NO174746B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxymethyl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxymethyl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO174746B NO174746B NO900700A NO900700A NO174746B NO 174746 B NO174746 B NO 174746B NO 900700 A NO900700 A NO 900700A NO 900700 A NO900700 A NO 900700A NO 174746 B NO174746 B NO 174746B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepines
- methoxymethyloxy
- methyl
- benzazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- VMVOUHZAYIQIHS-UHFFFAOYSA-N 7-(methoxymethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1CNCCC2=CC(OCOC)=CC=C21 VMVOUHZAYIQIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XZIUNTQUJLCOQY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-7-yl)-8-chloro-7-(methoxymethoxy)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C=CC=2C=COC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OCOC)C(Cl)=C2 XZIUNTQUJLCOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 methoxymethyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 7
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FOXBPLUCAANPQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7-iodo-5,8-dimethoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(I)C=C2C(OC)CN(C)CC1C1=CC=CC2=C1OCC2 FOXBPLUCAANPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMRQHMKGYLQKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-ol Chemical class C1CNCCC2=CC(O)=CC=C21 MHMRQHMKGYLQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSANBIFMAXXSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-7-yl)-8-chloro-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OC=C2 RUSANBIFMAXXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZPSYCOYKJRHKE-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OCC2 XZPSYCOYKJRHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRYUISVOGAAFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7-(methoxymethoxy)-3-methyl-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OCOC)C([N+]([O-])=O)=C2 CKRYUISVOGAAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXANASMQTUBOC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-8-iodo-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(I)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OCC2 VFXANASMQTUBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1NCCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONRXIXCEQQRQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-5,8-dimethoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(Cl)C=C2C(OC)CN(C)CC1C1=CC=CC2=C1OCC2 FONRXIXCEQQRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMVRXPBCSTNKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OCC2 SKMVRXPBCSTNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVERZULVAXRWSS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7-(methoxymethoxy)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OCOC)C(Cl)=C2 UVERZULVAXRWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSDEVILYLXVEC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-(methoxymethoxy)-3-methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C=C2CCCCC2=CC=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OCOC)C(Cl)=C2 OJSDEVILYLXVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- SZINCDDYCOIOJQ-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);octadecanoate Chemical compound [Mn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SZINCDDYCOIOJQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxymethyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene kan anvendes ved behandlingen av visse sykdommer i sentralnervesystemet.
I det siste tiåret har det funnet sted en intensiv farmakologisk forskning vedrørende benzazepiner. De farma-kologiske egenskapene til benzazepinene avhenger i stor utstrekning av substituentene. Forskjellige substituerte benzazepiner som utviser neuroleptiske, anti-aggressive, anti-Parkinson- og vaskulære virkninger, er kjente.
I US patentskrift nr. 3.393.192 er det beskrevet derivater av 5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med blant annet hydroxy, lavere alkoxy eller halogen i 7-og/eller 8-stillingen.
Disse forbindelsene hevdes å være anvendbare som antibakterielle midler, antidepresjonsmidler, antihyperten-sjonsmidler og analgetiske midler.
I US patentskrift nr. 4.751.222 er det beskrevet 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med et heterocyklisk eller et ortho-kondensert heterocyklisk ringsystem i 5-stillingen. Disse forbindelsene er påberopt å ha antipsykotisk virkning og antidepresjonsvirkninger.
I GB patentskrift nr. 1.268.243 er det beskrevet forskjellige l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiner som nyttige analgetika.
Fra DK utlegningsskrift nr. 157.925 er det kjent 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med tilsvarende kvali-tative terapeutiske egenskaper som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Strukturelt skiller forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse seg fra de kjente ved en methoxymethyloxysubstituent i stedet for en methoxy- eller hydroxysubstituent i 7-stillingen.
