PT93133B - Processo de preparacao de 7-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1h-3- benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo de preparacao de 7-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1h-3- benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

DESCRITIVA
DA
DE INVENÇÃO
133
NOME: N0V0 NORDISK A/S
EPÍGRAFE: Processo de preparaçao de 7-metoximetiloxi-2 , 3,4 ,_5 -tetra-hidro-lH-3-benzazepinas e de composições farmacêuticas que as contêm
INVENTORES: Louis Brammer Hansen e Kristian Tage Hansen
Reivindicação do direito de prioridade (ao abrigo do artigo 4q da Convenção de Paris de 20 de Março de 1983) :
Dinamarca em 14 de Fevereiro de 1989 sob o n? 0674/89
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PATENTE N2. 93 133
Processo de preparação de 7-metoxi. metiloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas e de composições farmacêuticas que as contêm para que
NOVO NORDISK A/S, pretende obter pri vilégio de invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de 7-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas com a fórmula geral I
onde
R é hidrogénio, halogéneo ou nitro,
3
R e R são hidrogénio ou alquilo C^_g,
R é furilo, tienilo, piridilo ou sistemas de anel consistir^ do num fenilo condensado, na posição orto, com um anel benz£ no, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopenteno, anéis estes em que um dos átomos de carbono pode estar troca do com oxigénio, enxofre ou azoto, e dos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:
a reacção de um composto de fórmula II
com um composto de fórmula III cich2och3 para formar um composto de fórmula I, e depois, se desejado, a formação de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável.
presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um composto com a
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1954ptl0 fórmula I ou um seu sal, em associação com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central.
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-3MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de n£ vos éteres de metoximetilo de 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas e dos seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, de composições farmacêuticas que os contêm, e ao seu uso no tratamento de certas desordens no sistema nervoso central.
Na última década têm sido feitas pesquisas farmacológicas ijn tensivas relativamente às benzazepinas. As propriedades farmacológicas das benzazepinas dependem, grandemente, dos substituintes.
Conhecem-se varias benzazepinas substituídas, exibindo efeitos neurolépticos, anti-agressivos, anti-Parkinson e vasculares.
Na descrição da Patente dos E.U.A. Ne. 3.393.192 (Schering Corp), referem-se derivados da 5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina contendo, inter alia, hidroxilo, alcoxilo inferior ou halogéneo, na posição 7 e/ou na posição 8.
Estes compostos são reivindicados como sendo úteis como anti -bacterianos, antidepressivos, anti-hipertensivos e analgésicos.
Na Patente dos E.U.A. N8. 4.751.222 (NOVO INDUSTRI A/S) descrevem-se 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas possuindo um siste ma de anel, heterociclico ou heterociclico fundido na posição orto na posição 5. Estes compostos são reivindicados como tendo efeitos antipsicótico e antidepressivo.
Na descrição da Patente GB N2. 1.268.243 (Wallace & Tiernan Inc.), referem-se várias 1,2,3,4-5-tetra-hidro-3H-3-benzazepinas como analgésicos úteis .
presente invento descreve um processo de preparação de éte res de metoximetilo de 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-óis, com vários substituintes na posição 5, possuindo interessantes efeitos sobre o sistema nervoso central dopaminérgico.
As 7-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepinas do invento têm a fórmula geral (I).
I
R
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1954ptl0 5 c é'
-4on de
R é hidrogénio, halogeneo ou nitro,
R é hidrogénio ou alquilo C^_g,
R é hidrogénio ou alquilo C^_g,
Λ
R é furilo, tienilo, piridilo ou sistemas de anel consistiri do num fenilo condensado, na posição orto, com um anel de beq zeno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopent£ no, anéis estes em que um dos átomos de carbono pode estar trocado com oxigénio, enxofre ou azoto, e os seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, e exibem propriedades farmacológicas úteis por acção no sistema dopaminér gico central.
Os compostos de fórmula geral (I) exibem um forte efeito anti. dopaminérgico. Assim, inibem, de um modo potente o comportamento roedor estereotipado em ratinhos, induzido por fenidato de metilo (i.e., Acta Pharmacol. Toxicol. 22, 1972, 488), e podem também ini_ bir a resposta de fuga condicionada e o efeito de anfetamina em r£ tazanas .
Os compostos de fórmula I podem ser apresentados na forma de uma mistura de isómeros ópticos, a qual pode ser resolvida nos is£ meros puros individuais. Esta resolução pode ser convenientemente realizada por cristalização fraccionada, a partir de vários solver^ tes, de sais dos compostos de fórmula I com ácidos opticamente acti^ vos ou por outros métodos conhecidos na literatura, p.e., por cromatografia em coluna quiral. Assim o presente invento inclui todos os isómeros, quer resolvidos quer na forma de suas misturas.
Concretizações particularmente valiosas do presente invento incluem os sais de adição de ácido, de benzazepinas de fórmula I, não tóxicos e farmacêuticamente aceitáveis. Estes sais incluem os derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico,sulf órico , fosfórico, metanossulf ónico, acéti^ co, láctico, maleico, ftálico e tartárico.
Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos por peritos na arte.
Os compostos do presente invento são formulados em composi70 610
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-5ções farmacêuticas convencionais de acordo com técnicas conhecidas A formulação da dosagem conterá os compostos activos, preferencia], mente, na gama de 0,5 mg a cerca de 1000 mg para dosagem oral. A dosagem típica para o efeito antipsicótico varia entre cerca de 0,5 e 10 mg/kg, por dia, dividida em 2 ou 3 doses administradas oralmente.
Os transportadores farmacêuticos usados podem ser transport£ dores convencionais, sólidos ou líquidos. Exemplos de transportadores sólidos incluem a lactose, o caulino,a sacarose, o talco, a gelatina, o ágar, a pectina, a acácia, o estearato de magnésio e o ácido esteárico. Exemplos de transportadores líquidos incluem o xarope, o óleo de amendoim, o azeite e a água.
Se se usa um transportador sólido para a administração oral, a preparação pode ser produzida na forma de comprimidos,colocada, na forma de pó ou de pelotas, numa cápsula de gelatina dura ou na forma de pastilhas ou rebuçados. Se se usa um transportador líquido, a preparação pode, por exemplo, estar na forma de um xarope, de uma emulsão, de uma cápsula de gelatina mole, de uma solução e£ téril injectável ou de uma suspensão líquida, aquosa ou não aquosa
Os compostos de acordo com o presente invento são activos num certo número de ensaios para previsão do efeito antipsicótico. Em todos os modelos, mostraram um forte efeito anti-dopaminérgico, quer após administração intravenosa, quer após administração oral.
Na tabela 1 mostram-se os valores de ED^g para compostos seleccionados no teste do comportamento roedor induzido pelo fenidato de metilo, em ratinhos.
TABELA 1
COMPOSTO ED50 (mg/kg)
(+)-8-cloro-7-metoximetiloxi-3-metil-5- -(benzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 2,0
-3-benzazepina (+)-8-cloro-7-metoximetiloxi-3-metil-5- -(2,3-di-hidrobenzof uran-7-il) -2,3,4,5- 5,4
-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
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-6As 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas de fórmula geral I podem ser preparadas pelo processo seguinte, usando materiais de partida preparados como se descreve na Patente dos E.U.A. N2. 4. 751.222:
composto de acordo com o presente invento, conjuntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, e, se d£ sejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado na forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem, e estas formas podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com estes líquidos, todas para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções estéreis injectjí veis para uso parentérico (incluindo a via subcutânea). Estas composições farmacêuticas, e as suas formas de dosagem unitária, podem compreender ingredientes convencionais, em proporções convencionais com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade adequada, eficaz no alívio de perturbações do sistema nervoso central, de i£ grediente activo, numa quantidade ponderada para a gama de dosagem diária a utilizar. Deste modo, comprimidos contendo um (1) miligr^ ma de ingrediente activo ou, mais geralmente, de um (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, são formas de dosagem unitária r£ presentativas e adequadas.
Os compostos de acordo com o presente invento podem assim ser usados na formulação de preparações farmacêuticas, p.e., para adm^ nistração oral e parentérica em mamíferos, incluindo os humanos, de acordo com os métodos convencionais da farmácia galénica.
