JPS63188672A - ミコフェノール酸のモルホリノエチルエステルおよびその誘導体 - Google Patents
ミコフェノール酸のモルホリノエチルエステルおよびその誘導体Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
テルおよびそのフェノール性水酸基のある種の簡単なエ
ステル誘導体、これらの化合物を含有して成る医薬組成
物、これらの化合物の製造方法、およびこれらの化合物
の免疫抑制剤および抗炎症剤としての利用に関する6例
えばこれらの化合物は、炎症過程が免疫学的に進行する
慢性関節リウセチの処置に有用である。またこれらの化
合物がプリン代謝に対して有効であることから、この発
明の組成物類を抗腫瘍剤、抗ウィルス剤および抗乾瘤剤
として使用し得ることが判明した。
85年11月27日出・願(米国特許第4686234
号(1987年8月11日登録))]および現在特許査
定中の米国出願番号第821633号(1986年1月
23日出願)と関連している。
分類および生物活性で代表される多数の化合物で処置さ
れている0例えば、抗炎症剤(コーチコステロイド、ア
スピリン、アリール酢酸およびアリールプロピオン酸誘
導体およびオキシカム)、免疫抑制剤および免疫抑制療
法(メソトレキサート、シクロホスファミド、シクロス
ポリンおよび全リンパ節照射)および遅効性抗リウマチ
薬(金j′M、ペニシラミンおよびその誘導体)等が挙
げられる。然し、これらの化合物のどの部類においても
理想的な典型と見なされるようなものは見当らない。
(Penicillium brevicompaCl
um)の発酵ブロスから発見された弱い活性を有する抗
生物質である。ミコフェノール酸に関連した2、3の化
合物および慢性開部リウマチのような炎症性疾患の処置
におけるそれらの化合物の使用が、2つの関連先行出願
特許に開示されている。
日出願(米国特許第4686234号)]は、式(1) 1式中、R1はHまたは炭素原子1〜6個を有する低級
アルキル、 R2はH1炭素原子1〜6個を有する低級アルキルまた
は−フェニル−4−CO2Rs (ここで、R。
製薬上許容し得るカチオンである)R4およびR1はそ
れぞれ独立してHまたは炭素原子1〜6個を有する低級
アルキル、 XlおよびYlはそれぞれ独立して0またはS、qは1
〜6の整数である] で示される一般格造を有する化合物または製薬上許容し
得るその塩に関するものである。
出願、現在特許査定中)は、式(2)[式中、Aは酸素
または硫黄、 (ここで、A、は酸素または硫黄、 qは0〜6の整数、 R2はアルキル、ハロゲン化アルキルまたは−N Ra
R、(ここで、R4およびR1はそれぞれ独立してH
、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ま
たは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、クロロカルボニル、スルボニルアミノ、ニトロ、シア
ン、フェニル、アルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アシルアミノ、ジアルキルアミノまたはジアルキル
アミノエ1〜キシカルボニルで単置換されたフェニル、
所望によりヒドロキシル、カルボキシル、ニトロまたは
アルキルでジ置換されたフェニル、または所望によりジ
アルキルアミノで置換されたベンジル、 R1はH、アルキルまたは製薬上許容し得るカチオンで
ある)、 QおよびQ、はそれぞれ独立してHまたは−COIRs
、 Z+ はkH−y トラゾリル、−CH20Hl−CH
Ol−C’N 、−C(0)A tR&および一〇(0
)NR7RI(ここで、A2は酸素または硫黄、 R6はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ま
たは所望により置′換されたフェニル、所望により置換
されたベンジルまたは製薬上許容し得るカチオン、 R7およびRIlはそれぞれ独立してH、ナルキルまた
はシクロアルキル、またはR9およびR,は−緒L:’
l ッで−(CHz)zo (CHz)z−1−(CH
,z)4−または−(CH2)5−鎖を作る) で示される基から選ばれた基であって、ただしAおよび
A2が酸素である場合、RIおよびR6はいずれもHと
はなり得ない] で示される一最構造を有する化合物および製薬上許容し
得るその塩に関するものである。
ている化合物は、米国特許第3705894号、同第3
853919号、同第3868454号、同第3880
995号、 特開 昭57−24380号、ジャーナ
ル・オブ・アンティバイオティ・ソクス(J、 Ant
ibiot、)、29巻(3)、3〜7頁(1976年
)に記載されている。これらの開示された化合物は、抗
腫瘍、免疫抑制、抗ウィルス1、抗関節炎および/また
は抗乾病活性を有すると記載されている。
ルおよびミコフェノール酸のある種の誘導体、即ち、下
式(A) [式中、Zは水素または一〇(0)R(ここで、Rは低
級アルキルまたはアリールを表す)であるコで示される
化合物または製薬上許容し得るその塩に関するものであ
る。
なくとも1個の製薬上許容し得る賦形薬と混和して含有
して成る医薬組成物を提供する。
。
)の化合物の治療的有効量を投与することによる、吐乳
動物における自己免疫疾患、乾痕疾患、炎症性疾患(特
に慢性関節リウマチ等)の処置方法、および腫瘍および
ウィルスの処置方法に関するものである。
えば送達環境(例えば胃)における溶解度、ピーク時血
中濃度、最高血中濃度を有し、また例えば抗炎症活性等
の活性がミコフェノール酸と比較して改善されている点
で優っている。
の用語についてその意味と範囲を明確にし、規定するた
めのものである。
。
−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシ
ー7−メチルー3−オキソ−5−インベンゾフラニル)
−4−メチル−4−ヘキセン酸モルホリノエチルニスデ
ル類およびその誘導体という風に命名される。この発明
の化合物は、E(またはエントゲーゲン)位異性体とし
て作成される。2.3の代表的な化合物の命名を示せば
、 Zが一〇 (0)Rで、そのRがメチルである式(A>
の化合物は、rモルホリノエチル−E−6−(1,3−
ジヒドロ−4−アセトキシ−6−メドキシー7−メチル
ー3−オキソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル
−4−ヘキセノアート」と命名され、Zが−d(0)R
で、そのRがフェニルである式(A)の化合物は、rモ
ルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ベ
ンゾイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキ
ソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキ
セノアート」と命名される。
び水素だけを含んでいる完全に飽和な一価の残基であっ
て、環式、分枝鎖式または直鎖式の残基であってもよい
、この語の具体例としてははメチル、エチル、第3級ブ
チル、ペンチル、ヘプチル、ビバリル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルのような残基が挙げられる。
基を含む、この語の具体例としてはメチル、エチル、正
プロピル、イソプロピル、正ブチル、第3級ブチル、イ
ソブチル(まなは2−メチルプロピル)、イソアミル、
ペンチルおよびイソペンチルのような残基が挙げられる
。
