FI94956B - Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94956B
FI94956B FI900729A FI900729A FI94956B FI 94956 B FI94956 B FI 94956B FI 900729 A FI900729 A FI 900729A FI 900729 A FI900729 A FI 900729A FI 94956 B FI94956 B FI 94956B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetrahydro
methoxymethyloxy
formula
benzazepines
methyl
Prior art date
Application number
FI900729A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94956C (fi
FI900729A0 (fi
Inventor
Louis Brammer Hansen
Kristian Tage Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI900729A0 publication Critical patent/FI900729A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94956B publication Critical patent/FI94956B/fi
Publication of FI94956C publication Critical patent/FI94956C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 94956
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksime-tyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien 7-metoksimetyloksi-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinien valmistusta, joiden yleinen kaava on: 10 U) *4 jossa R1 on vety, halogeeni tai nitro 15 R2 on vety tai C^-alkyyli R4 on fenyyli, joka on ortokondensoitunut bentsee-ni-, sykloheksaani-, syklohekseeni-, syklopentaani- tai syklopenteenirenkaaseen, jossa renkaassa yksi hiiliatomeista voidaan korvata hapella; sekä niiden farmaseutti-20 sesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tiettyjen keskushermostohäiriöiden hoidossa.
Viime vuosikymmenellä on tehty tiiviisti bentsat-sepiineihin liittyvää farmakologista tutkimusta. Bentsat-25 sepiinien farmakologiset ominaisuudet riippuvat suurelta osin substituenteista. Tunnetaan useita substituoituja bentsatsepiinejä, joilla on neuroleptisiä, anti-aggres-siivisia, Parkinsonin vastaisia sekä verisuoniin kohdistuvia vaikutuksia.
30 US-patenttijulkaisussa nro 3 393 192 (Schering
Corp.) esitetään 5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinin johdannaisia, joilla on 7- ja/tai 8-asemassa muun muassa hydroksi, alempi alkoksi tai halogeeni.
Näiden yhdisteiden väitetään olevan hyödyllisiä 35 bakteereita vastaan, estämään ruumiintoimintojen hidastumista, laskemaan kohonnutta verenpainetta ja puudutettaessa.
2 94956 US-patentissa nro 4 751 222 (NOVO Industri A/S) esitetään 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinejä, joilla on 5-asemassa heterosyklinen tai orto-liittynyt hete-rosyklinen rengasrakenne. Näillä yhdisteillä väitetään 5 olevan mielenhäiriöiden ja masennuksen vastaisia vaikutuksia.
GB-patenttijulkaisussa 1 268 243 (Wallace & Tier-nan Inc.) esitetään useiden 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinejä olevan hyödyllisiä puuduttajia.
10 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdis teillä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia ja ne vaikuttavat keskeiseen dopaminergiseen järjestelmään.
15 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ilmentävät voimakasta dopaminergisyyden vastaista vaikutusta. Täten ne inhiboivat voimakkaasti hiirten stereotyyppistä jyrsi-miskäyttäytymistä, joka on indusoitu metyylifenidaatilla (se on, Acta Pharmacol. Toxicol. 31, 1972, 488), ja ne 20 inhiboivat myös ehdollista välttämisvastetta ja amfetamiinin aiheuttamaa ärsykevastetta rotissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste R- 30 jossa R1, R2 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa C1CH20CH3 (III) 35 jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Lähtöaineet voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 751 222 kuvatulla tavalla.
t- 3 94956
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla optisten isomeerien seos, joka voidaan hajottaa pelkiksi yksittäisiksi isomeereiksi. Tämä hajottaminen voidaan vaivatta suorittaa fraktioivalla kiteyttämisellä useilla liuotti-5 millä, jotka ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joilla on optisesti aktiivisia happoja tai muilla kirjallisuudessa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiraali-pylväskromatografiällä.
Erityisen arvokkaita ovat myrkyttömät, farmaseutti-10 sesti hyväksyttävät kaavan I mukaisten bentsatsepiinien happoadditiosuolat. Tällaisiin suoloihin kuuluvat ne, jotka on johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, fosfori-, metaa-nisulfoni-, etikka-, maito-, maleiini-, ftaali- ja viini-15 hapoista.