Av forsøksrapporten nedenunder fremgår det at de nye forbindelsene har kvantitativt bedre aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av methoxymethylethere av 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-oler med forskjellige substituenter i 5-stillingen som har interessante og nyttige virkninger på det dopaminerge sentralnervesystem. Den vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxy-methyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den generelle formel I
hvor R"*" er hydrogen, halogen eller nitro,
R 2 er hydrogen eller C. ,-alkyl,
R 4 er fenyl, orthokondensert med en benzen-, cyclohexan-, cyclohexen-., cyclopentan- eller cyelopentenring, hvor ett av carbonatomene i cyclohexan-, cyclohexen-, cyclopentan-eller cyclopentenringen kan være byttet ut med oxygen,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel III
hvoretter en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med den generelle formel I utviser sterk antidopaminerg virkning. De hemmer således kraftig stereotypert gnageoppførsel hos mus indusert ved hjelp av methylfenidat (jfr. Acta Pharmacol. Toxicol. 31, 1972, 488), og de hemmer også betinget unngåelserespons og amfetamin-sinnsstemning hos rotter.
Blant forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er (+)-8-klor-7-methoxymethyloxy-3-methyl-5-(benzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin og (+)-8-klor-7-methoxymethyloxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzo-furan-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin særlig fore-trukket på grunn av sin sterke antidopaminerge virkning.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som en blanding av optiske isomerer som kan oppløses i de indivi-duelle rene isomerer. Denne oppløsning kan passende utføres ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon fra forskjellige oppløsningsmidler for saltene av forbindelser med formel I med optisk aktive syrer, eller ved hjelp av andre fremgangs-måter som er kjent fra litteraturen, f.eks. chiral kolonne-kromatografi. Oppfinnelsen omfatter derfor fremstilling av alle isomerer, enten oppløst eller blandinger derav.
Særlig verdifulle utførelsesformer av oppfinnelsen er fremstillingen av ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av benzazepiner med formel I. Slike salter omfatter de som er avledet fra uorganiske og organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, malein-syre, fthalsyre og vinsyre.
Disse saltene kan fremstilles ved hjelp av fremgangs-måter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen formul-eres i konvensjonelle farmasøytiske preparater ifølge kjente teknikker. Dosepreparatet vil fortrinnsvis inneholde de aktive forbindelser i området 0,5 - ca. 1000 mg for oral dosering. Typiske doser for antipsykotisk effekt vil variere mellom ca. 0,5 og 10 mg/kg pr. dag, oppdelt i 2 eller 3 doser, administrert oralt.
De farmasøytiske bærere som anvendes, kan være vanlige faste eller flytende bærere. Eksempler på slike bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje og vann.
Dersom det anvendes en fast bærer for oral administrering, kan preparatet være tablettert, plassert i hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller være i form av en rund, flat pastill eller et drops. Dersom en flytende bærer anvendes, kan preparatet f.eks. være i form av sirup,
en emulsjon, en myk gelatinkapsel, en steril injiserbar opp-løsning eller en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er aktive i et antall prøver som forutsier antipsykotisk effekt. I alle modellene utviser de en sterk anti-dopaminerg effekt, både etter intravenøs og oral administrering.
Forsøksrapport
MNRI-mus som veide 20 ± 2 g, ble injisert subkutant med 60 ug/kg methylfenidat (MPD) og så plassert parvis i små avlukker som lå på bølgepapp. Den MDP-induserte gnaging av pappen bestemmes som fraværende eller tilstedeværende etter én time (Pedersen og Christensen, Acta Pharmacol. Toxicol. 31
(1972), s. 488-496). Testforbindelser ble administrert ved forutbestemte tidsmellomrom før administrering av MDP.