は縮合した2つの環(例えばナフチル)を有す名置換ま
たは未置換の不飽和−価の芳香族炭素環式残基を含む。
0)R,においてR1がアルキルまたはアリールである
残基を表す。
モ、クロロおよびヨードを表す。
製は所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムク
ロマトグラフィー、NMクロマトグラフィーまたは厚層
クロマトグラフィーのような任意の好適な分離または精
製方法、またはそれらの方法の組合わせによって実施で
きる。好適な分離および単離方法の特殊例に関しては実
施例で説明する。然し、これらと等価的な分離および単
離方法を用いることができるのは言うまでもない。
導される任意の塩を言う、「製薬上許容し得るアニオン
」の語は、そのような塩のアニオンを表す、これらの塩
およびアニオンは、生物学的にもその竜の面でも不都合
な点がないものを選ぶ、これらの塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸([酸塩および重硫酸塩が得られる)、硝酸、
りん酸等のような無機酸、および酢酸、10ピオン酸。
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、安磨、香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン飄、p−トルエンスルホン酸、
サリチル酸等のような有機酸から調製する。
患の任意の処置を意味し、 (i)その疾病を予防し、即ち疾病の臨床徴候を発現さ
せず、 (11)その疾病を阻止し、即ち臨床徴候の発現を鎮静
し、そして/または (i、)その疾病から解放し、即ち臨床徴候を改善する
ことを含む。
圧力のもとに約り0℃〜約100℃の温度、さらに好ま
しくは約り0℃〜約50℃の温度、最も好ましくはほぼ
室温で行われる。
コフェノール酸から出発し、Zの置換基によって数種の
合成経路により製造することができる。2が一〇(0)
Hの場合、酸のエステル化の前もしくはその後の何れか
にミコフェノール酸のフェノール性酸素をアシル化する
ことができる。
ール酸である。
[例えば、シンセティック・オーガニック・ケミストリ
ー(Synthetic Organic Che+a
istry)、R,B、ワグナ−およびH,D、ズック
(ウィリー、ニューヨーク)、1956年、479〜5
さ2頁参照]、現在好ましい合成経路は、下記に記載す
るミコフェノール酸およびその誘導体の式(A)で示さ
7するモルホリノエチルエステルへの変換方法である。
モルホリノエタノールと縮合させて目的生成物を得る方
法である。第二の経路は、カルボジイミド反応を利用し
て直接目的生成物へ変換する方法である。
れば、ミコフェノール酸エステル(モルホリノエチルエ
ステル以外の)から出発し、エスチル交換反応によって
所望の目的生成物へと変換させる方法である。
ち、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルムまたは好ま
しくは塩化メチレンのような不活性溶媒)にミコフェノ
ール酸またはそのアシル化誘導体を溶解または懸濁し、
過剰のハロゲン化剤(例えば塩化チオニル、約10モル
当量)をこれに添加し、所望によりさらに少量のジメチ
ルホルムアミドを添加する0反応混合物を約1〜8時間
、好ましくは約4時間撹拌すると対応する酸ハロゲン化
物が得られる。
ルホリノエタノール[4−(2−ヒドロキシエチル)モ
ルホリンとも命名できる]の冷却溶液(例えば約4℃)
に約10分〜2時間、好ましくは約90分間かかって徐
々に滴下し、縮合反応により反応させる0式(A>の目
的生成物を通常の方法で華飛し、精製する。
トラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタンまたは四
塩化炭素等、好ましくはT HF ]にミコフェノール
酸またはそのアシル化誘導体を溶解し、DCC(ジシク
ロへキシルカルボジイミド)またはジーρ−トリルカル
ボジイミドのようなカルボジイミドの存在下にこれをモ
ルホリノエタノールと反応させる。該アルコールと出発
物質の酸とのモル比は約1=1である。環境圧力下に約
4〜8蒔間、好ましくは6時間反応を行う、温度範囲は
約り0℃〜還流温度であって、好ましくは11ぼ室温で
行う0式(A)の目的生成物を通常の方法で単離し、精
製する。
を上記の不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリルまた
は好ましくはとリジン)に溶峠し、無機塩基(炭!!(
2≠トリウムまたは重炭酸ガリウム等)または第3級有
機塩基(トリエチルアミンまたはN−メチルピペリジン
等、好ましくはピリジン)の約1〜6モル当量、好まし
くは約3モル当量の存在下に好適なハロゲン化アシルま
たはアロイルハロゲン化物またはそれらの酸無水物(例
えば無水酢酸、塩化プロピオニル、塩化ベンジルまたは
ピバロイルクロリド)の約1〜6モル当量、好ましくは
約3モル当量と反応させることによって式(A)の化合
物[Zは一〇 (0)R]を製造する。またある種の塩
基(例えばピリジン)を不活性有機溶媒として使用でき
る0反応は約0°〜約25℃:好ましくは約5℃の温度
で、約1〜10時間、好ましくは約3時間で行われる0
反応が実質−に完了したら、通常の方法によりアシル化
生成物を単離する。
は微生物学的な加水分解、またはアミン分解めような多
くの原車的な方法を用いて、式(A)の化合物[2は一
〇 (0)R]から式(A)の化合物tZは水素]を製
造する。化学的加水分解の場合は、式(A)の化合物[
Zは−C(0’)R]を有機または無機塩基、好ましく
は炭酸または重炭酸アルカリ金属塩または水酸化アルカ
リ金属、好まり、<は水酸化リチウムの限定された量、
好ましくは1モル当量で処理する0反応は、メタノール
、エタノールまたはテトラヒドロフランのように水と相
溶性の有機溶媒と水との混合液中で行う。
[Zは−・C(0)R]を有機溶媒と水との混合液中で
、酵母、好ましくはパン酵母で処理する。アミン分解に
よって式(A)の化合物[Zは−c(0)R]を変換す
る場合は、クロマトグラフィーによってモニターしなが
ら、反応が完結するか、またはほぼ完結に近付くまで、
式(A)の化合物[Zは−C(0)R]を有機溶媒また
は水性有機溶媒中でプロピルアミンまたはジエチルアミ
ンのような第1級または第2級アミンと反応させる。
の変換は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等のような好適
な酸の、少なくとも化学量論的な址で処理することによ
り達成される。原則的に、遊離塩基をエタノール、メタ
ノールまたは酢酸エチルのような極性有機溶媒に溶解し
、酸の水、エタノール、メタノール訣なはインプロパツ
ール溶液をこれに加える。温度は0°〜50℃に維持す
る。生成した塩は自然に沈殿させるか、あるいはもっと
極性の低い溶媒溶液から析出させてもよい。
の形を作る。塩基1モルと酸1モルが存在する塩は重硫
酸塩(または硫酸水素塩)と呼ばれる。塩基2モルと6
1モルが存在するもう一つの塩は硫酸塩と呼ばれる。
酸ナトリウムのような好適な塩の過剰で処理することに
よって分解して、対応する遊離塩基となる。原則的に、
水性溶媒の存在下、0°〜50℃の温度で処理する。遊
離塩基は抽出のような通常の方法によって単離する。
、即ち、モルホリノエチル−E−6−(1゜3−ジヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシー7−メチルー3−
オキソ−5−インベンゾフラニル〉−4−メチル−4−
ヘキセノアートおよび製薬上許容し得るその塩(好まし
くは塩酸塩、[酸塩および重硫酸塩)である。
物および製薬上許容し得るそれらの塩(好ましくは塩酸
塩、硫酸塩および重硫酸塩)も好ましい、□ モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
アセトキシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−
5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノ
アート、 モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
プロピオニルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−
オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−
ヘキセノアート、 モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ピバロイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オ
キソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセノアート、および モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ベンゾイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オ
キソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセノアート。
造することができる。
トキシ七−メチルー3−オキソ−5−イソベンゾフラニ
ル)−4−メチル−4−ヘキセノイルーハロゲニドをモ
ルホリノエタノールと縮合することによって式(A)の
化合物(Zは水素)を得るか、E−6−(1,3−ジヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシー7−メチルー3
−オキソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4
−ヘキセン酸をカルボジイミドの存在下にモルホリノエ
タノールと縮合することによって式(A>の化合物(Z
は水素)を得るか、 E−6−(1,3−ジヒドロ−4−アシルオキシ−6=
メトキシ−7−メチル−3−オキソ−5−イソベンゾフ
ラニル)−4−メチル−4−ヘキセノイルーハロゲニド
をモルホリノエタノールと縮合することによって式(A
>の化合物[Zは一〇 (0)R]を得るが、E−6−
(1,3−ジヒドロ−4−アシルオキシ−6−メトキシ
−7〜メチル−3−オキソ−5−インベンゾフラニル)
−4−メチル−4−ヘキセン酸をカルボジイミドの存在
下にモルホリノエタノールと縮合することによって式(
A)の化合物[Zは一〇 (0)R]を得るが、 モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−
5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノ
アートをハロゲン化アシルまたはその酸無水物と縮合す
ることによって式(A)[Zは−C(o)R]の化合物
を得るが、 製薬上許容し得る酸を式(A)の化合物と接触させるこ
とによって対応する式(A>の酸付加塩を得るか、 式(A)の製薬上許容し得る塩を別の製薬上許容し得る
酸で置換するか、そして 式(A)の酸付加塩を塩基と接触させることによって式
(A)の対応する遊離塩基化合物を得ることである。
級アルキルまたはアリール)、xはハロゲンである] で示される化合物をモルホリノエタノールと反応させる
ことによって、式(A)の化合物を作成するか、または (I3)下式 [式中、Zは前記と同意義である] で示される化合物をモルホリノエタノールおよびカルボ
ジイミドと反応させることによって、式(A>の化合物
を作成するか、または (c) 塩基の存在下に、式(A)の化合物(ここで
Zは水素であるコをハロゲン化アシルまたはアシル無水
物と反応させることによって、式(A)のfヒ合物シこ
こで、Zは−C(0)Rである]を作成するか、または (d) 式(A)の化合物[ここで、Zは一〇 (0
)Rである]を塩基またはアミンと反応させることにに
よって、式(A)の化合物[ここで、Zは水素である]
を作成するか、または (e) 式(A>の化合物を、式(A)の化合物の製
薬上許容し得る酸付加塩に変換するか、または(f)
製薬上許容し得る式(A)の化合物の酸付加塩を、対
応する遊離の式(A)の化合物に変換かるか、または (g> 製薬上許容し得る式(A)の化合物の一つの
酸付加塩を、式(A)の化合物の製薬上許容し得る他の
酸付加塩に変換するか、または(11) エステル・
エステル交換によって、式(A>の化合!t!5 [こ
こで、Zは−C(0)Rである]を他の式(A)の化合
物[ここで、Zは一〇(0)Rである]に変換すること
から成る 式(A) [式中、Zは水素または一〇(0)R(ここで、Rは低
級アルキルまたはアリールを表す]の化合物の製造方法
によって製造することができる。
れらを含有している組成物をも含め、家畜(ウシ、ブタ
、ヒツジ、ヤギ、ウマ)あるいはペット(ネコ、イヌ)
等の哺乳動物、または好ましくはヒトにおける免疫抑制
剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗ウィルス剤および抗乾痕剤
として有用である8例えば式(A)の化合物は炎症過程
が免疫学的に進行する慢・性開部リウマチの処置に有用
である。これらの化合物は予防的(例えば同種移植片に
よる拒絶反応の防御)および治療的の何れの場合にも使
用できる。
試験は、ピアソンの方法によるアジュバント関節炎検定
であるしプロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイエティ
ー・フォア・エキスペリメンタル・バイオロジー・アン
ド・メデイシン(Proc。
、95〜101頁(1956年)]、また例えば、慢性
関節リウマチの患者から取った滑液移植を利用するイン
・ビトロ(in vitro)試験は、化合物が抗炎症
活性を有するかどうかを測定するのに有用である[デイ
ヤーら、ジャーナル・オブ・エキスペリメンタル・メジ
シン(J、 Exp、 Med、)、145巻、139
9〜1404頁(1977年)]。
ャーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・エキスペ
リメンタル・セラビューティックス(J、 Parma
col、 Exp、 Ther、)、173巻、85頁
(1970年)]3修飾した実験的アレルギー性脳を髄
炎を利用して測定する。
ン・ビトロの両方の方法によって測定する。イン・ビボ
活性はシャーンの溶血斑検定法[シャーンら、「ジ・ア
ガール・ブラック・テクニック・フォア・レコグナイジ
ング・アンティボディー・10デユーシング・セルズ(
The agar plaque tech−niqu
e for recognizing antjbod
y producingcells)」、セル・バウン
ド・アンチボディー・ズ(Cell−bound An
tibodies)、(B・アモスおよび1−レカプロ
フスキーgA)、ウィスター・インスチテユート・プレ
ス、フィラデルフィア)1963年、109頁]を用い
て測定する。イン・ビトロの活性はグリーブズらの方法
[「アクチベイション・オブ・ヒユーマン・T・アンド
・B・リンホサイツ・パイ・ポリクロナール・マイトジ
ェン(Activation or human T
and B lymphocytes bypolyc
lonal mitogen)」、ネーチャー (Na
ture)、248巻、698へ701頁(1974年
)]を適用して測定する。
チ・ヘルペスウィルス・アクチビティー・オブ・ジ・エ
イサイクリック・ニューフレオサイド・9−(1,3−
ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)−グアニン(A
nti−Herpesvirus Activityo
f the Acyclic Nucleoside
9−(1,3−Dihydroxy−2−Propox
ymethyl)−Guanine)4 、アンチマイ
クロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラビ−(
Antimicrobial Agents and
Chemotherapy)、23巻(5)、676〜
682頁(1983年)]またはブランチローズが記載
している方法[「アンチバイラル°アンド・サイトドキ
シ・yり・エフエクツ°オブ°ミコフエノーリ・ンク・
アシ・7F (Anti−viral and cyt
otoxic effects of mycophe
nolicacid)」]、ジャーナル、オブ・ジェネ
ラル・ヴイロロジー(Joutnal of Genr
eal Virology)、 4巻、629頁(19
69年)〕で測定する。
載の方法[「ミコフェノ−リック・アシッド・イン・ソ
ライアシス<Mycophenolic acidin
psoriasis)J、ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・デルシマトロジー(Bri七ish Jou
rnal ofDermatology)、98巻、4
29頁(1978年)コによって実施できる。
リック・アシッド・アン・アンチカンサー・コンパウン
ド・ウィズ・アンニーシュアル・プロパティーズ(My
cophenolic acid: an anti−
cancer compound with unus
ual properties)J ]、ネーチャー
(Nature) 、 223巻、848頁(1969
年)]によって実施できる。
薬剤が許容されている任意の投与経路で純品の形または
好適な医薬組成物の形で実施することができる。したが
って投与は、例えば錠剤、座剤、火剤、カプセル剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、軟膏剤、ゲル剤等のような固体、半固体
、凍結乾燥粉末または液体投与形態で、例えば経口、鼻
腔内、非経口または局所的に、好ましくは正確な用量を
1回に投与し得る好適な単位用量形態で実施することが
できる。この組成物は通常の製薬用担体または賦形薬お
よび式(A)の活性化合物から成り、さらにその他の医
療用薬物、製薬用薬剤、担体および助剤等を含有しても
よい。
る態様に応じて、この発明の医薬活性化合物を約1〜9
9(重量)%含有し、好適な製薬用賦形薬を約99〜1
(重量)%含有している。この組成物は、好ましくは医
薬として活性化合物を約5〜75(重量)%含有し、残
りは好適な製薬用試形薬を含有している。
疾患の程度に応じて調節可能な通常の1日用量計画を用
いて経口投与することができる。
成物は、例えば医薬級の74ンニツト、乳糖、でんぷん
、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム
、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、シュク
ロース、炭酸マグネシウム等のような通常使用可能な任
意の賦形薬を加えて調製する。そのような組成物は、液
剤、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤および徐放製剤等の
形態をとる。
そのような組成物は、活性成分と一緒に乳糖、シュクロ
ース、りん酸二カルシウム等の希釈剤、でんぷんおよび
その誘導体のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム
等のような潤滑剤、およびでんぷん、アラビアコム、ポ
リビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれ
らの誘導体のような結合剤等を含有する。
ル(PEG)[例えばPEG100O(96%)および
PEG4000(4%)]を担体として処方し、その約
0.5%〜約50%を活性成分として使用して座薬に製
剤化することができる。
、ブドウ糖水溶液、グリセリン、エタノール等のような
担体に活性化合物を前記のように溶解または懸濁しく約
0.5%〜約20%)、所望により医薬助剤を添加する
ことによって溶液または懸濁液を調製する。
化剤、pH)Jtfi液等、例えば酢酸ナトリ゛ウム、
モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノール
アミン等のような少量の無毒性補助物質を含有してもよ
い。
り、当業者には自明のことである[例えば、レミトンズ
・ファーマシウチカル・サイエンシズ(Remingt
on’s Pharmaceutical 5cien
ces)、16版、(マーク・パブリッシング・カンパ
ニー)(Mark Publishing Compa
ny)、イーストン、ペンシルバニア(1980年)、
参照]、いかなる場合でも、投与すべき組成物は、この
発明の教示に従って投与するとき、処置すべき特定疾患
を緩解し得る活性化合物の医薬的有効量を含有する。
き個々の患者およびその症状によって異なる処置に充分
有効な用量を投与する。原則として1日の治療的有効量
は、式(A)の活性化合物0.02〜100mg/k
g (体重)7日に相当する。0.4〜30mg/kg
(体重)7日、特に好ましくは約10mg/kg/日
の投与量による処置、こよ・ってほとんどの症状が反応
する。したがって本Qr7 )k qのヒトに投与する
場合、投与量の範Lu1l i: i’71 、4 m
g 〜7 g /日、好ましくは約28.0rn g
/8〜2.1 g/日、特に好ましくは約700mg1
日である。
下に実施例をあげてこの発明を説明する。
範囲を限定する目的をもつものではない。
ヒドロキシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−
5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセツ
アー1・の製造 (1A)式(A )[Zは水素]−酸塩化物F、−6−
(1,3−ジヒドロ−4−しドロキシ−6−メドキシー
7−メチルー3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−
4−メチル−4−ヘキセン酸(ミコフェノール酸)(3
2,0g>をジクロ+7メタン(250ml)に溶解し
、これに塩化チオニル(25,0m1)およびジメチル
ホルムアミド(0,3+nl)を添加j7た0反応混合
物を室温で3時間撹拌した後、真空下に揮発成分を留去
し、E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イソベンゾ
フラニル)−4−メチル−4−ヘキセン酸塩化物を油状
物質として得た。
3440.2950.2860.1795.1740.
1620.1465.1445.1405.1360.
1320.1265.1230.1160.1130.
1060.1025.960.915.885.845
.825゜780.755.720.670) 。
ン(250m l )溶液を水浴上で4℃に冷却した。
50,0m1)に溶解し、これを冷却溶液に添加した。
で重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥後、蒸発してモルホリノエチル−E−6
Ln、3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシー
7−メチル=3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−
4−メチル−4−ヘキセノアートを得た。mp、93〜
94℃。
−6−11,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6〜メト
キシ−7−メチル−3−オキソ−5−イソベンゾフラニ
ル)−4−メチル−4−ヘキセン酸(ミコフェノール酸
>1.0gを乾燥テトラヒドロフラン20m1に溶解し
、これにジシクロへキシルカルボジイミド0.68gお
よびN−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン0.37
gを添加した。この混合物36時間室温で放置し、つい
で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに掛け、ジクロロメタン:メタノール(50:1)で
溶出し、モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシー7−メチルー3−
オキソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−
ヘキセノアートを得た。mp、93〜94℃。
去a、2−モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒ
ドロ−4−アセトキシ−6−メドキシー7−メチルー3
−オキソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4
−ヘキセノアート(4,75g)をテトラヒドロフラン
(250ml)に0℃で溶解し、水酸化リチウム・1水
和物<0.42g)の水溶液(100m l >を0℃
で添加した0反応混合物を3時間0℃に保ち、ついで酢
酸(0,6g)をこれに加えた。ついで混合物を水(1
000ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を乾燥後、蒸発し、残留物をシリカゲル(200g
)クロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン:メタノ
ール(20:1)で溶出し、モルホリノエチル−E−6
−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシ
ー7−メチルー3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)
−4−メチル−4−ヘキセノアートを得た。
ロ−4−アセトキシ゛−6−メドキシー7−メチルー3
−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4
=ヘキセノアート(4,75g)をインプロパツール(
100ml)に溶解し、この溶液にジエチルアミン(1
0ml)を添加した。この混合液を室温に24時間保ち
、ついで真空下に蒸発して低容量とした。残留物をジク
ロロメタンに溶解し、これを水洗し、乾燥し、蒸発した
。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル
200g)に掛け、ジクロロメタン:メタノール(20
: 1 )て′7容出して、モルホリノエチル− ジヒドロー4ーヒドロキシ−6−メドキシー7ーメチル
ー3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル
−4−ヘキセツアー1・を得た.+np.93〜94℃
。
アセトキシ−6−メドキシー7ーメチルー3−オキソ−
5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノ
アートの製造 (2A)式(A ) [ Zは一C (0 )C H
3]モルホリノエチルーE−6−( 1 、3−ジヒド
ロ−4−ヒドロキシ−6ーメ1−キシ−7−メチル−3
−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4
−ヘキセノアート(10.0g)をピリジン(50.0
ml)に溶解し、これに無水酸Pi (1 0.0m
l )を加えた.混合物を室温で90分間撹拌し、つい
でこれを水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、蒸発して、モルホリノエチル−E−6−(l、
3−ジヒドロ−4−アセトキシ−6−メドキシー7−メ
チルー3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メ
チル−4−ヘキセノアートを得た。mp、70〜73℃
。
の場合 前記のA部分の方法に従って同様の方法により無水酢酸
の替わりに、下記の物質: 塩化プロピオニル 2−メチル10ピオニルクロリド、 ピバロイルクロリド、および 臭化ベンゾイル を使用して、それぞれ対応する下記の化合物二モルホリ
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−プロピオ
ニルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−
5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノ
アート、 モルホリノエチル−E−6−[1,3−ジヒドロ−4−
(2−メチル−プロピオニルオキシ)−6−メドキシー
7−メチルー3−オキソ−5−インベンゾフラニル]=
4−メチル−4−ヘキセツアー1・、モルホリノエチル
−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ピバロイルオキシ
−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−5−イソベ
ンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート、お
よび モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4=
ベンゾイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オ
キソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセノアート を得た。
ヒドロキシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−
5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノ
アート塩酸塩の製造 (3A)式(A ) [Zは水素]の塩酸塩モルホリノ
エチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ
−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イソベ
ンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート(3
8,0g)をイン10パノール(200ml)に溶解し
、この溶液に塩酸(10,0g)のイソプロパツール(
150ml)溶液を加えた。濾過によって塩酸塩を採取
し、真空下に乾燥した。mp、154〜155℃。
塩酸塩 上記のA部分の方法において、モルホリノエチル−E−
6−(1,B−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキ
シー7−メチルー3−オキソ−5−インベンゾフラニル
)−4−メチル−4−ヘキセノアートの替わりに、下記
の物質(例えば、実施例2Bの方法により製造): モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
プロピオニルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−
オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−
ヘキセノアート、 モルホリノエチル−E−6−[1,3−ジヒドロ−4−
(2−メチル−プロピオニルオキシ)−6−メドキシー
7−メチルー3−オキソ−5−インベンゾフラニル]−
4−メチル−4−ヘキセノアート、 モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ピバロイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オ
キソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセノアート、および モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ベンゾイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オ
キソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセノアート から、それぞれ対応する下記の塩酸塩:モルホリノエチ
ル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−プロピオニルオ
キシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−5−イ
ンベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート
塩酸塩(mp、140〜144℃)、モルホリノエチル
−E−6−[1,3−ジヒドロ−4−(2−メチル−プ
ロピオニルオキシ)−6−メドキシー7−メチルー3−
オキソ−5−イソベンゾフラニル]−4−メチル−4−
ヘキセノアート塩酸塩、モルホリノエチル−E−6−(
1,3−ジヒドロ−4−ピバロイルオキシ−6−メトキ
シ−7−メチル−3−オキソ−5−インベンゾフラニル
)−4−メチル−4−ヘキセノアート塩酸塩(mp、1
35〜139℃)、および モルホリノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ベンゾイルオキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オ
キソ−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセノアート塩酸塩 を製造した。
ヒドロ1キシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ
−5−インベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセ
ツアーl−重硫酸塩の製造 (4A)式(A ) [Zは水素]の重硫酸塩モルホリ
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−メ1〜キシ−7−メチル−3−オキソ−5−イ
ンベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート
(4,6g)を酢酸エチル(50ml)に溶解し、この
溶液に硫M(1,25g)のイソ10パ/−ル(50m
l)溶液を添加した。@疏II!2塩を濾過採取し、酢
酸エチルで洗浄し、真空下に50℃で乾煙した。rnp
、143〜145℃。
外]の重硫酸塩 前記のA部分の方法に従って同様の方法によりモルホリ
ノエチル−F、−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イ
ンベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセツアーl
−の替わりに実施例2Bで作成した物質を使用して、そ
れぞれ対応する重硫酸塩を得た。
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒト[1
キシ−6−メドキジー7−メチルー3−オキソ−5−イ
ソベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート
塩酸塩を含有した代表的な経口投与用の(g)X組成物
の調製方法を説明したものである。
乾燥品)148 ステアリン酸マグネシウム 2ヒ記の成分
を混和し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
、活性成分としてこの実施例の経口後4用製剤の調製に
使用できる。
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イン
ベンゾフラニル)−4−メチル−4・−ヘキセノアート
塩酸塩を含有したもう一つの代表的な経L1投す、用の
医薬組成物の調製方法を説明したものである。
1シでんぷん 50乳糖
145ステアリン酸マグネシウム
らL記の成分をよく混和し、これを打錠して
割繰入り錠剤に作る。
、活性成分としてこの実施例の経口投与用製剤の調製に
使用できる。
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドti−4−ヒドロ
キシ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イ
ンベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセツアーl
・塩酸塩を含有した代表的な医薬組成物の調製方法を、
1見明したものである。
ル酸 0.5 g塩化ナトリ
ウム 2.0 gメチルパラベン
0.1 gグラニュー糖
25.5 gゾルビット(70%溶液)
12.85gヴイーガム(Veegum) K
L商標(ヴアンダービルト・カンパニー、Vande
rbi It Co、 ) ]1.0 g フレーバー 0.035m1着色
f’I O,5mg蒸留
水 適量を加えて全ffiloomlとする実施例
2〜4で作成した式(A>のその他の化合物も、活性成
分としてこの実施例の経口投与用製剤の調製に使用でき
る。
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イン
ベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート塩
酸塩を含有した代表的な医薬組成物の調製方法を説明し
たものである。
成する。
トリウムMI液(0,4M> 2.0 m1HC
I (IN) 連星を加えてpH4に調節する滅菌蒸
留水、 適量を加えて全fi20mlとする実施例2〜
4で作成した式(A)のその他の化合物も、活性成分と
してこの実施例の注射用製剤の調製に使用できる。
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−5−イン
ベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート塩
酸塩を含有した代表的な局所適用医薬組成物の調製方法
を説明したものである。
ン60 2 ツイーン 60 2 鉱物油 5ペトロラタム
10 メチルパラベン 0.15プロピルパ
ラベン 0.0581−IA(ブチル
化ヒドロキシアニソール)0、Ol 水 3I量を加えて全1k 100 m lと
する水を除く上記のすべての成分を調合し、撹拌しなが
ら60℃に加熱する。ついで激しく撹拌を加えながら6
0°Cで十分量の水を加え、成分を乳化し、ついで水を
加えて全、12tloogとする。
活性成分としてこの実施例の局所用製剤の調製に使用で
きる。
ノエチル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキ
シ−6−メ1〜キシー7−メチルー3−オキソ−5−イ
ンベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート
塩酸塩を含有した代表的な医薬組成物の調製方法を説明
したものである。
ライテップゾールwitepsol) H−15゜[°
植物飽和脂肪酸のトリグリセリド、リッチニス・ネルソ
ン・インコーボレーティッド(Riches−Neso
n、 l11(:、)、ニューヨーク] 残量実
施例2〜4でIt成した式(A)のその他の化合物も、
活性成分としてこの実施例の座薬製剤の調製に使用でき
る。
の測定 (実験方法) この方法はピアソンによって最初に記載された方法[プ
ロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイエ(1956年)
、前掲〕を修飾したものである。
Mycobacterium butyricum)の
パラフィン油浮遊液(10mg/ml )0.1mlを
、体重160〜180gの雌性シモンセン・アルピノ・
ラット(Simonsen albino rat)の
尾の付けねからにのところへ皮内注射によって投与する
。実験開始第1日日に、被験物質の水性基剤溶液を経口
投与しく1回0.5ml、1日2回投与)、以f&17
日間投与する。18日日日四肢および尾の腫脹の程度を
、四肢の腫脹の尺度は各四肢毎にO−4、尾の腫脹の尺
度は0−3とし、それらを合計した最大値が19となる
ような尺度方式を用いて測定する。
。対照動物に対する試験動物の後肢の重量増加を比較す
ることによって抑制%を計算する。
のである。
kg/日) 数 回数 平均重量 (%)(mg±
SD) 基剤 12 16 3370±690−10
11” 16 2430±599^ 512
0 12 16 2108±492^ 68
30 12 16 1728±371A88
^=陽性対照に対するP値は< 0.018=1匹は1
4日日日死亡 [実施例12] 実験的アレルギー性用を髄炎を用いた自己免疫活性の測
定 (実験方法) この方法はグリーグらが最初に記載した方法を修飾した
ものである[ジャーナル・オブ・ファー年)、前掲]6
体重125〜135gの雌性ルイス・ラット(LEW/
Cre)(チャールズ・リバー)を実験に使用した。
)、フロイント不完全アジュバント[ディフコ(Dir
co)] 0.06 m l 、滅菌0.9%食塩水0
.04m、および加熱死菌・乾燥マイコバクテリウム・
ブチリカム(ディフコ)0.2mgからなる懸濁液0.
1mlを右後肢背部先端に皮下注射することによって実
験的アレルギー性用を髄炎を起こす、被験物質は水性基
剤に2N濃度で溶解し、実験1日日から16日間、1日
1回経口授与(1ml/投与)する、12〜17日目に
、日日物について臨床的な評価が得られる。後肢に無気
力な麻痺が1日またはそれ以上存在した場合、動物を陽
性とみなす。
照と比較して、後肢の麻痺を70%抑制することが判明
した。
は、シャーンらが最初に記載した[ジ・アガール・ブラ
ック・テクニック・フォア・レコグナイジング・アンテ
ィボディー・プロデユーii)ウィスター・インスチテ
ユート・プレス、フィラデルフィア(1963年>、1
09頁、前掲]を修飾したものである。
ジの赤血球(SRBC)IXIO’で感作し、同時に被
験物質の水性基剤溶液を経口投与して処置する。対照群
の動物は同容量の基剤だけを投与する。5RBCを接種
した4日後に、脛臓をゆるいテン・プロニック(Ten
Broeck)・ホモジナイザーに分散させる。凝集
した細胞(WBC)の数を測定し、肺臓細胞浮遊液を5
RBC、モルモット補体、および寒天溶液に0.5%の
濃度で混合する。上記の混合液のアリコート(0,1m
1)を取り、これをベトリ皿の別々の4分画に滴下しカ
バー板で被覆する。37℃で2時間インキュベートした
後、ブラック形成細胞(PFC)周囲の溶血域を解剖顕
微鏡で計数する。WBC/牌臓、PFC/牌臓およびP
FC/10’ WBC(PPM)の各合計を各マウスの
婢臓毎に算出する。ついで各処置群ごとの幾何学平均値
を、基剤だけで処置した対照群と比較する。
ところ、下記の結果を得たく化合物はすべて経口投与し
た。すべての動物は、第08目に5RBCIXIO■を
腹腔内に投与した。処置は第0日〜第4日に行った)。
PPM” 抑制 111Bc/(III) (
mg/kg/日)IIS zll
l(XIO’) ■ 8 ・・−107437・・−731,0・・−
・・ 147化合− 6108566620649,71113362062
166”42 437.9”40 1416 4
0 20666b81 145.6’80 13
76 60 13416”88 90.
3ゝ88 130°1幾何学平均 ・対照と比較して統計的に有意、p≦0.03b対照と
比較して統計的に有意、p≦0.01[実施例14] T−およびB−細胞有糸分裂促進因子に対するヒト末梢
血リンパ球の反応を利用した免疫抑制活性の測定 この方法はグリーブズらが最初に記載した方法[[アク
ティベーション・オブ・ヒユーマン・T698〜701
頁(1974年)、前掲]を修飾したものである。
Pharmacia)]で遠心することによって、ヘパ
リン化した全血からヒト・モノクローナル細胞(PBL
)を分離する。洗浄後、微量滴定板で5%ウシ胎児血清
、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したRP
MI 1640とともに1ウェル当り2X 10’の
細胞を培養する。T−およびB−リンパ球に対する効果
をそれぞれ検討するため、PHA [シグマ(Sigm
a)] 10 it g /m+、PWM[シグマ12
0ug/mlおよびセファロースに結合したスタフィロ
コッカス(Sta−phylococcus)ブof4
>k (SPA) [シグマ] 2mg/ml ま
たは14μs/ml(プOfイ>A濃度)で、異なった
有糸分裂促進因子を使用する。被験物質は104〜10
8Mの濃度で0時に培養に添加する。培養は4通り行い
、0027%を含む湿潤環境において37℃で72時間
インキュベートする。最後の6時間には3H−チミジン
を1ウェル当り0.5μCL添加する。自動回収装置で
細胞をグラスファイバー・フィルターに採取し、漂準的
なシンナレーション法によって放射活性を計測する。有
糸分裂促進を50%抑制する濃度(IC3゜)をグラフ
から決定する。
て試験し、下記に示す結果を得た。
O,1XM0.OIJM IC5゜III子
メM
HP)IA 99 99 9B 14 0
.031PWM 99 99 86 4
0.043SPA 99 99 97 19
0.028COC)13P)IA 99 99
94 31 0.019PWM 99 9
9 80 2 0.047SPA 99
99 95 −27 0.036C0C(C)h)
i PHA 99 71 15 8 0
.43PWM 98 30 20 13
2.4SPA 99 55 1 −
9 0.85[実施例15] 50%ブラック減少検定法を用いる抗ウィルス活性の測
定 この方法はスミ−らが、「アンチ・ヘルペスウィルス・
アクチビティー・オブ・ジ・エイサイクリック・ニュー
フレオサイド・9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)−グアニン」、[アンチマイクロバイア
ル・エイジウンツ・アンド・ケモセラピー、23巻(5
)、676〜682(1983年)、前掲]に記載して
いるものである。
ルコ・グラス・インコーボレーティッド(Bellc。
land)、N。
シュードレビース(狂犬病)・ウィルス100〜200
PFUを感染させる。1.25%間の吸着期をおいた後
、ウィルスを吸引し、メチルセルロース0.6%、ウシ
胎児血清2%、NaCHO30,25%、HEPESバ
ッファー10mM、ゲンタマイシン50μg/mlを含
有しているEMEMおよび被験化合物を適用する。被験
化合物の1希釈度当り3個づつのウェルと被験化合物を
添加していない対照ウェル6個を、CO25%を通気し
ながら37℃で4日間インキュベートした後、メチルセ
ルロース層を除去し、細胞を1・0分間メタノールで固
定し、10%ギムザ染料[フィッシャー・サイエンティ
フィック・カンパニー(Fisher 5cienti
fic Co、 )、フェア・ローン(Fair La
wn)、N、J、]で20分間染色する。プレートを吸
引乾燥後、ブラックをベルコ・ブラック・ビューア−で
×13の倍率で計数する。ブラック数を50%減少させ
る薬物濃度[50%抑制濃度(ID、。)]を、例えば
セミログ・プロビット解析プログラムを使用するコンピ
ューターで算出する[フィニー、D、J、、プロビット
・アナリシス(Probit Analysis)、第
3版、333頁(ケンブリッジ・ユニバージティー・プ
レス(CambridgeUniversity Pr
ess)、Oンドン(1971年)、参照コ。
た。
I P O,52H3V−2G
O,32 H3V−2ラブレイス 0.5 2[実施例16
] 生物学的利用能−血漿白濃度 4匹の雄カニクイザルに、式(A)の化合物を固体投与
形態(体1i 1 k g当り約20mg)で1週間づ
つの投与間隔をおいて投与する。対照群にはミコフェノ
ール酸を投与する。化合物は硬ゼラチンカプセルに秤り
込み、経口投与する。投与後、0.25.0.5.1.
3.5.7および24時間の血漿サンプルを採取し、H
PLCでミコフェノール酸濃度を分析する。
3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メドキシー7−メ
チルー3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メ
チル−4−ヘキセノアート塩酸塩およびモルホリノエチ
ル−E−6−(1,3−ジヒドロ−4−アセトキシ−6
−メドキシー7−メチルー3−オキソ−5−イソベンゾ
フラニル)−4−メチル−4−ヘキセノアート塩酸塩]
を上記の方法によりミコフェノール酸と比較した0式(
A)の化合物[Zは上記]は、下表に示したようにミコ
フェノール酸よりも吸収が速く、一層高い血漿白濃度を
示した。
ahrID番号 (ng/m+) (hr) (
xg/ml hr)ミコフェノール酸 A 1.18 24.0 16.8B
4.24 24.0 41.9C12,13
,0116,2 D 9;96 0.5 129・3
平均値 6.87 12.9 76・0±S、
D、 ±5.04 ±12.9 ±55・
2II 、 A 66.2 0.
5 136.9B 18.1 3
.0 170.7C20,00,5166,9 D 29.5 1.0 243.
1平均値 33.5 1.25 179.4±S
、D、 ±22.4 ±1.19
±45.1COCH。
.3B 7,74 7.0 10
6.7C9,861,080,I D I2.5 1.0 162
.1平均値 9,96 2.38 114.0±
S、D、 ±1.95 ±3.09 ±
34.4[実施例17] 毒性 式(A)の化合物[Zは水素〕の急性経口毒性をラット
およびマウスで検討した。
25.250.500または1000mg/kg(体重
)づつ1回だけ経口投与し、2週間観察した。被験化合
物の1000mg/kg投与ですべての動物が死亡し、
500mg/kgではすべての雌、および雄の376が
死亡した。主な臨床的徴候は、粗毛、不活発および尿に
由来した汚染であった。ラットにおける被験化合物の経
口急性毒性の中央値は、雄において約500mg/kg
、雌では250〜500mg/kgの間であると推定さ
れた。
00.1000.2000および4000mg/kg(
体重)づつ1回だけ経口投与して起こった死亡は、高投
与量における1匹の雌だけであった。観察された主な臨
床的徴候は粗毛であった。マウスにおける被験化合物の
経口急性毒性の中央値は4000mg、/kgよりも大
きいものと推定された。
ればこの発明の趣旨および範囲から離れることなく種々
変更を行うことが可能であり、等漬物に置き換えること
が可能である。また多くの修飾を加えて、特殊な状況、
材料、物質の構成、方法、方法の各段階をこの発明の対
象、趣旨および範囲に適合させることができる。そのよ
うな修飾はすべてこの発明の請求する権利範囲に含まれ
るものである。
ーホレイテッド
Claims (14)
- (1)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Zは水素または−C(O)R(ここで、Rは低
級アルキルまたはアリールを表す)である]で示される
化合物または製薬上許容し得るその塩。 - (2)Zが水素である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 - (3)特許請求の範囲第2項記載の化合物の塩酸塩。
- (4)特許請求の範囲第2項記載の化合物の硫酸塩また
は重硫酸塩。 - (5)特許請求の範囲第2項記載の化合物の重硫酸塩。
- (6)Rが低級アルキルである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 - (7)Zが−C(O)CH_3である特許請求の範囲第
6項記載の化合物。 - (8)特許請求の範囲第7項記載の化合物の塩酸塩。
- (9)Zが−C(O)CH_2CH_3である特許請求
の範囲第6項記載の化合物。 - (10)Zが−C(O)C(CH_3)_3である特許
請求の範囲第6項記載の化合物。 - (11)Zが−C(O)C_6H_5である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 - (12)製薬上許容し得る無毒性賦形薬および式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼(A) [式中、Zは水素または−C(O)R(ここで、Rは低
級アルキルまたはアリールを表す)である]で示される
化合物または製薬上許容し得るその塩の治療的有効量を
含有して成る、医薬組成物。 - (13)哺乳動物において、自己免疫疾患、炎症性疾患
、乾癬疾患、腫瘍、ウィルスおよび慢性関節リウマチに
罹患している動物に、式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼(A) [式中、Zは水素または−C(O)R(ここで、Rは低
級アルキルまたはアリールを表す)である]で示される
化合物または製薬上許容し得るその塩の治療的有効量を
投与することから成るこれらの疾患の処置方法。 - (14)(a)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Zは前記と同意義、Xはハロゲンである]で示
される化合物をモルホリノエタノールと反応させること
によって、式(A)の化合物を作成するか、または (b)下式 [式中、Zは前記と同意義である] で示される化合物をモルホリノエタノールおよびカルボ
ジイミドと反応させることによって、式(A)の化合物
を作成するか、または (c)塩基の存在下に、式(A)の化合物(ここでZは
水素である]をハロゲン化アシルまたはアシル無水物と
反応させることによつて、式(A)の化合物[ここで、
Zは−C(O)Rである]を作成するか、または (d)式(A)の化合物[ここで、Zは−C(O)Rで
ある]を塩基またはアミンと反応させることにによつて
、式(A)の化合物[ここで、Zは水素である]を作成
するか、または (e)式(A)の化合物を、式(A)の化合物の製薬上
許容し得る酸付加塩に変換するか、または(f)式(A
)の化合物の製薬上許容し得る酸付加塩を、対応する遊
離の式(A)の化合物に変換するか、または (g)式(A)の化合物の製薬上許容し得る一つの酸付
加塩を、式(A)の化合物の製薬上許容し得る他の酸付
加塩に変換するか、または (h)エステル・エステル交換によって、式(A)の化
合物[ここで、Zは−C(O)Rである]を他の式(A
)の化合物[ここで、Zは−C(O)Rである]に変換
することから成る 式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼(A) [式中、Zは水素または−C(O)R(ここで、Rは低
級アルキルまたはアリールを表す)である]で示される
化合物の製造方法。
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