CN102952105A - 一类霉酚酸衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如下通式V所示的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，L1为-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q为C1～C10亚烷基或C1～C6亚烯基；L2为-O-R1或者-O-·M+。本发明还涉及包含所述霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐和可药用辅料的药物组合物；所述霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法；以及所述霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐作为免疫抑制剂的药物的应用，特别是在制备治疗器官移植如皮肤移植、肾移植、肝移植、心脏移植，自身免疫性疾病如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮血管炎、狼疮肾炎、IgA肾炎、肾小球肾炎等疾病的药物中的应用。

Description

一类霉酚酸衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类具有良好生物活性的霉酚酸类衍生物，以及其制备方法和它们作为免疫抑制剂的用途。
背景技术
霉酚酸(MPA)是属于微生物来源的具有免疫抑制作用的抗生素，由短密青霉菌发酵代谢产生，于1896年由Gosio从含有青霉菌的玉米肉汤培养液中首次分离出酶酚酸，并证明了它具有抑菌活性。此后研究表明，它具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癣和抗炎活性等优点，尤其免疫抑制的活性较突出，但生物利用率较低。霉酚酸的低生物利用率可能是在胃肠腔中的络合，导致狭窄的吸收窗，引起吸收前的代谢等。所以，科研工作者都试图通过制造其衍生物来提高MPA的生物利用率或特异性。
Figure BDA0000086393970000011
霉酚酸酯是一种重要的霉酚酸衍生物，它最初是作为一种抗细菌和抗真菌的药物，20世纪60年代后期开始作为抗肿瘤药物应用于临床。直到80年代，Allsion和Nelson在寻找高选择低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病时，发现MPA在体外具有抑制淋巴细胞的能力，人们才将它作为免疫抑制剂应用于临床。1995年5月酶酚酸酯获得美国食品药品管理局(FDA)认可，用于预防肾移植急性排异反应，并在以后的应用中取得了较好效果。1998年10月该药成为美国正式批准上市的具有免疫抑制作用的药物。霉酚酸酯将其生物利用率由MPA的43％提高到了94％以上。
霉酚酸钠是另一种重要的霉酚酸衍生物，并于2004年通过美国FDA认证，临床上主要用于治疗异体器官移植的排异反应。霉酚酸钠有更好的耐受性，有值得关注的生物利用度和稳定性，需要给药的单位剂量比MMF小，使得病人更易接受，提高病人的顺应性。
同本发明相近的化合物有专利US4725622。
但是由于霉酚酸在胃肠腔中的络合，狭窄的吸收窗，吸收前的代谢等引起的地生物利用率以及肠道刺激等副作用，我们设计并制备了一系列霉酚酸类衍生物，我们发现这一类化合物有很强的免疫抑制活性，同时还没有文献报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有免疫抑制活性的一类如下通式V所示的霉酚酸衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供该类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供包含一种或多种该类衍生物及其药学上可接受的盐和可药用辅料的组合物。
本发明的另一个目的是提供该类衍生物及其药学上可接受的盐作为免疫抑制剂的药物的应用，具体地，是提供该类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗器官移植如皮肤移植、肾移植、肝移植、心脏移植，自身免疫性疾病如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮血管炎、狼疮肾炎、IgA肾炎、肾小球肾炎等疾病的药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供该类衍生物的代谢研究方法及其应用。
本发明提供如下通式V所示的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000086393970000021
通式V
其中，L1为-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q为C1～C10亚烷基或C1～C6亚烯基，优选C1～C6亚烷基或C1～C4亚烯基，更优选为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或CH(CH3)CH2-；
L2为-O-R1或者-O-·M+；
其中，R1为氢；C1～C6烷基；苯基；用胺基取代的C1～C6烷基，所述胺基选自-NH2、用C1～C4烷基单或二取代的胺基或者饱和或不饱和五元～六元环胺基，所述饱和或不饱和五元～六元环胺基非必须地进一步含有1个选自N、O、S中的杂原子且非必须地被C1～C3烷基或C1～C3烷氧基所取代；更优选为氢、C1～C4烷基、苯基、二甲基氨基C1～C3烷基、
Figure BDA0000086393970000022
或者
Figure BDA0000086393970000032
R2和R3各自独立地为氢；C1～C12烷基；未取代的或被取代基所取代的苯基；未取代的或被取代基所取代的萘基；未取代的或被取代基所取代的苯基C1～C3烷基；C1～C6烷氧基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；或者饱和或不饱和五元～六元杂环基C1～C3烷基，所述饱和或不饱和五元～六元杂环基含有1～2个选自N、O、S中的杂原子且非必须地被C1～C3烷基或C1～C3烷氧基所取代；优选地，R2和R3各自独立地为氢、C1～C12烷基、C1～C4烷氧基、未取代的或被取代基所取代的苯基、未取代的或被取代基所取代的苯基C1～C3烷基、萘基、乙氧基乙基、C3～C6环烷基、呋喃基C1～C3烷基、所述取代基为氟、氯、溴、碘、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基羰基、C1～C3烷氧基羰基，优选为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲氧羰基、C1～C3烷氧基羰基；
或者，R2和R3与和它们相连的氮原子一起形成饱和或不饱和五元～六元环胺基，所述饱和或不饱和五元～六元环胺基非必须地进一步含有1个选自N、O或S中的杂原子且非必须地被C1～C3烷基或苯基所取代；优选地，R2和R3与和它们相连的氮原子一起形成
M为Na、K或Li等，优选为Na。
优选地，通式V所示的霉酚酸类衍生物如通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示
Figure BDA0000086393970000036
Figure BDA0000086393970000041
其中，R1、R2、R3和M如上定义和优选。
更优选地，通式V所示的霉酚酸类衍生物为以下化合物
式(I)：
Figure BDA0000086393970000042
Figure BDA0000086393970000051
式(II)：
式(III)：
Figure BDA0000086393970000061
Figure BDA0000086393970000071
Figure BDA0000086393970000081
Figure BDA0000086393970000101
Figure BDA0000086393970000111
Figure BDA0000086393970000121
Figure BDA0000086393970000131
Figure BDA0000086393970000141
Figure BDA0000086393970000151
Figure BDA0000086393970000161
Figure BDA0000086393970000171
式(IV)：
Figure BDA0000086393970000182
本发明还提供了通式V所示的霉酚酸衍生物及其药学上可接受到盐的制备方法，该方法按如下方式进行：
式(I)所示化合物的制备方法
当L1为-O-R2时，L2为-O-R1时(对应式(I)所示化合物的制备方法)，包括如下步骤：
Figure BDA0000086393970000183
(1)在还原剂的作用下，霉酚酸衍生物A制成其相应的活性酯化合物B；
(2)在有机碱的作用下，化合物B与
Figure BDA0000086393970000184
发生反应，之后与氧化剂反应，得到化合物I-A；
(3)在酸或缩合剂作用下，化合物I-A与醇R1-OH发生缩合反应，得到化合物I-B。
以上合成路线中R1、R2定义如前；有机碱是指三乙胺，二异丙基乙基胺或吡啶等；酸是指三氟乙酸、乙酸、浓硫酸或对甲基苯磺酸，缩合剂是指1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐等。
作为通过本发明方法制备的式I化合物的举例，可得到下面的化合物：MPA-1、MPA-2、MPA-3、MPA-4、MPA-5、MPA-6；
式(II)所示化合物的制备方法
当L1为-QCOOR2时，L2为-O-R1时(对应式(II)所示化合物的制备方法)，包括如下步骤：
Figure BDA0000086393970000191
(1)在有机胺的作用下，霉酚酸衍生物A与氯甲醚反应生成化合物C；
(2)在缩合剂的作用下，化合物C与
Figure BDA0000086393970000192
发生缩合反应，之后与酸反应脱除保护基得到化合物II-A；
(3)在酸或缩合剂作用下，化合物II-A与醇R1-OH反应，生成化合物II-B；
在以上合成路线中R1、R2、Q定义如前；有机碱是指三乙胺，二异丙基乙基胺或吡啶等；酸是指三氟乙酸、乙酸、浓硫酸或对甲基苯磺酸，缩合剂是指1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐等；
作为通过本发明方法制备的式化合物的举例，可得到下面的化合物：MPA-7、MPA-8、MPA-9。
式(III)所示化合物的制备方法
当L1为-QCONR2R3时，L2为-O-R1时(对应式(III)所示化合物的制备方法)，包括如下步骤：
Figure BDA0000086393970000201
(1)在有机胺的作用下，霉酚酸衍生物A与氯甲醚反应生成化合物C；
(2)在缩合剂的作用下，化合物C与
Figure BDA0000086393970000202
反应，之后与酸反应脱除保护基后得到化合物III-A；
(3)在酸或缩合剂作用下，化合物III-A与醇R1-OH反应，生成化合物III-B；
在以上合成路线中R1、R2、R3、Q定义如前；有机碱是指三乙胺，二异丙基乙基胺或吡啶等；酸是指三氟乙酸、乙酸、浓硫酸或对甲基苯磺酸，缩合剂是指1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐等；
作为通过本发明方法制备的式III化合物的举例，可得到下面的化合物：MPA-10、MPA-11、MPA-12、MPA-13、MPA-14、MPA-15、MPA-16、MPA-17、MPA-18、MPA-19、MPA-20、MPA-21、MPA-22、MPA-23、MPA-24、MPA-25、MPA-26、MPA-27、MPA-28、MPA-29、MPA-30、MPA-31、MPA-32、MPA-33、MPA-34、MPA-35、MPA-36、MPA-37、MPA-38、MPA-39、MPA-40、MPA-41、MPA-42、MPA-43、MPA-44、MPA-45、MPA-46、MPA-47、MPA-48、MPA-49、MPA-50、MPA-51、MPA-52、MPA-53、MPA-54、MPA-55、MPA-56、MPA-58、MPA-59、MPA-60、MPA-61、MPA-62、MPA-63、MPA-64、MPA-65、MPA-66、MPA-67、MPA-68、MPA-69、MPA-70、MPA-71、MPA-72、MPA-73、MPA-74、MPA-75、MPA-76、MPA-77、MPA-78、MPA-79、MPA-80、MPA-81、MPA-82、MPA-83、MPA-84、MPA-85、MPA-86、MPA-87、MPA-88、MPA-89、MPA-90、MPA-91、MPA-92；
或，式(III)所示化合物的另一种制备方法
当L1为-QCONR2R3时，L2为-O-R1时(对应式(III)所示化合物的制备方法)，包括如下步骤：
Figure BDA0000086393970000211
(1)在酸或缩合剂作用下，霉酚酸衍生物A与醇R1-OH反应生成化合物D；
(2)在缩合剂作用下，化合物D与
Figure BDA0000086393970000212
反应得到化合物III-B；
在以上合成路线中R1、R2、R3、Q定义如前；酸是指三氟乙酸、乙酸、浓硫酸或对甲基苯磺酸，缩合剂是指1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐等；
作为通过本发明方法制备的式III-B化合物的举例，可得到下面的化合物：MPA-55、MPA-56、MPA-57；
或者，
式(IV)所示化合物的制备方法
当L1为-QCONR2R3时，L2为-O-·M+时(对应式(IV)所示化合物的制备方法)，包括如下步骤：
Figure BDA0000086393970000221
霉酚酸衍生物III与金属的有机盐或者有机胺反应，得到化合物IV；
在以上合成路线中R1、R2、R3、Q和M的定义如前，所述的金属有机盐为甲醇钠或乙醇钠等，有机胺为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺等；
作为通过本发明方法制备的式IV化合物的举例，可得到下面的化合物：MPA-93。
由本发明提供的上述方法制备的式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物，有很强的免疫抑制活性，这类新化合物可应用于异体器官移植后的排斥反应、自身免疫性疾病。
附图说明
图1为实验例2二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠迟发型超敏反应(DTH)；
图2为实验例3aGVHD小鼠的存活率；
图3为实验例3aGVHD小鼠的体重变化；
图4为实验例4小鼠皮肤移植模型的异源皮肤存活率；
图5为MMF、MPA、MPA-38、MPA-8和MPA-6的药代比较。
具体实施方式
提供下列实施例是为了让与本发明专利相关的技术工作人员更好地了解和实施本发明，不能被认为是本发明的权利要求范围，仅作为本发明的示范说明。
核磁共振由BrukerAM-400和Varian Mecury Plus-300型核磁共振仪测定，所用内标物为TMS。质谱由Varian MAT-711、MAT-95和HT-5989型质谱仪测定。
初始反应物来自国药集团化学试剂有限公司、上海达瑞精细化学品有限公司、常州华人化工有限公司和上海莱盈化学有限公司，未经过进一步处理。
快速柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300目)，所用石油醚(60℃～90℃)、二氯甲烷及乙酸乙酯为分析纯或工业品重蒸，薄层层析为烟台化工实验厂生产的HSGF-254薄层层析预制板，采用10％磷钼酸乙醇溶液、2，4-二硝基苯肼溶液显色。反应中所用的干燥溶剂均按照常规方法处理，无水反应均在干燥溶剂中在氮气的保护下进行。
提供下列实施例是为了让与本领域技术工作人员更好地了解和实施本发明，不能被认为是对本发明的权利要求范围的限制，仅作为本发明的示范说明。
实施例1(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯醇的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(3.2g，10mmol，购自常州华人化工有限公司)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三乙胺(2.8mL)，将此混合溶液冷却至-10℃下滴加氯甲酸乙酯溶液(由1.958mL氯甲酸乙酯溶于5mL的四氢呋喃制得)，在-10℃下搅拌反应1h后将反应液过滤，滤液滴入到由冰水浴冷却的硼氢化钠水溶液中(由2.3g硼氢化钠溶于20mL的水中制得)，滴完后慢慢恢复到室温后搅拌反应5h后停止搅拌，将反应液慢慢倒入盐酸中(1mol/L，100mL)中，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取，水洗数次，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩干燥后得到油状中间体，将其与氢氧化钠水溶液(2.5mol/L，80mL)混合，混合物加热回流3h后冷却至室温，停止搅拌，向反应液中加入盐酸调节pH值至1后用乙酸乙酯萃取，水洗数次，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩蒸干后得到2.853g(收率：93％)(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯醇。
Figure BDA0000086393970000231
实施例2(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(3.2g，10mmol)和对甲基苯磺酸(138mg，0.801mmol)溶于甲醇(80mL)，室温下搅拌反应6h，期间有大量白色固体沉淀生成，反应结束后，将甲醇蒸干，所得固体用水洗数次后，干燥得到3.079g(收率：92％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.67(s，1H)，5.24(t，J＝6.6Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)，3.38(d，J＝6.9Hz，2H)，2.40(td，J＝2.1Hz，8.1Hz，2H)，2.30(t，J＝8.1Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.80(s，3H)