Ved å bruke denne metoden ble de følgende resultater oppnådd: 2,3 , 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinene med den generelle formel I fremstilles som nevnt ved hjelp av den følgende analogifremgangsmåte under anvendelse av utgangs-materialer fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4.751.222:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et vanlig hjelpestoff, en vanlig bærer eller et vanlig fortynningsmiddel, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kan plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med disse, eller for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer derav kan om-fatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet, effek-tiv sentralnervesystemlidelse-lindrende mengde av den aktive bestanddel i et rimelig forhold til det påtenkte, daglige doseringsområde som skal anvendes. Tabletter som inneholder 1 mg aktiv bestanddel eller, mer generelt, 1 - 30 mg, pr.
tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes til formuleringen av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, inkludert mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen galenisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller oral anvendelse, og som ikke på ødeleggende måte reagerer med den aktive forbindelse.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxylert ricinusolje, gelatin, lactose, amylose, mangesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og -diglycerider, pentaerythritol-fettsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan om ønsket sterilis-eres og blandes med hjelpemidler, slik som smøremidler, preserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på ødeleggende måte reagerer med den aktive forbindelse.
For parenteral anvendelse er injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroxylert ricinus-
olje, særlig egnet.
Ampuller er passende enhetsdoseformer.
For oral anvendelse er tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller en carbohydratbærer eller binde-middel eller lignende, særlig egnet, idet bæreren fortrinnsvis er lactose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes når det kan brukes en søtet bærer. Med hensyn til bredere områder dis-penseres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen generelt i enhetsdoseform omfattende 0,05 - 100 mg i en farma-søytisk akseptabel bærer pr. enhetsdose.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen ifølge oppfinnelsen av de nye forbindelsene: Eksempel 1
(+)-5-(7-benzofuranyl)-8-klor-7-methoxymethyloxy-3-methyl-2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
1,64 g (0,005 mol) (+)-5-(7-benzofuranyl)-8-klor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol ble opp-slemmet i 50 ml tørr ethanol. 1,12 g (0,010 mol) kalium-tert.-butylat og 0,10 g kaliumjodid ble tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble 0,84 g (0,010 mol) klormethylmethylether tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på en silicagelkolonne under anvendelse av diklormethan/methanol (25:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble samlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Utbytte: 1,17 g (63%) lysegul olje.
Mikroanalyse: Beregnet for C2;lH22c1n03 : C 67,8%, H 6,0%,
N 3,8%.
Funnet: C 67,5%, H 6,0%, N 3,6%.
Identitet: NMR 400 mHz
'H-kjemiske skift i ppm.
CDCI3som oppløsningsmiddel, TMS som intern standard.
( 8 , ppm): 2,39 (S, 3H); 2,43 (d, 1H), 2,88 (M, 2H); 3,16 (M, 3H); 3,30 (S, 3H); 4,76 (d, 1H); 4,90 (Q, 2H); 6,46 (S, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,20 (S, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,57 (d, 1H) og 7,62 (d, 1H): Eksempel 2
(+)-8-klor-5-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-methyloxy- 3- methyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
4,95 g (0,015 mol) (+)-8-klor-5-(2,3-dihydrobenzo-furan-7-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol og 1,85 g (0,016 mol) kalium-tert.-butylat ble oppløst i 40 ml tørt tetrahydrofuran ved 5°C. 1,51 g (0,019 mol) klormethylmethylether ble tilsatt, og temperaturen økte til 35°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og så inn-
dampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble fordelt
mellom vann og toluen etter regulering av pH til 8,0 ved tilsetning av 1 N natriumhydroxyd. Toluenfasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble utkrystallisert fra 11 ml ethylacetat. Utbytte: 3,1 g (55%) hvite krystaller.
Sm.p.: 111 - 113°C.
Mikroanalyse: Beregnet for C21<H>24CINO3: C 67,5%, H 6,5%,
N 3,8%.
Funnet: C 67,5%, H 6,6%, N 3,7%.
Identitet: NMR 400 mHz
'H-kjemiske skift i ppm.
CDCI3som oppløsningsmiddel, TMS som intern
standard.
( £ , ppm): 2,37 (bred S, 4H); 2,8-3,1 (M, 5H); 3,23 (t, 2H); 3,40 (S, 3H), 4,40 (t, 1H); 4,52 (t, 2H); 5,00 (S, 2H); 6,57 (S, 1H); 6,83 (M, 2H) og 7,14 (M, 2H)
Eksempel 3
(+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxymethyloxy-3- methyl- 8- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
68,0 mg (2,0 mmol) (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol og 2 4,0 mg (2,2 mmol) kalium-tert.-butylat ble oppløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 23°C. 20,0 mg (2,5 mmol) klormethylmethylether ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 22 timer, filtrert og filtratet inndampet til tørr-het under redusert trykk. Den resulterende lysegule olje ble renset under anvendelse av reversfase-HPLC (kolonne 16 mm x 250 mm, C^g 7/u; elueringsmiddel acetonitril/O,IM ammonium-sulfat, pH 3,3 (30:70), isokratisk). Fraksjonene som inneholdt produktet, ble slått sammen. pH ble regulert til 9,0 og produktet ekstrahert til diklormethan. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Utbytte: 30 mg (39%), lysegul olje.
Eksempel 4
(+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-8-jod-7-methoxy-methyloxy- 3- methyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
126,0 mg (3,0 mmol) (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) - 8-jod-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol og 37,0 mg (3,3 mmol) kalium-tert.-butylat ble oppløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 20°C. 30,0 mg (3,8 mmol) klormethylmethylether ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer og så helt over i 20 ml 5% natriumhydro-gencarbonat. Produktet ble ekstrahert over i diklormethan (2 x 15 ml). Den organiske fase ble inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Utbytte: 100 mg (71%), gul olje.
Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 5
8-klor-7-methoxymethyloxy-3-methyl-5-(1,2,3,4-tetrahydro-naft- 6- yl)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
103,0 mg (3,0 mmol) 8-klor-3-methyl-5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol og 37,0 mg (3,3 mmol) kalium-tert.-butylat ble oppløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 20°C. 30,0 mg (3,8 mmol) klormethylmethylether ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager og så helt over i 20 ml 5% natriumhydrogen-carbonat. Produktet ble ekstrahert over i 2 x 15 ml diklormethan og den organiske fase inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Utbytte: 95 mg (82%) lysegul olje.
Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC som beskrevet i eksempel 3.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxymethyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den generelle formel I
hvori R<1>er hydrogen, halogen eller nitro,
R<2>er hydrogen eller C]_5-alkyl,
R<4>er fenyl, orthokondensert med en benzen-, cyclohexan-, cyclohexen-., cyclopentan- eller cyclopentenring, hvor ett av carbonatomene i cy-clohexan-, cyclohexen-, cyclopentan-eller cyclopenten ringen kan være byttet ut med oxygen, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel III
hvoretter en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-8-klor-7-methoxymethyloxy-3-methyl-5-(benzofuran-7-yl)-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-8 -klor- 7 -methoxymethy loxy- 3 -methy 1 - 5 - (2,3 -dihydrobenzof uran- 7 - yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK067489A DK67489D0 (da) | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Nye benzazepinderivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900700D0 NO900700D0 (no) | 1990-02-13 |
| NO900700L NO900700L (no) | 1990-08-15 |
| NO174746B true NO174746B (no) | 1994-03-21 |
| NO174746C NO174746C (no) | 1994-06-29 |
Family
ID=8096246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900700A NO174746C (no) | 1989-02-14 | 1990-02-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxymethyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5079243A (no) |
| EP (1) | EP0383247B1 (no) |
| JP (1) | JPH03197463A (no) |
| AT (1) | ATE109473T1 (no) |
| AU (1) | AU624678B2 (no) |
| DE (1) | DE69011150T2 (no) |
| DK (2) | DK67489D0 (no) |
| ES (1) | ES2058626T3 (no) |
| FI (1) | FI94956C (no) |
| IE (1) | IE64967B1 (no) |
| IL (1) | IL93287A0 (no) |
| NO (1) | NO174746C (no) |
| NZ (1) | NZ232491A (no) |
| PT (1) | PT93133B (no) |
| ZA (1) | ZA901079B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK23392D0 (da) * | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
| US5470850A (en) * | 1992-02-24 | 1995-11-28 | Novo Nordisk A/S | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| KR101589551B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
| CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| US4111957A (en) * | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4187314A (en) * | 1977-02-02 | 1980-02-05 | Smithkline Corporation | Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use |
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4349472A (en) * | 1979-04-27 | 1982-09-14 | Schering Corporation | (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| CA1234110A (en) * | 1983-08-12 | 1988-03-15 | Joel G. Berger | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions |
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| ZA882080B (en) * | 1987-03-27 | 1989-04-26 | Schering Corp | Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK107688D0 (da) * | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
-
1989
- 1989-02-14 DK DK067489A patent/DK67489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-05 IE IE40090A patent/IE64967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 IL IL93287A patent/IL93287A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 US US07/477,284 patent/US5079243A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-12 AT AT90102747T patent/ATE109473T1/de active
- 1990-02-12 DE DE69011150T patent/DE69011150T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-12 EP EP90102747A patent/EP0383247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-12 DK DK90102747.4T patent/DK0383247T3/da active
- 1990-02-12 ES ES90102747T patent/ES2058626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-12 NZ NZ232491A patent/NZ232491A/en unknown
- 1990-02-13 JP JP2029753A patent/JPH03197463A/ja active Pending
- 1990-02-13 PT PT93133A patent/PT93133B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 NO NO900700A patent/NO174746C/no unknown
- 1990-02-13 ZA ZA901079A patent/ZA901079B/xx unknown
- 1990-02-13 AU AU49352/90A patent/AU624678B2/en not_active Ceased
- 1990-02-14 FI FI900729A patent/FI94956C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA901079B (en) | 1990-11-28 |
| ES2058626T3 (es) | 1994-11-01 |
| DE69011150D1 (de) | 1994-09-08 |
| DE69011150T2 (de) | 1994-12-08 |
| FI94956C (fi) | 1995-11-27 |
| AU624678B2 (en) | 1992-06-18 |
| ATE109473T1 (de) | 1994-08-15 |
| JPH03197463A (ja) | 1991-08-28 |
| FI94956B (fi) | 1995-08-15 |
| AU4935290A (en) | 1990-08-23 |
| DK0383247T3 (da) | 1994-10-03 |
| IL93287A0 (en) | 1990-11-29 |
| PT93133A (pt) | 1990-08-31 |
| NO900700L (no) | 1990-08-15 |
| DK67489D0 (da) | 1989-02-14 |
| US5079243A (en) | 1992-01-07 |
| NO900700D0 (no) | 1990-02-13 |
| NZ232491A (en) | 1992-05-26 |
| NO174746C (no) | 1994-06-29 |
| FI900729A0 (fi) | 1990-02-14 |
| EP0383247A1 (en) | 1990-08-22 |
| PT93133B (pt) | 1996-02-29 |
| IE900400L (en) | 1990-08-14 |
| IE64967B1 (en) | 1995-09-20 |
| EP0383247B1 (en) | 1994-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US7026320B2 (en) | Serotonergic agents | |
| JP3779319B2 (ja) | 複素環式化合物、それらの使用および製法 | |
| DE69109132T2 (de) | Indanderivate. | |
| AT414125B (de) | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| NO173865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner | |
| NO174746B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-methoxymethyl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| IL104657A (en) | History of benzapine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4263315A (en) | Azatetracyclic carbonitriles | |
| FI76575C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. | |
| CA2010059A1 (en) | Benzazepines | |
| DK157925B (da) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DE4032774A1 (de) | Neue 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin- verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| IE49741B1 (en) | New dextrorotatory basic derivative of 9,10-ethanoanthracene,process for the manufacture thereof,pharmaceutical compositions containing this compound and their use | |
| JPH0873463A (ja) | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |