CN1141040A

CN1141040A - 具有免疫抑制剂活性的6-取代麦考酚酸及其衍生物

Info

Publication number: CN1141040A
Application number: CN95191695A
Authority: CN
Inventors: D·R·阿蒂斯; T·R·埃尔沃西; R·C·霍利; D·G·拉和德; D·J·小摩根斯; P·H·纳尔逊; J·W·小帕特森; E·B·萧格伦; D·B·史密斯; A·M·沃尔托兹; R·J·韦克特; A·C·加西亚; M·F·泽图兹; F·F·安德雷德; M·T·L·赫能兹; F·X·T·莫拉; T·A·T·马丁
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 1997-01-22
Also published as: HRP950071A2; PT745075E; IL112667A; DE69524389D1; SV1995000006A; JPH09509172A; IS4265A; UY25263A1; AU1917095A; DE69524389T2; DK0745075T3; TW369532B; UY23909A1; PE23096A1; EP0745075A1; IL112667A0; FI963221A; FI963221A0; US5536747A; PH31406A

Abstract

本发明所披露的式I的6-取代麦考酚酸衍生物是治疗麦考酚酸和/或麦考酚酸吗啉代乙酯(mycophenolate mofetil)疾病状态的有效治疗剂。

Description

具有免疫抑制剂活性的6-取代麦考酚酸及其衍生物

发明领域

本发明涉及一种麦考酚酸衍生物，其中6-甲氧基取代基已经被其它基团所取代，包括在5-位上的天然和衍生侧链。本发明还涉及用于治疗的制剂和治疗方法。背景情况

起初将麦考酚酸(MPA)描述为在青霉素(Penicillium brevicompactum)发酵肉汁中所发现的弱活性抗生素，其具备以下结构

最近，将麦考酚酸和某些相关化合物，例如麦考酚酸吗啉代乙酯(mycophe-nolate mofetil)，具有以下结构式

叙述为特别有效的免疫抑制药物。

各种麦考酚酸的衍生物，其合成方法和在治疗自体免疫疾病，牛皮癣、发炎疾病，包括，特别是类风湿关节炎，肿瘤，病毒和用于治疗异体移植排斥等方面的应用，可参见美国专利第4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；和美国专利申请案第07/927,260(1991年8月7日申请)。

作为免疫抑制剂，上述麦考酚酸酯和衍生物可用于治疗自体免疫相关疾病，血管球性肾炎和肝炎，以及用于预防异体移植排斥。作为抗炎症药，可用于治疗类风湿关节炎。作为抗肿瘤剂，可用于治疗固体肿瘤和淋巴网状内皮细胞恶性源。

也请参考美国专利第3,825,571和3,853,919；日本特许公报第J01290667；J.Med.chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；和J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。所揭示的化合物都认为具有抗肿瘤，免疫抑制，抗病毒，抗关节炎和/或抗牛皮癣活性。由J.W.Patterson and G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)所著之文章描述了合成此种化合物的方法。

以上引证专利，刊物和参考资料/刊物参考资料，列于此引为参考。发明概要

本发明的一个方面涉及麦考酚酸衍生物，也就是式A的化合物其中

R¹为H或C(O)R¹⁰，其中R¹⁰为低级烷基，芳基或NH-芳基；

R²为低级烷基，环烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R¹¹，丙二烯基，CHO或CH₂OR¹²，其中R¹¹为H或低级烷基、R¹²为H或4-甲氧基苄基；

Z为选自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的侧链：其中

Z¹为H，低级烷基，卤素或CF₃；

Z²为H，低级烷基，低级烷氧基，芳基或CH₂-Z¹¹，其中Z¹¹为卤素，CN，芳基或杂芳基；

Z³为H，低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，苯基或S(O)_m-低级烷基，其中m为0，1，或2；

Z⁴为H，低级烷基或苯基；或

Z³和Z⁴与其所连接的碳形成3到5个碳原子的环烷基；和

G为OH，低级烷氧基，低级硫代烷基，NG¹G²，O-(CH₂)_n-NG¹G²，或O-(CH₂)_n-N＝G³，其中

n为1到6的整数，

G¹为H或低级烷基，

G²为H或低级烷基，和

＝G³为4到6个碳原子的低级亚烷基，或者为3-5个碳原子的低级亚烷基加上一个-O-、-S-或-N(G⁴)-，其中G⁴为H或低级烷基；或其中

Z⁵为H或低级烷基；

Z⁸为H，低级烷基或与D²形成一个双键；

D¹和D²一起与其相邻的碳原子形成选择性取代的饱和或不饱和的、具有3-7个原子的碳环或杂环；

G的定义如上；或

其中Z⁸为H或低级烷基；Z⁵和G的定义同上；或

其中

D³为-CH₂-或-CH₂-CH₂-；G的定义同上；或

其中

Z⁶为H，低级烷基，COOH，NH₂，叠氮基或卤素；

Z⁷为H、低级烷基或卤素；Z⁵和G的定义同上；或其中

Z¹和G的定义同上；或

其中

D³，Z²，Z³，Z⁴和G的定义同上；或

其甲

D⁴为-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-O-，或-O-CH₂-；

Z¹和G的定义同上；及其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包括一有效治疗量的式A化合物或其药学上可接受的盐混合至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的再一方面涉及一种通过向需要此种治疗的哺乳动物施用一有效治疗量的式A化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物免疫，炎症，肿瘤，增殖，病毒和牛皮癣疾病的方法。本发明的详述定义和常用参数

下列定义用于说明并定义用于叙述本发明的各种术语的意义和使用范围。

“烷基”指仅由碳和氢组成的完全饱和的单价基团，其可为环状的、支链或直链基团。此术语的实例包括如甲基，乙基，叔丁基，戊基，新戊酰，庚基，环丙基，环戊基，环己基，环己基甲基，金钢烷基和类似化合物。

“低级烷基”指环状、支链或直链单价的、具有1-6个碳原子的烷基。此术语实例包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基(或2-甲基丙基)，环丙基甲基，异戊基，正戊基和己基。

“亚烷基”指仅由碳和氢组成的、完全饱和的二价基团，其可为支链或直链基团。此术语实例包括亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚叔丁基，亚异戊基和亚正庚基。

“低级亚烷基”意指完全饱和的具有1-6个碳原子的二价烷基。此术语的实例包括亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚正丁基，亚叔丁基，亚异丁基(或2-甲基亚丙基)，亚异戊基，亚戊基和亚正己基。

“低级烯基”指具有1-6个碳原子的不饱和单价烃基，此术语的实例包括乙烯基，丙-2-烯基，戊-3-烯基和己-5-烯基。

“低级酰基”指的是-C(O)-R¹，其中R¹为低级烷基。

“芳基”指的是单价不饱和芳香碳环基，其具有单环(例如苯基)或两个稠合环(例如萘基)，其可各自任选地被OH，COOH，低级烷基，低级烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所单、双或三取代。

除非另有说明，否则“杂原子”是指氧、硫和氮。

“杂芳基”是指至少含一个环内杂原子的单价芳香碳环基，例如喹啉基，苯并呋喃基，吡啶基，吗啉基和吲哚基，其可各自任选地被OH，COOH，低级烷基，低级烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所单，双或三取代。

如式ZB侧链所用的“选择性取代，饱和或不饱和的3-7个碳原子的碳环或杂环”一词包括以下结构的铡链：其中每个环内的线条代表选择性的双键，X¹，X²，X³，X⁴和X⁵可各自为-CHX^a-，-C(O)，-C(N-X^b)-，-C(N-NX^dX^e-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-或-NX^c-，其中

X^a为H，低级烷基或形成一个双键；

X^b为酰基，氨基甲酰基或脲基；

C^c为低级烷基，C(O)X^d，S(O)₂X^d或C(O)NX^dX^e；和

X^d和X^e分别为H或低级烷基；如果有一个以上杂原子，此种杂原子至少被一个碳原子所分开。

若非特别说明，“卤素”一词意指氟，溴，氯和碘。

定义“＝G³为4-6个碳原子的低级亚烷基，或者3-5个碳原子的低级亚烷基加上一个-O-，-S-或-N(G⁴)-”是指-N＝G³代表杂环衍生物，例如吡咯烷基，哌啶基，亚己基亚氨基，咪唑基，噻唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，硫亚戊基亚氨基和类似化合物。

“选择的”或“选择性的”是指后面叙述的事件或情况可能或者不可能发生，并且该项叙述包括该事件或情况发生时的情形以及不发生时的情形。

“药学上可接受的盐”是指保持式I化合物的生物效应和性质、非生物学上或其它不希望的盐。盐可衍生自酸或碱。“药学上可接受的阴离子”意指酸加成盐的阴离子。“药学上可接受阳离子”意指碱加成盐的阳离子。

酸加成盐是由无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸(产生硫酸盐和硫酸氢盐)，硝酸，磷酸和类似物，以及由有机酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸和类似物制得的。

碱加成盐可由无机碱制得，包括钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐和类似物。由有机碱制得的盐包括那些由伯，仲和叔胺，取代胺，包括天然生成的取代胺，以及环胺，包括异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，卓甲胺(tromethamine)，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，吗啡，普鲁卡因(pro-caine)，氢胺(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡萄胺，N-烷基葡萄胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶和类似物。较佳的有机碱为异丙胺，二乙胺，乙醇胺，哌啶，卓甲胺和胆碱。

“治疗”意指治疗任何哺乳动物的疾病，包括

(i)预防疾病，亦即使疾病临床症状不再发展下去；

(ii)抑制疾病，亦即控制临床症状的发展；和/或

(iii)减轻病情，亦即减轻临床证状。

“有效量”意指足以对疾病状态进行治疗的剂量。此量将随着患者，疾病和治疗情况而变化。

“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。

“立体异构体”为原子空间排列方式不同的异构体。

“对映异构体”为一对互相之间不为可重叠镜像的立体异构体。一对1∶1的对映异构体混合物构成“消旋”混合物。“(±)”符号被用来代表消旋混合物。

“非对映异构体”为至少含二个非对称中心原子的立体异构体，但是互相之间不为镜像。

绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系加以界定的。当化合物为纯对映异构体时，每一个对称中心碳的立体化学可由R或S加以界定。未知绝对结构的被分析化合物依其方向(左旋或右旋)，也就是以钠D光波长极光旋转程度，而被界定为(+)或(-)。

本发明化合物可包含一或多个不对称中心，也可以被制成消旋混合物或单一的对映异构体或非对映异构体。存在于任何式A化合物中的立体异构体的数量依不对称中心的数量而定(不对称中心数量为n时，立体异构体的数量可能为2n)。单一立体异构体可在合成的某些适当步骤中分离(resolving)中间体的消旋或非消旋混合物而得到，或者用常规的方法分离式A化合物而得到。单一立体异构体(包括单一对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的消旋和非消旋混合物也包括在本发明的范围内，除非另有说明，否则以上化合物皆以说明书中的结构加以叙述。分离异构体的具体实例将在实施例中加以说明。

“式A结构”意指本发明化合物的结构通式。以波状线表示的化学键，例如以下式105的Z³和Z⁴，表示消旋混合物。命名

本发明化合物的命名及编号说明如下。

式A化合物的异苯并呋喃基核编号如下：

式ZA侧链的编号如以下所示：

侧链为ZA的式A的代表性化合物如下：# R¹ R² Z¹ Z² Z³ Z⁴ G 异构体1 H 甲基甲基 H H 甲基 OH S2 H 环丙基甲基 H H 乙基 OH S3 H 乙炔基 Cl CH₃ SO₂CH₃ H O(CH₂)₂N＝G³RS4 C(O)Ph CH₂OH H CH₃ OCH₃ Cl SCH₃ (2)R

其命名为：

1.(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；

2.(E)-6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；

3.(E)-4-氯-6-(1，3-二氢-6-乙炔基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲磺酰-4-乙烯酸(2-吗啉代乙)酯(其中G³为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-)；

4.(E)-2-(R)-氯-6-(4-苯甲酰氧基-1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-己烯酸硫代甲酯。

D¹和D²不含杂原子的式ZB侧链的编号方式如下：

代表性化合物如下所示：# R¹ R² D¹-D² Z⁵ Z⁸ G 异构体1 H 乙基 (CH₂)₃ H H OH S2 H 1-氟乙烯基 (CH₂)₄ H 乙基 OH RS3 C(O)CH₃ 丙-2-烯基 (CH₂)₅ 甲基 H NG¹G² RS4 H 丁-2-炔基 (CH₂)₂C(O) H H OH RS

CH₂5 H 甲酰基 (CH₂)₂ 己基 H S-甲基 (1)-R

其命名如下：

1.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-(S)基}乙酸；

2.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-6-(1-氟乙烯基)-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕-1-乙基环己-1-基}乙酸；

3.(E)-2-{2-〔2-〔4-乙酰氧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G¹和G²同为甲基)；

4.(E)-2-{2-〔2-〔6-丁-2-炔基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕-5-氧环己-1-基}乙酸；

5.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢--6-甲酰基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环丁-1-(R)-基}辛酸硫代甲酯

含杂原子的式ZB侧链是以环的杂原子作为1位开始数起的，以如下所示6原子杂环为例。

侧链为含一个杂原子的ZB的代表性式A化合物如下：# R¹ R² D¹-D² Z⁵ Z⁸ G 异构体1 H 甲基 CH₂-O-CH₂ H H OH RS2 C(O)CH₃ 乙烯基 (CH₂)₂NHCH₂ 甲基甲基 O-己基 (3)-S3 H 丙二烯基 (CH₂)₂SCH₂ 己基 H NG¹G² RS

其命名为：

1.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二氢-6，7-二甲基-4-羟基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕四氢呋喃-3-基}乙酸；

2.(E)-2-{4-〔2-〔4-乙酰氧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸己酯；

3.(E)-2-{4-〔2-〔6-丙二烯基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕硫代戊-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G¹和G²同为甲基)。

式ZC侧链的编号如下：

侧链为ZC的代表性式A化合物如下：# R¹ R² Z⁵ Z⁸ G 异构体1 H 异丙基甲基 H OH S2 C(O)CH₃ 三氟乙烯基 H H O-己基 RS3 H 4-甲氧基-苄氧基甲基甲基异丙基 OH 2-S，1-S4 H 乙基己基 H O(CH₂)₂NG¹G² RS

其命名如下：

1. 3-(1，3-二氢-4-羟基-6-异丙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯基-1-(S)乙酸；

2. 3-(4-乙酰氧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-2-烯基-1-乙酸己酯；

3. 2-(S)-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯基-1-(S)-基〕-1-(S)-3-甲基丁酸；

4. 3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基环戊-2-烯基-1-乙酸(2-二甲基氨基)乙酯(其中G¹和G²同为甲基)。式ZD侧链的编号如下：

其中D³为CH₂其中D³为CH₂CH₂

侧链为ZD的代表性式A化合物如下：# R¹ R² D³ G 异构体1 H 乙基 CH₂ OH R2 C(O)CH₃ 环丙基 CH₂CH₂ O-己基 RS3 H 乙烯基 CH₂ S-甲基 RS

其命名如下：

1.(E)-3-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-(R)-羧酸；

2.(E)-4-〔2-(4-乙酰氧基-6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环己烷-1-羧酸己酯；

3.(E)-3-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-硫代羧酸甲酯。

式ZE侧链的编号如下：

侧链为ZE的代表性式A化合物如下：# R¹ R² Z⁵ Z⁶ Z⁷ G1 H 甲基甲基 H H OH2 C(O)CH₃ 2，2-二氟乙烯基 H 6-甲基 H NG¹G²3 H 正丁基己基 6-氯 4-甲氧基 O-己基

其命名如下：

1.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-羟基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸；

2.(E)-2-〔3-(4-乙酰氧基-1，3-二氢-6-(2，2-二氟乙烯基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G¹和G²同为甲基)；

3.(E)-6-氯-2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-6-正丁基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基〕-6-氯苯甲酸己酯。

式ZF侧链的编号如下：

侧链为ZF的代表性式A化合物如下：# R¹ R² Z¹ G 异构体1 H 乙基甲基 OH S2 C(O)CH₃ 乙烯基己基 O-乙基 RS3 H 乙炔基 H S-甲基 RS

其命名如下：

1. 4-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-(S)-羧酸；

2. 4-(4-乙酰氧基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基环戊-3-烯-1-羧酸乙酯；

3. 4-(1，3-二氢-6-乙炔基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-3-烯-1-羧酸硫代甲酯。

式ZG侧链的编号如下：

侧链为ZG的代表性式A化合物如下：# R¹ R² D³ Z² Z³ Z⁴ G 异构体1 H 甲基 CH₂ H H H OH (3)-S2 H 乙基 CH₂ H 甲基氯甲氧基 (3)-R3 C(O)C₂H₅ 环戊基 CH₂ 甲基 H 苯基 OH RS4 H 乙烯基 CH₂ H H H S-甲基 (3)-R5 C(O)Ph 酰基 (CH₂)₂ 甲基 O-甲甲基 OH (2)-R

基

其命名如下：

1. 3-〔3-(S)-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-羟基-3-氧异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-丙酸；

2. 3-〔3-(R)-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-2-氯-2-甲基丙酸甲酯；

3. 3-〔3-(6-环戊基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-丙酰氧基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-3-甲基-2-苯基丙酸；

4. 3-〔3-(R)-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-丙酸甲酯；

5. 3-〔3-(4-苯甲酰氧基-1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)环己-1-烯-1-基〕-2(R)，3-二甲基-2-甲氧基丙酸。

式ZH侧链的编号如下：

侧链为ZH的代表性式A化合物如下：# R² D⁴ Z¹ G 异构体1 甲基 CH₂ 甲基 OH RS2 乙基 (CH₂)₂ 甲基 O-乙基 1-R3 乙烯基 (CH₂)₃ H S-甲基 RS

其命名如下：

1.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-羟基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环戊烷-1-羧酸；

2.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环己烷-1R-羧酸乙酯；

3.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕环庚烷-1-羧酸硫代甲酯。

侧链为ZH(其中D⁴为杂原子)的式A化合物的编号方式不同。例如R²为乙基，D⁴为氧，Z¹为甲基，G为羟基的化合物的命名如下：

4.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕四氢呋喃-3-羧酸。合成反应参数

术语“溶剂”，“惰性有机溶剂”或者“惰性溶剂”指一种在所述反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，氯仿，亚甲基氯(或二氯甲烷)，二乙醚，甲醇，吡啶和类似物。除非作出相反的界定，在本发明反应中所采用的溶剂为隋性有机溶剂。

术语“q.S”指加入的数量足以达到所述功能，例如使溶液达到所要求的体积(例如q.s.到100％)。

除非作出相反的界定，此处所述反应在大气压力及5-100℃(较佳10-50℃；最佳在室温或环境温度，例如20℃)温度下进行。另外，除非作出相反的界定，反应时间和条件规定为近似值，如约在大气压力下，并在约5-100℃温度范围(较佳约10-50℃；最佳约20℃)内反应约1-10小时(较佳约5小时)。实施例中所赋予的参数是具体值，而非近似值。

如有必要，此处所述的化合物和中间体的分离和纯化可采用任何适当的分离和纯化方法如过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱或厚层色谱，或者组合使用这些方法。合适的分离和离析方法的具体说明可参见以下实施例。然而，也可使用其它等效的分离或离析方法。除非另有相反的界定，化合物和中间体是用常规方法进行分离和纯化的。

如上所述，含一个对称中心的化合物可以R或S对映异构体或其混合物的形式存在。视需要，单一R和S对映异构体可用已知的方法进行分离，或者可以分别合成。

例如，酸性消旋化合物可由手性碱，醇或胺转化成盐，酯或酰胺。所形成的非对映异构体混合物可用常规方法如结晶，蒸馏或色谱加以分离。分离得到的化合物再进行常规的反应如水解而产生手性酸的单一对映异构体。碱性的手性化合物可循例进行分离。

另外一种方式，通过一个对映异构体或其衍生物的选择性反应，可将手性化合物分离成为对映异构体。例如，消旋化合物的酯或酰可通过化学或生理学(例如酶催化)反应而选择性地水解，从而产生消旋化合物的单一对映异构体。

具有两个不对称中心的化合物以两种非对映异构体存在。非对映异构体可用常规的方法如结晶，蒸馏或色谱加以分离。每一种分离的非对映异构体以一对对映异构体形式存在，可用如上所述的常规方法分离。或者，非对映异构体或对映异构体可用熟悉本领域的人士所熟知的立体特异性或非对映选择性反应分别地制得。

或者，可使用已知的方法如立体选择性或立体特异反应制备本发明手性化合物的手性前体，然后将手性前体转化成手性产物。式A化合物的合成

式A化合物可从式I前体开始合成：

其中R¹为氢，Z的定义如同本发明概要所述，其中G为OH或低级烷氧基〔在反应图ZA-A-1到ZH-B之后的A和B反应图中命名为-Z^a-OH或-Z^a-低级烷基(换言之，Z^a为任何式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE、ZF，ZG或ZH的无命名为G的取代基的侧链)〕。

式I化合物的制备可参考以下反应图ZA-A-1到ZH-B，其制备实例参见审查中的申请号08/？？？,？？？，Attorney docket NO.27960，标题为“5-取代麦考酚酸衍生物”(前面已引为本发明的参考)。

熟知本领域的人士应当理解，制备式I化合物所合成的中间体，例如Ra为甲苯磺酰基和/或G为低级烷氧基，在制备通式IA和2化合物的反应图A中可被取代，而不需要经由相应化合物(其中R^a为H，G为OH)转换。例如，式105化合物(其中R^a为芳基或烷磺醯基)可直接作为反应图A中的式2化合物。

或者，当R²为低级烷基或环烷基时，可使用麦考酚酸作为原料化合物进行反应图A和B所述的合成程序，获得的6-取代衍生物可进一步在4-和/或5-位上进行衍生，例如根据反应图ZA-A到ZH-B所述的。

如反应图中所用的那样，除非在具体例子中另有界定，取代基(例如m，D¹，G，Z¹)的定义与本发明概要所述的相同。在具体反应图中所引入的取代基(例如反应图ZA-A中的R^a)在相应的合成方法的详细叙述中进行界定。原料化合物

麦考酚酸已商品化，例如可从密苏里州Sigma Chemical Company，St.Louis，购得。式I的麦考酚酸低级烷酯可根据例如Wanger和ZooK在Syn-theric Organic Chemistry(wiley，New York)1956，pages 479-532中所描述的方法进行合成。其它反应物，例如甲氧基乙氧基氯甲烷，叔丁基二甲基氯硅烷以及各种不同原酸酯也已经商品化，或熟悉本领域的人士可以使用常用合成方法很容易地制得。制备式I-ZA化合物

一种制备式I化合物(其中Z为式ZA的侧链，如式I-ZA所说明的)被示于以下反应图ZA-A到ZA-M中

反应图ZA-A

式102的制备如反应图Z-A的步骤1所示，麦考酚酸低级烷酯的酚羟基被保护住。

式101的麦考酚酸低级烷酯于溶剂(例如乙醚，乙酸乙酯，DMF或较佳为二氯甲烷)中与等摩尔数的卤化保护基(例如甲氧基乙氧基氯甲烷；磺酰氯，例如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯；或氯甲硅烷，例如三甲基氯甲硅烷，二苯基甲基氯甲硅烷，或较佳为叔丁基二甲基氯甲硅烷)在等摩尔数的有机碱(例如二异丙基乙胺，三乙胺或咪唑)存在下进行反应。该反应在-20-35℃(较佳为25℃)反应1-24小时(较佳16小时)，得到相应的式102化合物(其中R^a为保护基)。式103的制备

如反应图AZ-A的步骤2所示，用臭氧处理被保护麦考酚酸低级烷酯的侧链双键而产生醛。

臭氧化氧气流通过被保护的式102化合物的溶液，其溶剂为例如乙醇，卤化碳，或较佳为甲醇和二氯甲烷混合物。该反应在-100℃到-40℃(较佳在-80℃)中进行，持续进行反应直到检测到代表过量臭氧的蓝色出现为止，表示形成中间体α-烷氧基羟基过氧化物，直接加入还原剂(例如锌和乙酸，二甲硫醚或较佳为硫脲)进行还原，而不需要进一步纯化。反应在-80℃到25℃(较佳0℃)进行12-24小时(较佳16小时)，产生相应的式103的醛。式104的制备

如反应图AZ-A的步骤3所示，在加入式103a的有机金属化合物〔其中M为溴化镁或锂，较佳为溴化镁(一种Grignard试剂)，Z¹为H，低级烷基或CF₃，Z²为H或低级烷基〕后醛被转化成仲醇(Carbinol)。

有机锂试剂是通过式103a(其中M为卤素)的卤乙烯基(较佳为溴乙烯基)化合物与烷基锂(较佳为正丁基锂)在醚类溶剂(例如乙醚，或较佳为四氢呋喃)中进行反应制得的。反应在-100℃到0℃(较佳-40℃)中进行0.5-5小时(较佳1小时)。

或者，式103a的卤乙烯基化合物与镁金属在醚类溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中进行反应。反应在30℃到60℃(较佳40℃)进行1到6小时(较佳2小时)。

式103a的有机金属化合物(M为锌或镉)是通过103a(其中M为锂或溴化镁)与卤化锌或卤化镉(卤素较佳为氯)反应而得到的。式103a化合物(其中M为锡)可通过103a(其中M为锂或溴化镁)与三烷基氯锡烷(较佳为三丁基氯化锡)的反应而制得。式103a化合物(其中M为锡)可通过103a(其中M为三氟甲磺酸酯)与式(R₃Sn)₂的化合物(其中R为烷基，较佳为甲基)在钯催化剂(较佳为四(三苯膦)钯)存在下进行反应制得。式103a化合物(其中M为三氟甲磺酸酯)可由下面通式表示的酮制得：先使之与一强碱(例如氢化钠或六甲基二硅叠氮钾)反应，接着使产生的阴离子与三氟甲磺酸酐反应。或者，式103a化合物(其中M为锡)可通过三烷基氢化锡(较佳为三丁基氢化锡)与式Z¹-C≡C-Z²的乙炔反应制得。

将一摩尔当量所形成的有机金属试剂加到式103的醛溶液中(使用的溶剂相同于用来制备有机金属试剂的溶剂系统)。该反应在-80℃到20℃(较佳0℃)进行5到60分钟(较佳10分钟)，得到相应的式104的仲醇。式105的制备

如反应图AZ-A的步骤4所示，式105的烷酯是通过式104仲醇和式104a的原酸酯(其中Z³为H，卤素，低级烷基，低级烯基，苯基，烷氧基或硫代低级烷基；Z⁴为H或低级烷基；或Z³和Z⁴一起与其所连接的碳形成环烷基)的Claisen的原酸酯重排反应而得到的。

式104的仲醇与约10摩尔当量的式104a原酸酯在0.05到0.25摩尔当量(较佳0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(如丙酸，丁酸或较佳为三甲基乙酸)存在下在50℃到140℃(较佳约130℃)进行加热。该反应进行1小时到48小时(较佳为3小时)，制得相对应的式105的烷酯。式I-AZ-A的制备

式I-ZA-A的制备可根据以下所述反应图ZA-M步骤1(其中式I-ZA-Z化合物被命名为式I-ZA-M1)进行。式I-ZA-A化合物也作为反应图ZA-K的步骤1的原料化合物。Z2为低级烷基的式I-ZA的对映异构体的制备

一种制备Z为侧链ZA的式I化合物(表示为式I-ZA化合物)的单一对映异构体的方法是由式104b的手性化合物作为原料化合物的，其制备方法如以下反应图ZA-A-1所示

ZA-A-1的反应图其中Y为氯或溴式103f的制备

如反应图AZ-A-1的步骤1所示，将式103的醛氧化而得到相应的式103f的羧酸。

式103的醛与约2摩尔当量的氧化剂(例如铬酸，氧化银，漂白剂或较佳为高碘酸钠)反应，反应是在惰性溶剂(例如甲苯或较佳为乙酸乙酯)及水存在下〔以及，当使用过氧化钠或漂白剂作为氧化剂时，使用催化量(例如约0.01摩尔当量)的氧化钌或较佳为三氯化钌〕进行的。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行30分钟到8小时(较佳2小时)，得到相应的式103f的羧酸。103g的制备

如ZA-A-1反应图的步骤2所示，将式103f的羧酸转化成相应的式103g的酰卤。

式103f的羧酸与约1摩尔当量，较佳1.1摩尔当量的亚硫酰卤或草酰卤(例如，亚硫酰氯，亚硫酰溴或较佳为草酰氯)反应，反应是在一惰性溶剂(例如二氯甲烷或较佳为乙酸乙酯)及催化量(例如约0.05摩尔当量)的二甲基甲酰胺存在下进行的。反应于0℃到40℃(较佳25℃)进行30分钟到8小时(较佳2小时)，得到相对应的式104g的酰卤。式103h的制备

如反应图ZA-A-1的步骤3所示，通过加入式103a的有机金属化合物将式103g的酰卤转化成相应的103h的酮烯烃。式103g的酰卤与约1摩尔当量的式103a(其中M为镉，锌，锡或类似金属，用式104化合物的制备方式制得)的有机金属化合物反应，反应是在一惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙醚或较佳为四氢呋喃)中，选择性地在催化量(例如约0.05摩尔当量)的钯催化剂〔较佳为四(三苯膦)钯〕的存在下进行的。反应在-10℃到20℃(较佳0℃)进行30分钟到8小时(较佳4小时)，得到相应的式103h的酮烯烃。式104b的制备

如反应图ZA-A-1的步骤4所示，将式103h的酮烯烃立体特异地还原到相应的式104b的仲醇，还原是通过甲硼烷甲基硫醚在催化量的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮杂硼烷(pyrrolo-〔1，2-c〕〔1，3，2〕oxazaborole)存在下进行的。

式103h的酮烯烃与约1摩尔当量硼烷甲基硫醚在催化量的(0.05-0.3摩尔当量)的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯-〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮杂硼烷存在下，在一惰性溶剂(较佳为甲苯和二氯甲烷的混合物)中进行还原。反应在-30℃到40℃(较佳为-20℃)进行1到24小时(较佳为12小时)，得到相应的式104b的仲醇。式IZ-A化合物的对映异构体的制备

用上面反应图ZA-A相同的方法将式104b的手性仲醇转化成为式I-ZA化合物的对映异构体(式104到105化合物转化成式I-ZA)。

反应图ZA-B

式106的制备

如反应图ZA-B的步骤1所示，式103的醛被转化成式106的不饱和醛。这种转化是通过与式103b的内鎓盐(Ylid)的witting反应而得到的(其中Z1为H或低级烷基)。

式103的醛与一摩尔当量的式103b的内鎓盐在一有机溶剂(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺或较佳为甲苯)中反应。反应在0℃到110℃(较佳80℃)进行1到24小时(较佳8小时)，制得相应的式106的不饱和醛。式107的制备

如反应图ZA-B的步骤2所示，式106的不饱和醛与式106a的酯的阴离子(其中Z³为H，低级烷基，低级烯基或苯基，Z⁴为H，低级烷基或苯基)进行缩合反应，制得式107的β-羟基酯。

将式106a的酯转化成碱金属盐，该反应是通过酯在醚类溶剂(例如乙醚或较佳四氢呋喃)中与等摩尔数的碱金属氢化物，六甲基二硅叠氮或酰胺(较佳为二异丙基酰胺锂)在-100℃到0℃(较佳为-80℃)进行30分钟到2小时(较佳30分钟)进行反应而完成的，制得相应的酯阴离子的溶液。将该酯阴离子溶液(1.0到1.5摩尔当量，较佳1.0摩尔当量)加入到式106的不饱和醛在相同醚类溶剂中所形成的溶液中。在-100℃到0℃(较佳为-80℃)缩合反应1到6小时(较佳为2小时)，制得相应的式107的β-羟基酯。

反应图ZA-C式108的制备

如反应ZA-C的步骤1所示，式107的β-羟基酯被氧烷基化，制得相对应的式108的β-烷氧基酯(R^b)。

式107的酯与1到3(较佳为1.5)摩尔当量的烷基卤化物(较佳为碘烷，例如碘甲烷或正碘丁烷，其中较佳为碘甲烷)和1到3(较佳1.25)摩尔当量的氧化银在一极性有机溶剂(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或较佳为乙腈)中反应。反应在25到100℃(较佳70℃)进行1到24小时(较佳4小时)，制得相应的式108的β-烷氧基酯。

反应图ZA-E 式109的制备

如反应图ZA-E的步骤1所示，将式106的不饱和醛还原，然后转化成相应的式109的化合物，其中R^b为离去基(磺酸酯或卤化物，较佳为溴化物)。

式106的不饱和醛与0.5到2(较佳1)摩尔当量的还原剂(例如氰硼氢化钠或较佳为硼氢化钠)在醇溶剂(例如乙醇，异丙醇或较佳甲醇)中反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的烯丙醇(未显示)，该产物可直接使用而不需分离或进一步纯化。

烯丙醇与1到1.5(较佳1.5)摩尔当量的磺化剂(例如对甲苯磺酰氯)和一有机碱反应，较佳与卤化剂(例如四氯化碳/三苯膦或较佳N-溴丁二酰亚胺/三苯膦)反应，反应是在一惰性有机溶剂(例如乙醚或较佳四氢呋喃)中进行的。反应在-40℃到40℃(较佳-10℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式109的化合物。式110的制备

式109的烯丙基卤或磺酸酯与手性的式109a的4-烷基N-酰基噁唑烷酮进行烷基化反应，得到相应的式110的手性取代酰基噁唑烷酮。

式109a的手性4-烷基N-酰基噁唑烷酮(烷基较佳为4-异丙基)的碱金属(较佳为锂)盐是由N-酰基噁唑烷酮与1到1.25(较佳1.05)摩尔当量的碱金属氢化物、六甲基二硅叠氮化物或二烷基酰胺(较佳二异丙基酰胺锂)于一惰性有机溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中反应制得的。反应在-100℃到-20℃(较佳-80℃)进行5到120分钟(较佳30分钟)。将式109的烯丙基化合物在相同溶剂中所形成的溶液加至所得到的盐(1到3，较佳3摩尔当量)中。烷基化反应在-100℃到0℃(较佳-10℃)进行30分钟到6小时(较佳1小时)，制得相应的式110的手性取代酰基噁唑烷酮。式I-ZA-E的制备

如反应图ZA-E的步骤3所示，将式110的手性取代酰基噁唑烷酮水解成式I-ZA-E的相对应手性酸。使用与反应图ZA-E步骤2相反构形的具有4-烷基取代的式109a的酰基噁唑烷酮，接着如步骤3所述进行水解，得到Z3为相反构形的相应手性酸。

式110的酰基噁唑烷酮与1.25到3.5(较佳3.0)摩尔当量的氢氧化锂，在含6到10(较佳8)摩尔当量的30％过氧化氢水溶液的水和与水互溶的有机溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃)的混合物中进行反应。反应在-20℃到40℃(较佳20℃)进行1到24小时(较佳12小时)，制得相应的式I-ZA-E的手性酸。

