NO171680B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv morfolinoethylester av mycofenolsyre og derivater derav - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv morfolinoethylester av mycofenolsyre og derivater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO171680B NO171680B NO875240A NO875240A NO171680B NO 171680 B NO171680 B NO 171680B NO 875240 A NO875240 A NO 875240A NO 875240 A NO875240 A NO 875240A NO 171680 B NO171680 B NO 171680B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 title description 26
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 title description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- -1 acyl anhydride Chemical class 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 9
- DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCOCC1 DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 6
- JVLRWCNKOZTQEQ-FZSIALSZSA-N 2-morpholin-4-ylethyl (e)-6-(4-acetyloxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(OC(C)=O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 JVLRWCNKOZTQEQ-FZSIALSZSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- RAVGKUZRRLUCGI-CNHKJKLMSA-N 2-morpholin-4-ylethyl (e)-6-[4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl]-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RAVGKUZRRLUCGI-CNHKJKLMSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(p-tolyl)carbodiimide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C=NC1=CC=C(C)C=C1 BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000228145 Penicillium brevicompactum Species 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 238000007185 Stork enamine alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- DPLADIJBTYMNQC-AWQFTUOYSA-N [6-methoxy-7-methyl-5-[(e)-3-methyl-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-6-oxohex-2-enyl]-3-oxo-1h-2-benzofuran-4-yl] benzoate Chemical compound C1COCCN1CCOC(=O)CCC(/C)=C/CC=1C(OC)=C(C)C=2COC(=O)C=2C=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 DPLADIJBTYMNQC-AWQFTUOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940098377 penicillium brevicompactum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår morfolinoethylesteren av mycofenolsyre og visse enkle estere av denne ved den fenoliske hydroxylgruppe. Forbindelsene oppviser immunosuppressiv og antiinflammatorisk aktivitet. Eksempelvis er de anvendelige for behandling av rheumatoid arthritis, hvor der forekommer en immunologisk drevet inf lammatorisk prosess. På grunn av deres virkning på purinmetabolismen, finner farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser også anvendelse som antitumormidler, antivirusmidler og antipsoriasismidler.
Inflammatoriske sykdommer, spesielt rheumatoid arthritis, er blitt behandlet med en rekke forskjellige forbindelser som representerer flere klasser av strukturer og typer av biologisk aktivitet, deriblant med f.eks. antiinflammatoriske midler (corticosteroider, aspirin, derivater av aryleddiksyrer og arylpropionsyrer og oxicamer), immunosuppressive midler og behandlingsmetoder (methotrexat, cyclofosfamid, cyclosporin og full lymfoidbestråling) og lang-tidsvirkende antireumatiske legemidler (gullsalter og penicil-linamin og dets derivater). Imidlertid betraktes ingen repre-sentant for noen av disse klasser av forbindelser som ideell.
Mycofenolsyre er et antibiotikum med beskjeden aktivitet som finnes i dyrkningsvæske for Penicillium brevicom-pactum. Enkelte forbindelser som er beslektede med mycofenolsyre, og deres anvendelse ved behandling av inflammatoriske sykdommer, såsom rheumatoid arthritis, er blitt beskrevet i de to nedenfor omtalte US patentskrifter.
I US patentskrift nr. 4.686.234 beskrives forbindel-
ser med den generelle struktur angitt ved formel 1:
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, hvor:
Rx er H eller lavere alkyl med 1-6 carbonatomer,
R2er H, lavere alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenyl-4-C02R3, hvor R3er H, lavere alkyl med 1-6 carbonatomer eller et i farmasøytisk henseende akseptabelt kation,
R4og R5uavhengig av hverandre betegner H eller lavere alkyl med 1-6 carbonatomer,
X1og Yxuavhengig av hverandre betegner 0 eller S, og
q er et helt tall fra 1 til 6.
I US patentskrift nr. 4.725.622 beskrives forbindelser med den generelle struktur representert ved formel 2:
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, hvor:
A er oxygen eller svovel,
R. y er valgt blant
hvor:
Ax er oxygen eller svovel,
q er et helt tall fra 0 til 6,
R2er alkyl, halogenalkyl eller -NR4R5, hvor:
R4og R5uavhengig av hverandre betegner H,, alkyl, halogenalkyl, cycloalkyl, fenyl som eventuelt er monosubstituert med halogen, hydroxy, carboxy, klorcarbonyl, sulfonylamino, nitro, cyano, fenyl, alkyl, acyl, alkoxycarbonyl, acyl-amino, dialkylamino eller dialkylaminoethoxycar-bonyl, fenyl som eventuelt er disubstituert med hydroxy, carboxy, nitro eller alkyl, eller benzyl som eventuelt er substituert med dialkylamino ;
R3er H, alkyl eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart kation,
Q og Q2uavhengig av hverandre er H eller -C02R3, og Zx er valgt blant IH-tetrazolyl, -CH2OH, -CHO, -CN,
-C(0)A2R6og -C(0)NR7R8, hvor:
A2er oxygen eller svovel,
R6er H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert benzyl eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart kation, og
R7og R8uavhengig av hverandre er H, alkyl eller cycloalkyl, eller R7og R8sammen er
-(CH2)20(CH2)2-, -(C<H>2)4-, eller -(CH2)5<-,>
med det forbehold at Ri og R6ikke begge kan være H, dersom A og A2er oxygen.
Forbindelser som til en viss grad er strukturelt beslektede med forbindelsene med formler 1 og 2, er beskrevet i US patentskrifter nr. 3.705.894, 3.853.919, 3.868.454 og 3.880.995, i japansk patentskrift nr. J 57024380, i J. Rntibiot., 29(3), 275-85, 286-91 (1976) og i Cancer Research, 36(8), 2923-7 (1976). De beskrevne forbindelser er angitt å oppvise antitumoraktivitet, immunosuppressiv aktivitet, antivirusaktivitet, antiarthritisk aktivitet og/eller anti-psoriasisaktivitet.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles nu nye, terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel A:
hvor Z er hydrogen eller -C(0)R, hvor R er C^-alkyl, og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.
Forbindelsene med den generelle formel A fremstilles ved at: a) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Z er som ovenfor angitt og X er halogen, omsettes med morfolinoethanol, eller b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Z er som ovenfor angitt, omsettes med morfolinoethanol og
et carbodiimid, eller
c) en forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, omsettes med et acylhalogenid eller acylanhydrid i nærvær av
en base, hvorved det fåes en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, eller
d) en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, omsettes med en base eller et amin, hvorved det fåes en forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, og
en forbindelse med formel A om nødvendig overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt derav, eller et salt av en forbindelse med formel A med en i far-masøytisk henseende aksepterbar syre overføres til den tilsvarende frie forbindelse med formel A, som så eventuelt over-føres til et annet i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt av denne.
De nye forbindelser har egenskaper som gjør dem egnede for behandling av autoimmunforstyrrelser, psoriasis og inflammatoriske sykdommer, deriblant spesielt rheumatoid arthritis, og for behandling av tumorer og vira hos mennesker og pattedyr ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel A.
Forbindelser med formel A oppviser fordelaktige far-makokinetiske egenskaper, f.eks. oppløselighet i miljøet hvor de avleveres (f.eks. i magen) en topp i plasmakonsentrasjonen, maksimal plasmakonsentrasjon og forbedret aktivitet, f.eks. antiinflammatorisk aktivitet sammenlignet med mycofenolsyre.
