は水素もし
    くはハロゲンを表わし、 Ｒ＾５はフリル、チェニル、ピリジル、またはベンゼン
    、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンも
    しくはシクロペンテン環とオルト縮合したフェニルから
    成る環系を表わし、これらの環内で炭素原子の１個は酸
    素、イオウもしくは窒素により置換でき更にこれらの環
    系の各々は所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくは４
    個以下の炭素原子を有するアルコキシで置換され、 Ｒ＾６は水素又はメチルを表わし、更に Ｒ＾７は水素もしくは４個以下の炭素原子を有するアル
    キルを表わす） で表わされる化合物、またはその塩の調製方法であって
    、 次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′＾１、Ｒ′＾２、Ｒ′＾３、Ｒ′＾４、Ｒ
    ′＾５、Ｒ′＾６およびＲ′＾７の各々はそれぞれＲ＾
    １、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ
    ＾７と同一であるか、又はそれらに変換し得る基である
    ） で表わされる化合物又はその塩を環化し、更に所望によ
    り、１種又はそれ以上の基Ｒ′＾１、Ｒ′＾２、Ｒ′＾
    ３、Ｒ′＾４、Ｒ′＾５、Ｒ′＾６およびＲ′＾７の各
    々はそれぞれＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    、Ｒ＾６およびＲ＾７と同一であるか、又はそれらに変
    換をそれぞれ対応する基 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７に変換し、更に所望により、式 I のベンゾア
    ゼピンをその塩に変換し又は式 I のベンゾアゼピンの
    塩を式 I のベンゾアゼピンに変換する、前記方法。
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