反应图ZA-H式112的制备

如反应图ZA-H的步骤1所示，式109的烯丙基化合物，其中R^b为一离去基(磺酸酯或卤化物，较佳溴化物)与式109b酯进行缩合反应，制得式112的单烷酯或二烷酯(其中Z³为H，低级烷基，低级烯基，或苯基，Z⁴为H，低级烷基或苯基)。

将式109b酯转化成碱金属盐，该产物是通过该酯与1.05到1.25(较佳1.1)摩尔当量的碱金属酰胺(例如六甲基二硅叠氮钠，四甲基哌啶钠或较佳为二异丙基酰胺锂)在有机溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为四氢呋喃)中反应而得到的。反应在-40℃到30℃(较佳0℃)进行15分钟到3小时(较佳30分钟)。不需要分离或进一步纯化，使所制得式109b酯的金属盐溶液(1.2到1.6，较佳约1.3摩尔当量)与式109的烯丙基化合物在相同溶剂中，及选择性存在的2％到10％(较佳约5％)体积的六甲基磷酸三酰胺中进行反应。反应在-100℃-40℃(较佳-80℃)进行30分钟到6小时(较佳1小时)，制得相应的式112的烷酯。

反应图ZA-K

式I-ZA-K的制备

如反应图ZA-K的步骤1所示，将式I-ZA-A的2-(烷硫基)-4-己烯酸酯(其中Z³为低级烷硫基，Z⁴为H或低级烷基)氧化而制得相对应的式I-ZA-K的2-(烷基亚硫酰基)-或2-(烷磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m为1或2)。或者，可以与式I-ZA-M2(其中Z³为低级烷硫基)进行反应，制得相对应酸(其中Z³为2-(烷基亚硫酰基)或2-(烷磺酰基)。

使式I-ZA-A的烷硫基-4-己烯酸酯与1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的氧化剂(例如Oxonr^)及选择性地在一惰性载体(例如氧化铝)的存在下在一溶剂(例如氯仿或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在0℃到55℃(较佳35℃)进行1到10小时(较佳2小时)，制得相应的式I-ZA-K的2-(烷基亚硫酰基)-4己烯酸酯(其中m为1)。

在相同条件下重复前述程序〔以所制成的2-(烷基亚硫酰基)-4-己烯酸酯作原料化合物〕，或者与2-(烷硫基)-4-己烯酸酯原料化合物〔和使用2.0到2.5(较佳2.25)摩尔当量Oxonr^〕进行反应，制得相对应的2-烷磺酰基-4-己烯酸酯。

将式I-ZA-K的2-(烷基亚硫酰基)-或2-(烷磺酰基)-4-己烯酸酯水解，得到相对应的酸，如反应图ZA-M的步骤2所述。或者，也可以如反应图ZA-K的步骤1所述，用相对应的2-(烷硫基)-4-己烯酸代替酯原料化合物而得到酸。

反应图ZA-L

式114的制备

如反应图ZA-L的步骤1所示，被保护的式103的醛和式103c的三苯膦基乙酸酯通过wittig反应而化合，制得相应的式114的2-卤丁烯酸烷酯。

式103的醛与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的式103c的2-卤素-2-三苯膦基乙酸烷酯(卤素较佳为氯)在有机溶剂(例如乙腈，或较佳为二甲基甲酰胺或甲苯)中反应。反应在0℃到120℃(较佳110℃)进行4到48小时(较佳24小时)，制得相应的式114的2-卤素-4-芳基-2-丁烯酸烷酯。式115的制备

如反应图ZA-L的步骤2所示，将被保护的式114的2-卤素-4-芳基-丁烯酸烷酯转化成相应的式115的溴化物，其是通过先转化成相对应的酸(未显示)再还原成相对应的醇(未显示)而制得的。

将式114的2-卤素-4-芳基-2-丁烯酸酯(较佳为叔丁酯)转化成为相对应的酸(较佳为在室温下溶解于三氟乙酸达1到2小时)。用常规的方法分离和纯化得到的酸，然后与0.5到3(较佳1.6)摩尔当量的还原剂(例如氰硼氢化钠，硼氢化钠或较佳为二甲基二硫醚硼烷配合物)于一溶剂(例如甲醇，乙醇，异丙醇或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到48小时(较佳24小时)，制得相对应的醇(未显示)，该醇在纯化后使用。

所制得的烯丙基醇与1到1.5(较佳1.25)摩尔当量的磺化剂(例如对甲苯磺酰氯)和一有机碱反应，或较佳与卤化试剂(例如四氯化碳/三苯膦或较佳为N-溴丁二烯酰亚胺/三苯膦)于一惰性有机溶剂(例如乙醚或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在-40℃到40℃(较佳-10℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式115的2-卤素-4-芳基-2-溴丁烯化合物。式I-ZA-L的制备

如反应图ZA-L的步骤3所示，被保护的式115的2-卤素-4-芳基-2-溴丁烯与式116的丙二酸二烷酯进行缩合反应，该丙二酸二烷酯被Z⁴(其中Z⁴为氢，低级烷基或苯基)所取代，反应物经水解及脱羧而成为相应的式I-ZA-L的4-卤素-4-己烯酸衍生物。

将式116的酯(其中Z⁴为H，低级烷基，或苯基)转化成碱金属盐，即通过与1.05到1.25(较佳1.1)摩尔当量的碱金属氢化物(较佳为氢化钠)于一有机溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为四氢呋喃)中进行反应。反应在-40℃到30℃(较佳0℃)进行15分钟到3小时(较佳30分钟)，然后不经分离或进一步纯化，使所形成的式116的酯的碱金属盐溶液(1.2到1.6，较佳约1.3摩尔当量)与式115的烯丙基溴化合物在相同溶剂中反应。反应在-20℃到50℃(较佳25℃)进行30分钟到6小时(较佳2小时)，制得相对应二烷基酯衍生物。

然后用常规方法将如此形成的二烷基酯水解，水解时使用强碱，较佳使用氢氧化钠水溶液，在质子性溶剂、较佳为乙醇中加热回流。用常规方法分离如此形成的二羧酸，然后加热予以脱羧，较佳在高沸点惰性溶剂中，最佳在1，2-二氯苯中进行脱羧，制得相应的式I-ZA-L的4-卤素-4-己烯酸衍生物。

反应图ZA-M

式I-ZA-M1的制备

如反应图ZA-M的步骤1所示，将式117的烷酯(其可为反应图ZA-A到ZA-L之任何相应的被保护酯，例如式105，107，108和112)去保护，制得相应的式I-ZA-M1的烷酯。

用0.05到0.2摩尔当量(较佳0.1摩尔当量)矿物酸(硫酸，过氯酸或较佳为盐酸)水溶液在与水互溶的有机溶剂(例如甲醇，丙酮较佳为乙醇)中处理式117的烷酯(含乙缩醛型或甲硅烷基型保护基)。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式I-ZA-M1的游离酚。

或者，为了除去乙缩醛型保护基(例如MEM)，用0.05到0.25摩尔当量(较佳0.1摩尔当量)的路易丝酸(例如氯化锌或较佳为溴化锌)在溶剂(例如苯，氯仿或较佳为二氯甲烷)中处理式117化合物。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳3小时)，制得相应的式I-ZA-M1的游离酚。

或者，为了除去甲硅烷型保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，用1.0到1.5摩尔当量(较佳1.25摩尔当量)的四烷基氟化铵(较佳为四丁基氟化铵)在醚类溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃)中处理式117化合物。反应在-10℃到25℃(较佳0℃)进行0.1到2小时(较佳0.5小时)，制得相应的式I-ZA-M1的游离酚。式I-ZA-M2的制备

如反应图ZA-M的步骤2所示，将式I-ZA-M1的烷酯(如上所述方法制得的，或者可为任何先前所述去保护酯，例如式I-ZA-A，I-ZA-G，I-ZA-I，I-ZA-J和I-ZA-K)水解而得到相应的式I-ZA-M2的酸。

式I-ZA-M1的烷酸与1.5到4摩尔当量(较佳2摩尔当量)的无机氢氧化物(例如氢氧化钾，氢氧化钠或较佳为氢氧化锂)在水和有机溶剂(例如四氢呋喃，甲醇或较佳为二甲氧基乙烷)的混合物中反应。反应在0℃到60℃(较佳40℃)进行1到12小时(较佳3小时)，所制得阴离子用矿物酸(例如盐酸)水溶液酸化。酸化反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1分钟到10分钟(较佳2分钟)，制得相应的式I-ZA-M2的酸。式I-ZB的制备

一种制备式I化合物(其中Z为式ZB侧链，以式I-ZB化合物表示)的方法显示在以下反应图ZB-A到ZB-A-1。

反应图ZB-A

其中M为锂或溴化镁。

式202的制备

如反应图ZB-A的步骤1所示，通过加入式201的不饱和环有机金属化合物(其中M为锂或溴化镁)，根据以上反应图ZA-A的步骤3所述的方法使式103的醛转化成式202的仲醇。

将1摩尔当量有机金属试剂201加至式103的醛溶液(在相同于用来制备有机金属试剂的溶剂系统中)中。反应在-80℃到-20℃(较佳-40℃)进行5分钟到60分钟(较佳15分钟)，制得相应的式202的仲醇。式202的分离

可用常规方法将式202消旋化合物分离成为两种对映异构体，例如先转化成为两种非对映异构物，然后以结晶法、色谱法或任何常规的分离技术予以分离。最好使仲醇与手性异氰酸酯反应得到非对映异构的氨基甲酸酯的混合物，再以色谱法予以分离，并裂解(cleaved)而得到纯的对映异构体。

通式202的仲醇在30℃到100℃(较佳约60℃)与2到6摩尔当量(较佳4摩尔当量)的手性异氰酸酯在1到1.5摩尔当量(较佳1.2摩尔当量)的有机强碱(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下并于作为溶剂的立体受阻的叔胺(例如二异丙基乙胺)中加热。反应进行1到24小时(较佳7小时)，制得相应的氨基甲酸酯的非对映异构体混合物。

用常规方法(较佳为色谱分离)分离非对映异构的氨基甲酸酯混合物。然后分别裂解单一的非对映异构体，即使之与1到1.5摩尔当量(较佳1.2摩尔当量)的三卤硅烷(例如三氯硅烷)在过量叔胺(例如三乙胺)存在下于一惰性溶剂(例如甲苯)中反应而进行裂解。反应在90℃到120℃(较佳110℃)进行5分钟到2小时(较佳15分钟)，制得相应的式202仲醇的对映异构体。式203的制备

如反应图ZB-A的步骤2所示，式203的烷酯是由式201的仲醇(或其对映异构体)与适当取代原酸酯的Claisen原酸酯反应而形成的。

式202的仲醇在50℃到140℃(较佳130℃)与过量的式104a原酸酯在0.5到0.25摩尔当量(较佳0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或三甲基乙酸，较佳为三甲基乙酸)存在下加热。反应进行1到24小时(较佳2.5小时)，制得相应的式203的烷酯。式I-ZB-A的制备

式I-ZB-A化合物是根据以上所述反应图ZA-M的步骤1(去保护而得到相应的烷酯)及步骤2(水解而得到相应的式I-ZB-A的酸)制备的。式I-ZB化合物的对映异构体的另一种制备方法

另一种制备式I化合物(如式I-ZB所示Z为侧链ZB者)的单一对映异构体的方法，是以式202b的手性化合物为原料化合物的，该制备方法如以下反应图ZB-A-1所示。

反应图ZB-A-1

式202a的制备

式202a化合物是参考以上反应图ZA-A-1的步骤3(103g转化成103h)加以制备的。式202b的制备

式202b化合物是参考以上反应图ZA-A-1的步骤4(103h转化成104b)加以制备的。式I-ZB化合物的对映异构体的制备

以相同于上述反应图ZB-A(式202到203转化式I-ZB-A)的方式将式202b的手性仲醇转化成式I-ZB化合物的对映异构体。式I-ZC化合物的制备

一种制备式I化合物(其中Z为式ZC侧链，表示为式I-ZC化合物)的方法如以下反应图ZC-A所示。

反应图ZC-A

式302的制备

如反应图ZC-A的步骤1所示，式103的醛(例如通过上述反应图ZA的步骤1和2制得的)通过与式301的内鎓盐(其中Z⁵为H或低级烷基)进行Wittig反应而转化成为式302的不饱和醛。

式103的醛与1摩尔当量的式301内鎓盐于有机溶剂(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，或较佳为甲苯)中反应。反应在0℃到110℃(较佳80℃)进行1到24小时(较佳8小时)，制得相应的式302的不饱和醛。式303的制备

如反应图ZC-A的步骤2所示，将式302的不饱和醛转化成相应的式303的乙烯基仲醇。

式302的醛与1.0到1.25(较佳1.1)摩尔当量的有机乙烯基化合物(较佳为乙烯基溴化镁)于溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-30℃到20℃(较佳0℃)进行0.1到4小时(较佳0.5小时)，制得相应的式303的乙烯基仲醇。式304的制备

如反应图ZC-A的步骤3所示，将式303的乙烯基仲醇氧化而得到相应的式304的二烯酮。

式303的乙烯基仲醇与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的氧化剂(例如二氧化锰，氯铬酸吡啶鎓或较佳为二铬酸吡啶鎓)于溶剂(例如吡啶或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在0℃到30℃(较佳25℃)进行30分钟到4小时(较佳1小时)，制得相应的式304的二烯酮。式305的制备

如反应图ZC-A的步骤4所示，将式304的二烯酮环化而得到相应的式305的环戊酮。

式304的二烯酮与0.3到1.5(较佳1.0)摩尔当量的路易丝酸(例如三氯化硼，氯化锡(IV)或较佳为三氟化硼乙醚配合物)于溶剂(例如四氯乙烷或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在0℃到30℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式305的环戊烯酮。式306的制备

如反应图ZC-A的步骤5所示，将式305的环戊烯酮还原而得到相应的式306的环戊烯醇。

式305的环戊烯酮与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的还原剂(例如三叔丁氧基氢化铝锂或较佳为硼氢化钠在等摩尔数的三氯化铈中)在醚类溶剂(较佳为四氢呋喃)和低级烷醇(较佳为甲醇)的混合物中进行反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式306的环戊烯醇。式307的制备

如反应图ZC-A的步骤6所示，将式306的环戊烯醇转化成相应的式307的乙烯基醚。

式306的环戊烯醇与10到100(较佳50)摩尔当量的1-烯基醚在任选的共溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)及0.1到0.5(较佳0.3)摩尔当量的汞(II)盐(较佳为乙酸汞(II))存在下反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到5天(较佳2天)，制得相应的式307的乙烯基醚。式308的制备

如反应图ZC-A的步骤7所示，将式307的乙烯基醚重排成相应的式308的乙醛。

式307的乙烯基醚与10到100(较佳50)摩尔当量的锂盐(例如四氢硼酸盐或较佳为过氯酸盐)于溶剂(例如四氢呋喃或较佳为乙醚)中反应。反应在0℃到35℃(较佳25℃)进行0.1到2小时(较佳0.5小时)，制得相应的式308的乙醛。式309的制备

如反应图ZC-A的步骤8所示，将式308的乙醛氧化而得到相应的式309的酸。

式308的乙醛与1到3(较佳1.5)摩尔当量的合适氧化剂(例如氧化银，Jones试剂或亚氯酸钠，较佳为亚氯酸钠在等摩尔数的酚(例如醌醇或较佳为间苯二酚)的存在下)反应。反应在pH为4-6(较佳为5)的水和与水互溶有机溶剂(例如四氢呋喃或较佳为二噁烷)的混合物中，在-10℃到25℃(较佳0℃)的温度下进行10分钟到2小时(较佳30分钟)，制得相应的式309的酸。式I-ZC的制备

如反应图ZC-A的步骤9所示，将式309的酸去保护而得到相应的式I-AC的酸。

式309的酸(其中R^a为磺酰氧基保护基)在碱性条件下水解，该反应是在1到5(较佳3)摩尔当量的碱金属氢氧化物(较佳为氢氧化锂)在水和与水互溶的有机溶剂(例如二噁烷或较佳为甲醇)的混合物中进行的。反应在40℃到100℃(较佳60℃)进行1到48小时(较佳12小时)，制得相应的式I-ZC的环戊烯羧酸。

另外，对其它保护基，该去保护反应可参见反应图ZA-M的步骤1所述的方法。式I-ZD化合物的制备

一种制备通式I化合物(其中Z为式ZD的侧链，表示为I-ZD化合物)的方法示于以下的反应图ZD-A中。

反应图ZD-A

式401的制备

如反应图ZD-A的步骤1所示，通过加入式103d的有机金属化合物(例如取代的乙烯基有机锂，较佳为grignard试剂，其中M为溴化镁或锂；Z²为H或低级烷基；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基)，将式103的醛(其中R^a为甲硅烷基保护基)转化成为仲醇。

式103的醛与1.1到1.5(较佳1.25)摩尔当量的被保护2-卤(2-溴或较佳2-碘)丁-1-烯-4-醇的有机金属，较佳为有机锂衍生物进行反应。反应在-100℃到-40℃(较佳-78℃)进行30分钟到6小时(较佳1小时)，制得相对应的式401的化合物。式402的制备

如反应图ZD-A的步骤2所示，式402的烷酯是通过式401的仲醇和式104a的原乙酸三烷酯进行claisen原酸酯重排而形成的。

式401的仲醇与约10摩尔当量式104a的原酸酯在0.05到0.25(较佳0.10)摩尔当量有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或较佳为三甲基乙酸)存在下在50℃到120℃(较佳约100℃)加热反应。反应进行1到48小时(较佳8小时)，制得相应的式402的烷酯。式403的制备

如反应图ZD-A的步骤3所示，式402的烷酯与四烷基氟化铵反应，然后卤化成为式403的保护酯。

式402化合物与2.0到3.0(较佳2.0)摩尔当量的四烷基氟化铵(较佳为四丁基氟化铵)于溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃或二氯甲烷)中反应。反应温度为0-25℃(较佳10℃)，反应时间为30分钟4小时(较佳1小时)，制得的产物与1.0到1.5(较佳1.25)摩尔当量的卤化剂(较佳为溴化剂，例如三苯膦/四溴化碳或较佳三苯膦/N-溴琥珀酰亚胺)在溶剂(例如乙醚或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在-40℃到0℃(较佳-10℃)进行1到6小时(较佳为4小时)，制得相应的式403卤化酯。式I-ZD-A1的制备

如反应图ZD-A的步骤4所示，将式403的卤化酯环化，得到式I-ZD-A1的保护环烷酯。

式403化合物与2.0到2.5(较佳2.25)摩尔当量的强碱(例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或较佳为六甲基二硅叠氮钠)于醚类溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-100℃到-60℃(较佳-78℃)进行1到12小时(较佳4小时)，制得式I-ZD-A1的保护环烷酯。式I-ZD-A2的制备

如反应图ZD-A的步骤6所示，将式I-ZD-A1的环烷酯水解而得到相应的式I-ZE-D2的酸。水解反应是依照上述反应图ZA-M的步骤2进行的。式I-ZE化合物的制备

一种制备式I化合物(其中Z为式ZE的侧链，表示为I-ZE化合物)的方法示于以下的反应图ZE-A到ZE-E中。

反应图ZE-A

式502的制备

如反应图ZE-A的步骤1所示，式501的2-甲基苯甲酸烷酯的2-甲基(其中Z⁶和Z⁷选自于H，低级烷基，卤素和硝基)被溴化而得到相应的式502的化合物。

式501的酯与1.0到1.2(较佳1.05)摩尔当量的溴化剂(例如N-溴乙酰胺或较佳为N-溴琥珀酰亚胺)反应，反应是在任选的引发剂(例如可见光)或0.001-0.01(例如0.005)摩尔当量化学引发剂(例如偶氮双异丁腈或较佳为过氧化苯甲酰)的存在下于溶剂(例如甲酸乙酯或较佳为四氯化碳)中进行的。反应在40℃到80℃(较佳75℃)进行30分钟到6小时(较佳2小时)，制得相应的式502的2-溴乙基苯甲酸烷酯，该产物可用常规方法纯化或者直接供下一步骤使用。式503的制备

如反应图ZE-A的步骤2所示，式502的2-溴乙基被转化成相应的式503的鏻盐。

式502的2-溴乙基苯甲酸酯与1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的三芳基膦(较佳三苯膦)于溶剂(例如二甲基甲酰胺或较佳乙腈)中反应。反应在25℃到90℃(较佳50℃)进行1到24小时(较佳2小时)，制得相应的式503的鏻盐。式504的制备

如反应图ZE-A的步骤3所示，将式503的鏻盐转化成相应的式504的取代的亚苄基二苯膦内鎓盐。

将式503的鏻盐溶于或悬浮于溶剂(例如二噁烷，乙醚或较佳为二甲基甲酰胺)中，并与1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的碱(例如氢化钠，三乙胺或较佳为1，5-二氮杂二环〔4·3·0〕壬-5-烯)反应。反应在0℃到60℃(较佳25℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式504的内鎓盐，其可用常规方法分离或其溶液可直接供下一步骤使用。式505和506的制备

如反应图ZE-A的步骤4所示，式504的内鎓盐和受保护的式103的醛(其制备方法如反应图ZA-A的步骤2所述)进行Wittig反应而得到相对应的保护取代的式505的苯甲酸烷酯，其为E和Z异构体的混合物，可分离出所要求的式506的E异构体，如反应图ZE-A的步骤5所述。

将0.8到1.0(较佳0.95)摩尔当量的被保护的式103的醛于溶剂(例如乙醚，二噁烷或较佳为二甲基甲酰胺)中所形成的溶液加至式504的内鎓盐在相同溶剂中所形成的溶液中。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到24小时(较佳12小时)，制得相应的式505的被保护取代的苯甲酸烷酯，其为E和Z异构体的混合物，用常规的方法，(例如蒸馏，色谱分离或较佳为分步结晶)可分离出所要的式506的E异构体。

反应图ZE-B

式508的制备

如反应图ZE-B的步骤1所示，将式507的2-烷基苯甲酸烷酯的α碳(其中Z⁵为H或低级烷基，Z⁶和Z⁷选自H，低级烷基，卤素和硝基)溴化而得到相应的式508的化合物。反应在反应图ZE-A的步骤1所述的条件下进行。式509的制备

如反应图ZE-B的步骤2所示，式508的2-溴烷基苯甲酸烷酯和亚磷酸三烷酯在Arbuzov反应中化合而得到相应的式509的膦酸酯。

式508的化合物与5到20(较佳10)摩尔当量的亚磷酸三烷酯(较佳为亚磷酸三乙酯)反应。反应在100℃到200℃(较佳150℃)进行1到24小时(较佳6小时)，制得相应的式509膦酸酯。式510和511的制备

如反应图ZE-B的步骤3所示，式509的膦酸酯和式103的被保护醛(例如依反应图ZA-A的步骤2所述的方法制得的)反应，得到相应的式510的被保护取代的苯甲酸烷酯，其为E和Z异构物的混合物，可分离出所要求的式511的E异构体，如反应图ZE-B的步骤4所说明的。

式509的膦酸酯与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量的碱(例如酰胺钠，叔丁氧化钾或较佳为氢化钠)于溶剂(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或较佳为二甲氧基乙烷)中反应。反应时间为1到4小时(较佳2小时)，温度为0℃到50℃(较佳25℃)，制得相应的式509的碱金属盐的溶液或悬浮液，其不用分离或进一步纯化便可供使用。碱金属盐与0.9到1.1(较佳1.0)摩尔当量的式103的被保护醛(溶于相同溶剂中)反应。反应在0℃到60℃(较佳40℃)进行1到6小时(较佳2小时)，制得相应的式510的被保护选择性取代的苯甲酸烷酯，其为E和Z异构体的混合物，用常规的方法(例如蒸馏，色谱分离或较佳为分步结晶)可分离出所要求的式511的E异构体。

反应图ZE-C

式513的制备

如反应图ZE-C的步骤1所示，式103的被保护醛在Grignard反应中被转化成式513的三烷基甲硅基仲醇。

式103的醛与1.0到1.25(较佳1.1)摩尔当量的式512的三烷基甲硅烷基烷基溴化镁(例如三甲基甲硅烷基丙基溴化镁或较佳为三甲基甲硅烷基甲基溴化镁)于醚类溶剂(例如乙醚，二甲氧基乙烷或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-40℃到40℃(较佳0℃)进行30分钟到4小时(较佳1小时)，制得相应的式513的三烷基甲硅烷基仲醇。式514的制备

如反应图ZE-C的步骤2所示，式513的被保护三烷基甲硅烷基仲醇脱水而得到相对应的被保护烯烃，其为E和Z异构体的混合物，可分离出所要求的式514的Z异构体。

式513仲醇与1.0到1.5(较佳1.05)摩尔当量磺酰氯(例如对甲苯磺酰氯或较佳为甲磺酰氯)在相同摩尔比例的有机叔碱(例如N-甲基吡咯烷或较佳为三乙胺)存在下反应。反应在0℃到40℃(较佳15℃)进行30分钟到4小时(较佳2小时)，制得相应的式514的被保护烯烃，其为E和Z异构体的混合物，用常规方法(例如蒸馏，色谱分离或较佳为分步结晶)可分离出所要求的式514的Z异构体。式515的制备

如反应图ZE-C的步骤3所示，将式514的烯烃(其中R^a为甲硅烷基保护基)转化成式515的烯烃(其中R^a为酰基)。

将式514的烯烃在50℃到130℃(较佳约118℃)与过量的式RaOH的羧酸和式(R^a)O(R^a为所要求的酰基)的酸酐的混合物(较佳约等摩尔数)一起加热，所使用的羧酸和羧酸酐较佳为醋酸和乙酸酐的混合物。反应进行6到48小时(较佳18小时)，制得相应的式515的烯烃(其中R^a为酰基)。式511的制备

如反应图ZE-C的步骤4所示，式515的被保护烯烃在Heck反应中与式515的2-卤素-苯甲酸烷酯反应而被转化成被保护的选择性取代的式511的苯甲酸烷酯。

式515的烯烃与1.0到2.0(较佳1.25)摩尔当量的2-卤苯甲酸烷酯(例如2-溴苯甲酸烷酯或较佳为2-碘苯甲酸烷酯)反应。反应是在0.001到0.1(较佳0.05)摩尔当量的钯催化剂〔例如四(三-邻甲苯膦)钯，或四(三苯膦)钯或较佳乙酸钯(II)〕及任选的1.0到1.25(较佳1.05)摩尔当量的碱(例如碳酸银，碳酸氢钠或较佳为三乙胺)的存在下于溶剂(例如乙腈或较佳为二甲基甲酰胺)中进行的。反应在0℃到120℃(较佳60℃)进行1到48小时(较佳6小时)，制得相应的式511的被保护选择性取代的苯甲酸烷酯。

反应图ZE-D式I-ZE-D1的制备

如反应图ZE-D的步骤1所示，将式506或式511被保护的选择性取代苯甲酸酯去保护而得到相应的式I-ZE-D1的酯。该去保护反应是根据上述反应图ZA-M的步骤1所示进行的。式I-ZE-D2的制备

如反应图ZE-D的步骤2所示，将式I-ZE-D1的去保护的选择性取代苯甲酸酯水解而得到相应的式I-ZE-D2的酸。水解反应是根据上述反应图ZA-M的步骤2进行的。式I-ZE-D2的化合物(其中Z⁶为硝基)用作相对应式I-ZE-E化合物(其中Z⁶为氨基)的前体(如反应图ZE-E的步骤1所示)；硝基化合物如以下所示进行试验时，作为IMPDH抑制剂也具活性。

反应图ZE-E式I-ZE-E的制备

如反应图ZE-E的步骤1所示，式I-ZE-D2a的苯甲酸(其中Z⁶为NO₂的式I-ZE-D2的化合物)被还原成相应的式I-ZE-E的氨基取代苯甲酸。

式I-ZE-D2a的硝基苯甲酸与1.0到3.0(较佳2.0)摩尔比例的还原剂(例如亚硫酸氢钠或较佳氯化锡(II))于盐酸溶液中，选择性地在水互溶共溶剂(例如甲醇或较佳为乙酸)的存在下反应。反应在25℃到100℃(较佳75℃)进行1到24小时(较佳4小时)，制得相应的式I-ZE-E的氨基取代苯甲酸。

反应图ZE-F

式517的制备

如反应图ZE-F的步骤1所示，式509的膦酸酯与四氢吡喃基氧基乙醛于溶液如二甲基甲酰胺中进行碱催化缩合反应(例如使用1摩尔当量的氢化钠)。反应在25℃进行1到4小时，得到的E/Z混合物可用常规方法(例如色谱分离)予以分离而得到所要求的式517产物。式518的制备

如反应图ZE-F的步骤2所示，将式517化合物的四氢吡喃基氧基在催化量的稀酸(例如盐酸)的存在下于四氢呋喃水溶液中水解。反应在25℃进行1小时到4小时，得到相应的式518的仲醇。式519的制备

如反应图ZE-F的步骤3所示，使用1摩尔当量的三苯膦和四氯化碳或四溴化碳，于二氯甲烷中将式518的仲醇转化成式51 9的卤素(如氯或溴)衍生物。反应在25℃下进行2小时。式520的制备

如反应图ZE-F的步骤4所示，式519的卤素衍生物与所示酚进行碱催化成醚反应，该反应使用5摩尔当量的碳酸钾于二甲基甲酰胺中进行。反应在25℃下进行4小时。式I-ZE-D1和式I-ZE-D2的制备

如反应图ZE-F的步骤5所示，使用Florisil催化热重排反应，将式520的醚重排而得到相应的式I-ZE-D1的酯(如反应图ZE-D中所示)。重排反应在甲苯中于110℃进行1到4天。

如反应图ZE-F的步骤5所示，所制得的醚被水解成相应的式I-E-D2的酸，如反应图ZA-M的步骤2所示。式I-ZF化合物的制备

一种制备式I化合物(其中Z为式ZF侧链，表示的I-ZF化合物)的方法示于以下反应图ZF-A中。

反应图ZF-A

式602的制备

如反应图ZF-A的步骤1所示，根据J.Org.Chem.，3408(1977)所述方法制备的式601的醛被还原成式602的仲醇。

式601的醛与还原剂反应，该还原剂能够在酯基、较佳1到2(较佳1.5)摩尔当量硼氢化钠存在下及在1到2(较佳1.5)摩尔当量三氯化铈三水合物的存在下，在醇/醚混合溶剂(较佳4∶1的四氢呋喃∶甲醇)中选择性地还原醛。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行10分钟到2小时(较佳30分钟)，制得相应的式602的仲醇。式604的制备

如反应图ZF-A的步骤2所示，使用Mitsonobu反应使式603的酚与式602的仲醇进行烷基化反应，得到相应的式604的醚。

式602的仲醇与等摩尔数的式603的酚在1到3(较佳2)摩尔当量三芳基膦，较佳三苯膦，加上1到3(较佳1.5)摩尔当量偶氮二(羧酸乙酯)的存在下在醚溶剂(较佳四氢呋喃)中进行反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到10小时(较佳3小时)，制得相应的式604的醚。式605的制备

如反应图ZF-A的步骤3所示，将式604的酚热重排而得到式605的二酯。

式604的醚在惰性溶剂(较佳甲苯)中于约10重量份活性硅酸镁，较佳Florisil存在下加热。反应在回流温度进行1到10天(较佳4天)，制得式605的相对应的二酯。式606的制备

如反应图ZF-A的步骤4所示，将式605的二酯水解而得到式606的二羧酸。

式605的二酯与过量无机碱，较佳约50摩尔当量氢氧化锂，在含水溶剂(较佳5∶1的甲醇∶水)中反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到10天(较佳2天)，制得相应的式606的二羧酸。式I-ZF的制备

如反应图ZF-A的步骤5所示，将式606的二羧酸脱羧而得到式I-ZF的单羧酸。

将式606的二羧酸加热(加热是选择性地在高沸点惰性溶剂如四甲苯中进行的，但是较佳不含任何溶剂)。反应在160℃到240℃(较佳195℃)进行约5分钟，制得相应的式I-ZF单羧酸。式I-ZG化合物的制备

一种制备式I化合物(其中Z为式ZG侧链，表示为I-ZG化合物)的方法示于以下反应图ZG-A中。

反应图ZG-A

式703的制备

如反应图ZG-A的步骤1所示，使用Mitsonobu反应将式701的酚与3-羟基环己烯烷基化而得到相应的式703的醚。Mitsonobu反应是根据反应图ZF-A的步骤2所述方法进行的。

类似地，以3-羟基环庚烯代替3-羟基环己烯，进行反应图ZG-A的程序，得到Z为式ZG(其中D³为-CH₂-CH₂-)侧链的相对应化合物。式704的制备

如反应图ZG-A的步骤2所示，式703的醚进行Claisen重排，得到式704的烷基酚。反应在例如200℃及N，N-二乙基苯胺存在下进行12到16小时。式705的制备

如反应图ZG-A的步骤3所示，式704的烷基酚被保护而得到式705的被保护酚(其中R为甲硅烷基或甲苯磺酰基)。

式704的烷基酚与等摩尔数的叔丁基二甲基氯甲硅烷或对甲苯磺酰氯在等摩尔数的咪唑或4-二甲基氨基吡啶存在下进行反应。反应在二氯甲烷中于25℃进行1到4小时，得到相应的式705的被保护酚。式706的制备

如反应图ZG-A的步骤4所示，通过臭氧分解，将式705的被保护酚转化成式706的二醛。臭氧分解反应是根据反应图ZA-A的步骤2进行的。式707的制备

如反应图ZG-A的步骤5所示，式706的二醛进行分子内碱催化aldol反应而得到相应的式707甲酰基环戊烯。该反应在0.1摩尔二苄胺或三氟乙酸N-甲基苯胺的存在下，在苯中在50℃进行30分钟。式708的制备

如反应图ZG-A的步骤6所示，式707的甲酰基环戊烯被还原成相应的仲醇。反应使用硼氢化钠/氯化铈，如反应图ZF-A的步骤1所示。式709的制备

如反应图ZG-A的步骤7所示，式708的仲醇被转化成相应的式709的乙酸酯。该产物是仲醇与等摩尔数的乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中于0℃反应1小时制得的。式710的制备

如反应图ZG-A的步骤8所示，式709的乙酸酯被转化成相应的式710的二酯。该反应是根据J.Am.Chem.Soc.，102：4730(1908)所述的方法进行的，乙酸酯是与4摩尔二甲基丙二酸钠、0.5摩尔三苯膦和0.25摩尔四(三苯膦)钯在50℃及四氢呋喃中进行反应的。式711的制备

如反应图ZG-A的步骤9所示，式710的二酯被转化成为相应的式711的酯，该产物是二酯与乙酸铈在六甲基磷酰三胺中于120℃反应1到3小时制得的。类似地，在步骤8中通过使用替代二甲基丙二酸钠的替代物(适当的予以取代而将Z³或Z⁴导入)，在步骤9中得到相应的式711的取代酯。式I-ZG-A的制备

如反应图ZG-A的步骤10所示，将式711的酯水解而得到相应的式I-ZG-A化合物。反应分别根据反应图ZA-M的步骤1和2所述方法进行。式I-ZH的制备

一种制备式I化合物(其中Z为式ZH侧链，表示为I-ZH化合物)的方法示于以下反应图ZH-A中。

反应图ZH-A

式801的制备

如反应图ZH-A的步骤1所示，通过加入式103e的有机金属化合物(例如取代的乙烯基有机锂或较佳为Grignard试剂，其中M为溴化镁；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；D⁴较佳为低级亚烷基)，将式103的醛转化为仲醇。

式103e的卤乙烯基(较佳为溴乙烯基)化合物(其中M为卤素)与镁金属在醚溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在30℃到60℃(较佳40℃)进行1到6小时(较佳2小时)。将1摩尔当量所形成的有机金属试剂加至式103的醛溶液(在用来制备有机金属试剂的相同溶剂系统中)中。反应在-80℃到20℃(较佳0℃)进行5分钟到60分钟(较佳10分钟)，制得相应的式801的甲硅烷基保护仲醇。式802的制备

如反应图ZH-A的步骤2所示，式802的烷酯是由式801的仲醇和式104a原酸酯化合物的Claisen原酸酯重排反应(如反应图ZA-A所示，其中Z³和Z⁴为H)形成的。

式801的甲硅烷基保护仲醇在50℃到120℃(较佳约100℃)与约10摩尔当量式104a的原酸酯在0.05到0.25摩尔当量(较佳0.10摩尔当量)有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或较佳为三甲基乙酸)存在下加热。反应进行1到48小时(较佳8小时)，制得相应的式802的烷酯。式803的制备

如反应图ZH-A的步骤3所示，将式802烷酯的甲硅烷基保护仲醇去保护。

式803的化合物与5到30(较佳为20)摩尔当量的氟化氢于水和与水互溶的有机溶剂(较佳为乙腈)的混合物中反应。反应在一20℃到40℃(较佳25℃)进行5分钟到60分钟(较佳为30分钟)，制得相应的式803的未保护仲醇/烷酯。式804的制备

如反应图ZH-A的步骤4所示，式803的仲醇被转化成式804的卤化物(较佳为溴化物)，该反应是通过一步法或两步法完成的。

在一步法中，式803的仲醇与1.0到1.3(较佳1.1)摩尔当量的三芳基(较佳三苯基)膦及1.0到1.3(较佳1.1)摩尔当量的卤素源(例如N-溴琥珀酰亚胺或较佳为四溴化碳)进行反应。反应是在惰性溶剂(例如乙醚或较佳为四氢呋喃)中进行的。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳3小时)，制得相应的式804卤化物。

或者，在两步法中(此为较佳的做法)，先将式803的仲醇转化成磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯或较佳为甲磺酸酯)，该产物是仲醇与1.0到1.5(较佳1.3)摩尔当量磺酰氯(较佳为甲磺酰氯)于等摩尔数的有机叔碱(较佳二异丙基乙基胺)存在下，于溶剂(例如氯仿或较佳为二氯甲烷)中进行反应制得的。反应在-20℃到30℃(较佳0℃)进行10分钟到60分钟(较佳30分钟)。然后使所得到的磺酸酯与5到20(较佳20)摩尔当量碱金属卤化物(较佳溴化锂)在溶剂(例如2-丁酮或较佳丙酮)中反应。反应在0℃到56℃(较佳在回流下)进行30分钟到180分钟(较佳90分钟)，制得相应的式804的卤化物。式805的制备

如反应图ZH-A的步骤5所示，将式804的卤化仲醇/烷酯的酚基去保护，得到相应的式805的卤化仲醇/烷酯。去保护反应根据上述反应图ZA-M的步骤1进行。式I-ZH-A1的制备

如反应图ZH-A的步骤6所示，式805的卤化仲醇/烷酯进行碱诱导环化反应，得到式I-ZH-A1的产物。

式805化合物与2.0到2.5(较佳2.3)摩尔当量强碱(例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或较佳为六甲基二硅叠氮(hexamethyldisilazide)钠)于溶剂(例如二噁烷或较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-20℃到30℃(较佳0℃)进行5分钟到60分钟(较佳15分钟)，制得相应的式I-ZH-A1的环烷酯。式I-ZH-A2的制备

如反应图ZH-A的步骤7所示，将式I-ZH-A1的环烷酯水解而得到相应的式I-ZH-A2的酸。水解反应是根据上述反应图ZA-M的步骤2所示进行的。

式I化合物(其中Z为式ZH的侧链，D⁴为O或O-CH₂者)较佳制备于以下的反应图ZH-B。

反应图ZH-B 式807的制备

如反应图ZH-B的步骤1所示，式302的醛(其中Z⁵为甲基)与式806溴烷基噁唑烷酮(其中q为1或2)进行aldol反应，式806溴烷基噁唑烷酮可用类似于J.Am.Chem.Soc.，103-2127(19981)所述的反应制得，得到式807的酰基噁唑烷酮。

式806的噁唑烷酮与等摩尔数的碱(例如二异丙基酰胺锂或较佳为三氟甲磺酸(二正丁基)硼酯/三乙胺)反应，然后与式302的醛反应。反应在-78℃到0℃(较佳-40℃)进行1到12小时(较佳3小时)，制得相应的式807的酰基噁唑烷酮。式808的制备

如反应图ZH-B的步骤2所示，将式807的酰基噁唑烷酮水解而得到式808的羧酸。

式807的酰基噁唑烷酮与1-5(较佳3)摩尔当量的氢氧化锂反应，反应是在含5-20(较佳12)摩尔当量过氧化氢的3∶1四氢呋喃中进行的。反应在-10℃到25℃(较佳0℃)进行5分钟到60分钟(较佳30分钟)，制得相应的式808的羧酸。式809的制备

如反应图ZH-B的步骤3所示，将式808的羧酸去保护，得到相应的式809的酚，该反应是根据反应图ZA-M的步骤1所述的方法进行的。式810的制备

将式809的酚酯化而得到相应的式810的酯。

式809的酚在0.05到0.2(较佳0.1)摩尔当量酸催化剂(较佳对甲苯磺酸)存在下与甲醇进行反应。反应在0℃到50℃(较佳25℃)进行1到24小时(较佳12小时)，制得相应的式810的甲酯。式I-ZH-B1的制备

式810的甲酯进行分子内环化反应，得到相应的式I-ZH-B1的环酯。

用1.9到2.5(较佳2.0)摩尔当量强碱(例如二异丙基酰胺锂或较佳氢化钠)在四氢呋喃(较佳二甲基甲酰胺)中处理式810的甲酯。反应在-10℃到25℃(较佳0℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式I-ZH-B1的环酯。I-ZH-B2的制备

如反应图ZH-B的步骤6所示，将式I-ZH-B1的环酯水解而得到相应的式I-ZH-B2的酸，水解是根据反应图ZA-M的步骤2所述的方法进行的。

式I酯的制备

式I酯(G不是OH的化合物)可如美国专利4,727,069和4,753,935所述方法进行制备，这些专利列于此引为参考，这种制备方法是将前体去保护(例如反应图ZA-M的步骤1所述)或者如以下所述通过连接离去基团，并以所要求的酯取代该离去基团。离去基团的接附

式I的羧酸与1.0到3.0(较佳约1.5)摩尔当量的草酰氯(或较佳使用亚硫酰氯)在选择性地含0.00到0.05(较佳0.03)摩尔当量二甲基甲酰胺的溶剂(例如氯仿或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在-10℃到30℃(较佳0℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相对应的酸的氯化物(其中离去基为氯)。

或者，式I的羧酸与1.0到1.5(较佳1.25)摩尔当量羰基二咪唑在溶剂(例如四氢呋喃或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的酰基咪唑(其中离去基为1-咪唑基)酯化反应

式I化合物(其中G被卤化物或咪唑所取代)与1.0到5.0(较佳2)摩尔当量低级链烷醇，选择性地在1.0到1.5(较佳1.25)摩尔当量有机叔碱(例如4-二甲基氨基吡啶或较佳三乙胺)的存在下，在有机溶剂(如二噁烷，四氢呋南或较佳为二氯甲烷)中反应。反应在-10℃到50℃(较佳25℃)进行1到24小时(较佳4小时)，制得相应的式I的低级烷酯，其被用来合成式A化合物。式A的制备

根据反应图A所述制备式A化合物〔其中R²为低级烷基，环烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R¹¹，丙二烯基或CH₂-O-(4-甲氧基苄基)，统称为式AA〕。

反应图A

式2的制备

如反应图A的步骤1所示，用上述方法制得的式IA的低级烷酯在其酚式羟基处被芳磺酰基或烷磺酰基所保护。

式IA化合物与1.0到1.1(较佳1.05)摩尔当量的芳磺酰卤或烷磺酰卤(较佳对甲苯磺酰氯)在吡啶中反应。反应在-10℃到30℃(较佳为室温)进行1到24小时(较佳12小时)，用常规方法(例如蒸发)分离相应的式2的被保护化合物。式3的制备

如反应图A的步骤2所示，被保护的式2低级烷酯与5摩尔无水碘化锂于吡啶溶剂(较佳为可力丁)中进行裂解反应。反应在60-75℃(较佳60℃)进行10小时到8天(较佳4天)，用常规方法(例如蒸发法)分离相应的式3的被保护6-羟基酸。式4的制备

如反应图A的步骤3所示，式3的被保护6-羟基酸在酸催化酯化反应中酯化。反应在低级链烷醇溶剂(相对于所要求的的低级烷酯，例如甲醇)中与酸(例如对甲苯磺酸)在室温下进行12到24小时(较佳18小时)。用常规方法(例如色谱分离法)分离纯化相应的式4的被保护6-羟基低级烷酯。式5的制备

如反应图A的步骤4所示，将式4的被保护6-羟基低级烷酯转化成与相应的6-三氟甲磺酸酯(6-triflate)。反应通过加入1.05到1.3(较佳1.2)摩尔当量的三氟甲磺酸酐，于溶剂(例如二氯甲烷和/或吡啶)中，于-10℃到10℃(较佳0℃)进行15分钟到10小时(较佳30分钟)。利用常规方法(例如蒸发)分离相应的保护6-三氟甲磺酸酯。式5a的三烷基锡烷的制备

式5a的三烷基锡烷(用于反应图A的步骤5)的制备如下：使有机锂或有机镁(Grignard试剂)与三烷基(较佳三丁基)氯化锡反应。有机锂或有机镁试剂均已商品化，或者可由传统方法如卤素-金属交换加以制备。R³含末端三键(例如R²为-C≡CH或-C≡C-CH₃)的化合物可直接与丁基锂反应而得到有机锂化合物R²-Li。X：为卤素式5a

丁基锂反应在-100℃到0℃(较佳-78℃)进行1到8小时(较佳2小时)，得到相应的锂衍生物。

卤化物原料化合物与镁金属在溶剂(例如四氢呋喃)中及标准Grignard反应条件下反应，得到卤化镁衍生物。

卤化锂或镁衍生物与三烷基氯锡烷(较佳三丁基氯锡烷)于醚溶剂(较佳为四氢呋喃)中反应。反应在-78℃到0℃进行1到4小时(较佳为2小时)，制得相应的式5a的三烷基锡烷，分离后，用于反应图A的步骤5中，而不需要进一步纯化。

四甲基锡，乙烯基三丁基锡和苯基三丁基锡均已商品化，例如可从Aldrich购得。式6的制备

如反应图A的步骤5所示，将式5的被保护6-三氟甲磺酸酯转化成相应的式6化合物(其中R²为甲基，环烷基，乙烯基，氟乙烯，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R¹¹，丙二烯基或CH₂-O-(4-甲氧基苄基)，该产物是通过与式5a的三烷基锡烷在6摩尔氯化锂和钯催化剂〔例如三(二苄基丙酮)二钯(O)氯仿加合物或较佳为四(三苯膦)钯〕存在下进行反应制得的。反应在极性非质子溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)在50℃到100℃(较佳80℃)进行3小时到10小时(较佳6小时)。用常规方法分离和纯化式6的6-取代保护低级烷酯。

式6化合物(其中R²为2个或更多碳原子的低级烷基)可通过氢化相应的式6的烯基化合物制得，例如以下实施例7所描述的。式AA的制备

如反应图A的步骤6所示，将式6的6-取代保护低级烷酯去保护，并通过碱水解而转化成相应的酸。式6的化合物与5摩尔强碱(较佳为氢氧化锂)在水/低级链烷醇溶剂(例如甲醇：水)中反应。反应在50℃到70℃(较佳60℃)进行10到24小时(较佳16小时)，接着进行酸化。用常规方法分离和纯化式AA的6-取代酸。R²为CH₂OH或CHO的式A的制备

式A化合物(其中R²为CH₂OH和CHO(分别称之为AB-1和AB-2))是依据反应图B所述方法进行制备的。

反应图B

AB-1的制备

如反应图B的步骤1所示，式AA的6-(4-甲氧基)苄氧基甲基取代化合物(如式AA-1所示)与1摩尔路易丝酸(例如三溴化硼或较佳为三氟化硼乙醚配合物)或20摩尔三氟乙酸进行脱苄基反应。反应在二氯甲烷中于-10℃到5℃(较佳0℃)进行30分钟到2小时(较佳1小时)。或者，当使用三氟乙酸时，反应在室温下进行。用常规方法分离和纯化相应的式AB-1的6-羟甲基化合物。式AB-2的制备

如反应图B的步骤2所示，将式AB-1的6-羟甲基化合物氧化(使用二氧化锰或较佳为1摩尔氯铬酸吡啶)。反应在二氯甲烷中在-10℃到5℃(较佳0℃)进行8到24小时(较佳12小时)。用常规方法分离和纯化相应的式AB-2的6-甲酰基化合物。式A(R²为低级烷基)的替代制备

将式A化合物(其中R²为乙烯基或烯基)转化成相应的低级烷基化合物，该反应是在0.01到0.10(较佳0.02)摩尔(三苯膦)氯化铑存在下进行催化还原的。反应于惰性有机溶剂(较佳为1∶1的乙醇∶苯)中于20℃到30℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)。用常规方法分离并纯化相应的式A化合物(其中R²为低级烷基(不为甲基))。

式A(其中R¹为酰基)的制备

式A化合物(例如上面所制得的)与1.0到1.5(较佳1.1)摩尔当量酰化剂〔例如酰卤(如苯甲酰氯)或酰基酸酐(例如乙酸酐)〕在溶剂(例如乙醚，四氢呋喃，或较佳为吡啶)中及选择性地在1.0到2.0(较佳1.25)摩尔当量无机或有机碱(例如碳酸钠，碳酸铈或二甲基氨基吡啶)的存在下进行反应。反应在0℃到60℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的式A(其中R¹为酰基)的化合物。

式A(其中R¹为C(O)-NH-芳基)的制备

根据如前面所引述的美国专利第3,853,919号所描述的方法制备式A化合物(其中R¹为C(O)-NH-芳基)。

式A酯的制备

式A酯(G不为OH的化合物)可根据美国专利第4,727,069和4,753,935号(列于此引为本发明的参考资料)所述的方法进行制备，或者如下所述先接附离去基团然后以所要求的酯加以置换的方法进行制备。

离去基的接附

式A的羧酸与1.0到3.0(较佳1.5)摩尔当量的草酰氯或较佳亚硫酰氯，在选择性地含有的0.01到0.05(较佳0.03)摩尔当量二甲基甲酰胺的溶剂(例如氯仿或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在-10℃到30℃(较佳0℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的酸的氯化物(其中离去基为氯)。

或者，式A的羧酸与1.0到1.5(较佳1.25)摩尔当量羰基二咪唑于溶剂(例如四氢呋喃或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在0℃到40℃(较佳25℃)进行1到12小时(较佳2小时)，制得相应的酰基咪唑(其中离去基为1-咪唑基)。酯化反应

将式A化合物(其中G被卤化物或咪唑所取代)转化成相应的烷基(其中G为O-烷基)，硫代烷基(其中G为S-烷基)，氨基烷基(其中G为O-(CH₂)_n-NG¹G²)或杂环氨基烷基(其中G为O-(CH₂)_n-N＝G³)化合物，或转化成相应的酰胺(其中G为NG¹G²)。

式A化合物(其中G被卤化物或咪唑所取代)与1.0到5.0(较佳2)摩尔当量链烷醇、硫醇或氨、伯或仲胺或杂环氨基烷醇，选择性地在1.0到1.5(较佳1.25)摩尔当量有机叔碱(例如4-二甲基氨基吡啶或较佳为三乙胺)存在下于有机溶剂(例如二噁烷，四氢呋喃或较佳为二氯甲烷)中进行反应。反应在-10℃到50℃(较佳为25℃)进行1到24小时(较佳4小时)，制得相应的式A的化合物(其中G不为OH)。

式A盐的制备

某些式A化合物可被转化成相应的酸加成盐，该转化是通过对化学计量数量的适当酸，例如盐酸(如3摩尔当量形成三氯化物)进行处理而完成的。通常，将游离碱溶于极性有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中，并将酸加入甲醇或乙醇中。温度维持在0℃到50℃。相对应的盐自然地沉淀出来或者可以用较小极性的溶剂予以析出。

通过以过量的合适碱(例如氨或碳酸氢钠)进行处理，可将式A化合物的酸加成盐分解成为相应的游离碱，这种分解一般是在水溶剂的存在下，在0℃到50℃温度中进行的。利用常规方法(例如有机溶剂萃取)分离出游离碱。

某些式A化合物可被转化成相应的碱加成盐，该转化是通过对化学计量数量的适当碱，例如碳酸钠，碳酸氢钾，氢氧化锂，乙醇胺，卓甲胺(tromethamine)和类似物进行处理而完成的。通常，将游离酸溶于极性有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中，并将碱加入甲醇或乙醇中。温度维持在0℃到50℃。相应盐自然沉淀或者可以用极性稍小溶剂予以析出，或者可以蒸发所有溶剂之后分离得到盐，并选择性地在合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶所得到的残留物，所用溶剂例如为甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，二乙醚和类似物。

较佳的方法和最后步骤

将式A化合物(其中R¹被保护基取代)去保护。

将式A化合物(其中G为低级烷氧基)水解成为相应的酸(其中G为OH)。

将式A化合物(其中G为OH)酯化而得到相应的化合物(其中G为低级烷氧基，低级硫代烷基，NG¹G²，O-(CH₂)_n-NG¹G²或O-(CH₂)_n-N＝G³)。

将式A化合物与药学上可接受酸或碱接触，形成相应的酸或碱加成盐。

将式A的药学上可接受的酸加成盐与碱接触，形成相应的式A的游离碱。

较佳的化合物

一般较佳的式A化合物中R¹为H，G为OH和Z为式ZA，ZB，ZE或ZH的侧链，特别是那些R²为低级烷基，环烷基或乙烯基(特别是甲基，乙基，环丙基和乙烯基)。

Z为式ZA侧链的式A化合物之中，较佳为Z¹为甲基，Z²为H或甲基，Z³为甲基或乙基，和Z⁴为H的化合物；特别Z²和Z³为甲基，以及尤其是在(S)构形时Z²为H和Z²为甲基或乙基的化合物3

Z为式ZB的侧链的式A化合物之中，较佳为D¹-D²是-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-，Z⁵为H、甲基或乙基的化合物；特别Z⁵为甲基或乙基、尤其在(S)构形中为甲基的化合物。

目前，最佳的化合物为：(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；和(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸；

应用，试验和给药一般应用

本发明化合物，其药学上可接受的盐和药物组合物(统称化合物以便于以下叙述之用)为有效的免疫抑制试剂，抗发炎剂，抗肿瘤剂，抗增殖剂，抗病毒剂和抗牛皮癣剂，适用于哺乳动物，不管是家畜(牛，猪，绵羊，羊，马)，宠物(猫，狗)或较佳适用于人类。化合物为脱氢次黄嘌呤核苷酸(IMPDH)的抑制剂，因此可抑制重新开始合成嘌呤；该化合物具备抗增殖效应(例如抗平滑肌细胞和B和T淋巴细胞)及抑制抗体形成和细胞粘结分子在淋巴细胞和内皮细胞的葡萄糖作用。

作为免疫抑制剂时，该化合物可有效地治疗自体免疫相关疾病，例如，I型糖尿病；炎性肠病(例如克隆氏病和溃疡性结肠炎)；系统全身性红斑性狼疮；慢性活性肝炎；多发性硬化；格雷武司氏(Grave’s)病；桥本氏(Hashimoto’s)慢性甲状腺炎；巴萨氏(Behcet’s)症候群；重症肌无力；谢格鲁氏(Sjogren’s)症候群；恶性贫血；自发性肾上腺缺乏；和多腺自体免疫症候群I和II型。

该化合物也可用作治疗气喘，溶血性贫血，丝血体性肾炎和肝炎的免疫抑制剂。该化合物在作为免疫抑制剂的预防性用途包括治疗异体移植排斥，例如在心，肺，胰，肾，肝，皮肤和角膜异体移植，以及预防移植对宿主疾病。

该化合物可用于抑制血管受伤的增殖性反应，例如血管壁在血管造形术之后及后心通道手术的再狭窄。

化合物可用作抗发炎剂，例如在治疗类风湿性关节炎，幼小类风湿性关节炎和葡萄膜炎。

作为抗仲瘤剂时，该化合物可用于治疗固体肿瘤和恶性淋巴网状源。例如，化合物在治疗固体仲瘤的用途，包括头和颈部肿瘤，又包括鳞状细胞癌；肺癌，包括小细胞和非小细胞肺癌；纵隔癌；食道癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；胰癌，胆癌，胆囊癌和胆道癌；小肠癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴肿瘤和类癌瘤；直结肠癌，包括结肠癌和直肠癌；转移性癌；生殖泌尿系统癌，包括子宫癌，尿道癌肉瘤，和直肠细胞，输尿管囊，摄护腺，尿道，阴茎，睾丸，女阴，阴道，子宫颈，子宫内膜和输卵管等癌；乳癌；内分泌系统癌；软组织肉瘤；恶性间皮瘤；皮肤癌，包括鳞状细胞癌，基础细胞癌和黑色癌；中枢神经系统癌；恶性骨瘤；和血浆细赘瘤。

作为治疗啉巴网状源和抗肿瘤剂，该化合物可用于治疗，例如淋巴肿瘤和白血癌，包括B，T和前单核血球细胞恶性，蕈样霉菌病，非霍金斯淋巴肿瘤，Burkitt恶性淋巴肿瘤细胞和其它EBV型B淋巴细胞，源自异体移植受者的非洲淋巴细胞病毒。慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病和Hairy细胞血白病。

作为抗病毒剂，此化合物可用于治疗，例如，逆病毒，包括人类T-白血病病毒，I和II型(HTLV-1和HTLV-2)，人类免疫不足病毒，I和II型(HIV-1和HIV-2)和人类鼻咽癌病毒(NPCV)，以及治疗泡疹病毒，包括EBV感染，泡疹病毒6型，泡疹简式(simplex)，1和2型(HSV-1，HSV-2)和带状泡疹。

作为抗牛皮癣剂时，此化合物可治疗，例如牛皮癣和牛皮癣关节炎。试验根据以下参考资料所述以及对其所作的改进进行活性试验。

一般的抗发炎性，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制剂活性与抑制IMPDH有关联。在活体外评价中，测定IMPDH的抑制活性，例如根据Ander-son，J.H.和Sartorelli，A.C.，J.Biol.chem.，243：4762-4768(1968)所述方法测定其成形NADH的水平可预测其活性。

起始动物筛选试验以测定抗发炎活性潜力，包括辅助关节炎评价，例如依照Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol，Med.，91：95-101(1956)所述方法进行。同时，在活体外试验方面，例如使用来自患有类风湿性关节炎的患者的滑液移出物，Dayer，et al.，J.Exp.Med.，145：1399-1404(1977)可测定化合物是否显示抗发炎活性。

根据例如使用实验过敏性脑脊髓并通过对最先提出该方法的Grieg，et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，173：85(1970)所述的方法进行改良，测定自体免疫活性。

治疗气喘的人类临床试验是根据Erzurum，Leff，Cochran，et al.，所著“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma.Adouble-blind，placebo controlled study.”Ann.Int.Med.，114：353-360(1991)所述方法进行的。

实验动物器官或组织异体移植排斥活性是根据，例如，Hao，et al.，J.Im-munol.，139：4022-4026(1987)所述的方法测定的。除此之外，美国专利第4,707,443和EP226062(一并为本发明的参考资料)也叙述通过测定IL-2R水平来测定异体移植排斥的活性。在预防固体器官移植(例如肾)排斥方面建立人类临床试验是依以下所述方法进行的，例如Lindholm，Albrechtsen，Tufveson，et al.，“A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cy-closporin，azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplan-tation，”Thansplantation，54：624-631(1992)。移植对宿主疾病的人类临床试验是依照例如Storb，Deeg，whitehead，et al.，“Methotrexate and cyclosporincompared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus hostdisease after marrow transplantation for leukemis，”New England J.Med.，314：729-735(1986)所述进行的。

免疫抑制活性是依照活体内和活体外程序进行测定的。活体内活性是根据，例如使用改良自Jerne hemolytic plaque assay，〔Jerne，er al.，“the agarplaque technique for recognizing antibody producing cells，”Cell-bound anti-bodies，Amos，B.and Kaprowski，H.editors(wistar Institute Perss，Philadelphia)1962，p.109〕的方法进行测定的。活体外活性是根据，例如改良自Greaves，et al.，“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mi-togens，”Nature，248：698-701(1974)所述的方法进行测定的。

抗病毒活性是由，例如Amee，et al.，〔“Auti-Herpesvirus Activity of theAcyclic Nucleoside 9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine，”an-timicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)〕所述的方法，或者如Planterose〔“Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid，”Journal of General Virology，4：629(1969)〕所述的方法进行的。

抗病毒活性可同样地通过测量逆转录酶活性，例如依照Chen et al.，Biochem.Pharm.，36：4361(1987)所述方法进行测定。

抗HIV药效的人类临床试验(以及临床治疗情况)描述在及引述于，例如，Sande，et al.，“antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients，”JAMA，270(21)：2583-2589(1993)。大规模临床试验可依照，例如VolberdingP.A.et al.，“Zidovdine in asymptomatic human immundeficiency virus infec-tion：a controlled trial in persons with fewer than500 CD4 positive cells percubic millimiter，”New England J.Med.，322(14)：941-949(1990)所述方法进行。较小规模(PhaseI)临床试验可依照例如Browne，et al.，“2，’3’-Dide-hydro-3，-deoxythymidine(d4T)in Patients with AIDS or AIDS-RelatedComplex：A Phase I Trial.”J.Infectious Diseases，167：21-29(1993)所述方法进行。

牛皮癣系统活性试验可依照例如Spatz，et al.，“Mycophenolic acid inpsoriasis，”British Journal of Dermatology，98：429(1978)所述方法进行。

抗肿瘤活性试验可依照例如Carter et al.，〔“Mycophenolic acid：an anti-cancer compound with unusual properties，”Nature，223：848(1969)〕所述方法进行。

治疗狭窄的活体外活性被证实于，例如通过抑制平滑肌细胞增殖，如以下人类动脉平滑肌细胞增殖测定所建立的。人类平滑肌细胞在培养液中生长。将选定浓度的试验化合物加至新鲜介质中对试验组进行处理。两组均接受2μCi氚标记(放射性同位素标记)胸腺嘧啶(³HTdR)。24小时后，收集细胞，用闪烁计数器测量加入DNA的标记数量；比较试验组和对照组，该数量与细胞增殖成比例。当试验组比对照组的放射性同位素计数低时，就达到抑制平滑肌增殖的效果。测定需要抑制增殖50％的试验化合物浓度(IC₅₀)以及抑制增殖超过95％的浓度。

治疗狭窄的活体内活性被证实于，例如动脉狭窄的鼠和猪模式中。在鼠模式中，试验组用试验化合物治疗，从左颈动脉受伤前6天开始并持续14天。试验组与只有介质而不含试验化合物的对照组比较。伤口是轻轻地将空气注入左动脉的10毫米部位而获得的。不处理右动脉，从每一个受测体的左及右动脉取出动脉交错部位(10微米)，测定血管壁(内皮、血管内膜、介质)的面积。血管增殖数量是从受伤平均面积扣掉未受伤的右颈动脉平面积而得到的。当试验组显示低于对照组的增殖时，即表示血管增殖减少。

冠状血管造形术之后的再狭窄的人类临床试验是依照例如Serruys，Rutsch，Heyndrickx，et al.，“prevention of restenosis after percutaneoustransluminal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockade：arandomozed，double-blind，placebo-controlled trial.”Circulation，84：1568-80(1991)所述方法进行的。给药

式A化合物以有效治疗剂量给药，该剂量也就是足以治疗先前所述疾病的剂量。本发明化合物或其药学上可接受盐的给药可采用相似情况下任何可接受的给药方式。化合物可用于预防(例如预防异枝排斥)和治疗用途。

虽然尚未得到本发明化合物对人类最适当的剂量水平，一般而言，每日剂量约0.01到100.0毫克/公斤体重，较佳约0.1到64.3毫克/公斤体重，最佳约0.3到43.0毫克/公斤体重。因此，对体重70公斤的人给药时，剂量范围约每天0.7毫克到7克，较佳约每天7.0毫克到4.5克，最佳约每天21毫克到3.0克。显然活性化合物的给药数依治疗对象和疾病状态，疾病严重程度，给药方式和次数(例如在癌症化疗前一天口服给药和癌症化疗期间的静脉注射给药)及下处方的医生而定。

在使用本发明化合物治疗上述症状时，可使用任何药学上可接受的给药方式。式A化合物可单独给药或者与其它药学上可接受的赋形剂(包括固体，半固体，液体或喷雾剂量形式，例如片剂，胶囊，粉剂，液体，注射剂，悬浮剂，栓剂，喷雾剂或类似物)一起组合使用。式A化合物也可以采用持续或释控剂量形式给药，包括积贮(depot)注射物，渗透泵，药丸，透皮(包括电输送)膏药等，以便在预设速率下延长化合物的给药，较佳是以适合正确剂量单独给药的单位剂量形式。组合物常包括常规药学载体或赋形剂以及式A化合物或其药学上可接受的盐。除此之外，这些组合物可包括其它医药剂，药学剂，载体，佐剂等，例如多药物抗用改质剂(Multidrug resistance modifying agents)，类脂醇，免疫抑制，例如环波林A，氮杂硫普林(azathioprene)，拉普霉素(rapamycin)，FK506，布奎纳(brequinar)，列夫诺得leflunomide)和文克斯汀(vincrystine)。

一般而言，药学上可接受的组合物约含0.1％到90％，较佳约0.5％到50％(重量)式A化合物或盐，依所要给药模式而定，其余含量为合适的药学赋形剂，载体等。

一种用于以上详述情况的较佳给药方式为口服，其是使用方便的每天剂量处方，可依疾病感染程度而加以调整。对这种口服方式而言，通过加入任何常用的赋形剂，例如甘露醇，乳糖，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，克卡素(croscarmellose)钠，葡萄糖，凝胶，蔗糖，碳酸镁和类似物形成药学上可接受的组合物。此组合物为溶液，悬浮液，片剂，可分散片剂，丸剂，胶囊，粉剂，持续释放制剂和类似物。

组合物最好为丸剂或片剂，因此组合物除含有活性成分外还含有稀释剂，例如乳糖，蔗糖，磷酸二钙或类似物；润滑剂，例如硬脂酸镁或类似物；崩解剂，例如克卡素钠或类似物；结合剂，例如淀粉，金合欢胶(gum acacia)，聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，纤维素和其衍生物，和类似物。

液体给药的药物组合物可以将以上定义的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、悬浮在载体(例如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，乙二醇，乙醇和类似物)中，由此形成溶液或悬浮液而制得。若有需要，药物组合物也可含有微量的无毒性助剂，例如湿润剂，悬浮剂，乳化剂，或助溶剂，pH缓冲剂和类似物，例如乙酸钠，柠檬酸钠，环糊精衍生物，聚环氧乙烷，脱水山梨醇单月桂酸酯或硬脂酸酯等。制备此剂量形式的实际方法是熟知的，或者对熟悉本领域的人士而言是明显的；例如可参见Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。该组合物或制剂在任何情况下都含有足以减轻被治疗症状数量的活性化合物。

可以制备含有0.005％到95％活性成分，其余是药学上可接受的载体的剂量形式或组合物。

对口服给药方式而言，通过加入任何常用的赋形剂，例如药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物，克卡素钠，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，糖精钠和类似物。这种组合物为溶液，悬浮剂，片剂，胶囊，粉剂，持续释放制剂和类似形式。这种组合物可含有0.01％到95％，较佳含0.1％到50％活性成分。

对含液体的固体剂量形式而言，在例如二碳酸丙酯(propylene carbonate)，植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮物较佳被封胶于凝胶胶囊内。这种酯溶液，其制备和封胶方法披露在美国专利第4,328,245；4,409,239和4,410,545中。对液体剂量形式而言，可用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)将溶液(例如于聚乙二醇中所形成的溶液)稀释到容易给药的状态。

或者，可将活性化合物或盐溶解或悬浮于植物油，乙二醇，甘油三酯，丙二醇酯(例如二碳酸丙酯)和类似物中，并将这些溶液或悬浮液封胶于硬质或软质凝胶囊壳中，制备液体或半固体口服制剂。

其它有用的制剂包括那些记载美国专利RE28,819和4,358,603的制剂。

非经肠道给药的一般特征是注射，皮下或肌内注射或静脉注射。注射剂可制备成常规形式(液体溶液或悬浮物)。注射前可在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式或乳液。合适的赋形剂有例如水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇和类似物。除此之外，若有需要，药物组合物也可含有微量的无毒性助剂，例如湿润剂，乳化剂，pH缓冲剂，增溶剂和类似物，例如乙酸钠，聚环氧乙烷，脱水山梨醇单月桂酯，三乙醇胺油酸酯，环糊精等。

一项最新的非肠道给药的方法是注入缓慢释放或持续释放系统，以维持固定的剂量水平，参见美国专利第3,710,795号。

这种非肠道给药的组合物所含活性化合物的百分比取决于其具体的特性以及化合物活性和对象的需求。然而，可使用溶液中活性成分的百分比为0.01％到10％，若组合物为固体时，该百分比将更高，使用前必须先稀释至上述百分比。组合物的溶液中最好含0.2％到2％的活性剂。

活性化合物或盐的制剂也可以是喷雾剂或溶液，用喷雾器向呼吸道给药，或以微细粉吹入给药，可单独使用或与其它惰性载体如乳糖一起组合使用。在此情况下，制剂的颗粒直径小于50微米，较佳小于10微米。实施例

以下制备和实施例仅为了使熟知本领域的人士更清楚地了解并实施本发明，不应视为限制本发明的范围，而只是作为说明和代表而已。实施例1

1A.式2，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R^b为甲苯磺酰基，低级烷基为甲基

在0℃时，将对甲苯磺酰氯(30克)加入到(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(40克)在吡啶(200毫升)中所形成的溶液中。6小时后，将溶液倒入冰中，以稀盐酸酸化到pH为3。以乙酸乙酯萃取该溶液，萃取物被干燥，蒸干，得到(E)6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。

lB.式2，其中Z^a各不相同

依A部分的方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：

(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)3-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸乙酯；

(E)2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-环戊-l-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；

以及式IA化合物，其中Z^a相当于下表中的侧链：

Z¹ Z² Z³ Z⁴ 异构体甲基 H H 甲基甲基甲基 H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基 H H 甲基CF₃ H H 甲基CF₃ H H HH H H HH H H 甲基甲基甲基 H HH 甲基 H 甲基甲基 H H 甲基甲基甲基 H 甲基非对映异构体A甲基甲基 H 甲基非对映异构体B甲基甲基 H 甲基 (+)单-异构体甲基 H H 甲基 2-(R)异构体甲基 H H 甲基 2-(S)异构体甲基 H H 乙基 2-(S)异构体甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 异丙基甲基 H H 环丙基甲基 H H 环丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基甲基甲基 H 甲氧基 H甲基 H 乙氧基乙基甲基 H 甲硫基 H甲基 H 乙硫基甲基甲基甲基 H H甲基乙基 H HH 乙氧基 H H甲基乙氧基甲基 H甲基乙氧基 H H甲基乙氧基 H 苯基甲基乙氧基 H 乙基乙基甲氧基 H HCF₃ 正丙氧基 H HCl 乙氧基 H H乙基 H 叔丁基 H 2-(S)异构体正丙基 H 甲基 H 2-(R)异构体甲基 H H 甲基H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基甲基 SO-甲基甲氧基甲基甲氧基 SO-乙基苯基CF₃ H SO-叔丁 H

基Cl H H HF H H HCl H H 环戊基甲基 H 环丙基环丙基甲基 H S-甲基 H正丙基 H S-丙基 H甲基甲基 S-乙基 H

D-D₂ Z⁵ Z⁸ 异构体(CH₂)₂ H H(CH₂)₄ H H(CH₂)₅ H HCH₂-O-CH₂ H HCH₂-O-CH₂ 甲基 H 1(S)，2(S)异构体CH₂-O-CH₂ 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (-)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (+)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (±)异构体CH₂-S-CH₂ H 甲基CH₂-NH-CH₂ H H(CH₂)₂-S(O)-CH₂ H H(CH₂)₂-O-CH₂ H 甲基(CH₂)₂-O-CH₂ H H(CH₂)₂ H H(CH₂)₃ 甲基 H1(S) 非对映异构体A(CH₂)₃ 甲基 H1(S) 非对映异构体B(CH₂)₃ 乙基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₃ 乙基 H 1(S)，2(S)异构体(CH₂)₃ 正丙基 H(CH₂)₄ 甲基 H 非对映异构体A(CH₂)₄ 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₄ 甲基 H 非对映异构体B(CH₂)₄ 甲基 H 1(S)，2(S)异构体(CH₂)₄ 乙基甲基(CH₂)₃ 正己基甲基Z⁵ Z⁶ Z⁷ 异构体H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 HH H H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔丁基 H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基 H甲基 4-COOH H甲基 4-氯 H甲基 5-氯 H甲基 5-溴 6-溴甲基 6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基 H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基 H正丙基 4-COOH H正丙基 4-氯 H正丙基 5-氯 H正丙基 5-溴 6-溴正丙基 6-硝基 HD⁴ Z¹ 异构体CH₂ 氢O-CH₂ 甲基CH₂ 乙基CH₂ 正丙基(CH₂)₂ H(CH₂)₂ 甲基CH₂ 氢(CH₂)₂ 乙基(CH₂)₃ H(CH₂)₃ 甲基CH₂ CF₃以上制得

(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸乙酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的式2化合物。实施例22A.式3，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R^b为甲苯磺酰基。

将(E)6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(28克)在2，4，6-可力丁(100毫升)中所形成的溶液加热到65℃，加入碘化锂(50克)。3天之后，将溶液加至乙酸乙酯和稀盐酸中。干燥有机层，蒸干，得到(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸。2B.式3，其中Z^a各不相同

依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式2化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸；

3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸；

(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；

4-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸；

3-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；以及其它相应的列于实施例1B表中的式3化合物。实施例33A.式4，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R^b为甲苯磺酰基，低级烷基为甲基

将(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸(23克)和对甲苯磺酸(0.8克)在甲醇(150毫升)中形成的溶液搅拌18小时，然后将其加至水和乙酸乙酯中。干燥有机层，蒸发，残留物在硅胶上以己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(40∶58∶2)作为洗脱液进行色谱分离，得到(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。3B.式4，其中Z^a各不相同

依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；以及其它相应的列于实施例1B表中的式3化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式4化合物。实施例44A.式5，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R^b为甲苯磺酰基，低级烷基为甲基

在0℃，将三氟甲磺酸酐(10.57克)加入到

(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于二氯甲烷(500毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液中。6小时后，将反应混合物加入到过量的碳酸氢钠水溶液中。干燥有机层，蒸发，得到(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。4B.式5，其中Z^a各不相同

依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯：

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-6-羟基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式4化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋南-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式5化合物。实施例55A.式6，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R^b为甲苯磺酰

基，R²为乙烯基，低级烷基为甲基

将氯化锂(4.8克)，三(二偏亚苄基丙酮)-二钯(O)氯仿加合物(0.65克)，三苯胂(1.6克)和(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(24.2克)于N-甲基吡咯烷酮(220毫升)中的混合物加热至55℃，加入乙烯基三丁基锡(15克)。3小时后，将混合物加入到水(500毫升)，氟化钾(16克)和乙酸乙酯中。干燥有机层，用硅藻土过滤，蒸发，得到(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。5B.式6，其中Z^a各不相同

依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯：

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式5化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基-5-异苯并呋喃基甲基〕-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)-3-〔2-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)-2-〔3-〔1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；以及其它相应的列于实施例1B表中的式6化合物。5C.式6，其中R²各不相同

依照A部分方法，以下列化合物代替乙烯基三丁基锡：

甲基三丁基锡；

环丙基三丁基锡；

氟乙烯基三丁基锡；

三氟乙烯基三丁基锡；

丙-2-烯基三丁基锡；

乙炔基三丁基锡；

戊-2-炔基三丁基锡；

烯丙基三丁基锡；和

4-甲氧基苄氧基甲基三丁基锡；得到；

(E)6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；5D.式6，其中R²各不相同

依照A部分方法，以乙基三丁基锡代替乙烯基三丁基锡，以(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯。实施例66A，式AA，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R²为乙烯基

将(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.37克)和氢氧化锂(0.4克)在甲醇(6毫升)和水(6毫升)中所形成的溶液在62℃加热15小时。反应混合物用硫酸氢钠水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥之后蒸发，残留物在硅胶上以乙酸乙酯/己烷/乙酸为洗脱液进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为148-149℃(叔丁基甲基醚/己烷)。6B.式AA，其中Z^a各不相同

依照部分方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：

(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)-3-〔2-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E·)-2-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；

以及其它相应的列于实施例1B表中的式6化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸；

3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸；

(E)-3-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；

4-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸；

3-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；

以及相应的列于下表中R²为乙烯基的其它式AA化合物。

Z¹ Z² Z³ Z⁴ 异构体甲基 H H 甲基甲基甲基 H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基 H H 甲基CF₃ H H 甲基CF₃ H H HH H H HH H H 甲基甲基甲基 H HH 甲基 H 甲基甲基甲基 H 甲基非对映异构体A甲基甲基 H 甲基非对映异构体B甲基甲基 H 甲基 (+)单一异构体甲基 H H 甲基 2-(R)异构体甲基 H H 甲基 2-(S)异构体甲基 H H 乙基 2-(S)异构体甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 异丙基甲基 H H 环丙基甲基 H H 环丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 甲基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基甲基甲基 H 甲氧基 H甲基 H 乙氧基乙基甲基 H 甲硫基 H甲基 H 乙硫基甲基甲基甲基 H H甲基乙基 H HH 乙氧基 H H甲基乙氧基甲基 H甲基乙氧基 H H甲基乙氧基 H 苯基甲基乙氧基 H 乙基乙基甲氧基 H HCF₃ 正丙氧基 H HCl 乙氧基 H H乙基 H 叔丁基 H 2-(S)异构体正丙基 H 甲基 H 2-(R)异构体H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基甲基 SO-甲基甲氧基甲基甲氧基 SO-乙基苯基CF₃ H SO-叔丁 H

D¹-D² Z⁵ Z⁸ 异构体(CH₂)₂ H H(CH₂)₄ H H(CH₂)₅ H HCH₂-O-CH₂ H HCH₂-O-CH₂ 甲基 H 1(S)，2(S)异构体CH₂-O-CH₂ 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (-)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (+)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (±)异构体CH₂-S-CH₂ H 甲基CH₂-NH-CH₂ H H(CH₂)₂-S(O)-CH₂ H H(CH₂)₂-O-CH₂ H 甲基(CH₂)₃-O-CH₂ H H(CH₂)₃ 甲基 H1(S) 非对映异构体A(CH₂)₃ 甲基 H1(S) 非对映异构体B(CH₂)₃ 乙基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₃ 乙基 H 1(S)，2(S)异构体(CH₂)₃ 正丙基 H(CH₂)₄ 甲基 H 非对映异构体A(CH₂)₄ 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₄ 甲基 H 非对映异构体B(CH₂)₄ 甲基 H 1(S)，2(S)异构体(CH₂)₄ 乙基甲基(CH₂)₃ 正己基甲基Z⁵ Z⁶ Z⁷ 异构体H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔丁基 H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基 H甲基 4-COOH H甲基 4-氯 H甲基 5-氯 H甲基 5-溴 6-溴甲基 6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基 H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基 H正丙基 4-COOH HH H H正丙基 4-氯 H正丙基 5-氯 H正丙基 5-溴 6-溴正丙基 6-硝基 H

D⁴ Z¹ 异构体CH₂ 氢O-CH₂ 甲基CH₂ 乙基CH₂ 正丙基(CH₂)₂ H(CH₂)₂ 甲基(CH₂)₂ 乙基(CH₂)₂ H(CH₂)₃ 甲基CH₂ CF₃6C.式AA，其中R²各不相同

依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：

(E)6-(1，3-二氢-6，7-二甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到：

(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点167℃-170℃(乙酸乙酯)；

(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点141℃-142℃(叔丁基甲基醚)；

(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点172℃-174℃(叔丁基甲基醚)；

(E)6-(1，3-二氢-6-氟乙烯基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(1，3-二氢-6-乙炔基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-炔基)异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-(4-甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。6D.式AA，其中Z^a和R²各不相同

依照A部分方法，以(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸，熔点为180℃-182℃(丙酮/己烷)。实施例77A，式6，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R^b为甲苯酰基，

R²为乙基，低级烷基为甲基。

将(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(17.7克)和三(三苯膦)氯化铑(1.2克)在苯(180毫升)和乙醇(180毫升)中所形成的溶液氢化11小时。在真空中除去溶剂，残留物在乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中结晶，得到(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为101.3-102.8℃。7B.式6，其中Z^a各不相同

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；

以及其它相应的列于实施例1B表中的式6化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸甲酯；

3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

(E)-3-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸甲酯；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；

4-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯；

3-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋南-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸甲酯；

以及其它相应的列于实施例1B表中R²为乙基的式6化合物。实施例88A，式AA，其中Z^a为式ZA的侧链，Z¹为甲基，Z²，Z³和Z⁴为H，R²为乙基

将(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(3.16克)和氢氧化锂(1.2克)在1∶1的甲醇水溶液(40毫升)中所形成的溶液在62℃加热18小时。将溶液酸化，以乙酸乙酯萃取。萃取物干燥之后蒸发，残留物在硅胶上以酯酸乙酯/己烷/乙酸作洗脱液进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为141-142℃(叔丁基甲基醚)。8B.式AA，其中Z^a各不相同

3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；

3-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；

以及其它相应的列于实施例1B表中R²为乙基的式6化合物，得到：

(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸，熔点168℃-169℃(叔丁基甲基醚)；

3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸；

(E)-3-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊烷-1-羧酸；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；

4-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸；

3-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕丙酸；

(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕环戊烷羧酸；

以及其它相应的列于下表中R²为乙基的式AA化合物：

Z¹ Z² Z³ Z⁴ 异构体甲基 H H 甲基甲基甲基 H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基 H H 甲基CF₃ H H 甲基CF₃ H H HH H H HH H H 甲基甲基甲基 H H 消旋异构体

熔点180℃-182℃

(丙酮/乙烷)H 甲基 H 甲基甲基甲基 H 甲基非对映体异构体A甲基甲基 H 甲基非对映体异构体B甲基甲基 H 甲基 (＋)单一异构体甲基 H H 甲基 2-(R)异构体甲基 H H 甲基甲基 H H 甲基 2-(S)异构体甲基 H H 乙基 2-(S)异构体甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 异丙基甲基 H H 环丙基甲基 H H 环丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基甲基甲基 H 甲氧基 H甲基 H 乙氧基乙基甲基 H 甲硫基 H甲基 H 乙硫基甲基甲基甲基 H H甲基乙基 H HH 乙氧基 H H甲基乙氧基甲基 H甲基乙氧基 H H甲基乙氧基 H 苯基甲基乙氧基 H 乙基乙基甲氧基 H HCF₃ 正丙氧基 H HCl 乙氧基 H H乙基 H 叔丁基 H 2-(S)异构体正丙基 H 甲基 H 2-(R)异构体H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基甲基 SO-甲基甲氧基甲基 H H 甲基甲基甲氧基 SO-乙基苯基CF₃ H SO-叔丁基 HCl H H HF H H HCl H H 环戊基甲基 H 环丙基环丙基甲基 H S-甲基 H正丙基 H S-丙基 H甲基甲基 S-乙基 HD¹-D² Z⁵ Z⁸ 异构体(CH₂)₂ H H(CH₂)₄ H H(CH₂)₅ H HCH₂-O-CH₂ H HCH₂-O-CH₂ 甲基 H 1(S)，2(S)异构体CH₂-O-CH₂ 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (-)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (+)异构体(CH₂)₂-O-CH₂ H H (±)异构体CH₂-S-CH₂ H 甲基CH₂-NH-CH₂ H H(CH₂)₂-S(O)-CH₂ H H(CH₂)₂-O-CH₂ H 甲基(CH₂)₃-O-CH₂ H H(CH₂)₃ 甲基 H1(S) 非对映异构体A(CH₂)₃ 甲基 H1(S) 非对映异构体B(CH₂)₂ H H(CH₂)₃ 乙基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₃ 乙基 H 1(S)，2(S)异构体(CH₂)₃ 正丙基 H(CH₂)₄ 甲基 H 非对映异构体A(CH₂)₄ 甲基 H 1(S)，2(R)异构体(CH₂)₄ 甲基 H 非对映异构体B(CH₂)₄ 甲基 H 1(S)，2(S)异构体(CH₂)₄ 乙基甲基(CH₂)₃ 正己基甲基

Z⁵ Z⁶ Z⁷ 异构体H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 HH H H甲基 5-叔丁基 H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基 H甲基 4-COOH H甲基 4-氯 H甲基 5-氯 H甲基 5-溴 6-溴甲基 6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基 H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基 H正丙基 4-COOH H正丙基 4-氯 H正丙基 5-氯 H正丙基 5-溴 6-溴正丙基 6-硝基 H

D⁴ Z¹ 异构体CH₂ 氢O-CH₂ 甲基CH₂ 乙基CH₂ 正丙基(CH₂)₂ H(CH₂)₂ 甲基(CH₂)₂ 乙基(CH₂)₃ HCH₂ 氢(CH₂)₃ 甲基CH₂ CF₃实施例99A.(E)6-(1，3-二氢-6-(对甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧

基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯

将氯化锂(1.6克)，三(二偏亚苄基丙酮)-二钯(O)氯仿加合物(0.22克)，三苯胂(0.53克)，(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.0克)和N-甲基吡咯烷酮(70毫升)的混合物加热到55℃，加入对甲氧基苄氧基甲基三丁基锡(7.5克)。3小时后，将该溶液加至水(200毫升)、氟化钾(5克)和乙酸乙酯(200毫升)中。干燥有机层，以硅藻土(Celite)过滤，蒸发，残留物在硅胶上以己烷：乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-(对甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9B.(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋南-5-

基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯

在0℃将(E)6-(1，3-二氢-6-对甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.5克)溶于三氟乙酸(10毫升)中，30分钟后，在真空中除去溶剂，残留物在硅胶上以己烷：乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9C.(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-

基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯

将(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.2克)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入氯铬酸吡啶鎓(0.15克)。1小时后，加入水(25毫升)。干燥并蒸发有机溶液，残留物在硅胶上以己烷：乙酸乙酯为洗脱液，进行色谱分离，得到(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9D.式A，其中R²为对甲氧基苄氧基甲基，羟甲基和甲酰基

依照实施例6的方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氢-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯：

(E)6-(1，3-二氢-6-(对甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；

(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；得到

(E)6-(1，3-二氢-6-(对甲氧基苄氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

(E)6-(1，3-二氢-6-羟甲基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：

(E)6-(1，3-二氢-6-甲酰基-7-甲基-3-氧-4-对甲苯磺酰氧基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。实施例10

(E)-2-(2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏

亚乙基〕环戊-1-(S)基}乙酸；10A.(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-

4-己烯酸甲酯

将(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸在甲醇(200毫升)中所形成的溶液用对甲苯磺酸(0.8克)处理，并在25℃搅拌16小时。反应混合物冷却到0℃，过滤收集(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点116.5℃-117.6℃。10B.(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯

并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯

将(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.61克)和咪唑(3.5克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中所形成的溶液用叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.50克)处理，并在25℃搅拌14小时。然后将反应混合物倒入冰水中，以乙醚萃取。以硫酸镁干燥，蒸发，得到(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。10C.2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃

-5-基)乙醛

在-70℃，用过量Oxone^处理(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(10.6克)在二氯甲烷(150毫升)，甲醇(150毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液。反应混合物以二甲基硫醚(20毫升)骤冷，并在25℃搅拌5小时。将反应混合物倒入1N硫酸氢钠水溶液中。以1∶1的乙酸乙酯∶己烷加以萃取，在硅胶色谱上进行纯化，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)乙醛，熔点90.9℃-91.6℃。10D.dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯

并呋喃-5-基)-1-羟基-1-基〕环戊-1-烯

将1-溴环戊烯(21.4克)在四氢呋喃(100毫升)中所形成的溶液在30分钟内加入到镁(3.62克)在四氢呋喃(30毫升)中所形成的溶液中。此反应混合物回流15分钟，然后以四氢呋喃稀释，使得最后的体积为200毫升。在-65℃将此Grignard试剂(31毫升)加入到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋南-5-基)乙醛在四氢呋喃(100毫升)中所形成的溶液中，40分钟后，将反应混合物倒入氯化铵水溶液中，以乙醚加以萃取，得到的油状物在叔丁基甲基醚/己烷中重结晶，得到dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-羟基-1-基〕环戊-1-烯，熔点为129.5℃到132℃。10E.环戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并

呋喃-5-基)甲酮

将二甲亚砜(3毫升)在二氯甲烷(100毫升)中所形成的溶液冷却到-60℃，并用三氟乙酸酐(4毫升)加以处理，然后在5分钟内加入dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-羟基-1-基〕环戊-1-烯(4.1克)在二氯甲烷(14毫升)中所形成的溶液，并在-60℃搅拌1小时。加入三乙胺(11毫升)，将反应混合物加热到20℃，加入水(aqueousWorkup)，以二氯甲烷予以萃取，得到的油状物用叔丁基甲基醚重结晶，得到环戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)甲酮，熔点128.2℃-129.4℃。10F.(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并

呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷

以(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并〔1，2-c〕(1，3，2)oxazabo-role(3毫升)的1M的甲苯溶液处理环戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基甲基)甲酮(4.2克)。在真空中蒸去甲苯，加入2毫升二氯甲烷。反应混合物冷却至-30℃，并在45分钟内分三次加入硼烷/二甲硫醚(0.33毫升)，反应混合物在-30℃搅拌16小时，加入1M氯化氢/乙醚(3毫升)予以骤冷。加入甲苯(10毫升)，过滤溶液，以乙醚(200毫升)加以稀释，用盐酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和盐水予以洗涤，蒸干，得到的油状物用硅胶色谱予以纯化，得到(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷。该产物进一步在叔丁基甲基醚中结晶纯化，得到对映异构体过量97.8％的物质(chiracel OD-H，85∶15的己烷∶异丙醇，0.8毫升/分，较短的8.3分钟，较长的9.2分钟)。10G.(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-

3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯

将(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷(2.8克)，新戊酸(0.1克)和原乙酸三乙酯(125毫升)的混合物加热到138℃。2.5小时后，加入更多的新戊酸(65毫克)，并使反应持续1个多小时。冷却反应混合物，在真空中除去过量的原乙酸三乙酯，残留物在硅胶上进行色谱分离(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯。10H.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯

将(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氢-6-乙基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯(1.24克)在四氢呋喃(8毫升)中所形成的溶液冷却到0℃，以1M四丁基氟化铵(在3毫升的四氢呋喃中)进行处理。5分钟后，将反应混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，蒸干，残留物在硅胶上进行色谱分离(20％的乙酸乙酯/乙烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯，熔点95.0-95.7℃。10I.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸

用氢氧化锂(1.6克)处理(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸乙酯(0.4克)于甲醇(20毫升)和水(20毫升)中所形成的混合物。将反应混合物在65℃加热2小时，然后予以冷却。在真空中除去甲醇，残留物用过量的1M硫酸氢钠处理。以乙酸乙酯萃取，接着干燥和蒸发，得到的残留物在三丁基甲基醚中重结晶，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基}乙酸，熔点168.2-169.3℃，异构体过量96.4％(Chiracel AD，85∶15的己烷∶异丙醇，0.1％三氟乙酸，0.8毫升/分，较短12.6分钟，较长13.5分钟)。实施例11-16

这些实施例说明制备含式A活性化合物例如(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-乙烯基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的药物制剂，其它式A化合物，例如实施例1到10所制得的，可在制备这些实施例的制剂中用作活性化合物。

实施例11

此实施例说明口服给药的代表性药物制剂的制备。成分每个胶囊的含量(毫克)活性化合物 200经喷雾干燥的乳糖 148硬脂酸镁 2

混合以上成分，装入硬壳凝胶胶囊。实施例12

此实施例说明另一种口服给药的代表性药物制剂的制备。成分每片含量(毫克)活性化合物 400玉米淀粉 50克卡素钠 25乳糖 120硬脂酸镁 5

彻底混合以上成分，压成单个划线(single scored)的片剂。实施例13

制备含以下成份的口服给药的悬浮剂成分含量活性化合物 1.0克富马酸 0.5克氯化钠 2.0克对羟苯甲酸甲酯 0.15克对羟苯甲酸丙酯 0.05克颗粒糖 25.5克山梨糖醇(70％溶液) 12.85克Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0克增味剂 0.035毫升着色剂 0.5毫克蒸馏水加到(q.s to)100毫升实施例14

制备含以下成份，缓冲到合适pH的注射剂成分含量活性化合物 0.2克乙酸钠缓冲溶液(0.4M) 2.0毫升HCl(1N)或加至合适的pH氢氧化钠(1N)水(经蒸馏，消毒) 加至20毫升实施例15

此实施例说明一种局部给药的代表性药物组合物的制备成分克活性成分 0.2-10Span60 2Tween60 2矿物油 5凡士林 10对羟苯甲酸甲酯 0.15对羟苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01水加至100

边搅拌边将除了水之外的所有上述成分混合并加热到60℃-70℃，在60℃边激烈搅拌边加入足量的水，以使成分乳化，然后再加入水使总量达到100克。实施例16含以下成份，总量为2.5g的栓剂的制备：活性化合物 500毫克witepsol H-15^* 剩余量(^*饱和植物脂肪酸的甘油三酯；HULS，Inc.，New jersey产品)实施例17

采用抑制IMP脱氢酶评价活体外测定治疗活性(作为抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制剂)

此评价是采用改进后的Anderson J.H.and Sartorelli，A.C.，Jour.Bi-ol.Chem，243：4762-4768(1968)所述的方法，其是测定5′-单磷酸次黄嘌呤核苷(″IMP)被人类II型IMP脱氢酶(“IMPDH”)转变成为5′-黄苷酸(“XMP”)时形成的NADH(λ_max＝340nm，ε₃₄₀＝6，220M^-1cm^-1)。

化合物被溶解及稀释于DMSO，将含有0，0.01，0.10，1.0，10和100μM的反应溶液置于一次性甲基丙烯酸塑料比色皿(“紫外线穿透”塑料，径长1公分：1.5毫升容量)中。该溶液(0.5-1毫升)含以下成分：0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mM IMP；0.10mMNAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0,010单位/毫升；一单位酶在40℃于饱和基质浓度(200μM IMP和400μM NAD)，每分钟催化形成一个微摩尔NADH)。反应在40℃进行，并通过加入酶而引发。麦考酚酸(IC₅₀约0.02μM)作为正(positive)对照组。在紫外/可见分光光度计340nm处监控反应10分钟，收集反应速率数据。

用Systat程序在Macintosh计算机上将相对于对照组的相对活性(frae-tional activity)代入下列方程式以测定50％抑制值(IC₅₀)：

相对活性＝MAX/((X/IC₅₀)n＋1)

X为化合物浓度，n代表来自简单竞争抑制模式而引起的数据偏差。

在以本方法进行测试时，本发明的化合物抑制IMPDH，表明其抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制剂的活性，如下表所示。R¹ R² Z Z¹ Z² Z³ Z⁴ G IC₅₀(μM)H 乙基 ZA 甲基甲基 H H H 0.0084实施例18

采用人类周边血液淋巴细胞对植物凝血素(PHA)的响应测定活体外免疫抑制剂活性

此方法是对最初由Greaves，et al.，(“Activation of human T and B lym-phocytes by polyclonal mitogens”Nature，248：698-701(1974))所述的方法的改进方法。

人类单核细胞(“PBL”)在Ficoll-Plaque(Pharmacia)中通过密度梯度分离法从肝素化全血液中分离。在冲洗之后，在微量滴定培养皿上以RPMI1640添加5％胚胎牛血清，青霉素和链霉素培养2×10⁵细胞/井。加入10微克/毫升有PHA(sigma)。在0时刻将浓度为104到108M的试验物添加到培养液中。共有4组培养物在37℃于湿大气中在7％二氧化碳中培养72小时。在最后6小时加入0.5μCi/井的³H-胸腺核苷。用自动收集器将细胞收集在玻璃纤维过滤器上，以标准闪烁方法测定放射性活度。用图形方法测定分裂素刺激的50％抑制浓度(“IC₅₀”)。

为了评估对T和N淋巴细胞的微差效应，使用不同的分裂素：PWM(sig-ma)为20微克/毫升，结合到Sepharose(SPA)的葡萄球菌蛋白A(Sigma)为2毫克/毫升或者为14微克/毫升的蛋白A。

用本方法试验时，本发明化合物显示出免疫抑制剂活性。实施例19

使用溶血血小板成形细胞评价测定活体免疫抑制剂活性

此方法改良自“The agar plaque technique for recognizing antibody pro-ducing cells”，该方法最初是由Jerne et al.，(Cellbound antibodies，Amos andKaprowski editors(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P.109)提出的。

将几组5到6C578B1/6雄性大鼠用1×10⁸个羊红血球细胞(“SRBC”)敏化，并同时在水介质中用口服剂量形式的试验物进行处理。对照组的动物用相同体积的介质进行处理。植入SRBC4天后，将脾在一疏松的Ten Broeck均质器中打散，测定被核化的细胞(WBC)数目，并将脾细胞悬浮液以0.5％浓度与SRBD，天竺鼠补充物和琼脂溶液混合。将上述混合物(0.1毫升)的等份试样滴于四分的陪替氏培养皿上，以纸片覆盖。在37℃培养2小时，以解剖显微镜计数形成血小斑细胞(PFC)四周的溶血面积。计算每一个鼠脾总的WBC/脾，PFC/脾和PFC/106WBC(“PPM”)。然后比较每个处理组与介质处理的对照组的几何平均值。

用本方法进行试验时，本发明的化合物显示免疫抑制剂活性。

虽然参考特定的具体实施例对本发明进行了描述，但熟知本领域的人士应该知道在不偏离本发明的精神和范围的情况下可对本发明作各种改变，相对应物可被代替。除些之外，可对本发明的目的，精神和范围进行许多修正以适应具体情况，材料，材料组合物，方法，方法步骤。所有此类修正都在所附权利要求范围中。所有上述专利和公报列于此引本发明的参考。

Claims

1.一种下式表示的化合物：

其中

R¹为H或C(O)R¹⁰，其中R¹⁰为低级烷基，芳基或NH-芳基；

R²为低级烷基，环烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R¹¹，丙二烯基，CHO或CH₂OR¹²，其中R¹¹为H或低级烷基，R¹²为H或4-甲氧基苄基；和

Z为选自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG和ZH的侧链；其中

Z¹为H，低级烷基，卤素或CF₃；

Z³为H，低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，苯基或S(O)_m-低级烷基，其中M为0，1或2；

Z⁴为H，低级烷基，卤素或苯基；或

Z³和Z⁴与其所连接的碳原子一起形成3到5个碳原子的环烷基；

n为1到6的整数，

G¹为H或低级烷基，

G²为H或低级烷基，和

＝G³为4到6个碳原子的低级亚烷基，或者为3到5个碳原子的低级亚烷基加上一个-O-、-S-或-N(G⁴)-，其中G⁴为H或低级烷基；或

其中

Z⁵为H或低级烷基；

Z⁸为H，低级烷基或与D²形成一个双键；

D¹和D²与其相邻的碳原子一起形成选择性取代的、饱和或不饱和的、具有3到7个原子的碳环或杂环；G如上定义；或其中

Z⁸为H或低级烷基；和

Z⁵和G定义同上；或其中

D³为-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

G定义同上；或其中

Z⁶为H，低级烷基，COOH，NH₂，叠氮基或卤素；

Z⁷为H，低级烷基或卤素；

Z⁵和G定义同上；或其中

Z¹和G定义同上；或

其中

D³，Z²，Z³，Z⁴和G定义同上；或

其中

D⁴为-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-O-，或-O-CH₂-；

Z¹和G定义同上；或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1中所述的化合物或盐，其特征在于Z选自式ZA，ZB，ZE和ZH。

3.如权利要求1中所述的化合物或盐，其特征在于R¹为H。

4.如权利要求3中所述的化合物或盐，其特征在于G为OH。

5.如权利要求4中所述的化合物或盐，其中R²为甲基，乙基，乙烯基或环丙基。

6.如权利要求3中所述的化合物或盐，其特征在于G为吗啉代乙氧基。

7.如权利要求1中所述的化合物或盐，其包括单一对映异构体，非对映异构体，消旋混合物或非消旋混合物。

8.如权利要求4中所述的化合物或盐，其特征在于Z为ZA的侧链。

9.如权利要求8中所述的化合物或盐，其特征在于

R²为甲基，也就是(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6，7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

R²为乙基，也就是(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

R²为环丙基，也就是(E)6-(6-环丙基-1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

R²为乙烯基，也就是(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；

R²为乙基，Z²为甲基，也就是(E)6-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸。

10.如权利要求4中所述的化合物或盐，其特征在于Z为式ZB的侧链。

11.如权利要求10中所述的化合物或盐，其特征在于Z⁵和Z⁸为H，D¹-D²为-(CH₂)₃-，R⁵为乙基，也就是(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)偏亚乙基〕环戊-1-基〕乙酸。

12.如权利要求4中所述的化合物或盐，其特征在于Z为式ZE的侧链。

13.如权利要求12中所述的化合物或盐，其特征在于Z5为甲基，Z7为H，Z6为H，也就是(E)2-〔3-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-羟基-3氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸。

14.如权利要求4中所述的化合物或盐，其特征在于Z为式ZH的侧链。

15.如权利要求14中所述的化合物或盐，其特征在于

D⁴为-CH₂-，也就是(E)2-〔3-(1，3-二氢-6，7-二甲基-4-羟基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环戊烷-1-羧酸；

D⁴为-CH₂-CH₂-，也就是(E)2-〔3-(1，3-二氢-6-乙基-4-羟基-7-二甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环戊烷-1R-羧酸乙酯。

16.一种药物组合物，其含有有效治疗量的如权利要求1中所述的化合物或盐，并混合至少一种药学上可接受的赋形剂。

17.一种治疗哺乳动物免疫，发炎，肿瘤，增殖，病毒和牛皮癣疾病的方法，包括向需要此种治疗的哺乳动物施用一有效治疗量的如权利要求1中所述的化合物或盐。

18.一种制备下式化合物的方法：

其中

R¹为H或C(O)R¹⁰，其中R¹⁰为低级烷基，芳基或NH-芳基；

R²为低级烷基，环烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R¹¹，丙二烯基，CHO或CH²OR¹²，其中R¹¹为H或低级烷基、R¹²为H或4-甲氧基苄基；

Z为选自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的侧链：

其中

Z¹为H，低级烷基，卤素或CF₃；

Z⁴为H，低级烷基，卤素或苯基；

Z³和Z⁴与其所连接的碳原子一起形成3到5个碳原子的环烷基；和

G为OH，低级烷氧基，低级硫烷基，NG¹G²，O-(CH₂)_n-NG¹G²，或O-(CH₂)_n-N＝G³，其中

n为1到6的整数，

G¹为H或低级烷基，

G²为H或低级烷基，和

＝G³为4到6个碳原子的低级亚烷基，或者为3到5个碳原子的低级亚烷基加上一个-O-、-S-或-N(G⁴)-，其中G⁴为H或低级烷基；或其中

Z⁵为H或低级烷基；

Z⁸为H，低级烷基或与D²形成一个双键；

D¹和D²与其相邻的碳原子一起形成选择性取代的、饱和或不饱和的、具有3到7个原子的碳环或杂环；

G定义如上；或

其中

Z⁸为H或低级烷基；

Z⁵和G定义同上；或其中

D³为-CH₂-或-CH₂-CH₂-；和

G定义同上；或

其中

Z⁶为H，低级烷基，COOH，NH₂，叠氮基或卤素；

Z⁷为H，低级烷基或卤素；和

Z⁵和G定义同上；或

其中

Z¹和G定义同上；或其中

D³，Z²，Z³，Z⁴和G定义同上；或

其中

D⁴为-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-O-，或-O-CH₂-；和

Z¹和G定义同上；或其药学上可接受的盐，其包括

(a)将G为低级烷基的式I化合物水解成为G为-OH的式I化合物；或

(b)将R²为保护基的式I化合物去保护，形成R²为-CHOH的式I化合物；或

(c)将R²为-CHOH的式I化合物氧化成为R²为-CHO的式I化合物；或

(d)将R²为乙烯基或烯基的式I化合物还原成为R²为烷基，但不为甲基的式I化合物；或

(e)将G为OH的式I化合物酯化成为G为低级烷氧基，低级硫代烷基，-NG¹G²，O-(CH₂)₂-NG¹G²，或O-(CH₂)₂-N＝G³的式I化合物；或

(f)将式I的游离化合物转化成为式I化合物的药学上可接受的盐；或

(g)将式I化合物的药学上可接受的盐转化成为式I的游离化合物；或

(h)将式I化合物的药学上可接受的盐转化成为另一种式I化合物的药学上可接受的盐。