De følgende definisjoner er gitt for å illustrere og definere meningen og rekkevidden av de forskjellige uttrykk som her benyttes for å beskrive oppfinnelsen.
Nummereringen av mycofenolsyren er som følger:
De nye forbindelser vil i henhold til det ovenfor angitte nummereringssystem bli betegnet som morfolinoethyl-estere av E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexensyre og dennes derivater. De nye forbindelser fremstilles som E-stilling-isomeren (E = Entgegen). Et par representative forbindelser gies følgende betegnelser: Forbindelsen med formel A hvor Z er -C(0)R og R er methyl, betegnes "morfolinoethyl-E-6-(1,3-di-
hydro-4-acetoxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isoben-zofuranyl )-4-methyl-4-hexenoat", og
forbindelsen med formel A hvor Z er -C(0)R og R er fenyl, betegnes
"morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihyd-ro-4-benzoyloxy-6-meth oxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl )-4-methyl-4-hexenoat".
Slik betegnelsen "alkyl" her benyttes, refererer den seg til et fullstendig mettet énverdig radikal som inneholder utelukkende carbon og hydrogen, og som kan være et cyclisk, forgrenet eller rettkjedet radikal. Eksempler er methyl, ethyl, t-butyl, pentyl, heptyl, pivalyl, cyclopentyl og cyclo-hexyl.
Betegnelsen "lavere alkyl" refererer seg til et énverdig alkylradikal med 1-6 carbonatomer. Eksempler på slike radikaler er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl (eller 2-methylpropyl), isoamyl, pentyl og isopentyl.
Betegnelsen "acyl" refererer seg til et radikal på basis av en organisk syre, f.eks. -CtOjR<1>hvor R<1>er alkyl eller aryl.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "halogen" seg til fluor, brom, klor og jod.
Isolering og rensning av de her beskrevne forbindelser og mellomprodukter kan, om ønsket, foretaes ved hjelp av en hvilken som helst egnet separasjons- eller renseprosedyre, såsom f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolon-nekromatografering, tynnskiktkromatografering eller tykk-skiktkromatografering, eller en kombinasjon av slike prosedyr-er. Spesifikke eksempler på egnede separasjons- og isolerings-prosedyrer vil finnes i de nedenstående eksempler. Imidlertid kan også andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsprose-dyrer selvfølgelig benyttes.
Et "i farmasøytisk henseende aksepterbart salt" kan være et hvilket som helst salt avledet fra en uorganisk eller organisk syre. Betegnelsen "i farmasøytisk henseende aksepterbart anion" refererer seg til anionet av slike syrer. Det vel-ges salter og anioner som ikke i biologisk eller annet henseende er uønskede. Disse salter dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre (som gir sulfat- og bisulfatsalter), salpetersyre, fosforsyre o.l., og med organiske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyro-druesyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandel-syre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, salicylsyre og lignende.
Med mindre annet er angitt, utføres de her beskrevne reaksjoner ved atmosfæretrykk og i et temperaturområde fra 10°C til 100°C, mer foretrukket fra 10°C til 50°C og mest foretrukket ved romtemperatur.
Fremstilling av forbindelsene med formel A
Forbindelsene med formel A kan fremstilles etter flere synteseveier, avhengig av substitueringen ved Z, idet man i typiske tilfeller starter med mycofenolsyre, som fåes i handelen. Når Z er -C(0)R kan mycofenolsyrens fenoliske oxygen acyleres enten før eller etter forestringen av syren. Når Z er hydrogen, er utgangsmaterialet i typiske tilfeller mycofenolsyre.
Morfolinoethyl- forestrinq av mycofenolsyrer
Det kan benyttes mange standard forestringsproses-dyrer, f.eks. dem som er beskrevet av R.B. Wagner og H.D. Zook i Synthetic Organlc Chemlstry (Wiley, New York) 1956, se sider 479-532. To for tiden foretrukne synteseveier er nedenfor beskrevet for overføring av mycofenolsyre og dens derivater til morfolinoethylesterforbindelsene med formel A. Den første syntesevei involverer overføring til et syrehalogenid og påføl-gende kondensering med morfolinoethanol til sluttproduktet. Den andre syntesevei involverer direkte overføring til sluttproduktet under anvendelse av en carbodiimidreaksjon.
Synteseveien omfattende syrehaloqenidkondensering
I henhold til den første syntesevei blir mycofenolsyre eller et acylert derivat derav oppløst eller oppslemmet i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene (dvs. et inert oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, kloroform eller, fortrinnsvis, methylenklorid), og det tilsettes et overskudd (ca. 10 molekvivalenter til 1) av et halogeneringsmiddel (f.eks. thionylklorid), eventuelt sammen med en liten mengde dimethylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1-8 timer, fortrinnsvis i ca. 4 timer, hvorved det tilsvarende syrehalogenid fås.
Syrehalogenidet oppløses i et inert oppløsningsmid-del, såsom ovenfor beskrevet, og omsettes ved en kondensa-sjonsreaksjon med en kjølt oppløsning (som holdes f.eks. ved ca. 4°C) av morfolinoethanol [også betegnet 4-( 2-hydroxy-ethyl)-morfolin], til hvilken det tilsettes langsomt i løpet av fra 10 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i løpet av ca. 90 minutter. Sluttproduktet med formel A isoleres og renses etter konvensjonelle metoder.
Carbodiimidsynteseveien
I henhold til den andre syntesevei blir mycofenolsyre eller et acylert derivat derav oppløst i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene [såsom tørt tetrahydrofuran ("THF"), diklormethan eller carbontetraklorid, fortrinnsvis THF] og omsatt med morfolinoethanol i nærvær av et carbodiimid, såsom DCC ("dicyclohexylcarbodiimid") eller di-p-tolylcarbodiimid. Molforholdet mellom alkoholen og den som utgangsmateriale benyttede syre på ca. 1:1. Reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk og i 4-8 timer, fortrinnsvis ved bruk av en reaksjonstid på mer enn 6 timer. Det kan anvendes et temperaturområde på fra 10°C til tilbakeløpstemperaturen, idet det fortrinnsvis benyttes romtemperatur. Sluttproduktet med formel A isoleres og renses på vanlig måte.
Acvlerinq av det fenoliske oxygen
Forbindelsene med formel A hvor Z er -C(0)R, fremstilles ved at mycofenolsyre eller morfolinoethylesteren derav oppløses i et av de ovenfor angitte organiske oppløsningsmid-ler (f.eks. acetonitril eller, fortrinnsvis, pyridin) og omsettes med 1-6 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 3 molekvivalenter, av det passende acyl- eller aroylhalogenid eller -anhydrid (f.eks. eddiksyreanhydrid, propionylklorid, ben-zoylklorid eller pivaloylklorid) i nærvær av 1-6 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 3 molekvivalenter, av en uorganisk base (som f.eks. natriumcarbonat, kaliumbicarbonat eller lignende) eller en tertiær organisk base (som f.eks. triethylamin, N-methyl-piperidin eller, fortrinnsvis, pyridin). Enkelte baser (f.eks. pyridin) kan også tjene som inert organisk oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 0 til 25°C, fortrinnsvis ca. 5°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, isoleres det acylerte produkt på i og for seg konvensjonell måte.
Fjerning av det fenoliske oxygens acvlgruppe
Mange standardmetoder, f.eks. kjemisk eller mik-robiologisk hydrolyse, eller aminolyse, kan benyttes for å fremstille forbindelser med formel A hvor Z er hydrogen, fra forbindelser med formel A hvor Z er -C(0)R. For kjemisk hydrolyse blir en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, behandlet med en begrenset mengde, fortrinnsvis én mol-ekvivalent, av en organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis et alkalimetallcarbonat, -bicarbonat eller -hydroxyd, fortrinnsvis lithiumhydroxyd. Reaksjonen utføres i en blanding av et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. methanol, ethanol eller tetrahydrofuran, og vann. For mik-robiologisk hydrolyse blir en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, behandlet med en gjær, fortrinnsvis bakegjær, i en blanding av et organisk oppløsningsmiddel og vann. For omdan-nelse av en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, ved aminolyse, omsettes en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, med et primært eller sekundært amin, som f.eks. propy-lamin eller diethylamin, i et organisk eller vandig organisk oppløsningsmiddel, inntil reaksjonen er praktisk talt full-ført, hvilket vil kunne påvises gjennom kromatografisk over-våking .
Salter av forbindelser med Formel A
Forbindelsene med formel A kan overføres til tilsvarende syreaddisjonssalter. Overføringen foretaes ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en egnet syre, som f.eks. saltsyre, svovelsyre, methansulfonsyre eller lignende. Vanligvis oppløses den frie base i et polart organisk oppløs-ningsmiddel, som f.eks. ethanol, methanol eller ethylacetat, og syren tilsettes i vann, ethanol, methanol eller ispropanol. Temperaturen holdes ved 0-50°C. Det resulterende salt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsningen med et mindre polart oppløsningsmiddel.
En tobasisk syre, som f.eks. svovelsyre, kan danne to salter med de nye forbindelser. Det ene av disse salter, hvor ett mol av basen og ett mol av syren er tilstede, betegnes som bisulfatet (eller hydrogensulfatet). Det andre salt, hvor to mol av basen og ett mol av syren er tilstede, betegnes sulfatet.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel A kan spaltes til de tilsvarende frie baser ved å behandles med et overskudd av en egnet base, som f.eks. ammoniakk eller nat riumbicarbonat, vanligvis i nærvær av et vandig oppløs-ningsmiddel, og ved en temperatur mellom 0 og 50°C. Den frie baseform isoleres på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel.
Foretrukne forbindelser
De mest foretrukne forbindelser med formel A er de hvor Z er hydrogen, dvs. morfolinoethyl-E-6-( 1,3-dihydro-4 -hydroxy- 6 -methoxy- 7 -methyl -3 -oxo- 5 - i sobenzof uranyl) - 4 -methyl-4-hexenoat og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare salter (fortrinnsvis hydrokloridet, sulfatet og bisulfatet).
Foretrukne forbindelser er likeledes de følgende forbindelser med formel A hvor Z er -C(0)R of i farmaøsytisk henseende aksepterbare salter derav (fortrinnsvis hydrokloridene, sulfatene og bisulfåtene): morf olinoethyl-E-6- (1,3-dihydro-4-acetoxy-6-methoxy-7 -methyl - 3 -oxo- 5 - isobenzof uranyl) - 4-methyl -4-hexenoat;
morfolinoethyl-E-6-(l, 3-dihydro-4-propionyloxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzof uranyl)-4-methyl-4-hexenoat;
morf olinoethyl-E-6- (1,3-dihydro-4-pivaloyloxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzof uranyl )-4-methyl-4-hexenoat og
morf olinoethyl-E-6- (1,3-dihydro-4-benzoyloxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-izobenzof uranyl )-4-methyl-4-hexenoat.
Anvendelse og administrering
Generell anvendelighet
De nye forbindelser, inklusive de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, og preparatene inneholdende dem er anvendelige som immunosuppressive midler, antiinf lam-matoriske midler, antitumormidler, antivirusmidler og antipsoriasismidler for behandling av mennesker og pattedyr, som kan være husdyr (storkveg, svin, får, geiter, hester) eller kjæledyr (katter, hunder), fortrinnsvis for behandling av mennesker. Eksempelvis er forbindelser med formel A anvendelige for behandling av rheumatoid arthritis, hvor det gjør seg gjeldende en immunologisk drevet inflammatorisk prosess. Disse forbindelser kan benyttes både profylaktisk (f.eks. for å hindre avstøtning av innpodede fremmedlegemer) og terapeutisk.
Testing
Innledende utskillende dyreforsøk for å bestemme po-tensialet med hensyn til antiinflammatorisk aktivitet inn-befatter hjelpestoff-arthritis-testen i henhold til metoden ifølge Pearson, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101 (1956).
Også "in vitro"-tester, f.eks. de hvor det gjøres bruk av synoviale eksplantasjoner fra pasienter med rheumatoid arthritis, se Dayer, et al., J. Exp. Med., 145:1399-1404
(1977), er anvendelige for bestemmelse av hvorvidt forbindelsene oppviser antiinflammatorisk aktivitet.
Autoimmunaktiviteten bestemmes under anvendelse av eksperimentell allergisk encephalomyelitis etter en modifikasjon av en prosedyre som opprinnelig ble beskrevet av Grieg, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 173:85 (1970).
Den immunosuppressive aktivitet bestemmes både in vivo og in vitro. "In vivo"-aktiviteten bestemmes under anvendelse av en modifikasjon av Jernes forsøk med hemolytiske pla-ter [Jerne, et al., "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells," Cell- bound Rntibodies, Amos, B. og Kaprowski, H., utgivere (Wistar Institute Press, Phila-del-phia) 1963, s. 109]. Aktiviteten in vitro bestemmes ved hjelp av en tilpasning av prosedyren beskrevet av Greaves, et al.
[ "Activation of human T and B lymphocytes by polyclo-nal mitogens", Nature, 248, 698-701 (1974)].
Antivirusaktiviteten bestemmes etter prosedyren beskrevet av Smee, et al. ["Anti-Herpesvirus Activity of the Acyclic Nucleoside 9 - (1, 3-dihydroxy-2-propoxymethyl) -guanin, " AntimicrobialAgents and Chemotherapy, 23 (5), 676-682 (1983)] eller som beskrevet av Planterose ["Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid," Journal of General Virology, 4, 629 (1969)].
Tester for bestemmelse av den systemiske aktivitet overfor psoriasis kan utføres som beskrevet av Spatz, et al.
["Mycophenolic acid in psoriasis," British Journal of Der-matology. 98, 429 (1978)].
Tester for bestemmelse av antitumoraktiviteten kan utføres som beskrevet av Carter, et al. ["Mycophenolic acid: an anticancer compound with unusual properties," Nature, 223, 848 (1969)].
Administrering
Administrering av de aktive forbindelser med formel A, i ren form eller i et egnet farmasøytisk preparat, kan foretaes ved hjelp av hvilke som helst av de aksepterte metoder for administrering av midler som tjener lignende formål.
Den foretrukne administreringsmetode er oral administrering .
I typiske tilfeller vil en terapeutisk effektiv daglig dose være i området fra 0,02 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag av en aktiv forbindelse med formel A. De fleste tilstander vil påvirkes av behandlinger som omfatter doser av størrel-sesordenen 0,4-30 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mest foretrukket ca. 10 mg/kg/dag. For administrering til en person med kroppsvekt 70 kg vil således doseområdet være på fra 1,4 mg til 7 g pr. dag, fortrinnsvis fra 28,0 mg til 2,1 g pr. dag, mer foretrukket ca. 700 mg pr. dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat IA. Formel A hvor Z er hydrogen - syrekloridet
32,0 g E-6-( 1, 3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexensyre (mycofenolsyre) ble oppløst i 250 ml diklormethan, hvoretter det ble tilsatt 25,0 ml thionylklorid og 0,3 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter de flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum. Derved fikk man E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-iso-benzofuranyl)-4-methyl-5-hexensyreklorid i form av en olje (I .R.-spekteret for en væskefilm, i cm"<1>til nærmeste 5 cm"<1>: 3440, 2950, 2860, 1795, 1740, 1620, 1465, 1445, 1405, 1360, 1320, 1265, 1230, 1160, 1130, 1060, 1025, 960, 915, 885, 845, 825, 780, 755, 720 og 670).
En oppløsning av 30,5 ml morfolinoethanol i 250 ml diklormethan ble kjølt til 4°C i et isbad. Mycofenolsyre- klorid-oljen ble oppløst i 50,0 ml diklormethan og oppløsnin-gen satt til den kjølte oppløsning. Etter omrøring i 90 minutter (ved 4°C) ble reaksjonsblandingen vasket med vann og deretter med vandig natriumbicarbonat. Den organiske oppløsning ble tørret med natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk morfo-linoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- 5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat med smeltepunkt 93-94°C.
IB. Formel A hvor Z er hydrogen - carbodiimidet
Til 1,0 g (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexensyre (myco--fenolsyre) oppløst i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble det satt 0,68 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,37 g N-(2-hydroxyethyl)-morfolin. Blandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur i 6 timer og ble deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble kro-matografert på silicagel, under eluering med diklormethan:methanol i mengdeforholdet 50:1, hvorved man fikk morfolinoethyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat med smeltepunkt 93-94°C.
IC. Formel A hvor Z er hydrogen - fjerning av - C( 0) R
a. 4,75 g 2-morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-ace-toxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-i sobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat oppløses i 250 ml tetrahydrofuran ved 0°C, og en opp-løsning av 0,42 g lithiumhydroxyd-monohydrat i 100 ml vann av 0°C tilsettes. Reaksjonsblandingen holdes ved 0°C i 3 timer, hvoretter 0,6 g eddiksyre tilsettes. Blandingen fortynnes så med 1000 ml vann og ekstraheres med diklormethan. Ekstrakten tørres og inndampes, og residuet kromatograferes på 200 g silicagel under eluering med diklormethan:methanol i mengdeforholdet 20:1, hvorved man får morfolinoethyl-(E)-6-(1,3-dihyd-ro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat med smeltepunkt 93-94°C.
b. 4,75 g 2-morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-ace-toxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat oppløses i 100 ml isopropanol, og det settes 10 ml diethylamin til oppløsningen. Blandingen holdes ved rom-
temperatur i 24 timer og inndampes deretter til et lite volum under vakuum. Residuet oppløses i diklormethan, og oppløsnin-gen vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på 200 g silicagel, under eluering med diklormethan: methanol i mengdeforholdet 20:1, hvorved man får morfolinoethyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-h<y>droxy-6—ethoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat med smeltepunkt 93-94°C.
Eksempel 2
Morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-acetoxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-i sobenzofurany1) -4-methyl-4-hexenoat Formel A hvor Z er - C( Q) CH3
10,0 g morfolinoethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat ble oppløst i 50,0 ml pyridin, hvoretter det ble tilsatt 10,0 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved rom-tempera-tur i 90 minutter, hvoretter den ble hellet over i vann og det ble foretatt ekstraksjon med ethylacetat. Den organiske oppløsning ble tørret og inndampet, hvorved man fikk morfo-linoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-acetoxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat med smeltepunkt 70-73°C.
Eksempel 3
Morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)4-methyl-4-hexenoat-hydroklorid.
3. A Hvdrokloridet av forbindelsen med formel A hvor Z er hydrogen
38,0 g morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat ble oppløst i 200 ml isopropanol, og oppløsningen ble satt til en oppløsning av 10,0 g hydrogenklorid i 150 ml isopropanol. Hydrokloridet ble oppsamlet ved filtrering og tørret under vakuum. Smeltepunkt 154-155°C.
3. B Hydrokloridene av forbindelsene med formel A hvor Z er annet enn - C( 0) CH3
Ved at man følger prosedyren beskrevet i del A ovenfor og istedenfor morf olinoethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy- 7 -methyl - 3 - oxo- 5 - i sobenzof ur any 1) - 4 -methyl - 4 - hexenoa t benytter de følgende materialer (fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 2B: morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-propionyloxy-6 -methoxy - 7 -methyl - 3 - oxo- 5 - i sobenz of ur anyl) - 4 -methyl - 4-hexenoat og
morfolinoethyl-E-(1,3-dihydro-4-pivaloyloxy-6-methoxy- 7 -methyl - 3 - oxo- 5 - i sobenzo f ur any 1) - 4 -methyl - 4-hexenoat, fåes de følgende respektive forbindelser: morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-propionyloxy-6 -methoxy-7 -methyl -3-oxo- 5 - isobenzof uranyl) -4-methyl-4-hexenoat-hydroklorid (sm.p. 140-144°C), og
morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-pivaloyloxy-6-methoxy- 7 -methyl - 3 -oxo- 5 - isobenzof uranyl) - 4-methyl - 4-hexenoat-hydroklorid (sm.p. 135-139°C).
Eksempel 4
Morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-i sobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat-bisulfat
4A. Bisulfatet av forbindelsen med formel A hvor Z er hydrogen
4,6 g morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-me thoxy- 7 -methyl - 3 - oxo- 5 - i sobenzo f ur any 1) - 4-methyl - 4 - hexenoat ble oppløst i 50 ml ethylacetat, og oppløsningen ble satt til en oppløsning av 1,25 g svovelsyre i 50 ml isopropanol. Bisulfatet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ethylacetat og tørret under vakuum ved 50°C. Smeltepunkt 143-145<*>C.
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER
Bestemmelse av antiinflammatorisk aktivitet
ved hielpestoffrembragt arthritis hos rotter Protokoll: Metoden som benyttes, er en modifikasjon av et system som opprinnelig er blitt beskrevet av Pearson, CM. i Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101.(1956).
Simonsen albino-hun-rotter av vekt 160-180 g ble gitt 0,1 ml av en suspensjon av paraffinolje av varme-drept M. Mycobacterium butyricum (10 mg/ml) ved hjelp av en intradermal injeksjon i den innerste fjerdedel av halen på dag 0. Idet man begynte på dag 1 ble testforbindelsen administrert oralt i en vandig bærer (0,5 ml/dose) to ganger hver dag i 17 dager. På den 18. dag ble intensiteten av svellingen av de fire poter og halen bestemt under anvendelse av et bedømmelsessystem hvor svellingen av de fire poter ble bedømt etter en skala fra 0 til 4 for hver pote, mens halens svelling ble bedømt etter en skala fra 0 til 3, slik at det maksimale samlede poengtall var 19.
Dyrene ble så avlivet, og bakpotene på hvert dyr ble fjernet og veiet. Den prosentvise inhibering ble beregnet på grunnlag av økningen i vekten av testdyrenes bakpoter sammenlignet med kontrolldyrene. Den følgende tabell viser da-taene for en forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen.