Nämä suolat voidaan valmistaa asiantuntevien ammattilaisten tuntemilla menetelmillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet formuloidaan konventionaalisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi tunnettujen 20 tekniikoiden mukaisesti. Annostusformulointi sisältää ak tiivisia yhdisteitä mieluiten 0,5 mg:sta noin 1 000 mg:aan suun kautta annosteltaessa. Tyypillinen annostus, joka vaikuttaa mielenhäiriöitä vastaan, vaihtelee noin 0,5 -10 mg/kg päivässä jaettuna 2 tai 3 suun kautta annetta-25 vaan annokseen.
Käytettävät farmaseuttiset kantajat voivat olla konventionaalisia kiinteitä tai nestemäisiä kantajia. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, terra alba, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, 30 magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä neste mäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi.
Jos käytetään kiinteää kantajaa lääkettä suun kautta annettaessa, valmiste voidaan tabletoida, panna kovaan 35 gelatiinikapseliin puuterin tai pellettien muodossa tai pillerien tai pastillien muodossa. Jos käytetään neste- 4 94956 mäistä kantajaa, preparaatti voi olla esimerkiksi siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektoitavan liuoksen tai vesi- tai ei-vesinestesuspension muodossa.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia useissa analyyseissä, jotka ennustavat mielenhäiriöiden vastaista vaikutusta. Kaikkien mallien mukaan ne osoittavat voimakasta dopaminergisyyden vastaista vaikutusta sekä laski-monsisäisen että suun kautta tapahtuvan lääkkeen antamisen 10 jälkeen.
Taulukko 1 esittää valittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ED50-arvot metyylifenidaatilla indusoitujen hiirten jyrsimistestissä. Vertailuyhdisteinä on käytetty kahta, julkaisusta EP-A-0 200 455 tunnettua yhdistettä.
15
Taulukko 1
Yhdiste ED50 (mg/kg) (+)-8-kloori-7-metoksimetyloksi-3-metyyli-5- 2,0 (bentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-20 3-bentsatsepiini (+)-8-kloori-7-metoksimetyloksi-3-metyy1i-5- 5,4 (2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (+)-8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5- <10 . 25 (bentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro- ΙΗ-3-bentsatsepiini * (+)-8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5- 8 (2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini * 30 * EP-A-0 200 455
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat selvästi tehokkaampia kuin mainitut tunnetut 35 yhdisteet.
Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä konventionaalisen apuaineen, kantajan tai laimennusaineen kanssa, ja 5 94956 haluttaessa sen happoadditiosuolan farmaseuttisesti hyväksyttävässä muodossa, voidaan panna farmaseuttisten koostumusten tai niiden yksikköannosten muotoon, ja voidaan käyttää sellaisessa muodossa kiinteinä, kuten tab-5 letteinä tai täytettyinä kapseleina, tai nestemäisinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai kapseleina, jotka on täytetty niillä, kaikki tarkoitettu suun kautta käytettäviksi, peräsuolen kautta annettavien lääkepuikkojen muodossa; tai steriilien injektoi-10 tavien liuosten muodossa ruoansulatuskanavan ulkopuolises-ti (mukaan lukien ihonalaisesti) käytettäviksi. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden yksikköannokset voivat sisältää konventionaalisia ainesosia konventionaalisissa suhteissa, joissa on tai ei ole lisäksi aktiivisia 15 yhdisteitä tai tärkeitä ainesosia, ja sellaiset yksikköan-nosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan keskushermostosairautta lieventävän määrän aktiivista ainesosaa, joka mahtuu käytettäväksi aiotun päivittäisen annostuksen rajoihin. Sen mukaisesti tabletit, jotka si-20 sältävät tablettia kohden yhden (1) milligramman, tai laajemmin yhdestä (1) kolmeenkymmeneen (30) milligrammaan, aktiivista ainesosaa, ovat sopivia esimerkkejä yksikköan-nostusmuodoista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää 25 farmaseuttisten preparaattien formulointiin, esim. lääk keen antamiseksi nisäkkäille, ihmiset mukaan lukien, suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti galeenisen farmasian konventionaalisten menetelmien mukaisesti.
Konventionaalisia täyteaineita, ovat sellaiset far-30 maseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka soveltuvat käytettäviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai suun kautta ja jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiivisen yhdisteen kanssa.