Figure BDA0000086393970000232
实施例3(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸乙酯的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(1.0g，3.122mmol)溶于乙醇(50mL)，加入3滴浓硫酸，室温下搅拌反应6h，反应结束后，将乙醇蒸干，所得固体用水洗数次后，干燥得到3.079g(收率：92％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.07(s，1H)，5.24(td，J＝1.8Hz，6.6Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.39(td，J＝2.4Hz，7.8Hz，2H)，2.30(t，J＝7.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.80(s，3H)
Figure BDA0000086393970000241
实施例4(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸叔丁酯的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(5g，15.6mmol)用无水重蒸的二氯甲烷(80mL)溶解，氩气保护下，将氯化亚砜(5mL，68.5mmol)注入反应液，滴入5滴重蒸N，N-二甲基甲酰胺，反应8h，减压除去二氯甲烷，残留物用无水二氯甲烷(100mL)溶解，将叔丁醇(7.4mL，78.5mmol)和吡啶(4.2mL，52.2mmol)同时加入反应液中，滴加完毕后，反应过夜，次日将反应液倒入水中，分液得到有机相，水洗三次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤数次后，滤液浓缩蒸干柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，V∶V)得到800mg(收率：14％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.67(s，1H)，5.24(t，J＝6.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.77(s，3H)，3.38(d，J＝6.9Hz，2H)，2.20-2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.80(s，3H)，1.39(s，9H)
实施例5(E)-6-(1，3-二氢-4-甲氧甲酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-1)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯醇(150mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(64mg，0.63mmol)，将反应液冷却到-10℃后滴入氯甲酸甲酯(40mg，0.42mmol)，在-10℃下反应1h后将反应液过滤，滤液浓缩蒸干后得到油状物，将其溶于丙酮(5mL)中冷却至0℃，向其中滴加铬酸溶液(1mol/L)，直至反应液呈浅黄色为止，停止反应，取出清液，将其浓缩后溶于乙酸乙酯，水洗数次，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩蒸干后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)得到41mg(收率：26％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.17(s，2H)，5.13(t，J＝6.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)，3.41(d，J＝6.9Hz，2H)，2.41(t，J＝8.1Hz，2H)，2.28(t，J＝8.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.78(s，3H)
Figure BDA0000086393970000251
实施例6(E)-6-(1，3-二氢-4-乙氧甲酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-2)的制备
操作同实施例5，只是用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯，得到具有如下结构的标题化合物(收率：70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.17(t，J＝6.6Hz，1H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.79(s，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000252
实施例7(E)-6-(1，3-二氢-4-异丁氧甲酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-3)的制备
操作同实施例5，只是用氯甲酸异丁酯代替氯甲酸甲酯，得到具有如下结构的标题化合物(收率：33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.16(s，2H)，5.14(t，J＝6.0Hz，1H)，4.07(d，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41(t，J＝8.4Hz，2H)，2.28(t，J＝8.4Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.09(q，J＝6.6Hz，1H)，1.78(s，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，6H)
Figure BDA0000086393970000261
实施例8(E)-6-(1，3-二氢-4-苯氧甲酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-4)的制备
操作同实施例5，只是用氯甲酸苯酯代替氯甲酸甲酯，得到具有如下结构的标题化合物(收率：18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.23-7.43(m，5H)，5.18(s，2H)，5.18(t，J＝6.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.47(d，J＝6.9Hz，2H)，2.40(t，J＝8.4Hz，2H)，2.29(t，J＝8.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.84(s，3H)
Figure BDA0000086393970000262
实施例9(E)-6-(1，3-二氢-4-苄氧甲酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-5)的制备
操作同实施例5，只是用氯甲酸卞酯代替氯甲酸甲酯，得到具有如下结构的标题化合物(收率：36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.34-7.48(m，5H)，5.31(s，2H)，5.16(s，2H)，5.09(t，J＝6.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.37(d，J＝6.3Hz，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000271
实施例10(E)-6-(1，3-二氢-4-(2，2-二甲基-1，3-二氧五环-4-基)甲氧甲酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-6)的制备
将丙三醇(477mg，5.18mmol)与丙酮(601mg，10.36mmol)混合，再加入正戊烷(20mL)和对甲苯磺酸(10mg，0.052mmol)，氩气保护下加热回流搅拌25h后冷却至室温，将反应液浓缩干燥的无色透明的液体产物(592mg，收率：95％)。取其(470mg，3.56mmol)溶于乙醚(5mL)中，加入吡啶(391mg，4.95mmol)后在氩气的保护下置于冰水浴中冷却至0℃，慢慢滴加固体光气的苯溶液(1mmol/L，5mL)，加完后撤去冰水浴，慢慢恢复至室温下搅拌5h后减压抽去溶剂后将反应产物溶于四氢呋喃(10mL)中，得到2，2-二甲基-1，3-二氧五环-4-基甲氧氯甲酸的四氢呋喃溶液。将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯醇(153mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(101mg，1mmol)，冷却至-10℃下滴入2，2-二甲基-1，3-二氧五环-4-基甲氧氯甲酸的四氢呋喃溶液，搅拌30min后过滤除去生成的沉淀，滤液减压蒸干后得到油状中间体，将此中间体溶于丙酮(5mL)中，慢慢滴入铬酸溶液(1mmol/L，1mL)，搅拌直至反应液呈现浅黄色为止，过滤除去绿色沉淀后将滤液浓缩至2mL左右，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，水洗数次，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩蒸干后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3，V∶V)得到11mg(收率：5％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.17(s，2H)，5.12(t，J＝6.0Hz，1H)，4.48(q，J＝6.0，5.4Hz，1H)，4.34(d，2H，J＝5.1Hz)，4.15(dd，J＝6.3Hz，9.0Hz，1H)，3.92(dd，J＝6.0，8.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.29(t，J＝6.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.78(s，3H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)
Figure BDA0000086393970000272
实施例11(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲氧甲酯的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(5g，15.9mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，加入无水三乙胺(3.5mL，24.2mmol)，氩气保护下冷却至0℃，滴入氯甲醚的四氢呋喃溶液(1.6mL氯甲醚溶于15mL四氢呋喃)，滴加完毕后恢复至室温下搅拌1h后，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液浓缩蒸干后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，V∶V)得2.953g(收率：51％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.68(s，1H)，5.28(t，J＝6.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.19(s，2H)，3.77(s，3H)，3.43(s，3H)，3.39(d，J＝6.9Hz，2H)，2.46(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(t，J＝6.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.82(s，3H)
Figure BDA0000086393970000281
实施例12(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-甲氧羰基丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-7)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲氧甲酯(180mg，0.5mmol)、丁二酸单甲酯(79mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(73mg，0.6mmol)后，室温搅拌反应1h，加入三氟乙酸(730μL，10mmol)，室温下搅拌2h后加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，室温下搅拌10min后分液，有机相水洗三次，饱和氯化钠水溶液洗涤二次后，无水硫酸镁干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤滤饼后，滤液浓缩蒸干后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，V∶V)得到65mg(收率：30％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.02(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.05(t，J＝5.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.38(d，J＝5.4Hz，2H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(t，J＝8.1Hz，2H)，2.31(t，J＝8.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.79(s，3H)
Figure BDA0000086393970000291
实施例13(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-乙氧羰基丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-8)的制备
操作同实施例12，只是用丁二酸单乙酯代替丁二酸单甲酯，得到具有如下结构的标题化合物(收率：48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.14(s，2H)，5.12(t，J＝5.7Hz，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.36(d，J＝5.7Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29(t，J＝6.9Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.79(s，3H)，1.26(t，J＝6.9Hz，2H)
Figure BDA0000086393970000292
实施例14(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-苄氧羰基丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-9)的制备
操作同实施例12，只是用丁二酸单苄基酯代替丁二酸单甲酯，得到具有如下结构的标题化合物(收率：53％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.14(br.，1H)，7.30-7.38(m，5H)，5.34(s，2H)，5.12(s，2H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.73(s，3H)
Figure BDA0000086393970000301
实施例15(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(N-苄基氨甲酰基)丙酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-10)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲氧甲酯(221mg，0.61mmol)、3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸(141mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)后，室温搅拌反应2h，加入三氟乙酸(1mL，13.6mmol)，室温下搅拌4h后加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，室温下搅拌10min后分液，有机相水洗三次，饱和氯化钠水溶液洗涤二次后，无水硫酸镁干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤滤饼后，滤液浓缩蒸干后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，V∶V)得到62mg(收率：21％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：11.99(s，1H)，8.74(t，J＝4.5Hz，1H)，7.20-7.35(m，5H)，5.35(s，2H)，5.07(t，J＝6.9Hz，1H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.67(s，2H)，3.29(d，J＝7.5Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000302
实施例16(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(N-2-氟苄基氨甲酰基)丙酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-11)的制备
操作同实施例15，只是用3-(N-2-氟苄基氨甲酰基)丙酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.78(t，J＝5.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.2，5.7Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，5.35(s，2H)，5.04(t，J＝6.6Hz，1H)，4.37(d，J＝5.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，3.29(d，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000311
实施例17(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(N-4-氟苄基氨甲酰基)丙酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-12)的制备
操作同实施例15，只是用3-(N-4-氟苄基氨甲酰基)丙酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(br.，1H)，8.78(t，J＝5.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.7，8.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.07(t，J＝6.6Hz，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.67(s，2H)，3.29(d，J＝6.9Hz，2H)，2.24(t，J＝6.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000312
实施例18(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)丙酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-13)的制备
操作同实施例15，只是用3-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)丙酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(s，1H)，8.68(t，J＝5.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.08(t，J＝6.6Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，2H)，3.30(d，J＝6.6Hz，2H)，2.25(td，J＝2.1，7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000321
实施例19(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(N-3，4-二甲氧基苄基氨甲酰基)丙酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-14)的制备
操作同实施例15，只是用3-(N-3，4-二甲氧基苄基氨甲酰基)丙酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.03(br.，1H)，8.68(t，J＝6.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz)，6.81(d，J＝1.8，8.1Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.07(t，J＝6.6Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，2H)，3.29(d，J＝7.5Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000322
实施例20(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-甲基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-15)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-甲基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.02(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.05(t，J＝5.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.38(d，J＝5.4Hz，2H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(t，J＝8.1Hz，2H)，2.31(t，J＝8.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.79(s，3H)
Figure BDA0000086393970000331
实施例21(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-乙基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-16)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-乙基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.06(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.06(t，J＝5.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.37(d，J＝5.7Hz，2H)，3.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000332
实施例22(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-异丙基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-17)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-异丙基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.85(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.06(t，J＝6.0Hz，1H)，4.10(q，J＝6.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H)
Figure BDA0000086393970000341
实施例23(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-叔丁基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-18)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-叔丁基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.84(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.36(d，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30(t，J＝6.9Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.78(s，3H)，1.33(s，9H)
Figure BDA0000086393970000342
实施例24(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-正丁基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-19)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-正丁基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.99(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.37(d，J＝6.0Hz，2H)，3.26(q，J＝5.4，7.2，6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67(t，J＝6.9Hz，2H)，2.44(t，J＝6.3Hz，2H)，2.31(t，J＝6.3Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)，1.26-1.49(m，4H)，0.86(t，J＝6.0Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000351
实施例25(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-(2-乙氧基)乙基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-20)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-(2-乙氧基)乙基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.56(br.，1H)，5.15(s，2H)，5.08(t，J＝5.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.49-3.53(m，6H)，3.37(d，J＝5.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)，1.20(t，3H)，0.86(t，J＝3.6Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000352
实施例26(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-环己基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-21)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-环己基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：63％)。
MS(EI)m/z：501(M+)
Figure BDA0000086393970000353
实施例27(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-正十一烷基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-22)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-正十一烷基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.03(br.，1H)，5.16(s，2H)，5.08(t，1H，J＝5.7Hz)，3.76(s，3H)，3.37(d，J＝5.7Hz，2H)，3.25(q，J＝1.8，6.3Hz)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(t，J＝6.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.78(s，3H)，1.16-1.55(m，18H)，0.86(t，J＝6.0Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000361
实施例28(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-环丙基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-23)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-环丙基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：47％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(s，1H)，8.01(d，J＝4.2Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.03(t，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56-2.65(m，1H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝8.1Hz，2H)，1.74(s，3H)，0.55-0.62(m，2H)，0.34-0.39(m，2H)
Figure BDA0000086393970000362
实施例29(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-24)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：39％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(br.，1H)，10.06(s，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，2H)，7.28(t，J＝7.2，7.8Hz，2H)，7.02(t，J＝7.8，7.5Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.04(t，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.30(d，J＝6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.22(td，J＝2.1，8.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.12(t，J＝8.4Hz，2H)，1.72(s，3H)
实施例30(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-氟苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-25)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-氟苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：39％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(s，1H)，10.11(s，1H)，7.60(dd，J＝9.3，5.1Hz，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.02(t，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(td，J＝2.1，8.7Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.12(t，J＝8.4Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000372
实施例31(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-氯苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-26)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-氯苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(s，1H)，10.21(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.29(d，J＝6.9Hz，2H)，2.94(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76(t，J＝6.3Hz，2H)，2.22(td，J＝1.8，8.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.11(t，J＝8.7Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000381
实施例32(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-溴苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-27)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-溴苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(s，1H)，10.20(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.22(td，J＝2.1，8.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.11(t，J＝8.7Hz，2H)，1.72(s，3H)
实施例33(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-2-甲氧基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-28)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-2-甲氧基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.00(s，1H)，9.26(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H)，6.88(td，J＝2.1，6.9Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.04(t，J＝6.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.22(td，J＝2.1，8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.11(t，J＝8.4Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000391
实施例34(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-3-甲氧基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-29)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-3-甲氧基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：35％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：11.99(s，1H)，10.05(s，1H)，7.29(t，J＝2.1，2.1Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8，8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.30(d，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.11(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000392
实施例35(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-甲氧基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-30)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-甲氧基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(br.，1H)，9.91(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.3Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.04(t，J＝7.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.29(d，J＝6.9Hz，2H)，2.93(t，2H，J＝6.6Hz)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(td，J＝1.8Hz，7.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.13(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73(s，3H)
Figure BDA0000086393970000401
实施例36(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-3，4-二甲氧基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-31)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-3，4-二甲氧基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：26％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.00(s，1H)，9.92(s，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.03(t，J＝6.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，3.30(d，J＝6.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.22(t，J＝6.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.12(t，J＝6.9Hz，2H)，1.72(3，3H)
Figure BDA0000086393970000402
实施例37(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-乙酰基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-32)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-乙酰基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.44(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，5.09(s，2H)，5.06(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.37(d，J＝5.4Hz，2H)，3.14(t，J＝6.9Hz，2H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.77(s，3H)
Figure BDA0000086393970000411
实施例38(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-甲基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-33)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-甲基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.02(br.，1H)，9.97(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.03(t，J＝6.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.93(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.19-2.22(m，2H)，2.20(s，3H)，2.12(t，J＝8.1Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000412
实施例39(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-甲氧羰基苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-34)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-甲氧羰基苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.01(s，1H)，10.42(s，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.22(td，J＝2.4，8.7Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.11(t，J＝8.4Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000421
实施例40(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-α-萘基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-35)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-α-萘基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：11.97(s，1H)，10.03(s，1H)，8.09(dd，J＝9.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，5.36(s，2H)，5.06(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.30(d，J＝7.5Hz，2H)，3.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(t，J＝5.1Hz，2H)，2.21(m，5H)，2.12(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000422
实施例41(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-甲基-N-苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-36)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-甲基，N-苯基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：30％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(br.，1H)，7.29-7.50(m，5H)，5.32(s，2H)，5.03(t，J＝6.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(br.，2H)，2.23(t，J＝8.7Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.13(t，J＝7.8Hz，2H)，1.73(s，3H)
Figure BDA0000086393970000431
实施例42(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N，N-二乙基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-37)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N，N-二乙基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：20％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(s，1H)，5.34(s，2H)，5.06(t，J＝6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.23-3.35(m，6H)，2.84(t，J＝5.7Hz，2H)，2.70(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000432
实施例43(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-38)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(br.，1H)，8.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.19-7.33(m，5H)，5.34(s，2H)，5.04(t，J＝6.6Hz，1H)，4.28(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74(s，3H)
实施例44(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-2-氟苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-39)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-2-氟苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：38％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：11.99(s，1H)，8.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.11-7.19(m，4H)，5.34(s，2H)，5.03(t，J＝7.2Hz，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(td，J＝1.5，7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73(s，3H)
Figure BDA0000086393970000442
实施例45(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-氟苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-40)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-氟苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(br.，1H)，8.47(t，J＝5.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.34(s，3H)，5.04(t，J＝6.3Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.73(s，3H)
Figure BDA0000086393970000451
实施例46(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-41)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(br.，1H)，8.38(t，J＝6.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝7.8Hz，2H)，1.74(s，3H)
Figure BDA0000086393970000452
实施例47(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-3，4-二甲氧基苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-42)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-3，4-二甲氧基苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：57％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：11.98(s，1H)，8.37(t，J＝5.7Hz，1H)，6.86(d，J＝6.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.76(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.04(td，J＝1.5，6.6Hz，1H)，4.20(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.68(s，3H)，3.28(d，J＝6.9Hz，2H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝8.4Hz，2H)，1.74(s，3H)
实施例48(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-4-甲氧羰基苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-43)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-4-甲氧羰基苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：44％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，4.36(d，J＝6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23(td，J＝1.8，7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.13(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(s，3H)
实施例49(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-(R)-α-甲基苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-44)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-(R)-α-甲基苄基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：19％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19-7.32(m，5H)，5.34(s，2H)，5.02(t，J＝6.9Hz，1H)，4.93(t，J＝6.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.26(d，J＝6.9Hz，2H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.13(t，J＝6.0Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3Hs)
Figure BDA0000086393970000471
实施例50(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-(S)-α-甲基苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-45)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲氧甲酯(101mg，0.28mmol)、3-(N-(S)-α-甲基苄基氨甲酰基)丁酸(74mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(41mg，0.34mmol)后，加热回流反应2h后，恢复至室温，加入三氟乙酸(420μL，5.67mmol)，室温下搅拌4h后加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，室温下搅拌10min后分液，有机相水洗三次，饱和氯化钠水溶液洗涤二次后，无水硫酸镁干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤滤饼后，滤液浓缩蒸干后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，V∶V)得到43mg(收率：30％)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(br.，1H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.32(m，5H)，5.34(s，2H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，4.93(m，1H)，3.76(s，3H)，3.26(d，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000472
实施例51(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-α-呋喃基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-46)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-α-呋喃基氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：52％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(br.，1H)，8.34(t，J＝5.7Hz，1H)。7.55(br.，1H)，6.37(br.，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.03(t，J＝4.8Hz，1H)，4.26(d，J＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.9Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.74(s，3H)
Figure BDA0000086393970000481
实施例52(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-乙苯基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-47)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-乙基苯氨甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.16-7.31(m，5H)，6.08(t，J＝6.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.07(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.52(q，J＝7.5，5.7Hz，2H)，3.37(d，J＝5.7Hz，2H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.45(t，J＝6.0Hz，2H)，2.31(t，J＝6.3Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.79(s，3H)
Figure BDA0000086393970000482
实施例53(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(吡咯烷基甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-48)的制备
操作同实施例15，只是用4-(吡咯烷基甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(s，1H)，5.34(s，2H)，5.06(t，J＝6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，3.25-3.32(m，4H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.87(m，J＝6.6，6.6Hz，2H)，1.76(m，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.74(s，3H)
实施例54(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(哌啶基甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-49)的制备
操作同实施例15，只是用4-(哌啶基甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.00(s，1H)，5.33(s，2H)，5.07(t，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.38-3.44(m，4H)，3.30(d，J＝7.2Hz，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，2.24(t，J＝8.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.15(t，J＝8.1Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.48-1.59(m，4H)，1.36-1.44(m，2H)
Figure BDA0000086393970000492
实施例55(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(1-吗啉基甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-50)的制备
操作同实施例15，只是用4-(1-吗啉基甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：12％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.03(s，1H)，5.34(s，2H)，5.07(t，J＝6.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.51-3.60(m，4H)，3.40-3.48(br.，4H)，3.30(d，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，2.25(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(s，3H)
Figure BDA0000086393970000501
实施例56(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-甲基哌嗪基甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-51)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-甲基哌嗪基甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：5.34(s，3H)，5.06(t，J＝6.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.50-3.60(br.，4H)，3.30(d，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60-2.73(br.，4H)，2.44(s，3H)，2.25(td，J＝2.1，8.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝8.1Hz，2H)，1.75(s，3H)
Figure BDA0000086393970000502
实施例57(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苯基哌嗪基甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-52)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-苯基哌嗪基甲酰基)丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.00(s，1H)，7.23(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.80(t，J＝7.2，7.2Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.07(td，J＝1.2，6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.61(br.，4H)，3.31(d，J＝7.2Hz，2H)，3.16(t，J＝4.2Hz，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)，2.87(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(t，J＝5.4Hz，2H)，2.24(td，J＝1.8，8.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.13(t，J＝8.7Hz，2H)，1.75(s，3H)
Figure BDA0000086393970000511
实施例58(E)-6-(1，3-二氢-4-((Z)4-(N-苄基甲酰基)-2-丁烯酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-53)的制备
操作同实施例15，只是用(Z)-4-(N-苄基甲酰基)-2-丁烯酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：10％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.03(br.，1H)，9.16(t，J＝6.0Hz，1H)，7.25-7.38(m，6H)，6.87(d，J＝15.6Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.00(t，J＝6.9Hz，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.32(d，J＝6.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.19(t，J＝8.4Hz，2H)，2.11(t，J＝8.4Hz，2H)，1.68(s，3H)
实施例59(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基甲酰基)-2-甲基-丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-54)的制备
操作同实施例15，只是用4-(N-苄基甲酰基)-2-甲基丁酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.03(s，1H)，8.50(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，5.34(s，2H)，5.02(t，J＝6.3Hz，1H)，4.28(d，J＝6.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.25(d，J＝6.9Hz，2H)，2.62-3.21(m，3H)，2.22(t，J＝9Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.8Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.23(q，3H)
Figure BDA0000086393970000521
实施例60(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(MPA-55)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(100mg，0.196mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(56mg，0.292mmol)，室温下反应2h后，将溶剂蒸干后，剩余残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用水洗数次后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，滤液浓缩蒸干柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)得到100mg具有如下结构的标题化合物(收率：97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.27(m，5H)，6.24(br，1H)，5.12(s，2H)，5.10(t，J＝6.3Hz，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.59(s，3H)，3.34(d，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(t，J＝6.6Hz，2H)，2.28(t，J＝6.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.78(s，3H)
Figure BDA0000086393970000522
实施例61(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸乙酯(MPA-56)的制备
操作同实施例60，只是用乙醇代替甲醇，得到具有如下结构的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.27(m，5H)，6.30(br，1H)，5.12(s，2H)，5.10(t，J＝6.6Hz，1H)，4.44(d，J＝6.3Hz，2H)，4.05(q，J＝7.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.34(d，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.37(t，J＝6.3Hz，2H)，2.28(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.78(s，3H)，1.19(t，J＝7.8Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000531
实施例62(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸叔丁酯(MPA-57)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸叔丁酯(100mg，0.266mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(62mg，0.323mmol)，室温下搅拌反应2h后，加入二氯甲烷(15mL)，水洗数次后，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼少量二氯甲烷洗涤后，滤液浓缩蒸干柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)，得到142mg具有如下结构的标题化合物(收率：94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.26(m，5H)，6.25(br，1H)，5.12(s，2H)，5.10(t，J＝6.3Hz，1H)，4.44(d，J＝6.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.34(d，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.26-2.30(m，4H)，2.22(s，3H)，1.78(s，3H)，1.38(s，9H)
Figure BDA0000086393970000532
实施例63(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸苯酯(MPA-58)的制备
将(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(10mg，0.020mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(5mg，0.026mmol)和苯酚(3mg，0.032mmol)，室温下反应2h后，加入二氯甲烷(10mL)，用水洗数次后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，滤液浓缩蒸薄层层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)得到8mg具有如下结构的标题化合物(收率：78％)。MS(EI)m/z：585(M+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.18-7.43(m，8H)，6.98(d，J＝7.5Hz，2H)，6.20(br，1H)，5.20(t，J＝7.8Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.42(d，J＝5.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.38(d，J＝6.6Hz，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.85(s，3H)
实施例64(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-二甲氨基乙酯(MPA-59)的制备
操作同实施例63，只是用2-二甲氨基乙醇代替苯酚，得到具有如下结构的标题化合物(收率：54％)。
MS(EI)m/z：580(M+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.27(m，5H)，6.38(br，1H)，5.13(s，2H)，5.10(t，J＝5.4Hz，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.35(t，J＝6.9Hz，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24-2.32(m，2H)，2.24(s，6H)，2.22(s，3H)，1.78(s，3H)
Figure BDA0000086393970000542
实施例65(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸吗啉乙酯(MPA-60)的制备
操作同实施例63，只是用吗啉乙醇代替苯酚，得到具有如下结构的标题化合物(收率：97％)。
MS(EI)m/z：622(M+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.27(m，5H)，6.30(t，J＝5.1Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.09(t，J＝6.3Hz，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.67(t，J＝4.2Hz，4H)，3.34(d，J＝6.3Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45(t，J＝4.2Hz，4H)，2.39(td，J1＝7.2Hz，J2＝0.9Hz，2H)，2.28(t，J＝6.3Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)
实施例66(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸3-二甲氨基丙酯(MPA-61)的制备
操作同实施例63，只是用3-二甲氨基丙醇代替苯酚，得到具有如下结构的标题化合物(收率：83％)。
MS(EI)m/z：594(M+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.10-7.23(m，5H)，6.49(br，1H)，5.10(s，2H)，5.08(t，J＝6.6Hz，1H)，4.41(d，J＝5.1Hz，2H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.34(d，J＝7.2Hz，2H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.9Hz，2H)，2.06-2.40(m，17H)，1.77(s，3H)
Figure BDA0000086393970000552
实施例67(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(R)-3-(N-3-甲氧基吡咯烷基)丙酯(MPA-62)的制备
操作同实施例63，只是用(R)-3-(N-3-甲氧基吡咯烷基)丙醇代替苯酚，得到具有如下结构的标题化合物(收率：86％)。
MS(EI)m/z：650(M+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.27(m，5H)，6.53(t，J＝5.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.07(t，J＝6.9Hz，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.98-4.05(m，1H)，3.79(s，3H)，3.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83-2.95(m，2H)，2.83(t，J＝5.1Hz，2H)，2.73(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(t，J＝8.1Hz，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.96-2.16(m，4H)，1.78(s，3H)
Figure BDA0000086393970000561
实施例68(E)-6-(1，3-二氢-4-(4-(N-苄基氨甲酰基)丁酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(S)-3-(N-3-甲氧基吡咯烷基)丙酯(MPA-63)的制备
操作同实施例63，只是用(S)-3-(N-3-甲氧基吡咯烷基)丙醇代替苯酚，得到具有如下结构的标题化合物(收率：47％)。
MS(EI)m/z：650(M+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.20-7.27(m，5H)，6.59(t，J＝6.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.07(t，J＝6.3Hz，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，4.00-4.06(m，1H)，3.79(s，3H)，3.54-3.64(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.35(d，J＝6.6Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.85-3.00(m，4H)，2.73(t，J＝6.9Hz，2H)，2.39(t，J＝6.9Hz，2H)，2.27(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.00-2.18(m，4H)，1.79(s，3H)
Figure BDA0000086393970000571
实施例69(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-环丙基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-64)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-环丙基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.90(d，J＝3.0Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝5.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.9Hz，2H)，2.63(m，3H)，2.10-2.30(m，6H)，2.20(s，3H)，1.86(m，J＝7.5Hz，2H)，1.73(s，3H)，0.56-0.63(m，2H)，0.36-0.40(m，2H)
Figure BDA0000086393970000572
实施例70(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-65)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.01(s，1H)，9.92(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.02(t，J＝7.5，7.8Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.01(t，J＝6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(t，J＝6.9Hz，2H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝6.9Hz，2H)，1.97(m，J＝6.6，7.2Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000581
实施例71(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-氟苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-66)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-氟苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.03(s，1H)，10.00(s，1H)，7.62(m，J＝4.5，8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝9.0，9.0Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.00(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(t，J＝3.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.12(t，J＝3.9Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000582
实施例72(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-氯苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-67)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-氯苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.04(s，1H)，10.09(s，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.01(t，J＝5.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝8.4Hz，2H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96(m，J＝6.6，4.5Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000591
实施例73(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-溴苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-68)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-溴苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：10.08(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.01(t，J＝6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(td，J＝1.8，7.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.97(m，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000592
实施例74(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-2-甲氧基苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-69)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-2-甲氧基苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：9.10(s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02-7.10(m，2H)，6.90(td，J＝1.8，7.2Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.01(t，J＝6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)，3.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝6.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96(m，J＝7.2Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000601
实施例75(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-3-甲氧基苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-70)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-3-甲氧基苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：2％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.00(s，1H)，9.92(s，1H)，7.32(s，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(d，J＝6.9Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.01(t，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(t，J＝6.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(m，J＝6.3，5.1Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000602
实施例76(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-甲氧基苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-71)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-甲氧基苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：18％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.05(s，1H)，9.08(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.3Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.00(t，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，5.00(t，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.97(m，J＝7.8，3.9Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000611
实施例77(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-3，4-二甲氧基苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-72)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-3，4-二甲氧基苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.05(br.，1H)，9.81(s，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.01(t，J＝5.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(td，J＝1.5，6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96(m，J＝7.2Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000612
实施例78(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-乙酰基苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-73)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-乙酰基苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：13％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(s，1H)，10.30(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.30(d，J＝5.7Hz，2H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.55(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.15(t，J＝6.3Hz，2H)，1.99(m，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000621
实施例79(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-α-萘基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-74)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-α-萘基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：16％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.06(s，1H)，9.95(s，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.58(m，3H)，5.36(s，2H)，5.02(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.30(d，J＝6.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05(m，J＝7.5，6.9Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000622
实施例80(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N，N-二乙基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-75)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N，N-二乙基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：36％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.22-3.32(m，6H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.15(t，J＝6.6Hz，2H)，1.87(m，J＝7.2Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)
Figure BDA0000086393970000631
实施例81(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-苄基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-76)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-苄基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.03(s，H)，8.36(t，J＝5.7Hz，1H)，7.20-7.35(m，5H)，5.34(s，2H)，5.00(td，J＝1.5，6.9Hz，1H)，4.28(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.9Hz，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(t，J＝6.9Hz，2H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91(m，J＝7.5，7.2Hz，2H)，1.71(s，3H)
实施例82(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-2-氟苄基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-77)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-2-氟苄基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(br.，1H)，8.37(t，J＝6.3Hz，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.16(t，J＝8.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.3Hz，1H)，4.31(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝6.9Hz，2H)，1.90(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000641
实施例83(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-氟苄基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-78)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-氟苄基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.37(t，J＝5.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，5.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.6Hz，1H)，4.25(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.3Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.8Hz，2H)，1.91(m，J＝7.8，7.8Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000642
实施例84(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-79)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.29(t，J＝5.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.0Hz，1H)，4.20(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.28(d，J＝6.9Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000651
实施例85(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-3，4-二甲氧基苄基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-80)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-3，4-二甲氧基苄基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.05(br.，1H)，8.30(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.77(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.00(t，J＝6.3Hz，1H)，4.20(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91(m，J＝7.5Hz，2H)，1.71(s，3H)
Figure BDA0000086393970000652
实施例86(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-α-呋喃基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-81)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-α-呋喃基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：29％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.33(t，J＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，6.38(dd，J＝2.1，3.0Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝7.2Hz，1H)，4.26(d，J＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.28(m，4H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝6.6Hz，2H)，1.88(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.72(s，3H)
实施例87(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-乙基苯基氨甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-82)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-乙基苯基氨甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.07(s，1H)，7.94(t，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.15-7.22(m，3H)，5.35(s，2H)，5.00(t，J＝6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.28(m，J＝6.3Hz，4H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.24(t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.19-2.22(m，2H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.86(m，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000662
实施例88(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(吡咯烷基甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-83)的制备
操作同实施例15，只是用5-(吡咯烷基甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：5.34(s，2H)，4.99(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28(m，4H)，2.68(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝6.9Hz，2H)，1.82-1.90(m，4H)，1.74-1.80(m，2H)，1.72(s，3H)
Figure BDA0000086393970000671
实施例89(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(哌啶基甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-84)的制备
操作同实施例15，只是用5-(哌啶基甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：5.35(s，2H)，4.99(t，J＝6.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.36-3.44(m，4H)，3.28(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝7.8Hz，2H)，1.86(m，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.53-1.61(m，2H)，1.36-1.52(m，4H)
Figure BDA0000086393970000672
实施例90(E)-6-(1，3-二氢-4-(5-(N-苯基哌嗪基甲酰基)戊酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-85)的制备
操作同实施例15，只是用5-(N-苯基哌嗪基甲酰基)戊酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：12％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(s，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.60(d，J＝4.8Hz，4H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.72(s，3H)
实施例91(E)-6-(1，3-二氢-4-(6-(N-苄基氨甲酰基)己酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-86)的制备
操作同实施例15，只是用6-(N-苄基氨甲酰基)己酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：55％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(s，1H)，8.34(t，J＝6.3Hz，1H)，7.19-7.34(m，5H)，5.35(s，2H)，5.00(t，J＝6.6Hz，1H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(td，J＝2.7，6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.18-2.26(m，4H)，1.72(s，3H)，1.65(m，J＝3.6，5.4Hz，4H)
实施例92(E)-6-(1，3-二氢-4-(6-(N-2-氟苄基氨甲酰基)己酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-87)的制备
操作同实施例15，只是用6-(N-2-氟苄基氨甲酰基)己酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：22％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(br.，1H)，8.34(t，J＝5.1Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.15(t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.3Hz，1H)，4.31(d，J＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.65(br.，2H)，2.20(s，3H)，2.10-2.29(m，6H)，1.72(s，3H)，1.60-1.70(m，4H)
Figure BDA0000086393970000691
实施例93(E)-6-(1，3-二氢-4-(6-(N-4-氟苄基氨甲酰基)己酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-88)的制备
操作同实施例15，只是用6-(N-4-氟苄基氨甲酰基)己酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(br.，1H)，8.35(t，J＝5.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，6.3Hz，2H)，7.12(t，J＝9.0，9.0Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝5.4Hz，1H)，4.24(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.10-2.27(m，6H)，2.20(s，3H)，1.72(s，3H)，1.60-1.70(m，4H)
Figure BDA0000086393970000692
实施例94(E)-6-(1，3-二氢-4-(6-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)己酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-89)的制备
操作同实施例15，只是用6-(N-4-甲氧基苄基氨甲酰基)己酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.04(br.，1H)，8.26(t，J＝5.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.3Hz，1H)，4.20(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.28(d，J＝6.3Hz，2H)，2.64(t，J＝4.8Hz，2H)，2.24(t，J＝6.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.10-2.20(m，4H)，1.72(s，3H)，1.60-1.70(m，4H)
实施例95(E)-6-(1，3-二氢-4-(6-(N-4-甲氧基苯基氨甲酰基)己酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-90)的制备
操作同实施例15，只是用6-(N-4-甲氧基苯基氨甲酰基)己酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.03(br.，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.33(s，2H)，5.00(t，J＝6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.67(t，J＝4.5Hz，2H)，2.33(t，J＝5.4Hz，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14(t，J＝6.9Hz，2H)，1.71(br.，7H)
Figure BDA0000086393970000702
实施例96(E)-6-(1，3-二氢-4-(7-(N-苄基氨甲酰基)庚酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-91)的制备
操作同实施例15，只是用7-(N-苄基氨甲酰基)庚酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.01(br.，1H)，8.29(t，J＝5.7Hz，1H)，7.19-7.34(m，5H)，5.34(s，2H)，5.01(t，J＝6.9Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(td，J＝2.1，7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.10-2.18(m，4H)，1.72(s，3H)，1.61-1.70(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.32-1.43(m，2H)
Figure BDA0000086393970000711
实施例97(E)-6-(1，3-二氢-4-(8-(N-苄基氨甲酰基)辛酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(MPA-92)的制备
操作同实施例15，只是用8-(N-苄基氨甲酰基)辛酸代替3-(N-苄基氨甲酰基)丙酸，得到具有如下结构的标题化合物(收率：44％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：12.02(br.，1H)，8.29(t，J＝4.8Hz，1H)，7.18-7.34(m，5H)，5.34(s，2H)，5.00(t，J＝6.0Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.10-2.18(m，4H)，1.72(s，3H)，1.60-1.70(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.25-1.43(m，4H)
Figure BDA0000086393970000712
实施例98(E)-6-(1，3-二氢-4-((Z)4-(N-苄基甲酰基)-2-丁烯酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸钠盐(MPA-93)的制备
方法一：
将乙醇钠溶解于乙醇中(1g乙醇钠溶解于18mL乙醇)，将(E)-6-(1，3-二氢-4-((Z)4-(N-苄基甲酰基)-2-丁烯酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(5g，9.812mmol)加热溶于乙醇中(110mL)，全部溶解后恢复至室温，加入上述乙醇钠的乙醇溶液(12mL)，室温下搅拌30min，将溶剂旋干，得到类白色固体(5.107g，收率：97.92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.77(t，J＝6.0Hz，1H)，7.18-7.32(m，5H)，5.34(s，2H)，5.34(t，J＝6.9Hz，1H)，4.28(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.00-2.10(m，4H)，1.71(s，3H)。
方法二：
将甲醇钠溶于甲醇(1g甲醇钠溶解于175mL甲醇)，将(E)-6-(1，3-二氢-4-((Z)4-(N-苄基甲酰基)-2-丁烯酰氧基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(500mg)加热溶解于甲醇(10mL)，全部溶解后恢复至室温，加入上述甲醇钠的甲醇溶液(9.3mL)，室温下搅拌30min，将溶剂旋干，得到白色固体(410mg，收率：78.63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.77(t，J＝6.0Hz，1H)，7.18-7.32(m，5H)，5.34(s，2H)，5.34(t，J＝6.9Hz，1H)，4.28(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.00-2.10(m，4H)，1.71(s，3H)。
实验例
实验例1体外ConA诱导淋巴细胞增殖抑制活性：
无菌取小鼠脾脏，制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养液调细胞浓度。5×105个/孔小鼠脾脏细胞加入5μg/ml的ConA诱导细胞增殖，各化合物以适当的浓度加入测试其活性。37℃，5％CO2培养箱中培养48小时，在培养结束前8个小时每孔加入25μCi的3H-TdR，培养结束，用细胞收集仪收集细胞于玻璃纤维膜上，加入闪烁液，用液体闪烁计数仪检测DNA中3H-TdR渗入量来反映细胞增殖情况。
表1霉酚酸类衍生物对ConA诱导的淋巴细胞增殖的抑制活性
Figure BDA0000086393970000721
Figure BDA0000086393970000731
Figure BDA0000086393970000741
Figure BDA0000086393970000751
活性数据显示：该类化合物在体外对ConA诱导的淋巴细胞增殖具有较好的免疫抑制作用，其活性与霉酚酸MPA相当。注：检测化合物的半数细胞毒性浓度CC50均大于20μM，说明化合物体外毒性较低。
实验例2
二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠迟发型超敏反应(DTH)抑制活性：
本发明所涉及的化合物显著抑制二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠迟发型超敏反应(DTH)，小鼠经过DNFB诱导产生迟发型超敏反应，小鼠会产生耳肿胀反应。通过观察化合物对小鼠耳肿胀反应程度的影响，反映化合物对小鼠DTH的影响作用，探讨其对机体细胞免疫反应的影响作用。
结果如图1所示，MPA-38口服给药条件下(30mg/kg，60mg/kg给药)，能明显抑制DTH反应，缓解小鼠耳肿胀，减轻小鼠两耳重量差，其活性与MMF同等剂量作用相当。
实验例3
急性移植物抗宿主病(aGVHD)的治疗：
异基因骨髓移植是目前治疗恶性血液病和某些重症非恶性血液病最为有效的方法，如急慢性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓病等恶性血液病及再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、难治性贫血等非恶性血液病等。但是，急性移植物抗宿主病(aGVHD)是骨髓移植的一个极为严重的并发症，它直接影响患者的生存率和生活质量。皮肤，粘膜，胃肠道与肝脏均可成为攻击的靶器官。目前认为防治aGVHD是决定异基因骨髓移植成败的关键。异基因骨髓移植模型是常用的复制急性GVHD的模型。利用该模型，以C57BL/6小鼠为受者，BABL/C小鼠为供体，进行脾淋巴细胞和骨髓细胞联合移植，建立aGVHD模型，霉酚酸类衍生物口服给药，观察其免疫调节作用，实验结果见图2、3。
结果发现MPA-38具有明显的抗小鼠aGVHD的作用，改善小鼠体重降低，提高小鼠的生存率。
实验例4
异源小鼠皮肤移植的治疗：
建立异源小鼠皮肤移植模型，以BABL/C小鼠作为供体，C57BL/6小鼠作为受体，将供体小鼠尾部皮肤移植到受体小鼠背部，观察化合物口服给药后对异源小鼠皮肤移植后的移植片存活情况。MMF联合持续低剂量环孢素(CsA)是治疗移植排斥反应的常用方案，本试验采用CsA(口服5mg/Kg)+MMF(口服40mg/Kg)或CsA(口服5mg/Kg)+MPA-38(口服40mg/Kg)给药方式，结果示于图4。
结果发现，CsA+MPA-38给药对异源小鼠皮肤移植的急性排异反应有治疗缓解作用，明显延长移植皮肤的存活时间，效果优于CsA+MMF。
实施例5
霉酚酸衍生物大鼠预初药代动力学研究
比较了霉酚酸MPA、霉酚酸酯MMF及三个衍生物(MPA-38、MPA-8和MPA-6)的暴露水平、口服生物利用度及消除速率，并比较这些化合物在体内转化成MPA的葡萄糖醛酸结合物MPAG的程度。应用LC/MS/MS建立了检测血浆样品中上述化合物浓度的分析方法，并测定MPAG的血中丰度，进行大鼠口服给药(31.25μmol/kg)和静脉注射给药(6.25μmol/kg)药代实验，分析血中样品，计算相关药动学参数。给药相同剂量后，MMF、MPA及三个相关化合物(MPA-38、MPA-8和MPA-6)的药代参数见图5。
结果发现，在相同摩尔剂量给药条件下，MPA-38在体内转化成MPAG的程度明显小于MMF的程度，转化成MPA的程度相对也低，具有明显的药代优势。

Claims (10)

1.如下通式V所示的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000086393960000011
通式V
其中，L1为-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q为C1～C10亚烷基或C1～C6亚烯基；
L2为-O-R1或者-O-·M+；
其中，R1为氢；C1～C6烷基；苯基；用胺基取代的C1～C6烷基，所述胺基选自-NH2、用C1～C4烷基单或二取代的胺基或者饱和或不饱和五元～六元环胺基，所述饱和或不饱和五元～六元环胺基非必须地进一步含有1个选自N、O、S中的杂原子且非必须地被C1～C3烷基或C1～C3烷氧基所取代；
R2和R3各自独立地为氢；C1～C12烷基；未取代的或被取代基所取代的苯基；未取代的或被取代基所取代的萘基；未取代的或被取代基所取代的苯基C1～C3烷基；C1～C6烷氧基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；或者饱和或不饱和五元～六元杂环基C1～C3烷基，所述饱和或不饱和五元～六元杂环基含有1～2个选自N、O、S中的杂原子且非必须地被C1～C3烷基或C1～C3烷氧基所取代；所述取代基为氟、氯、溴、碘、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基羰基、C1～C3烷氧基羰基；
或者，R2和R3与和它们相连的氮原子一起形成饱和或不饱和五元～六元环胺基，所述饱和或不饱和五元～六元环胺基非必须地进一步含有1个选自N、O或S中的杂原子且非必须地被C1～C3烷基或苯基所取代；
M为Na、K或Li。
2.根据权利要求1所述的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
L1为-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q为C1～C6亚烷基或C1～C4亚烯基；
L2为-O-R1或者-O-·M+；
其中，R1为氢、C1～C4烷基、苯基、二甲基氨基C1～C3烷基、或者
R2和R3各自独立地为氢、C1～C12烷基、C1～C4烷氧基、未取代的或被取代基所取代的苯基、未取代的或被取代基所取代的苯基C1～C3烷基、萘基、乙氧基乙基、C3～C6环烷基、呋喃基C1～C3烷基、所述取代基为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲氧羰基、C1～C3烷氧基羰基；
或者，R2和R3与和它们相连的氮原子一起形成
Figure FDA0000086393960000023
Figure FDA0000086393960000024
M为Na。
3.根据权利要求2所述的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
L1为-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或-CH(CH3)CH2-；
M为Na。
4.权利要求3所述的的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，所述霉酚酸类衍生物为如下化合物
Figure FDA0000086393960000025
Figure FDA0000086393960000031
Figure FDA0000086393960000041
Figure FDA0000086393960000051
Figure FDA0000086393960000061
Figure FDA0000086393960000071
Figure FDA0000086393960000081
Figure FDA0000086393960000091
5.根据权利要求1所述的霉酚酸衍生物及其药学上可接受到盐的制备方法，该方法按如下方式进行：
当L1为-O-R2时，L2为-O-R1时，包括如下步骤：
Figure FDA0000086393960000102
(1)在还原剂的作用下，霉酚酸衍生物A制成其相应的活性酯化合物B；
(2)在有机碱的作用下，化合物B与
Figure FDA0000086393960000103
发生反应，之后与氧化剂反应，得到化合物I-A；
(3)在酸或缩合剂作用下，化合物I-A与醇R1-OH发生缩合反应，得到化合物I-B；
当L1为-QCOOR2时，L2为-O-R1时，包括如下步骤：
Figure FDA0000086393960000111
(1)在有机胺的作用下，霉酚酸衍生物A与氯甲醚反应生成化合物C；
(2)在缩合剂的作用下，化合物C与
Figure FDA0000086393960000112
发生缩合反应，之后与酸反应脱除保护基得到化合物II-A；
(3)在酸或缩合剂作用下，化合物II-A与醇R1-OH反应，生成化合物II-B；
当L1为-QCONR2R3时，L2为-O-R1时，包括如下步骤：
Figure FDA0000086393960000121
(1)在有机胺的作用下，霉酚酸衍生物A与氯甲醚反应生成化合物C；
(2)在缩合剂的作用下，化合物C与
Figure FDA0000086393960000122
反应，之后与酸反应脱除保护基后得到化合物III-A；
(3)在酸或缩合剂作用下，化合物III-A与醇R1-OH反应，生成化合物III-B；或，
当L1为-QCONR2R3时，L2为-O-R1时，包括如下步骤：
(1)在酸或缩合剂作用下，霉酚酸衍生物A与醇R1-OH反应生成化合物D；
(2)在缩合剂作用下，化合物D与
Figure FDA0000086393960000131
反应得到化合物III-B；或者，
当L1为-QCONR2R3时，L2为-O-·M+时，包括如下步骤：
Figure FDA0000086393960000132
霉酚酸衍生物III与金属的有机盐或者有机胺反应，得到化合物IV，
以上合成路线中R1、R2、R3、Q和M与权利要求1定义相同。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机碱是指三乙胺，二异丙基乙基胺或吡啶；所述酸是指三氟乙酸、乙酸、浓硫酸或对甲基苯磺酸，所述缩合剂是指1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐；所述的金属有机盐为甲醇钠或乙醇钠，且所述有机胺为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
7.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1所述的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐和可药用辅料。
8.根据权利要求1所述的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐作为免疫抑制剂的药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的霉酚酸类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗器官移植或自身免疫性疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述器官移植为皮肤移植、肾移植、肝移植或心脏移植，所述自身免疫性疾病为银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮血管炎、狼疮肾炎、IgA肾炎或肾小球肾炎。
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