Bestemmelse av autoimmunaktiviteten'
under anvendelse av eksperimentell allergisk encephalomyelitis
Protokoll:
Denne prosedyre er en modifikasjon av en prosedyre
som opprinnelig ble beskrevet av Grieg, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 17 3:85 (1970). Lewis hunnrotter, LEW/Cre, en gren-stamme av Charles River, som veiet 125-135 g, ble benyttet.
På dag 1 frembringes eksperimentell allergisk encephalomyelitis ved at det gies en 0,1 ml sub-plantarinjeksjon i baksiden av den høyre bakpote av en emulsjon bestående av 15 mg (våtvekt) syngenisk ryggmargsvev, 0,06 ml Freund's In-complete Adjuvant (Difco), 0,04 ml steril 0,9%-ig saltopp-løsning og 0,2 mg varmedrept og tørret Mycobacterium butyricum (Difco). Idet man begynner dag 1 administreres testfor-abindelsen oralt i 2N vandig bærer (1 ml/dose) én gang pr. dag i 16 dager. Dager 12-17 foretaes kliniske bedømmelser for hvert dyr. Dyrene ansees å være positive dersom slapp baklabbparalyse iakttaes én eller flere dager.
En forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, opp-viste 70% inhibering av bakpoteparalyse ved denne test, sammenlignet med en kontrollprøve.
Bestemmelse av den immunosuppressive aktivitet
under anvendelse av forsøket
med hemolytiske plakkdannende celler
Denne prosedyre er en modifikasjon av "agarplakkteknik-ken for påvisning av antistoffproduserende celler", en prosedyre som først ble beskrevet av Jerne, et al. [ Cell- bound Antibodies, Amos og Kaprowski (utgiver), Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963 s. 109].
Grupper av 5-6 voksne C578B1/6 hannmus ble sensitivert med lxlO<8>røde blodlegemer fra får ("SRBC" = sheep red blook cells) og samtidig behandlet med en oral doseringsform av testforbindelsen i en vandig bærer. Dyrene i en kontrollgruppe ble gitt det samme volum bærer. Dyrene i en kontrollgruppe gies det samme volum bærer. Fire dager etter SRBC-inokkulerin-gen dispergeres milter i løse Ten Broeck homogenisatorer. Antallet nukleerte celler ("WBC") bestemmes, og miltcellesuspensjo-nen blandes med SRBC, marsvinkomplement og agaroppløsning av konsentrasjon 0,5%. Alikvoter av den ovenfor angitte blanding (0,1 ml) dryppes på fire adskilte kvadranter av en petri-skål og dekkes med dekkglass. Etter to timers inkubering ved 37°C telles hemolyseområder rundt plakkdannende celler ("PFC") ved hjelp av et dissekerende mikroskop. Total WBC/milt, PFC/ milt og PFC/10<6>WBC ("PPM") beregnes for hver musemilt. Geo-metriske middelverdier for hver behandlingsgruppe sammenlig-nes så med verdiene for den med bærer behandlede kontrollgruppe .
En forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, ble testet ved dette forsøk og ga de følgende resultater (alle doser av forbindelsen ble gitt oralt. Samtlige dyr ble dag 0 gitt 1x10 Q SRBC i.p.; behandling ble foretatt fra dag 0
til dag 4).
Be stemmelse av den immunosuppressive aktivitet under anvendelse av responsene til perifere menneskeblodlymfocytter på T- og B-cellemitogener
Denne prosedyre er en modifikasjon av en prosedyre som først ble beskrevet av Greaves, et al. ["Activation of human T. and B lymphocytes by polyclonal mitogens," Nature, 248, 698-701 (1974)].
Mononukleære celler fra mennesker ("PBL") skilles fra heparinisert fullblod ved tetthetsgradientsentrifugering i en Ficoll-Paque (Pharmacia). Etter vaskning dyrkes 2 x 10^ celler pr. fordypning i mikrotiterplater med RPMI 1640 supp-lert med 5% kalvefosterserum, penicillin og streptomycin.
For å bedømme differensielle virkninger på T- og B-lymfocytter benyttes forskjellige mitogener: PHA (Sigma) i en mengde av 10^ug/ml, PWM (Sigma) i en mengde av 20^ug/ml og Staphylococ-cus Protein A bundet til Sepharose (SPA) (Sigma) 2 mg/ml eller 14 .ug/ml Protein A. Testforbindelsene testes ved konsentra--4 -8
sjoner mellom 10 og 10 M, ved tilsetning til kulturen på tidspunkt 0. Kulturene istandbringes i fire eksemplarer og inkuberes ved 37°C i en fuktet atmosfære med 7% C09i 72 timer. En puls av 0,5^uCi<3>H-thymidin pr. fordypning tilsettes de siste 6 timer. Celler oppsamles på glassfiberfiltere med en automatisk innsamler, og radioaktiviteten måles ved hjelp av standard scintillasjonsprosedyrer. Den 50% inhiberende konsentrasjon ("IC^g") for mitogen stimulering bestemmes gra-fisk.
Forbindelser med formel A hvor Z er som nedenfor angitt, og som ble testet ved denne metode, ga de følgende resultater:
Bestemmelse av antivirusaktivitet
under anvendelse av forsøket med
50% plakkreduksjon
Denne prosedyre er beskrevet av Smee, et al., I "Anti-Herpesvirus Activity of the Acyclic Nucleeoside 9-(l,3-Di-hydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine" [ Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 23(5), 676-682 (.1983)].
Sammenløpende enkeltskikt av Vero-celler i Costar mik-roplater med seks fordypninger (Bellco Glass, Inc., Vineland, N.J.) infiseres med 100-200 PFU av HSV-pseudorabies-virus. Etter en adsorpsjonstid på 1,25 timer suges viruset opp, og det påføres EMEM inneholdende 0,6% methylcellulose, 2% kalvefosterserum, 0,25% NaHCO^, 10 mM HEPES-buffer, 50^ug gentami-cin pr. ml. Tre fordypninger pr. fortynning av testforbindelsen og seks kontrollfordypninger uten testforbindelse inkuberes i fire dager ved 37°C i 5% , hvoretter methylcellu-loselaget fjernes og cellene fikseres med methanol i 10 minutter og farges med 10% Giemsa farge (Fisher Scientific Co., Fair Lawn, N.J.) i 20 minutter. Etter oppsuging og tørring av platene telles plakkene ved 13x forstørrelse ved hjelp
-av et Bellco plakkvisualiserende apparat. Konsentrasjoner
av aktiv forbindelse som reduserer plakkantallet med 50% [den 50% inhiberende dose (ID<-q)] beregnes, f.eks. ved hjelp av en datamaskin som gjør bruk av et semilog-probitanalysepro-gram [se Finney, D.J., Probit analysis, tredje utgave, s. 333, (Cambridge University Press, London, 1971)].
En forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, ga resultatene som er vist i den følgende tabell.
Antitumoraktivitet
In vivo xenogene humantumormodeller ble benyttet for bestemmelse av antitumoraktiviteten av de nye forbindelser med formel A.
Cellelinje. CaPan-2, en adenocarcinoma fra buk-spyttkjertelen, ble skaffet fra American Type Culture Collec-tion (ATCC). CaPan-2 ble ført gjennom DMEM/Ham's F12 medium (JRH Biosciences, Lenaxa, KS) + 5% kalvefosterserum (FCS, Hyc-lone Laboratories, Inc., Logan UT) + 2% hesteserum. Cellelin-jen ble holdt ved 37°C i en fuktet inkubator med 5% C02.