Esimerkkejä tällaisista kantajista ovat vesi, suo-35 laliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydrok- 6 94956 sietoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahapon mono-glyseridit ja diglyseridit, pentaerytriolin rasvahappoes-terit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrroli-5 doni.
Farmaseuttiset preparaatit voidaan steriloida ja sekoittaa haluttaessa apuaineiden kanssa, kuten voiteluaineiden, säilöntäaineiden, stabiloijien, kosteuttavien aineiden, emulgoivien aineiden kanssa, suolan kanssa osio moottisen paineen nostamiseksi, puskureiden ja/tai väriaineiden tms. kanssa, jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiivisen yhdisteen kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti käytettäviksi ovat erityisen sopivia injektoitavat liuokset tai suspen-15 siot, mieluiten nestesuspensiot, joissa aktiivinen yhdiste on liuenneena polyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
Ampullit ovat sopivia yksikköannostuksen muotoja.
Suun kautta käytettäviksi ovat erityisen sopivia ovat tabletit, pastillit tai kapselit, joilla on talkki-20 ja/tai hiilihydraattikantaja tai -sitoja tms., kantajan ollessa mieluiten laktoosia ja/tai maissitärkkelystä ja/ tai perunatärkkelystä. Siirappia, eliksiiriä tms. voidaan käyttää silloin, kun on mahdollista käyttää makeuttajaa. Yleisesti, laajemmalla vaihteluvälillä, kaavan I mukaisia • 25 yhdisteitä valmistetaan yksikköannostusten muodossa, jotka sisältävät yksikköannostusta kohden 0,05 - 100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa konventionaalisilla tabletointitekniikoilla, sisältää: 30 Aktiivinen yhdiste 1,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
AvicelR 31,4 mg
Amberlite* IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
35 Seuraavat esimerkit havainnollistavat kaavan I mu kaisten uusien yhdisteiden valmistamista: 7 94956 t
Esimerkki 1
F
(+)-5-(7-bentsofuranyyli)-8-kloori-7-metoksime-tyylioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 5 ( + )-5-( 7-bentsofuranyyli)-8-kloori-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-7-oli (1,64 g, 0,005 mol) suspendoidaan kuivaan etanoliin (50 ml). Lisätään kalium-tert.-butylaattia (1,12 g, 0,0100 mol) ja ka-liumjodidia (0,10 g). Saatuun liuokseen lisätään 10 kloorimetyylimetyylieetteriä (0,84 g, 0,010 mol) Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia.
Saatu suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan silika-geelipylväällä käyttäen eluenttina dikloorimetaani/metano-15 lia (25:1). Tuotetta sisältävät fraktiot kerätään ja haihdutetaan kuivaksi alipaineessa.
Saanto: 1,17 g (63 %) vaaleankeltaista öljyä Mikroanalyysi: Laskettu C21H22ClN03:ksi: C 67,8 % H 6,0 %, N 3,8 %.
20 Löydetty: C 67,5 %, H 6,0 %, N 3,6 %.
Identtisyys: NMR 400 mHz Ή-kemialliset muutokset ppm-yksikköinä. CdCl3 liuottimena, TMS sisäisenä standardina.
(6, ppm): 2,39 (S, 3H); 2,43 (d, 1H); 2,88 (M, 2-25 H); 3,16 (M, 3H); 3,30 (S, 3H); 4,76 (d, 1H); 4,90 (Q, 2H); 6,46 (S, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,20 (S, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,57 (d, 1H) ja 7,62 (d, 1H).
Esimerkki 2 (+) -8-kloori-5- (2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli) -7-30 metoksimetyylioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-bentsatsepiini ( + )-8-kloori-5-( 2,3, dihydrobentsofuran-7-yyli )-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-7-oli (4,95 g, 0,015 mol) ja kalium-tert-butylaatti (1,85 g, 35 0,016 mol) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (40 ml) β 94956 5 °C:ssa. Lisätään kloorimetyylimetyylieetteriä (1,51 g, 0,019 mol), lämpötila nousee 35 °C:seen. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia, haihdutetaan sitten kuivaksi alipaineessa. Jäännös jaetaan veden ja tolueenin suhteen sen 5 jälkeen kun pH on säädetty arvoon 8,0 lisäämällä 1 N nat-riumhydroksidia. Tolueenifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös kiteytetään etyleeniasetaatista. (11 ml).