Os excipientes convencionais são substâncias transportadoras, orgânicas ou inorgânicas, farmacêuticamente aceitáveis, convenientes para aplicação parentérica ou oral, que não reagem perniciosamente com o composto activo.
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-7Exemplos destes transportadores são a água, soluções de sais, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido si_ lícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos,ésteres de pentaeritritol de ácido gordo, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona .
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmética, tampões e/ou subs tâncias corantes e análogos, que não reajam perniciosamente com o composto activo.
Para aplicação parentérica, são particularmente convenientes as soluções ou as suspensões injectáveis, preferêncialmente, as so luções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes. Para aplicação oral, são partícularmente adequados os comprimidos, as drageias ou as cápsulas contendo talco e/ou um carbo-hidrato, transportador ou aglutinante, ou análogos, sendo o transportador, preferêncialmente, a lactose e/ou o amido de milho e/ou o amido de batata. Podem-se usar um xarope, elixir ou análogos quando se puder usar um veículo edulcorante. Geralmente quanto às gamas mais alargadas, os compostos do presente invento são distribuídos em formas de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg, num transportador farmacêuticamente aceitável, por dosagem unitária.
Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas con vencionais, contém:
Composto activo 1,0 mg
Lactose 67,8 mg Ph.Eur.
A vicei 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Estearato de magnésio 0,25 mg Ph.Eur
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos novos compostos do presente invento.
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-8Exemplo 1 (+)-5-(7-benzofuranil)-8-cloro-7-metoximetiloxi-3-metil-2,3,4,5-t£ tra-hidro-lH-3-benzazepina
Suspende-se (+)-5-(7-benzofuranil)-8-cloro-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-l-ol (1,64 g ; 0,005 mol) em etanol seco (50 ml). Adicionam-se terc-butilato de potássio (1,12 g ; 0,010 mol) e iodeto de potássio (0,10 g). A solução resultante adiciona-se éter clorometâl-metí lico (0,84 g ; 0,010 mol). A mistura reacional é agitada durante 3 horas. A suspensão resultante é filtrada e o filtrado é evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel, usando diclorometano/metanol (25:1) como eluente. As fracções contendo o produto são recolhidas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida .
Rendimento: 1,17 g (63%) óleo amarelo claro
Microanálise: Cale, para C21H22C1NO3 : C 67,8%, H 6,0%, N 3,8%. encontrada: C 67,5%, H 6,0%, N 3,6%
Identidade: RMN a 400 mHz desvios químicos em ppm.
CDC13 como solvente, TMS como padrão interno.
( tf, ppm) ; 2,39(S,3H) ; 2,43 (d,lH) 2,88 (M,2H); 3,16 (M,3H); 3,30 (S,3H); 4,76 (d.lH); 4,90 (Q,2H); 6,46 (S,1H); 6,82 (d,lH); 7,06 (d,lH); 7,20 (S,1H) ; 7,25 (t,lH), 7,57 (d,lH) e 7,62 (d,lH)
Exemplo 2 (+)-8-cloro-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-7-il)-7-metoximetiloxi-3-m£ til-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina.
Dissolvem-se (+)-8-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol (4,95 g ; 0,015 mol) e terc-butilato de potássio (1,85 g ; 0,016 mol) em tetra-hâ^ drofurano seco (40 ml) a 5°C. Adiciona-se éter clorometil-metílico
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-9(1,51 g ; 0,019 mol), com a temperatura aumentando para 35 C. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas, depois é evaporada até à secura sobre pressão reduzida. 0 resíduo é repartido entre agua e tolueno, após ajustamento do pH a 8,0 por adição de hidroxi do de sódio IN. A fase do tolueno é seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada até à secura sobre pressão reduzida. 0 resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo (11 ml).
Rendimento:
Microanálise
Identidade:
3,1 g (55%) cristais brancos.
P.f.: 111 - 113°C.
Cale, para c2iH24C1N03: C 67,5%, H 6,5% N 3,8%.
encontrada: C 67,5%, H 6,6%, N 3,7%
RMN 400 mHz 'H-desvios químicos em ppm.
CDClg como solvente, TMS como padrão interno.
(á , ppm): 2,37 (largo S,4H); 2,8-3,1 (M,5H); 3,23 (S,3H); 4,40 (t,lH); 4,52 (t,2H); 5,01 (S,1H); 6,83 (M,2H); e 7,14 (M,2H)
(t,2H); 3,·
(S,2H); 6,
Exemplo 3
(+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-7-metoximetiloxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Dissolvem-se (+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol (68,0 mg, 2,0 mmol) e terc-butilato de potássio (24,0 mg, 2,2 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) a 23°C. Adiciona-se éter clorometil-metílico (20,0 mg, 2,5 mmol). A mistura reaccional é agitada durante 22 horas ,· filtra^ da e o filtrado é evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 óleo amarelo-claro resultante é purificado usando HPLC de fase inversa (coluna: 16 mm x 250 mm, 0^θ 7p; eluente: acetonitrilo/sulfato de amónio 0,1M pH 3,3 (30:70), isocrática. As fracçoes conten do o produto são reunidas. 0 pH é ajustado a 9,0 e o produto é extractado com diclorometano. A fase orgânica é evaporada até à secu ra sob pressão reduzida.
Rendimento 30 mg (39%), óleo amarelo-claro.
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-10Exemplo 4 (+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-8-iodo-7-metoximetiloxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina.
Dissolveram-se (+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-8-iodo-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepin-7-ol (126,0 mg, 3,0 mmol) e terc-butilato de potássio (37,0 mg, 3,3 mmol) em tetra-hidrofura no seco (10 ml) a 20°C. Adiciona-se éter clorometil-metílico (30,0 mg, 3,8 mmol). A mistura reaccional é agitada durante 3,5 horas e depois vertida sobre solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (20 ml). 0 producto é extractado com diclorometano (2x15 ml). A fja se orgânica é evaporada até à secura sob pressão reduzida.
Rendimento: 100 mg (71%), óleo amarelo.
produto é purificado por HPLC de fase inversa como se descreve no exemplo 3.
Exemplo 5
8-cloro-7-metoximetiloxi-3-metil-5-(l,2,3,4-tetra-hidronaft-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-l-H-3-benzazepina.
Dissolvem-se 8-cloro-3-metil-5-(l,2,3,4-tetra-hidronaft-6-il) -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-ol (103,0 mg, 3,0 mmol) e terc-butilato de potássio (37,0 mg, 3,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) a 20°C. Adiciona-se éter clorometilmetílico (30,0 mg, 3,8 mmol). A mistura reaccional é agitada durante dois dias, e depois vertida sobre solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (20 ml). 0 produto é extractado com diclorometano (2x15 ml), e a fase orgânica é evaporada até à secura sob pressão reduzida.· Rendimento: 95 mg (82%), óleo amarelo claro produto é purificado por HPLC de fase inversa como se des creve no exemplo 3.
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Claims (2)

  1. REIVINDICAÇOES
    1?. - Processo de preparação de 7-metoximetiloxi-2,3,4,5-te tra-hidro-lH-3-benzazepinas com a fórmula geral I onde
    R é hidrogénio, halogéneo ou nitro,
  2. 2 3 r
    R e R são hidrogénio ou alquilo C^_g 4
    R é furilo, tienilo, piridilo ou sistemas de anel consistiri do num fenilo condensado, na posição orto, com um anel benz£ no, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopenteno, anéis estes em que um dos átomos de carbono pode estar troc£ do com oxigénio, enxofre ou azoto, e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:
    a reacção de um composto de fórmula II (II) cich2och3 (III) para formar um composto de fórmula I, e depois, se desejado, a for mação de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    2§ . do por R^ - Processo de ser hidrogénio acordo com a reivindicação 1, caracteriza- 3§ . por R ser - Processo de halogéneo ou acordo nitro. com a reivindicação 1, caracterizado 4§ . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    por o composto preparado ser (+)-8-cloro-7-metoximetiloxi-3-metil-5-(benzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina ou (+)-8 -cloro-7-metoximetiloxi-3-metil-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2, 3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina.
    70 610
    1954ptl0
    - 125§. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de acor do com a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de a'eido farmaceuticamente aceitável, com um transportador farmacêuticamente aceitável
PT93133A 1989-02-14 1990-02-13 Processo de preparacao de 7-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1h-3- benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT93133B (pt)

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