Dyr. Balb/c Hsd: Nude-nu hunnmus, 3-5 uker gamle, fra hvilke brisselen var blitt fremstilt, ble bestrålet (med doser under den dødelige dose) med et cesiumbestrålingsapparat (Gammacell 1000, Atomic Energy of Canada, Ltd.) ved 300 rad pr. dyr. Dyrene ble benyttet innen det var gått 1-3 uker fra tidspunktet for bestrålingen.
Testmateriale. Testforbindelsen (forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen) ble suspendert i en steril bærer bestående av 0,5% natriumcarboxymethylcellulose, 0,9% NaCl, 0,4% "Tween 80" og 0,9% benzylalkohol i destillert vann, og suspensjonen ble ultralydbehandlet for dannelse av en fin suspensjon like før administrering fant sted.
Metode. Celler ble oppsamlet med trypsin/EDTA, vasket to ganger med fosfatbufret saltoppløsning (PBS), resuspendert i en konsentrasjon av 5xl0<6->lxl0<8>celler/ml og oppbevart på is, før de ble benyttet. Cellesuspensjonen (0,1-0,2 ml, lxlO<6->l,33xl0x<7>celler pr. dyr) ble injisert subkutant i hver mus' flanke (10-15 pr. gruppe). Da det dukket opp subkutane tumorer, ble det foretatt målinger med passer av deres lengde og bredde i millimeter 2-3 ganger pr. uke på alternerende dager (Man, Ons, Fre eller Ti, To). Tumorenes volum ble beregnet ved bruk av formelen:
Tiden det tok før en tumor nådde et volum på 500-2000 m3 ble, avhengig av tumoren og behandlingsopplegget, satt som sluttpunktet for hvert utvoksningseksperiment. Fordi tumorene ikke ble målt daglig, overskred de vanligvis den krevede minstestørrelse på tidspunktet for den siste måling. I enkelte undersøkelser ble tumorceller injisert i en suspensjon inneholdende PBS + "Matrigel" (Collaborative Research, Bedford, MA, 1:2 eller 1:1 på volumbasis), som besto av en blanding av proteiner fra den ekstracellulære matriks og vekstfaktorer. "Matrigel" ble injisert samtidig for å øke igangsettingen av tumoren og utvoksningen.
Behandling ved hjelp av testforbindelsen ble indikert ved en dose på 30 mg/kg/d, pio., 24 timer etter tumorinok-kulering. Forbindelsen ble administrert to ganger daglig i delte doser. Kontrollgrupper som ble gitt bærer, og kontrollgrupper som ble ikke ble behandlet, ble undersøkt samtidig med gruppene som ble behandlet med testforbindelse.
Data for xenogen tumorutvoksning ble bedømt ved hjelp av en Lift Table Logrank statistisk analyse ("Tid til inntruf-fet begivenhet"). Analysen ble utført på grunnlag av de data som ble oppnådd den dag ubehandlede kontrollgrupper nådde sluttpunktet for tumorvolum.
Resultater. I en dose på 30 mg/kg/d inhiberte testforbindelsen (p<0,05) vekst av CaPan-2 tumorer. Sammenlig-ninger ble foretatt med kontrolldyr som var blitt gitt den vandige bærer.
Biotilgjengelighet - plasmainnhold
Forbindelser med formel A gies til fire cynomolgus hannaper i en fast doseringsform (ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt) med én ukes mellomrom mellom dosene. Mycofenolsyre gies til en kontrollgruppe. Forbindelsene innveies i harde gela-tinkapsler og administreres oralt. Prøver av plasma taes 0,25, 0,5, 1, 3, 5, 7 og 24 timer etter administreringen av dosen og analyseres ved HPLC for bestemmelse av konsentrasjonen av mycofenolsyre.
To av de nye forbindelser, nemlig morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzo-furanyl)-4-methyl-4-hexenoat-hydroklorid og morfolinyl-E-6-(1,3-dihydro-4-acetoxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofu- ranyl)-4-methyl-4-hexenoat-hydroklorid ble sammenlignet med mycofenolsyre i henhold til den ovenstående protokoll. Forbindelsene med formel A hvor Z er som nedenfor angitt, ga hurti-gere absorpsjon til høyere maksimale plasmainnhold enn mycofenolsyre, slik den følgende tabell viser.
Toksikologi
Den akutte orale toksisitet av en forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, ble bestemt på rotter og mus.
Rotter ble gitt orale enkeltdoser på 0 (kontrollprøve med bærer), 125, 250, 500 eller 1000 mg av testforbindelsen pr. kilo kroppsvekt, hvoretter det ble foretatt iakttagelser i 2 uker. Død som ble tilskrevet testforbindelsene, inntraff for samtlige dyr ved 1000 mg/kg og for alle hunndyr og 3/6
av hanndyrene ved 500 mg/kg. De viktigste kliniske indikasjo-ner innbefattet grov pels, inaktivitet og urogenital farging. Medianverdien for den akutte dødelige orale dose av testforbindelsen ble for rotter vurdert til å være på ca. 500 mg/kg for hanndyr og på mellom 250 og 500 mg/kg for hunndyr.
Hva mus angår, resulterte orale enkeltdoser på 0 (kon-troll med bærer alene), 500, 1000, 2000 og 4000 mg av testforbindelsen pr. kilo kroppsvekt i at bare én hunnmus som hadde fått en høy dose, døde. Den viktigste kliniske observa-sjon var grov pels. Medianverdien for den akutte dødelige orale dose av testforbindelsen for mus ble bedømt til å være høyere enn 4000 mg/kg.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel A:
hvor Z er hydrogen eller -C(0)R, hvor R er C^-alkyl,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav,karakterisert vedat: a) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Z er som ovenfor angitt og X er halogen, omsettes med morfolinoethanol, eller b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Z er som ovenfor angitt, omsettes med morfolinoethanol og et carbodiimid, eller c) en forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, omsettes med et acylhalogenid eller acylanhydrid i nærvær av en base, hvorved det fåes en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, eller d) en forbindelse med formel A hvor Z er -C(0)R, omsettes med en base eller et amin, hvorved det fåes en forbindelse med formel A hvor Z er hydrogen, og
en forbindelse med formel A om nødvendig overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt derav, eller et salt av en forbindelse med formel A med en i far-masøytisk henseende aksepterbar syre overføres til den tilsvarende frie forbindelse med formel A, som så eventuelt over-føres til et annet i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt av denne.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare salter, fortrinnsvis hydrokloridet, sulfatet og bisulfatet,karakterisert vedat de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-acetoxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare salter, fortrinnsvis hydrokloridet, sulfatet og bisulfatet,karakterisert vedat de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-propionyloxy-6-methoxy-7- . methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare salter, fortrinnsvis hydrokloridet, sulfatet og bisulfatet,karakterisert vedat de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av morfolinoethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-pivaloyloxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare salter, fortrinnsvis hydrokloridet, sulfatet og bisulfatet,karakterisert vedat de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/008,717 US4753935A (en) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875240D0 NO875240D0 (no) | 1987-12-15 |
| NO875240L NO875240L (no) | 1988-08-01 |
| NO171680B true NO171680B (no) | 1993-01-11 |
| NO171680C NO171680C (no) | 1993-04-21 |
Family
ID=21733252
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875240A NO171680C (no) | 1987-01-30 | 1987-12-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv morfolinoethylester av mycofenolsyre og derivater derav |
| NO1997007C NO1997007I1 (no) | 1987-01-30 | 1997-07-01 | Mykofenolatmofetil eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1997007C NO1997007I1 (no) | 1987-01-30 | 1997-07-01 | Mykofenolatmofetil eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US4753935A (no) |
| EP (1) | EP0281713B1 (no) |
| JP (1) | JPS63188672A (no) |
| KR (1) | KR940003758B1 (no) |
| AT (1) | ATE68180T1 (no) |
| AU (1) | AU599728B2 (no) |
| CA (1) | CA1333285C (no) |
| DE (2) | DE3773660D1 (no) |
| DK (1) | DK166675B1 (no) |
| ES (1) | ES2038190T3 (no) |
| FI (1) | FI85141C (no) |
| GE (1) | GEP20094816B (no) |