Saanto: 3,1 g (55 %) valkoisia kiteitä 10 Mikroanalyysi: Laskettu C21H24ClN03:ksi: C 67,5 %, H 6,5 %, N 3,8 %.
Löydetty: C 67,5 %, H 6,6 %, N 3,7 %.
Identtisyys: NMR 400 MHz Ή-kemialliset muutokset ppm-yksikköinä. CdCl3 liuottimena, TMS sisäisenä standar-15 dina.
(6, ppm): 2,37 (laaja S, 4H): 2,8 - 3,1 (M, 5H); 3,23 (t, 2H9; 3,40 (S, 3H); 4,40 (t, 1H); 4,52 (t, 2H); 5,00 (S, 2H); 6,57 (S, 1H); 6,83 (M,2H) ja 7,14 (M, 2H).
Esimerkki 3 20 (+)-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksime- tyylioksi-3-metyyli-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini (+)-5-(2,3,dihydrobentsofuran-7-yyli)-3-metyyli-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-7-oli (68,0 mg, 25 2,0 mmol) ja kalium-tert-butylaatti (24,0 mg, 2,2 mmol) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml) 23 °C:ssa. Lisätään kloorimetyylimetyylieetteriä (20,0 mg, 2,5 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 22 tuntia, suodatetaan ja haihdutetaan suodos kuivaksi alipaineessa. Saatu keltainen 30 öljy puhdistetaan käyttäen käänteisfaasi-HPLC:tä (pylväs 16 mm x 250 mm, C18 7 μ; eluentti asetonitriili/0,1 M ammo-niumsulfaatti pH 3,3 (30:70), isokraattinen). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään. pH säädetään arvoon 9 ja tuote uutetaan dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi haihdu-35 tetaan kuivaksi alipaineessa.
9 94956
Saanto: 30 mg (39 %), vaaleankeltainen öljy.
Esimerkki 4 (+)-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-8-jodi-7-me- toksimetyylioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-5 3-bentsatsepiini (+)-5-(2,3,dihydrobentsofuran-7-yyli)-8-jodi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-7-oli (126,0 mg, 3,0 mmol) ja kalium-tert-butylaatti (37,0 mg, 3,3 mmol) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml) 10 20 °C:ssa. Lisätään kloorimetyylimetyylieetteriä (30,0 mg, 3,8 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 3,5 tuntia ja kaadetaan sen j älkeen 5 % natriumvetykarbonaattiin (20 ml).
Tuote uutetaan dikloorimetaaniin (2 x 15 ml). Orgaaninen faasi haihdutetaan kuivaksi alipaineessa.
15 Saanto: 100 mg (71 %), keltainen öljy.
Tuote puhdistetaan käänteisfaasi-HPLC:llä kuten esimerkissä 3 on esitetty.
Esimerkki 5 8-kloori-7-metoksimetyylioksi-3-metyyli-5- (1,2,3,4-20 tetrahydronaft-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- bentsatsepiini 8-kloori-3-metyyli-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-7-oli (103,0 mg, 3,0 mmol) ja kalium-tert-butylaatti (37,0 mg, 3,3 mmol) 25 liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml) 20 °C:ssa. Lisätään kloorimetyylimetyylieetteriä (30,0 mg, 3,8 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan kaksi päivää ja kaadetaan sen jälkeen 5 % natriumvetykarbonaattiin (20 ml). Tuote uutetaan dikloorimetaaniin (2 x 15 ml) ja orgaaninen faasi 30 haihdutetaan kuivaksi alipaineessa.
Saanto: 95 mg (82 %), vaaleankeltaista öljyä.
Tuote puhdistetaan käänteisfaasi-HPLC:llä kuten esimerkissä 3 on esitetty.

Claims (3)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksi-metyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinien val- 5 niistämiseksi, joiden yleinen kaava on: '"fin»-, u) . jossa R1 on vety, halogeeni tai nitro R2 on vety tai C1.6-alkyyli R4 on fenyyli, joka on ortokondensoitunut bentsee- 15 ni-, sykloheksaani-, syklohekseeni-, syklopentaani- tai syklopenteenirenkaaseen, jossa renkaassa yksi hiiliatomeista voidaan korvata hapella, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 20 *4 25 jossa R1, R2 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa C1CH20CH3 (III) 30 jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-8-kloori-7-metok-simetyylioksi-3-metyyli-5-(bentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. 11 94956
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-8-kloori-7-metok-simetyylioksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. 12 94956
FI900729A 1989-02-14 1990-02-14 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi FI94956C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK67489 1989-02-14
DK067489A DK67489D0 (da) 1989-02-14 1989-02-14 Nye benzazepinderivater

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI900729A0 FI900729A0 (fi) 1990-02-14
FI94956B true FI94956B (fi) 1995-08-15
FI94956C FI94956C (fi) 1995-11-27

Family

ID=8096246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900729A FI94956C (fi) 1989-02-14 1990-02-14 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5079243A (fi)
EP (1) EP0383247B1 (fi)
JP (1) JPH03197463A (fi)
AT (1) ATE109473T1 (fi)
AU (1) AU624678B2 (fi)
DE (1) DE69011150T2 (fi)
DK (2) DK67489D0 (fi)
ES (1) ES2058626T3 (fi)
FI (1) FI94956C (fi)
IE (1) IE64967B1 (fi)
IL (1) IL93287A0 (fi)
NO (1) NO174746C (fi)
NZ (1) NZ232491A (fi)
PT (1) PT93133B (fi)
ZA (1) ZA901079B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470850A (en) * 1992-02-24 1995-11-28 Novo Nordisk A/S 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK23392D0 (da) * 1992-02-24 1992-02-24 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
GEP20125566B (en) * 2005-07-15 2012-07-10 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3393192A (en) * 1965-04-26 1968-07-16 Schering Corp Novel benzazepines
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4187314A (en) * 1977-02-02 1980-02-05 Smithkline Corporation Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
ZA792043B (en) * 1978-05-08 1980-05-28 Scherico Ltd Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4349472A (en) * 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
CA1234110A (en) * 1983-08-12 1988-03-15 Joel G. Berger Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK107688D0 (da) * 1988-03-01 1988-03-01 Novo Industri As Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
DK325188D0 (da) * 1988-06-15 1988-06-15 Novo Industri As Hidtil ukendte benzazepinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
NO174746B (no) 1994-03-21
NO900700D0 (no) 1990-02-13
DE69011150D1 (de) 1994-09-08
ZA901079B (en) 1990-11-28
JPH03197463A (ja) 1991-08-28
DE69011150T2 (de) 1994-12-08
IE64967B1 (en) 1995-09-20
FI94956C (fi) 1995-11-27
IL93287A0 (en) 1990-11-29
PT93133A (pt) 1990-08-31
EP0383247B1 (en) 1994-08-03
US5079243A (en) 1992-01-07
NO174746C (no) 1994-06-29
DK0383247T3 (da) 1994-10-03
ES2058626T3 (es) 1994-11-01
FI900729A0 (fi) 1990-02-14
PT93133B (pt) 1996-02-29
NZ232491A (en) 1992-05-26
AU624678B2 (en) 1992-06-18
EP0383247A1 (en) 1990-08-22
ATE109473T1 (de) 1994-08-15
AU4935290A (en) 1990-08-23
DK67489D0 (da) 1989-02-14
NO900700L (no) 1990-08-15
IE900400L (en) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
CA2036978A1 (fr) Derives d&#39;aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0150505B1 (en) 3-indolecarboxamide compounds
FI111944B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
EP0359790A1 (en) DERIVATIVES OF 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI94956B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi
US5010074A (en) Novel benzazepine derivatives
FR2755690A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
FR2519986A1 (fr) Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0628039B1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
HUT50800A (en) Process for producing new trisubstituted amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same novykh
US3729477A (en) Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides
US5470850A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US5414006A (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these
JPH0480027B2 (fi)
HU184059B (en) Process for preparing new 1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde derivatives and pharmaceutical sompositions containing such compounds
CA2010059A1 (en) Benzazepines
EP1091949A2 (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
JPH0873463A (ja) ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVO NORDISK A/S