| GR (1) | GR3002866T3 (no) |
| HK (1) | HK125893A (no) |
| HU (2) | HU201927B (no) |
| IE (1) | IE60750B1 (no) |
| IL (1) | IL84833A (no) |
| LU (1) | LU88795I2 (no) |
| LV (1) | LV5748B4 (no) |
| MX (1) | MX9203163A (no) |
| NL (1) | NL960019I2 (no) |
| NO (2) | NO171680C (no) |
| NZ (1) | NZ222922A (no) |
| PH (1) | PH23819A (no) |
| PT (1) | PT86343B (no) |
| ZA (1) | ZA879414B (no) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177072A (en) * | 1987-01-30 | 1993-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives |
| WO1990009788A1 (en) * | 1989-02-23 | 1990-09-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogues |
| US5219851A (en) * | 1991-03-05 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides |
| US5247083A (en) * | 1992-07-10 | 1993-09-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Direct esterification of mycophenolic acid |
| WO1994012184A1 (en) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| ATE185698T1 (de) * | 1993-06-25 | 1999-11-15 | Main Camp Marketing Pty Ltd | Therapeutisches agens |
| JP3411038B2 (ja) * | 1993-09-15 | 2003-05-26 | シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド | ミコフェノール酸モフェチルの結晶質無水物およびその静注用製剤 |
| RU2150942C1 (ru) * | 1993-10-01 | 2000-06-20 | Синтекс (Ю.ЭС.ЭЙ.) Инк. | Оральные суспензии, содержащие высокие дозы мофетила микофенолята |
| US5444072A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-substituted mycophenolic acid and derivatives |
| US5525602A (en) * | 1994-02-18 | 1996-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of using 4-amino 6-substituted mycophenolic acid and derivatives |
| US5512568A (en) * | 1994-02-18 | 1996-04-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of using 4-amino derivatives of 5-substituted mycophenolic acid |
| US5380879A (en) * | 1994-02-18 | 1995-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of mycophenolic acid |
| US5493030A (en) * | 1994-02-18 | 1996-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-substituted derivatives of mycophenolic acid |
| US6225073B1 (en) * | 1994-07-07 | 2001-05-01 | Dade Behring Marburg Gmbh | Immunoassay for mycophenolic acid |
| ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| WO2000025780A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme |
| US6420403B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-16 | Edwin J. Iwanowicz | Inhibitors of IMPDH enzyme |
| US6596747B2 (en) | 1998-10-29 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same |
| WO2000026197A1 (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel inhibitors of impdh enzyme |
| IN188985B (no) | 1998-12-09 | 2002-11-30 | Biocon Ltd | |
| US6514979B1 (en) | 1999-03-03 | 2003-02-04 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor |
| US6107052A (en) * | 1999-06-09 | 2000-08-22 | Roche Diagnostics Corporation | Enzymatic measurement of mycophenolic acid |
| CA2407370A1 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme |
| US6471980B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-10-29 | Avantec Vascular Corporation | Intravascular delivery of mycophenolic acid |
| US7179791B2 (en) * | 2001-01-11 | 2007-02-20 | Duke University | Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity |
| GB0124953D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| TW200301698A (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| AU2003261354A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | The Regents Of The University Of California | New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase |
| TWI221414B (en) * | 2003-02-21 | 2004-10-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & | Method of making mycophenolate mofetil using transesterification |
| GB0307553D0 (en) * | 2003-04-01 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004089946A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Biocon Limited | Microwave synthesis of mycophenolate |
| WO2004100945A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Dsm Ip Assets B.V. | Use of phthalide derivatives for the treatment and prevention of diabetes mellitus |
| US20050187170A1 (en) * | 2003-06-16 | 2005-08-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors |
| ES2308226T3 (es) * | 2003-09-11 | 2008-12-01 | Sandoz Ag | Proceso para la produccion de micofenolato mofetil. |
| KR20060121887A (ko) * | 2003-09-23 | 2006-11-29 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 진성 당뇨병의 치료 및 예방용 조성물 |
| WO2005033089A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-14 | Biocon Limited | Salt of 6-(1, 3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoic acid with n, n-dimethyl-imidodicarbonimidic diamide |
| EP1740564A2 (en) * | 2004-04-26 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof |
| MXPA06005658A (es) * | 2004-04-27 | 2007-04-10 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen | Proceso para preparacion de micofenolato mofetil, y otros esteres de acido micofenolico. |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| CN101052631A (zh) * | 2004-07-20 | 2007-10-10 | 特瓦药厂私人有限公司 | 结晶霉酚酸钠 |
| AU2005274681A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Verva Pharmaceuticals Pty Ltd | Metabolism-modulating agents and uses therefor |
| US20080300404A1 (en) * | 2005-01-20 | 2008-12-04 | Apotex Fermentation Inc. | Process for the Preparation of Mycophenolate Mofetil |
| US20060235070A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-10-19 | Hayden Michael R | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases |
| US20060235009A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-10-19 | Richard Glickman | Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors |
| US20080281111A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | Sandor Molnar | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid |
| CN100402516C (zh) * | 2005-10-18 | 2008-07-16 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
| WO2007093346A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Novartis Ag | High dosage of mycophenolic acid (mpa) |
| WO2008003637A2 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Dsm Ip Assets B.V. | Isolation and use of amine salts of mycophenolic acid |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080188653A1 (en) * | 2007-02-04 | 2008-08-07 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Mycophenolate Mofetil |
| CN100484930C (zh) * | 2007-03-16 | 2009-05-06 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
| WO2009000834A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the purification of mycophenolate mofetil |
| WO2009010503A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Mycophenolic acid recycling in a method for the preparation of mycophenolate mofetil |
| US20090076000A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched mycophenolate mofetil |
| TW200932240A (en) | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
| WO2009084008A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing mycophenolate mofetil |
| KR100975520B1 (ko) * | 2008-02-01 | 2010-08-12 | 종근당바이오 주식회사 | 마이코페놀레이트 모페틸의 개선된 제조방법 |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| JP2011527339A (ja) * | 2008-07-09 | 2011-10-27 | アスプレバ インターナショナル リミテッド | 眼障害を処置するためのミコフェノール酸ナトリウムのｐＨ特異的な溶液 |
| MX2011006891A (es) * | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| EP2376514A2 (en) * | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| FI124873B (fi) | 2009-10-06 | 2015-02-27 | Maricap Oy | Menetelmä ja laitteisto pneumaattisessa materiaalinsiirtojärjestelmässä |
| FI20096026L (fi) | 2009-10-06 | 2011-04-07 | Maricap Oy | Menetelmä ja laitteisto pneumaattisessa materiaalinsiirtojärjestelmässä |
| AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| GB201100786D0 (en) | 2011-01-18 | 2011-03-02 | Ems Sa | Pharmaceutical compositions of immunosuppressants |
| CN102952105A (zh) * | 2011-08-26 | 2013-03-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类霉酚酸衍生物、其制备方法和用途 |
| WO2013041205A1 (de) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Pyxirion Pharma Gmbh | Neue therapeutische konzepte zur behandlung von gefässerkrankungen |
| PT2970101T (pt) | 2013-03-14 | 2018-10-04 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pró-fármacos de fumaratos e seu uso no tratamento de várias doenças |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10369133B2 (en) | 2013-07-23 | 2019-08-06 | The University Of Tennessee Research Foundation | Immunosuppressive compounds and therapeutics |
| JP6294357B2 (ja) * | 2014-01-10 | 2018-03-14 | 富士フイルム株式会社 | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの有効投与量または感受性の予測方法および予測装置、キサントシン一リン酸の量の測定方法ならびに骨髄異形成症候群の処置剤および処置方法 |
| NZ723269A (en) | 2014-02-24 | 2017-04-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10603299B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-03-31 | Steven Baranowitz | Prevention and treatment of viral infections |
| CA3026241A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Steven Baranowitz | Prevention and treatment of viral infections |
| US11918684B2 (en) | 2017-03-13 | 2024-03-05 | Liqmeds Worldwide Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| US10835489B2 (en) * | 2018-03-09 | 2020-11-17 | University Of Saskatchewan | Modified release formulations of mycophenolate mofetil |
| CN110526885A (zh) * | 2019-08-20 | 2019-12-03 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 麦考酚酸的前体药物及其制备方法 |
| CN112121173B (zh) * | 2020-08-22 | 2022-05-06 | 浙江大学 | 脂肪酸修饰的免疫抑制剂mmf及fk506纳米制剂及其制备方法和应用 |
| CA3212370A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Sana Biotechnology, Inc. | Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157100A (en) * | 1966-09-27 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Pharmaceutical Compositions |
| GB1173942A (en) * | 1967-06-06 | 1969-12-10 | Bellon Labor Sa Roger | New 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxazines |
| GB1261060A (en) * | 1969-09-09 | 1972-01-19 | Ici Ltd | Phthalen-1-one derivatives |
| JPS5542995B2 (no) * | 1972-02-24 | 1980-11-04 | ||
| US3825571A (en) * | 1971-07-31 | 1974-07-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Mycophenolic acid derivatives |
| JPS563353B2 (no) * | 1972-03-02 | 1981-01-24 | ||
| JPS5529994B2 (no) * | 1972-03-02 | 1980-08-07 | ||
| US3868454A (en) * | 1972-08-14 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Psoriasis treatment with mycophenolic acid derivatives |
| US3777020A (en) * | 1972-08-14 | 1973-12-04 | Lilly Co Eli | Psoriasis treatment with mycophenolic acid |
| US3880995A (en) * | 1973-05-14 | 1975-04-29 | Lilly Co Eli | Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives |
| US3903071A (en) * | 1973-05-22 | 1975-09-02 | Lilly Co Eli | Mycophenolic acid derivatives |
| US3905894A (en) * | 1973-10-02 | 1975-09-16 | Murskauskone Oy | Apparatus for wet fine screening |
| JPS5724380A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preparation of mycophenolic acid derivative |
| JPS57183776A (en) * | 1981-05-01 | 1982-11-12 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of mycophenolic acid derivative |
| JPS57183777A (en) * | 1981-05-01 | 1982-11-12 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of mycophenolic acid derivative |
| IT1150194B (it) * | 1982-02-23 | 1986-12-10 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche ad attivita'antiinfiammatoria, analgesica,antipiretica e gastroprotettiva |
-
1987
- 1987-01-30 US US07/008,717 patent/US4753935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 US US07/093,459 patent/US4808592A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 PT PT86343A patent/PT86343B/pt active IP Right Revival
- 1987-12-15 KR KR1019870014353A patent/KR940003758B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 CA CA000554352A patent/CA1333285C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 ZA ZA879414A patent/ZA879414B/xx unknown
- 1987-12-15 AU AU82540/87A patent/AU599728B2/en not_active Expired
- 1987-12-15 NO NO875240A patent/NO171680C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 AT AT87311021T patent/ATE68180T1/de active
- 1987-12-15 IL IL84833A patent/IL84833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 NZ NZ222922A patent/NZ222922A/xx unknown
- 1987-12-15 DK DK658787A patent/DK166675B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 IE IE339787A patent/IE60750B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 DE DE8787311021T patent/DE3773660D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 DE DE1996175020 patent/DE19675020I2/de active Active
- 1987-12-15 EP EP87311021A patent/EP0281713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 FI FI875502A patent/FI85141C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 ES ES198787311021T patent/ES2038190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 JP JP62320066A patent/JPS63188672A/ja active Granted
- 1987-12-15 LU LU88795C patent/LU88795I2/fr unknown
- 1987-12-15 PH PH36232A patent/PH23819A/en unknown
- 1987-12-15 HU HU875663A patent/HU201927B/hu unknown
-
1988
- 1988-01-22 US US07/146,883 patent/US4786637A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-17 US US07/233,200 patent/US4868153A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-14 US US07/272,161 patent/US4952579A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-29 US US07/373,413 patent/US4948793A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-28 US US07/500,439 patent/US4992467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-10 GR GR91400377T patent/GR3002866T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203163A patent/MX9203163A/es unknown
-
1993
- 1993-11-11 HK HK1258/93A patent/HK125893A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-01 HU HU94P/P00008P patent/HU210350A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-05 LV LV960221A patent/LV5748B4/xx unknown
- 1996-07-12 NL NL960019C patent/NL960019I2/nl unknown
-
1997
- 1997-07-01 NO NO1997007C patent/NO1997007I1/no unknown
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP19879526A patent/GEP20094816B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171680B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv morfolinoethylester av mycofenolsyre og derivater derav | |
| US4727069A (en) | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions | |
| US10059712B2 (en) | N-benzyl tryptanthrin derivative, and preparation method and application thereof | |
| US20080269504A1 (en) | Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof | |
| JPH05507093A (ja) | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 | |
| US20240158364A1 (en) | Urolithin derivatives and methods of use thereof | |
| JP2016185947A (ja) | ＩＲＥ−１αインヒビター | |
| US5480907A (en) | Aromatic amide compounds and their production and use | |
| US20180334448A1 (en) | Isocorydine derivatives, preparation method and use thereof | |
| WO2019222497A1 (en) | 2,5-aryl-thiazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| CN115043820B (zh) | Par-1抑制剂及其类似物的制备方法和在血栓性疾病防治中的应用 | |
| JP2015529254A (ja) | 喘息における気道の過敏症及び炎症を制御するための新規なｇａｂａａアゴニスト及び使用方法 | |
| US11339175B2 (en) | Thiol-based fluorescent probe for reactive species | |
| US3674793A (en) | 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)octan-3-ones and 2-azabicyclo(2.2.2.)octane-3,6-diones | |
| Proshin et al. | Novel 5-N, N-disubstituted-5-amino-3-(2-oxopropyl)-1, 2, 4-thiadiazoles: synthesis and study of neuroprotective and antiproliferative properties | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| GB2186570A (en) | 9,10-dihydro-phenanthrene derivatives | |
| CZ168896A3 (en) | Oxaindene derivatives and process for preparing thereof | |
| JPH037222A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| WO2000023432A1 (en) | Therapeutic compounds and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |