HRP950071A2 - 6-substituted mycophenolic acids and derivatives - Google Patents

6-substituted mycophenolic acids and derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP950071A2
HRP950071A2 HR08/198,725A HRP950071A HRP950071A2 HR P950071 A2 HRP950071 A2 HR P950071A2 HR P950071 A HRP950071 A HR P950071A HR P950071 A2 HRP950071 A2 HR P950071A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
methyl
compound
dihydro
lower alkyl
Prior art date
Application number
HR08/198,725A
Other languages
English (en)
Inventor
Dean R Artis
Todd R Elworthy
Roland C Hawley
David G Loughhead
David J Morgans Jr
Peter H Nelson
John W Patterson Jr
Eric B Sjogren
David B Smith
Ann Marie Waltos
Robert J Weikert
Alicia C Garcia
Mario F Zertuche
Fidencio F Andrade
Maria T L Hernandez
Francisco X T Murra
Teresa A T Martin
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HRP950071A2 publication Critical patent/HRP950071A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Predstavljeni izum odnosi se na derivate mikofenolne kiseline, u kojima je 6-metoksi supstituent zamijenjen drugim skupinama, uključujući i derivate s pripadnim bočnim lancima i njihovim derivatima u položaju 5. Izum je također usmjeren na formulaciju i metode tretmana bolesti.
Do sada poznate spoznaje
Mikofenolna kiselina ("MPA") je u početku opisivana kao slabo aktivan antibiotik nađen u fermentacijskom bujonu Penicilium brevicompactum koji ima slijedeću strukturu:
[image]
MPA i neki odgovarajući spojevi, kao što su mikofenolat-mofetil (morfoliniletil ester od MPA), a imaju slijedeću strukturu:
[image]
su nedavno opisani da imaju određene prednosti u svojstvima kao imunosupresanti.
Razni derivati mikofenolne kiseline, njihova sinteza i korištenje i tretmanu autoimunog poremećaja, psorijaze, upala uključujući posebice reumatoidni artritis, tumore, viruse te za tretman odbacivanja transplantata drugog davatelja su opisani u U.S. Patentima br.4,686,234; 4,725,622; 4,727,069; 4,748,173; 4,753,935; 7,786,637; 4,808,592; 4,861,776; 4,868,153; 4,948,793; 4,952,579, 4,959,387; 4,992,467;
Kao imunosupresivna sredstva, prethodno opisani esteri i derivati mikofenolne kiseline su korisni u terapiji autoimunih poremećaja, glomerulonefritisa i hepatitisa kao i u sprečavanju odbacivanja transplantata drugih davalaca. Kao protu-upalna sredstva, oni su korisni u terapiji reumatoidnog artritisa. Kao anti-tumorska sredstva oni su korisni u terapiji solidnih tumora i malignih bolesti limfo-retikularnog porijekla.
Vidi također U.S. Patente Br. 3,825,571 i 3,853,919; Japanske Patente Br. J 01290667; J. Med. Chem., 33(2), 833-8 (1990); Austr. J. Chem., 31(2), 353-64, (1978); i J. Antibiot., 29(3), 275-85, 286-91 (1976). Navedeni spojevi su opisani kao takvi koji imaju anti-tumorsku, imunosupresivnu, anti-virusnu, anti-artritičnu i/ili anti-psorijatičnu aktivnost. Članak J. W. Patterson i G. Huang, Chemical Communications, 1579 (1991) opisuje metodologiju sinteza od interesa koje se odnose na ove spojeve.
Gore citirani patenti, publikacije i reference iz tih publikacija su svi ovdje inkorporirani kao reference.
Sažetak izuma
Jedan aspekt predstavljenog izuma odnosi se derivata mikofenolne kiseline, tj. spojeve Formule A.
[image]
Formula A
u kojoj
R1 predstavlja H ili C(O)R10 pri čemu je R10 niži alkil, aril ili NH-aril,
R2 predstavlja alkil, cikloalkil, vinil, fluorvinil, difluorvinil, trifluorvinil, alkenil, -C≡C-R11, alenil, CHO ili CH2OR12, pri čemu
R11 predstavlja H ili niži alkil, te R12 predstavlja H ili 4-metoksibenzil, te ;
Z predstavlja bočni lanac koji je odabran od formula ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG i ZH:
[image]
u kojoj
Z1 predstavlja H, niži alkil, halogen ili CF3,
Z2 predstavlja H, niži alkil, niži alkoksi, aril ili CH2-Z11, pri čemu
Z11 predstavlja halogen, CN, aril ili heteroaril,
Z3 predstavlja H, niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, fenil ili S(O)m-niži alkil, pri čemu m jeste 0, 1 ili 2,
Z4 predstavlja H, niži alkil ili fenil, ili
Z3 i Z4 uzeti zajedno s ugljikom na koji su vezani tvore cikloalkil od tri do pet atoma ugljika, te
G predstavlja OH, niži alkoksi, niži tioalkil, NG1G2, O-(CH2)n-NG1G2, ili O-(CH2)n-N=G3, pri čemu
n jeste cijeli broj od 1 do 6, G1 predstavlja H ili niži alkil, G2 predstavlja H ili niži alkil, te =G3 predstavlja niži alkilen od četiri do šest atoma ugljika, ili niži alkilen od tri do pet atoma ugljika plus jedan član koji je -O-, -S- ili -N(G4), pri čemu G4 predstavlja H ili niži alkil, ili
[image]
u kojoj
Z5 predstavlja H ili niži alkil,
Z8 predstavlja H, niži alkil ili tvori dvostruku vezu s D2,
D1 i D2 zajedno sa susjednim atomom ugljika tvore zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prsten od 3 do 7 atoma koji može biti supstituiran, te G jeste kao što je gore definirano, ili
[image]
u kojoj
Z8 predstavlja H ili niži alkil, te
Z5 i G jesu kao što su gore definirani, ili
[image]
u kojoj
D3 predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-, te G jeste kao što je gore definiran, ili,
[image]
u kojoj
Z6 predstavlja H, niži alkil, niži alkoksi, COOH, NH2, azido ili halogen,
Z7 predstavlja H, niži alkil ili halogen, te
Z5 i G jesu kao što su gore definirani, ili
[image]
u kojoj
Z1 i G jesu kao što su gore definirani, ili
[image]
u kojoj
D3, Z2, Z3, Z4 i G jesu kao što su gore definirani, ili
[image]
u kojoj
D4 predstavlja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O- ili -O-CH2, te
Z1 i G jesu kao što su gore definirani, te njihovih farmacetuski prihvatljivih soli.
Drugi aspekt predstavljenog izuma odnosi se na farmacetuske pripravke koji sadrže terapijski učinkovitu količinu spoja Formule A ili odgovarajuću farmacetuski prihvatljivu sol, u smjesi s barem jednim farmacetuski prihvatljivim ekcipijentom.
Još jedan aspekt predstavljenog izuma odnosi se na metodu tretiranja terapije imunih, upalnih, tumorskih, proliferativnih, virusnih i psorijatičnih poremećaja u sisavaca, davanjem sisavcima kojima je takva terapija potrebna, terapijski učinkovitih količina spoja Formule I ili farmaceutski prihvatljivih oblika njegovih soli.
Detaljan opis izuma
Određivanje općenitih parametara
Slijedeće definicije služe da ilustriraju i definiraju značenje različitih termina korištenih u opisu ovog izuma.
Termin "alkil" odnosi se na potpuno zasićeni jednovalentni radikal koji sadrži samo ugljike i vodike, a koji može biti ciklični, razgranati ili ravnolančani radikal. Ovaj termin, nadalje, prikazuju primjeri radikala kao što su metil, etil, t-butil, pentil, pivalil, heptil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksilmetil, adamantil i slično.
Termin "niži alkil" odnosi se na ciklični, razgranati ili ravnolančani radikal koji sadrži od jednog do šest atoma ugljika. Ovaj termin, nadalje, prikazuju primjeri radikala kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, i-butil (ili 2-metilpropil), ciklopropilmetil, i-amil, n-amil, te heksil.
Termin "alkilen" odnosi na potpuno zasićeni dvovalentni radikal koji sadrži samo ugljike i vodike, a koji može biti razgranati ili ravnolančani radikal. Ovaj termin, nadalje, prikazuju primjeri radikala kao što su metilen, etilen, n-propilen, t-butilen, i-pentilen i n-heptilen.
Termin "niži alkilen" odnosi se na potpuno zasićen dvovalentni alkil radikal koji sadrži jedan do šest atoma ugljika. Ovaj termin, nadalje, prikazuju primjeri radikala kao što su metilen, etilen, n-propilen, i-propilen, n-butilen, t-butilen, i-butilen, (ili 2-metilpropilen) izoamilen, pentilen n-heksilen.
Termin "niži alkenil" odnosi se na nezasićeni jednovalentni ugljikohidratni radikal koji sadrži od jednog do šest atoma ugljika, Ovaj termin, nadalje, prikazuju primjeri radikala kao što su vinil, prop-2-enil, pent-3-enil i heks-5-enil.
Termin "niži acil" odnosi se na skupinu -C(O)-R', gdje R' označuje niži alkil.
Termin "aril" odnosi se na jednovalentni nezasićeni aromatski radikal koji ima jedan prsten (npr. fenil) ili dva kondenzirana prstena (npr. naftil) koji neovisno mogu biti mono- di- ili trisupstituirani s OH, COOH, nižim alkilom, nižim alkoksi, klorom, fluorom, trifluormetilom i/ili cijano skupinom.
Termin "heteroatom" odnosi se na kisik, sumpor i dušik, sve dok nije drugačije definirano.
Termin "heteroaril" odnosi se na jednovalentni aromatski karbociklični radikal koji ima barem jedan heteroatom u prstenu, kao što su kinolil, benzofuranil, piridil, morfolinil i indolil, koji mogu neovisno biti mono- di- ili trisupstituirani s OH, COOH, nižim alkilom, nižim alkoksi, klorom, fluorom, trifluormetilom i/ili cijano skupinom.
Termin "zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prsten od 3 do 7 atoma koji može biti supstituiran" odnosi se na bočni lanac u formule ZB koji sadrži bočne lance slijedećih struktura:
[image]
gdje crta unutar svakog prstena označuje moguću prisutnost dvostruke veze, a X1, X2, X3, X4 i X5 neovisno mogu biti -CHXa-, -C(O)-, -C(N-Xb)-, -C(N-NXdXc)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ili NXe-, pri čemu
Xa predstavlja H, niži alkil ili tvori dvostruku vezu,
Xb predstavlja acil, karbamoil ili uredio,
Xc predstavlja niži alkil, C(O)Xd ili C(O)NXdXe, te
Xd i Xe neovisno predstavljaju H ili niži alkil, s tim da ako je prisutno više od jednog heteroatoma, takvi heteroatomi moraju biti odijeljeni barem jednim atomom ugljika.
Termin "halogen" odnosi se na fluor, klor, brom i jod, sve dok nije drugačije definirano.
Definicija "=G3 predstavlja alkilen od četiri do šest atoma ugljika, ili niži alkilen od tri do pet atoma ugljika plus jedan član koji je -O-, -S- ili -N(G4)-" označuje da N=G3 predstavlja heterociklični derivat kao što su pirolidinil, piperidinil, heksametileniminil, imidazolidino, tiazolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, tiopentametilenimino i slično.
"Koji može biti" ili "moguće" označuje da se opisana pojava može ali ne mora desiti, te da opis uključuje i kad je pojava desila i kada nije.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" je sol u kojoj se ne mijenjaju biološka učinkovitost i svojstva spojeva Formule I, te da pri tome nije niti na drugi način biološki nepogodna. Soli mogu biti izvedene iz kiselina i baza. Termin "farmacetuski prihvatljiv anion" odnosi se na soli nastale adicijom kiseline. "Farmacetuski prihvatljiv kation" odnosi se na soli nastale adicijom baze.
Soli nastale adicijom kiseline izvode se iz anorganskih kiselina kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina (daje sulfate i bisulfate), dušična kiselina, fosforna kiselina i slično, te iz organskih kiselina kao što su octena kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, salicilna kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Soli nastale adicijom baze izvode se iz anorganskih baza koje uključuju natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve, magnezijeve soli i slično.
Soli izvedene iz organskih baza uključuju one koje se tvore od primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituirani amini uključuju prirodne supstituirane amine i ciklične amine uključujući izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trimetamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, kolin, betamin, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin i slično. Preferirane organske baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, piperidin, trimetamin i kolin.
Termin "tretman" i "tretiranje" označuje tretman bolesti kod sisavaca, koje uključuju:
(i) prevenciju bolesti, u značenju sprečavanja razvoja kliničkih simptoma bolesti;
(ii) zaustavljanje bolesti, u značenju zaustavljanja razvoja kliničkih simptoma; i/ili
(iii) olakšavanje bolesnog stanja, u značenju uzrokovanja regresije kliničkih simptoma.
Termin "učinkovita količina" označava dozu koja je dovoljna za provođenje terapije određenog bolesnog stanja koje se liječi. Ovo će varirati ovisno o pacijentu, o bolesti i o terapiji koja je primijenjena.
Termin "učinkovita količina" označuje dozu dovoljnu da omogući tretman u stupnju bolesti
"Izomeri" su različiti spojevi koji imaju istu molekulsku formulu.
"Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo u načinu kako su atomi raspoređeni u prostoru.
"Enantiomeri" su par stereoizomera koji se jedan prema drugom odnose kao neidentične zrcalne slike. Smjesa 1:1 para enantiomera je "racemična" smjesa. Termin (±) je korišten da se naznači racemična smjesa gdje je to potrebno.
"Diastereomeri" su stereoizomeri koji imaju barem dva asimetrična atoma, ali koji se jedan prema drugom ne odnose kao lik i slika u zrcalu.
Apsolutna stereokemija je specificirana prema Cahn-Ingold-Prelogovom R-S sustavu. Kada je spoj čisti enantiomer, stereokemija se na svakom kiralnom ugljiku može specificirati kao R ili S. Odijeljeni spojevi čije su apsolutne konfiguracije nepoznate označene su (+) ili (-), ovisno o smjeru (desno ili lijevo) zakretanja ravnine polarizirane svjetlosti na valnoj duljini natrijeve D linije.
Spojevi iz izuma mogu imati jedan ili više asimetričnih centara, te se mogu pripraviti kao racemične smjese ili pojedini enantiomeri ili diastereomeri. Broj stereoizomera prisutnih u bilo kojem datom spoju formule A ovisi o broju prisutnih asimetričnih centara (postoji 2n mogućih stereoizomera, pri čemu je n broj asimetričnih centara). Pojedini stereoizomeri se mogu dobiti odvajanjem racemične ili neracemične smjese međuprodukata u nekom pogodnom stupnju sinteze, ili razdvajanjem spoja formule A na uobičajeni način. Pojedini stereoizomeri (uključujući i individualne enantiomere i diastereomere), kao i racemične i neracemične smjese stereoizomera obuhvaćeni su ovim izumom, i namjera je da se svi oni budu resprezentativni kao strukture ovoj specifikaciji, osim ako nije na drugi način pokazano. Specifični primjeri razdvajanja izomera su pokazani u Primjerima.
"Struktura formule A" se odnosi na generičnu strukturu spojeva iz ovog izuma. Kemijske veze naznačene valovitom linijom, primjerice za Z3 i Z4 u donjoj formuli 105 pokazuje da se radi o racemičnoj smjesi.
Nomenklatura
Imenovanje u numeriranje spojeva iz predstavljenog izuma ilustrirano je dolje.
Izobenzofuranilna jezgra spojeva formule A je numerirana na slijedeći način:
[image]
Numeriranje bočnog lanca Formule ZA je pokazano niže:
[image]
Slijede predstavnici spojeva Formule A kod kojih je bočni lanac ZA:
[image]
čija imena jesu:
1. (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6,7-dimetil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-2-(S),4-dimetil-4-heksen kiselina,
2. (E)-6-(6-ciklopropil-1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-2-(S)-etil-4-metil-4-heksen kiselina,
3. morfolinetil (E)-4-klor-6-(1,3-dihidro-6-etinil-4-hidroksi-7-metil-3-okso-izobenzofuran-5-il)-3-metil-2-metilsulfonilamino-4-heksenoat (gdje G3 predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)2-),
4. tiometil (E)-2-(R)-klor-6-(4-benzoiloksi-1,3-dihidro-6-hidroksimetil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-2-metoksi-3-metil-4-hesenoat.
Bočni lanci Formule ZB u kojima D1 i D2 ne sadrže heteroatom su numerirani na kao što je niže prikazano:
[image]
a slijede predstavnici tih spojeva:
[image]
čija imena jesu:
1. (E)-2-{2-[2-[1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il]etiliden]ciklopent-1-(S)-il}octena
kiselina,
2. (E)-2-{2-[2-[1,3-dihidro-6-(1-fluorvinil)-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il]etiliden]-1-etilcikloheks-1-il}octena kiselina,
3. (E)-2-{2-[2-(4-acetoski-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-6-(prop-2-enil)izobenzofuran-5-il]etiliden]ciklohept-1-il}propionska kiselina dimetilamid
(gdje su G1 i G2 oba metil),
4. (E)-2-{2-[2-(6-but-2-inil-1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)etiliden]-5-oksocikloheks-1-il}octena kiselina,
5. tiometil (E)-2-{2-[2-[1,3-dihidro-6-formil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il]etiliden]ciklobut-1-(R)-il}oktanoat,
Bočni lanci Formule ZB koji uključuju heteroatom, numerirani su počevši s heteroatomom u položaju 1 u prstenu, primjerice kao što je pokazano niže za heterocikl s 6 članova.
[image]
Predstavnici spojeva Formule A u kojima je bočni lanac ZB koji uključuje heteroatom su slijedeći:
[image]
čija imena jesu:
1. (E)-2-{4-[2-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-4-hidroksi-3-oksoizobenzofuran-5--il)etiliden]tetrahidrofuran-3-il}octena kiselina,
2. heksil (E)-2-{4-[2-(4-acetoksi-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-6-vinilizobenzofuran-5-il]etiliden]-3-metilpiperidin-3(S)-il}propionat,
3. (E)-2-{4-[2-(6-alenil-1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]tiepan-3-il}heptan kiselina dimetilamid (gdje su G1 i G2 oba metil).
Bočni lanci formule ZC numerirani su na dolje pokazani način:
[image]
Slijede predstavnici spojeva Formule A kod kojih je bočni lanac ZC:
[image]
čija imena jesu:
1. 3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-i-propil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-ilmetil)-2-metilciklopent-2-enil-1-(S)-octena kiselina,
2. heksil 3-(4-acetoksi-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-6-trifluor-vinilizobenzo-furan-5-ilmetil)ciklopent-2-enil-1-acetat,
3. 2-(S)-[3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-(4-metoksibenziloksimetil)-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-ilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1(S)-il]-1-(S)-3-metilmaslačna kiselina,
4. (2-dimetilamino)etil 3-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-ilmetil)-2-heksilciklopent-2-enil-1-acetat (gdje su G1 i G2 oba metil).
Bočni lanci Formule ZD numerirani su na dolje pokazani način:
[image]
gdje D3 predstavlja CH2
gdje D3 predstavlja CH2CH2
Slijede predstavnici spojeva Formule I kod kojih je bočni lanac ZD:
[image]
čija imena jesu:
1. (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5--il)etiliden]ciklopentan-1-(R)-karboksilna kiselina,
2. heksil (E)-4-[2-(4-acetoksi-6-ciklopropil-1,3-dihidro-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)etiliden]cikloheksan-1-karboksilat,
3. metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-okso-6-vinilizobenzo-furan-5-il)etiliden]ciklopentan-1-tiokarboksilat.
Bočni lanci Formule ZE numerirani su na dolje pokazani način:
[image]
Slijede predstavnici spojeva Formule A kod kojih je bočni lanac ZE:
[image]
čija imena jesu:
1. (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-4-hidroksi-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-metilprop-1-en-1-il]benzojeva kiselina,
2. (E)-2-[3-(4-acetoksi-1,3-dihidro-6-(2,2-difluorvinil)-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)prop-1-en-1-il]-6-metilbenzojeva kiselina dimetilamid (gdje su G1 i G2 oba metil),
3. heksil (E)-6-klor-2-[3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-6-n-butil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)-1-heksilprop-1-en-1-il]-6-klorbenzoat.
Bočni lanci Formule ZF numerirani su na dolje pokazani način:
[image]
Slijede predstavnici spojeva Formule A kod kojih je bočni lanac ZF:
[image]
čija imena jesu:
1. 4-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-(S)-karboksilna kiselina,
2. etil 4-(4-acetoksi-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-6-vinilizobenzofuran-5-il-metil)-3-heksilciklopent-3-en-1-karboksilat,
3. tiometil 4-(1,3-dihidro-6-etilnil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran--5-ilmetil)ciklopent-3-en-1-karboksilat,
Bočni lanci Formule ZG numerirani su na dolje pokazani način:
[image]
Slijede predstavnici spojeva Formule A kod kojih je bočni lanac ZG:
[image]
čija imena jesu:
1. 3-[3-(S)-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-4-hidroksi-3-oksoizobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionska kiselina,
2. metil 3-[3-(R)-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]-2-klor-2-metil-propionat,
3. 3-[3-(6-ciklopentil-1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-okso-4-propionil-ksiizobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]-3-metil-2-fenilpropionska kiselina,
4. metil 3-[3-(R)-(1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-okso-6-vinilizobenzofur-an-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionat,
5. 3-[3-(4-benziloksi-1,3-dihidro-6-formil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)cikloheks-1-en-1-il]-2(R),3-dimetil-2-metoksipropionska kiselina.
Bočni lanci Formule ZH numerirani su na dolje pokazani način:
[image]
Slijede predstavnici spojeva Formule A kod kojih je bočni lanac ZH:
[image]
čija imena jesu:
1. (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-4-hidroksi-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-metilprop-1-en-1-il]ciklopentan-1-karboksilna kiselina,
2. Etil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1 -metilprop-1-en-1-il]cikloheksan-1(R)-karboksilat,
3. Tiometil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-okso-6-vinilizobenzo-furan-5-il)-prop-1-en-1-il]cikloheptan-1-karboksilat,
Spojevi Formule A kod kojih je bočni lanac ZH u kojem je D4 heteroatom, numerirani su na drugi način. Primjerice, spoj u kojem R2 predstavlja etil, D4 kisik, Z1 metil, a G hidroksi nazvan je na slijedeći način:
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-metilprop-1-en-1-il]tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina.
Parametri reakcija pri sintezi
Termin "otapalo", "inertno organsko otapalo" ili "inertno otapalo" označuje otapalo inertno pod uvjetima opisane reakcije u kojoj su spomenuti [uključuju primjerice benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), kloroform, metilen-klorid (ili diklormetan), dietil-eter, metanol, piridin i slično]. Ukoliko nije obrnuto specificirano, otapala korištena u reakcijama iz predstavljenog izuma su inertna organska otapala.
Termin "q. s." označuje da se dodaje količina dovoljna da se postigne željena pojava, npr. da se otopina dovede na željeni volumen (primjerice q. s. do 100%).
Ukoliko nije obrnuto specificirano, reakcije koje su ovjde opisane odvijaju se pri atmosferskom tlaku u temperaturnom rasponu od 5°C do 100°C (preferirano od 10°C do 50°C, posebno preferirano pri "sobnoj" temperaturi, npr. 20°C). Nadalje, namjera je da se vremena i uvjeti reakcija i daju aproksimativno, ukoliko nije drugačije specificirano, npr. pri oko atmosferskom tlaku u rasponu temperature od oko 5°C do oko 100°C (preferirano od 10°C do 50°C, posebno preferirano pri 20°C) u periodu od oko 1 do oko 10 sati (preferirano 5 sati). Namjera je da parametri dani u Primjerima budu specifični a ne aproksimativni.
Izolacija i čišćenje ovdje opisanih spojeva i međuprodukata može se izvesti s bilo kojim pogodnim postupkom separacije ili čišćenja, kao što su primjerice fititracija, ekstrakcija, kristalizacija, kolonska kromatografija ili kombinacije ovih postupaka. Specifične ilustracije pogodnih postupaka separacija i izolacija se mogu naći u Primjerima koji slijede. Međutim, mogu se naravno koristiti i drugi ekvivalentni postupci separacije ili izolacije. Spojevi i međuprodukti su izolirani i čišćeni na uobičajeni način, ukoliko nije drugačije specificirano.
Kao što je gore pokazano, spojevi koji imaju asimetrični centar mogu postojati kao R ili S enantiomeri lli kao njihova smjesa. Po želji se R i S enantiomeri mogu odvojiti poznatim metodama, ili se mogu sintetizirati pojedinačno.
Primjerice, kiseli racemični spoj se može prevesti u sol ester ili amid s kiralnom bazom, alkoholom ili aminom. Nastala smjesa diastereomera se može odijeliti na uobičajeni način kao što je kristalizacija, destilacija ili kromatografija. Odijeljeni spojevi se mogu podvrgnuti uobičajenim reakcijama kao što je hidroliza, tako se se dobije pojedini enantiomer kiralne kiseline. Kiralni spoj koji je baza može se odijeliti na analogan način.
Alternativno se kiralni spojevi mogu odijeliti u enetiomere selektivnom reakcijom jednog enantiomera ili derivata. Primjerice, ester ili amid racemičnog spoja se može selektivno hidrolizirati kemijskom ili biološkom (npr. enzimskom) reakcijom, da bi se dobio individualni enantiomer iz racemičnog spoja.
Spojevi koji imaju dva asimetrična centra mogu postojati kao dva diastereomera. Deiastereomeri se mogu odvojiti uobičajenim metodama kao što je kristalizacija, destilacija ili kromatografija. Svaki rastavljeni diastereomer postoji kao par enantiomera koji se mogu odvojiti kao što je gore opisano. Alternativno se diastereomeri i enantiomeri mogu pripraviti odvojeno, stereospecifičnim ill diastereoselektivnim reakcijama koje su poznate stručnoj osobi.
Aternativno se kiralni prekursori kiralnih spojeve iz ovog izuma mogu pripraviti poznatim postupcima kao što su stereoselektivne ili stereospecifične reakcije, nakon čega se kiralni prekursor prevodi u kiralni produkt.
Sinteza spojeva Formule A
Spojevi formule A se mogu sintetizirati polazeći od prekursora formule
[image]
u kojoj R1 predstavlja vodik, a Z ima značenja navedena u sažetku izuma, a gdje G predstavlja OH ili niži alkoksi [označena kao skupina Za-niži alkil u Reakcijskim shemama A i B koje slijede nakon Reakcijskih shema ZA-A-1 do ZH-B (drugim riječima, Za predstavlja bilo koji bočni lanac formule ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG ili ZH bez supstituenta koji je označen kao G)].
Spojevi Formle I se mogu pripraviti kao što je ilustrirano niže u Reakcijskim shemama od ZA-A-1 do ZH-B, a primjeri priprave dani su u slijedećim aplikacijskim serijskom br. 08/???,???, Attorney Docket No. 27960, s naslovom "5-Supstiturani derivati mikofenolne kiseline" koja je prethodno ugrađena referencijom.
Stručnjaci će procijeniti da se međuprodukti sintetizirani pri pripravi spojeva formule I, npr gdje Ra predstavlja tosil i/ili gdje G jeste niži alkoksi, mogu u Reakcijskoj shemi A zamijeniti spojevima formule IA i 2 bez potrebe za pretvorbom preko odgovarajućih spojeva gdje R3 predstavlja H, a G jeste OH. Primjerice, spojevi formule 105 u kojima Ra predstavlja aril ili alkilsulfonil mogu se koristiti izravno kao spojevi formule 2 u Reakcijskoj shemi A.
Alternativno se u slučaju kada R2 predstavlja niži alkil ili cikloalkil, a korištenjem mikofenolne kiseline kao ishodnog spoja i izvođenjem sinteze opisane u osvrtima na Reakcijske sheme A i B, dobiveni odgovarajući 6-supstiturani derivati se mogu dalje prevesti u derivate u položaju 4 i/ili 5, npr. kao što je opisano u osvrtima na Reakcijske sheme od ZA-A do ZH-B.
Kao što je korišteno u Reakcijskim shemama, supstituenti (npr. m, D1, G, Z1) imaju ista značenja kao što je opisano u sažetku izuma, dok nije drugačije specificirano u određenom slučaju. Supstituenti koji su uvedeni za svrhe određene reakcijske sheme (npr. R3 u Reakcijskoj shemi ZA-A) su definirani u deteljnom opisu odgovarajuće sinteze.
Ishodni spojevi
Mikofenolna kiselina je komercijalno pristupačna, npr. od Sigma Chemical Company, St. Souis, MD. Niži alkil esteri mikofenilne kiseline Formule I se mogu sintetizirati, primjerice kao što je opisano u Synthetic Organic Chemistry od Wagner i Zook (Wiley, New York) 1956, vidi stranice 479-532. Ostali reaktanti, kao što su metoksietoksi-metil-klorid, t-butil-dimetilsili-klorid i različiti ortoesteri su komercijalno pristupačni ili se mogu lako pripraviti koristeći uobičajenu sintetsku metodologiju koja je poznata stručnim osobama.
Priprava spojeva formule I-ZA
Jedna metoda za pripravu spojeva formule I gdje je Z bočni lanac formule Z, a koji je prikazan kao spoj formule I-ZA, prikazana je dolje u Reakcijskim shemama ZA-A do ZA-M.
[image]
[image]
Priprava spoja formule 102
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-A, hidroksilna skupina nižeg alkil estera mikofenolne kiseline je zaštićena.
Niži alkil ester mikofenilne kiseline formule 101, je u otapalu (kao što je eter, etil-acetat, DMF ili preferirano diklormetan) reagirao s ekvimolarnom količinom halogenirane zaštićene skupine (kao što je metoksietoksimetil-klorid, sulfonil-klorid, npr. tosil-klorid i mezil-klorid, ili silil-klorid, npr. trimetilsilil-klorid, difenilmetilsilil-klorid, ili preferirano tert-butildimetilsilil-klorid) u prisutnosti ekvimolarne količine orgnaske baze (kao što je diizopropil-etilamin, trietilamin ili imidazol). Reakcija se odvija na temperaturi od -20°C do 35°C (preferirano 25°C) tijekom 1 do 24 sata (preferirano 16 sati), pri čemu se dobiva odgovarajući spoj formule 102 (gdje je ra zaštitna skupina).
Priprava spoja formule 103
Kao što je ilustrirano u Reakcijskoj shemi ZA-A, dvostruka veza bočnog lanca zaštićene miklefnolne kiseline je ozonizirana, pri čemu je dobiven aldehid.
Kroz otopinu zaštićenog spoja formule 102 je prolazio ozonizirani kisik u otapalu (kao što je alkohol, halegenirani ugljikovodik ili preferirano smjesa metoanola i diklormetana). Reakcija se odvija na temperaturi od -100 do -40°C (preferirano -80°C), i nastavlja se sve dok suvišak ozona nije uočljiv zbog razvijanja plave boje, što pokazuje da da je stvoren međuprodukt α-alkoksihidroperoksid, koji je reuciran bez daljnjeg čiščenja dodatkom reducirajućeg sredstva (kao što je cink i octena kiselina, dimetil-sulfid ili preferirano tiourea). Reakcija se odvija na temperaturi od -80°C do 25°C (preferirano 0°C) tijekom 12 do 24 sata (preferirano 16 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući aldehid formule 103.
Priprava spoja formule 104
Kao što je ilustrirano u Reakcijskoj shemi ZA-A, aldehid je preveden u alkohol dodatkom organometalnog spoja formule 103a [gdje M označuje MgBr ili litij, preferirano MgBr (Grignardov reagens), Z1 jeste H, niži alkil ili CF3, a Z2 predstavlja H ili niži alkil].
Organimetalni reagens se tvori reakcijom halovinilnog (preferirano bromvinilnog) spoja formule 103a (gdje M jeste halogen) s alkil-litijem (preferirano n-butil-litijem) u eterskoj otopini (kao što je eter, a preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od 30oC do 60°C (preferirano 40°C) u periodu od 0.5 do 5 sati (preferirano 1 sat).
Alternativno halovinilni spoj formule 103a reagira s metalnim magnezijom i eterskoj otopini (kao što je eter, a preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od 30°C do 60°C (preferirano 40°C) u periodu od 1 do 6 sati (preferirano 2 sata).
Organometalni spoj formule 103a, gdje M jeste cink ili kadmij, može se pripraviti reakcijom spoja 103a, gdje je M Li ili MgBr s cinkovim ili kadmijevim halogenidom, preferirano kloridom. Spoj formule 103a, gdje je M kositar se može pripraviti reakcijom spoja 103a, u kojem je M Li ili MgBr s trialkil klorkositrenim spojem, preferirano tributilkositrenim kloridom. Spoj formule 103a, gdje je M kositar može se također pripraviti reakcijom spoja 103a, gdje je M trifluormetansulfonat, reakcijom sa spojem formule (R3Sn)2, gdje je R alkil, preferirano metil, u prisutnosti paladija kao kaalizatora, preferirano tetrakistrifenilfosfon)paladija. Spoj formule 103a, gdje je M trifluormetan-sulfonat se može pripraviti iz ketona formule:
[image]
reakcijom s jakom bazom (kao što je natrij-hidrid ili kalij-heksametildisilazid), nakon čega slijedi reakcija nastalog aniona s anhidridom trifluormetan-sulfonske kiseline. Alternativno se spoj formule 103a, gdje je M kositar, može pripraviti reakcijom trialkilkositar-hidrida (preferirano tributilkositar-hidrida) s acetilenom formule Z1-C≡C-Z2.
Otopini aldehida formule 103 dodan je organometalni spoj u jednomolarnom ekvivalentu (u istom sistemu otapala koje je krišteno za pripravu organometalnog reagensa). Reakcija se odvija pri temperaturi od -80°C do 20°C (preferirano 0°C) u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 10 minuta), pri čemu se dobiva odgovarajući alkohol formule 104.
Priprava spoja formule 105
Kao što je ilustrirano u Reakcijskoj shemi ZA-A, alkilni ester spoja formule 105 tvori se Claisenovom pregradnjom ortoestera iz karbinola formule 105 i ortoestera formule 104a (gdje Z3 jeste H, halogen, niži alkil, niži alkenil, fenil, alkoksi ili tio-niži aikil, a Z4 je H ili niži alkil, ili Z3 i Z4 zajedno s ugljikom na kojeg su vezani tvore cikloalkil).
Alkohol formule 104 je zagrijavan pri temperaturi od 50 do 140°C (preferirano oko 130°C) s oko 10 molarnim suviškom ortoestera formule 104a, u prisutnosti od 0.05 do 0.25 molarnog ekvivalenta (preferirnao 0.10 molarnog ekvivalenta) organske kiseline kao katalizatora (kao što je propionska, maslačna ili preferirano trimetiloctena kiselina). Reakcija se odvija u periodu od 1 do 48 sati (preferirano 3 sata), pri čemu se dobiva odgovarajući alkil ester 105.
Priprava spojeva formule I-ZA-A
Spoj formule I-ZA-A je pripravljen kao što je dolje opisano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-M (u kojem je spoj formule I-ZA-A nazvan formula I-ZM-M1). Spoj formule I-ZA-A se također koristi kao ishodni spoj u koraku 1, Reakcijska shema ZA-K.
Priprava enantiomera spojeva formule I-ZA gdje Z2 predstavlja niži alkil
Jedna metoda za pripravu individualnog enantiomera spojeva formule I, gdje je Z bočni lanac ZA, označen kao spoj formule 1-ZA, polazi iz kiralnih spojeva formule 104b, u postupku u koji je dolje prikazan u Reakcijsoj shemi ZA-A-1
[image]
gdje je Y klor ili brom.
[image]
Priprava spojeva formule 103f
Kao što je prikazano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-A-1, aldehid formule 103 oksidiran je u odgovarajuću karboksilnu kiselinu formule 103f.
Aldehid formule 103 reagira s oko dva molarna ekvivalenta oksidirajućeg sredstva (primjerice kromnom kiselinom, srebrnim oksidom, kloratom ili preferiranom natrij-perjodatom) u inertnom otapalu (kao što je toluen, ili preferirano etil-acetat), u prisutnosti vode [te u slučaju upotrebe natrij-perjodata ili klorata kao oksidirajućeg sredstva u prisutnosti katalitičke količine (primjerice s 0.01 molarnog ekvivalenta) rutenij-oksida ili preferirano rutenij-triklorida]. Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 40°C (preferirano 25°C) tijekom 30 minuta do 8 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajuća karboksilna kiselina formule 103f.
Priprava spoja formule 103g
Kao što ilustrura korak 2, Reakcijska shema ZA-A-1, karboksila kiselina formule 103f je prevedena u odgovarajući acil-halogenid formule 103g.
Karboksilna kiselina formule 103f reagira s oko jednomolarnim ekvivalentom tionil- ili preferirano oksalil-halogenida (primjerice tionil-klorida, tionil-bromida ili preferirano oksalil-klorida) u inetrnom otapalu (kao što je diklormetani ili preferirano etil-acetat), u prisutnosti katalitičke količine (primjerice oko 0.05 molarnih ekvivalenata) dimetilformamida. Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 40°C (preferirano 25°C) tijekom 30 minuta do 8 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajući kiselinski halogenid formule 103g.
Priprava spojeva formule 103h
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZA-A-1, kiselinski halogenid formule 103g je preveden u odgovarajući keto-olefin formule 103h reakcijom organometalnog spoja formule 103a.
Kiselinski halogenid formule 103g reagira s oko molarnim ekvivalentom organometalnog spoja formule 103a (gdje je M kadmij, cink, kositar ili slično, a koji je pripravljen kao što je pripravljen u sintezi spoja formule 104), u inernom otapalu (kao što je diklormetan, eter ili preferirano tetrahidrofuran), a reakcija se može izvesti u prisutnosti katalitičke količine (primjerice oko 0.05 molarnih ekvivalenata) paladija [preferirano tetrakis(trifenilfosfin)paladija]. Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 20°C (preferirano 0°C) tijekom 30 minuta do 8 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajući keto-olefin formule 103h.
Priprava spojeva formule 104b
Kao što je ilustrirano u koraku 4, Reakcijska shema ZA-A-1, keto-olefin formule 103h je stereospecifično reduciran u odgovarajući karbinol formule 104b redukcijom s boran-metil-sulfidom u prisutnosti katalitičke količine (primjerice oko 0.05-0.3 molarnih ekvivalenata) [R]-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirolo-[1,2-c][1,3,2]oksaborola u inertnom otapalu (preferirano smjesa toluena i diklormetana). Reakcija se odvija pri temperaturi od -30 do 40°C (preferirano -20°C) kroz 1-24 sata (preferirano 12 sati), pri čemu nastaje odgovarajući karbonil formule 104b.
Priprava enantiomera spojeva formule I-ZA
Kiralni karbinol formule 104b je zatim preveden u enantiomer spoja formule I-ZA na isti način kao što je pokazano Reakcijskoj shemi ZA-A (pretvorba spojeva formule 104 u 105 u I-ZA).
[image]
Priprava spojeva formule 106
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shemi ZA-B, aldehid formule 103 je preveden Wittigovom reakcijom u nezasićeni aldehid formule 106, pri čemu se dobiva spoj formule 103b (gdje Z1 predstavlja H ili niži alkil).
Aldehid formule 103 je reagirao s jenomolarnim ekvivalentom spoja formule 103b u orgnaskom otapalu (kao što je diklormetan, dimetilformamid ili preferirano toluen). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 110°C (preferirano 90°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 8 sati), pri čemu nastaje odgovarajući nezasićeni aldehid formule 106.
Priprava spojeva formule 107
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZA-B, aldehid formule 106 je kondenziran s anionom estera formule 106a (gdje Z3 predstavlja H, niži alkil, niži alkenil ili fenil, a Z4 predstavlja H, niži alkil ili fenil), pri čemu se dobiva β-hidroksi ester formule 103b.
Ester formule 106a je preveden je u sol alkalijskog metala reakcijom u otopini estera u eterskom otapalu (kao što je eter ili preferirano tetrahidrofuran) s ekvimolarnom količinom hidrida alkalijskog metala, hesametildisilazida ili amida (preferirano litij-diizopropiamida) pri temperaturi od -100 do 0°C (preferirano -80°C) kroz 30 minuta do 2 sata (preferirano 30 minuta), pri čemu nastaje otopina odgovarajućeg aniona estera. Otopina aniona estera (1.0 do 1.5 molarnih ekvivalenata) je dodana u otopinu nezasićenog aldehida formule 106 u istom eterskom otapalu. Reakcija kondenzacije se odvija pri temperaturi od -100°C do 0°C (preferirano -80°C) u periodu od 1 do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajući β-hidroksi ester formule 107.
[image]
Priprava spojeva formule 108
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-C, β-hidroksi ester formule 107 je O-alkiliran, pri čemu nastaje odgovarajući β-hidroksi ester (Rb) formule 108
Ester formule 107 je reagirao s 1 do 3 molarna ekvivalenta (preferirano 1.5 molarna ekvivalenta) alkil halogenida (preferirano alkil-jodida kao što je metil-jodod ili n-butil jodid, a preferirano metil-jodid) i s 1 do 3 molarna ekvivalenta (preferirano 1.25 molarna ekvivalenta) srebrnog oksida u polarnom organskom otapalu (kao što je dioksan, dimetilformamid ili preferirano acetonitril). Reakcija se odvija pri temperaturi od 25 do 100°C (preferirano 70°C) u periodu 1 do 24 sata (preferirano 4 sata), pri čemu nastaje odgovarajući β-hidroksi ester formule 108.
[image]
Priprava spojeva formule 109
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-E, nezasićeni aldehid formule 106 je reduciran, te je preveden u odgovarajući spoj formule 109 u kojem je Rb odlazeća kupina (sulfonat ili halogenid, preferirano bromid).
Nezasićeni aldehid formule 106 je reagirao s od 0.5 do 2 (preferirano 1) molarnih ekvivalenata reducirajućeg stredstva (kao što je natrij-cijanohidrid ili preferirano natrij-borhidrid) u alkoholnom otapalu (kao što je etanol, izopropanol ili preferirano metanol). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 50°C (preferirano 25°C) u periodu 1 do 12 sata (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajući alilni alkohol (nije prikazan), koji je korišten bez izolacije i daljnjeg čišćenja.
Alilni alkohol je reagirano s od 1 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata sredstva za sulfoniranje (kao što je p-toluensulfonil-klorid) s organskom bazom, ili je preferirano reagirao s reagensom za halogeniranje (kao što je tetraklorugljik/trifenilfosfin ili preferirano N-bromsukcinimid/trifenil-fosfin) u inertnom organskom otapalu (kao što je eter ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od -40 do 40 °C (preferirano -10°C) kroz 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajući spoj formule 109.
Priprava spojeva formule 110
Alilni halogenid ili sulfonat formule 109 je alkiliran kiralnim 4-alkil-N-acil-oksazolidinom formule 109a, pri čemu nastaje odgovarajući kiralni supstituirani acilni oksazolidin formule 110.
Sol alkalijskog metala (preferirano litijeva) kiralnog 4-alkil-N-acil-oksazolidina formule 109a (alkilna skupina je preferirano 4-izopropil) koja je dobivena reakcijom 4-alkil-N-acil-oksazolidina s 1 do 1.25 (preferirano 1.05) molarnih ekvivalenata hidrida alkalijskog metala, heksametildisilazida ili dialkilamida (preferirano litij-diizopropilamida) u inertnom organskom otapalu (kao što je eter ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od -100 do -20°C (preferirano -80°C) kroz 5 do 120 minuta (preferirano 30 minuta). K soli je dodana otopina alilnog spoja formule 109 u istom otapalu (1 do 3, a preferirano 3 molarna ekvivalenta). Reakcija alkiliranja odvija se pri temperaturi od -100 do 0°C (preferirano -10°C) kroz 30 minuta do 6 sati (preferirano 1 sat), pri čemu je dobiven odgovarajući kiralni supstituirani acil-oksazolidinon formule 110.
Priprava spojeva formule I-ZA-E
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZA-E, kiralni supstituirani acilni oksazolidinon formule 110 je hidroliziran u odgovrajuću kiralnu kiselinu formule I-ZA-E. Korištenjem u koraku 2 Reakijske sheme ZA-E acil-oksazolidinona koji ima alkil supstituent u položaju 4 suprotne konfiguracije, nakon čega slijedi hidroliza kao što opisuje korak 3, dobiva se odgovarajuća kiralna kiselina u kojoj Z1 ima suprotnu konfiguraciju.
Acil-oksazolidinon formule 110 reagira s od 1.25 do 3.5 (preferirano 3.0) molarnih ekvivalenata litij-hidroksida, u otapalu koje se miješa s vodom (kao što je dioksan ili preferirano tetrahidrofuran) koje sadrži 6 do 10 (preferirano 8) molarnih ekvivalenata 30% vodenog vodikovog peroksida. Reakcija se odvija pri temperaturi od -20 do 40°C (preferirano 20°C) kroz 1 do 24 sata (preferirano 12 sati), pri čemu se dobiva odgovarajuća kiralna kiselina formule I-ZA-E.
REAKCIJSKA SHEMA ZA-H
[image]
Priprava spojeva formule 112
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-H, alilni spoj formule 109 u kojem je Rb izlazna skupina (sulfona ili halogenid, preferirano bormid), je preveden u ester formule 112g (gdje Z3 predstavlja H, niži alkil, niži alkenil ili fenil, a Z4 predstavlja H, niži alkil ili fenil).
Zaštićeni ester formule 109b je preveden u sol alkalijskog metala reakcijom s 1.05 do 1.25 (preferirano 1.2) molarnih ekvivalenata amida alkalijskog metala (kao što je natrij-heksametildisilazid, natrij-tetrametilpiperidin ili preferirano litij-diizopropilamid) u organskom otapalu (kao što je eter, dioksan ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od -40°C do 30°C (preferirano 0°C) kroz 15 minuta do 3 sata (preferirano 30 minuta). Bez izolacije ili daljnjeg čišćenja dobivena je otopina soli alkalijskog metala estera formule 109b reagirala (1.2 do 1.6 molarnih ekvivalenata, preferirano oko 1.3 molarnih ekvivalenata) je reagirana s alilnim spojem formule 109 u istom otapalu, a može i u prisutnosti od 2% do 10% (preferirano 5%) volumenog udjela heksametil-fosfortriamida. Reakcija se odvija pri temperaturi od -100°C do -40°C (preferirano -80°C) kroz 30 minuta do 6 sati (preferirano 1 sat), pri čemu se dobiva odgovarajući alkil ester formule 112.
REAKCIJSKA SHEMA ZA-K
[image]
Priprava spojeva formule I-ZA-K
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-K, ester 2-(alkiltio)-4-hesen kiseline formule I-ZA-A (u kojem Z3 predstavlja S-niži alkil, a Z4 je H ili niži alkil) je oksidiran u odgovarajući ester 2-(alkilsulfinil) ili 2-(alkilsulfonil)-4-heksen kiseline formule I-ZA-K (gdje m jeste 1 ili 2). Alternativno se reakcija može izvesti s kiselinom formule I-ZA-M2 u kojoj Z3 predstavlja S-niži alkil, pri čemu nastaje odgovarajuća kiselina u kojoj Z3 predstavlja 2-(alkilsulfinil) ili 2-(alkilsulfonil).
Ester alkiltio-4-heksen kiseline formule I-ZA-A je reagirao s 1.0 do 1.25 (preferirano 1.05) molarnih ekvivalenata sredstva za oksidaciju (kao što je Oxon®) a može u prisutnosti inernog nosača (kao što je aloks), u otapalu (kao što je kloroform ili preferirano diklormetan). Reakcija je odvija pri temperaturi od 0 do 55°C (preferirano 35°C) u periodu od 1 do 10 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje ester kiseline formule I-ZA-K (gdje m jeste 1).
Ponavljanjem prethodne reakcije pod istim uvjetima [polazeći od tako pripravljenog estera 2-(alkilsulfinil) ili 2-(alkilsulfonil)-4-heksen kiseline], ili provodenjem reakcije s esterom 2-(alkiltio)-4-heksen kiseline kao polaznog spoja [korištenjem 2.0 do 2.5 (preferirano 2.25 molarnih ekvivalenata Oxona] pripravljeni su odgovarajući esteri 2-alkilsulfonil-4-heksen kiseline.
Ester 2-(alkilsulfinil) ili 2-(alkilsulfonil)-4-heksen kiseline formule I-ZA-K je hidroliziran pri čemu nastaje odgovarajuća kiselina kao što je opisano u osvrtu na korak 2 u Reakcijskoj shemi ZA-M. Alternativno se kiselina može dobiti zamjenom odgovarajućeg estera 2-(alkilsulfinil) ili 2-(alkilsulfonil)-4-heksen kiseline esterom polazne tvari kao što je opisano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-K.
REAKCIJSKA SHEMA ZA-L
[image]
Priprava spojeva formule 114
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-L, zaštićeni aldehid formule 103 i trifenilfosforanildenacetat formule 103c su spojeni u Wittigovoj reakciji, pri čemu je dobiven odgovarajući ester, alkil-2-halogen-butenoat, formule 114.
Aldehid formule 103 je reagirao 1.0 do 1.5 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata alkil 2-halogen-2-trifenilfosforaniliden-acetata formule 103c (halogen skupina je preferirano klor) u organskom otapalu (kao što je acetonitril ili preferirano dimetilfirmamid ili toluen). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 120°C (preferirano 110°C) kroz 4 do 48 sati (preferirano 24 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući alkil 2-halogen-4-aril-2-butenoat, ester formule 114.
Priprava spojeva formule 115
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZA-L, alkil 2-halogen-4-aril-2-butenoat, ester formule 114 je preveden u odgovarajući bromid formule 115 preko pretvorbe u odgovarajuću kiselinu (nije pokazana) i redukcije u odgovarajući alkohol (nije pokazan).
2-Halogen-4-aril-2-butenoat, ester formule 114 (preferirano t-butil ester) je preveden u odgovarajuću kiselinu (preferirano reakcijom u trifluoroctenoj kiseline pri sobnoj temeperaturi kroz 1 do 2 sata). Kiselina je izolirana i čišćena na uobičajeni način, te je reducirana s 0.5 do 3 (preferirano 1.6) molarnih ekvivalenata reducirajućeg sredstva (kao što je cijanoborhidrid, natrij-biorhidrid ili preferirano kompleks borana i dimetildisulfida) u inertnom organskom otapalu (kao što je metanol, etanol, izopropanol ili preferirano THF). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 50°C (preferirano 25°C) kroz 1 do 48 sati (preferirano 24 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući alkohol (nije pokazan), koji je korišten nakon čišćenja.
Tako dobivena alilni alkohol je reagirao s 1 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata sredstva za sulfoniranje (kao što je p-toluensulfonil-klorid) ili s organskom bazom, a preferirano je reagirao sa sredstvom za halogeniranje (kao što je tetraklorugljik/trifenilfosfin ili preferirano N-brom-sukcinimid/trifeniltosfin) u inertnom otapalu (kao što je preferirano diklor-metan). Reakcija se odvija pri temperaturi od -40 do 40°C (preferirano -10°C) kroz 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući 2-halogen-4-aril-2-butenil-bromid, spoj formule 115.
Priprava spojeva formule I-ZA-L
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZA-L, zaštićeni 2-halogen-4-aril-2-butenil-bromid, spoj formule 116 je kondenziran s dialkil malonatom formule 166 koji je supstituiran sa Z4 (pri čemu je Z4 vodik, niži alkil ili fenil), a produkt je hidroliziran i dekarboksiliran, pri čemu je dobivena odgovarajući derivat 4-halogen-4-heksen kiseline formule I-ZA-L.
Ester formule 116 (pri čemu je Z4 vodik, niži alkil ili fenil) je preveden u odgovarajuću sol alkalijskog metala (preferirano natrij-hidrida) u organskom otapalu (kao što je eter, dioksan ili preferirano natrij-tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od -40 do 30°C (preferirano 0°C) kroz 15 minuta do 3 sata (preferirano 30 minuta). Bez izolacije i daljeg čišćenja je nastala otopina soli alkalijskog metala estera formule 116 (1,2 do 1.6, preferirano 1.3 molarna ekvivalenta) reagirala je s alilnim bromiranim spojem formule 115 u istom otapalu. Reakcija se odvija pri temperaturi od -20 do 50°C (preferirano 25°C) kroz 30 minuta do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući derivat dialkil etera formule I-ZA-L.
REAKCIJSKA SHEMA ZA-M
[image]
Priprava spojeva formule I-ZA-MI
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZA-M, alkilni esteru formule 117 (koji može biti bilo koji zaštićeni ester iz Reakcijske sheme Za-A, kao što su spojevi formule 105, 107, 108, 11, 112 i 113) je uklonjena zaštitna skupina, pri čemu je dobiven odgovarajući alkil ester formule I-ZA-M1.
Alkilni ester formule 117 (koji ima zaštitnu skupinu tipa acetala ili silila) je reagirao od 0.05 do 0.2 (preferirano 0.1) molarnih ekvivalenata vodene mineralne kiseline (kao što je sumporna, perklorna ili preferirano solna kiselina) u organskom otapalu koje se miješa s vodom (kao što je metanol, aceton ili preferirano etanol). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 50°C (preferirano 25°C) kroz 1 do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući slobodni fenol formule I-ZA-M1.
Alternativno se zaštitne skupine tipa acetala (kao što je MEM) uklanjaju iz spoja formule 117 reakcijom s 0.05 do 0.25 (preferirano 0.1) molarnih ekvivalenata Lewisove kiseline (kao što je cink-klorid ili preferirano cink-bro-mid) u otapalu (kao što je benzen, kloroform ili preferirano dikloretam). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 50°C (preferirano 25°C) kroz 1 do 12 sati (preferirano 3 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući fenol formule I-ZA-M1.
Alternativno se zaštitne skupine tipa silila (kao što je t-butildimetilsilil) uklanjaju iz spoja formule 117 reakcijom s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata tetraalkilarnonij-fluorida (kao što je cink-klorid ili preferirano cink-bromid) u otapalu (preferirano tetrabutilamonij-fluorida). Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 25°C (preferirano 0°C) kroz 0.1 do 2 sata (preferirano 0.5 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući fenol formule I-ZA-M1.
Priprava spojeva formule I-ZA-M1
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZA-M, alkilni ester formule 117 (koji je pripravljen kao što je gore opisano, ili koji može biti bilo koji opisani nezaštićeni ester, kao što su spojevi formula I-ZA, I-ZA-G, I-ZA-I, I-ZA-J i I-ZA-K) je hidridan, pri čemu je dobivena odgovarajuća kiselina formule I-ZA-M2.
Alkilni ester formule I-ZA-M1 je reagirao s 1.5 do 4 (preferirano 2) molarnih ekvivalenata anorganskog hidroksida (kao što je kalijev, natrijev ili preferirano lirijev hidroksid) u smjesi vode i organskg otapala (kao što je tetrahidrofuran, metanol ili preferirano dimetoskietan). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 60°C (preferirano 40°C) kroz 1 do 12 sati (preferirano 3 sata). Nastali anion je zakiseljen vodenom otopinom mineralne kiseline (kao što je solna kiselina). Zakiseljavanje se odvija pri temperaturi od 0 do 40°C (preferirano 25°C) kroz 1 do 10 minuta (preferirano 2 minute), pri čemu je dobivena odgovarajuća kiselina formule I-ZA-M2.
Priprava spojeva formule I-ZB
Jedna metoda priprave spojeva formule I u kojima je Z bočni lanac formule ZB, a koji su predstvljeni kao spojevi formule I-ZB pokazna je dolje u Reakcijskim shemama ZB-A do ZB-A-1.
REAKCIJSKA SHEMA ZB-A
[image]
gdje M predstavlja Li ili MgBr
[image]
Priprava spojeva formule 202
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZB-A, aldehid formule 103 je preveden u alkohol dodatkom nezasićenog organometalnog spoja formule 201, u kojoj M označuje Li ili MgBr, na način kako je primjerice opisano u osvrtu na korak 3, Reakcijska shema ZA-A.
Jednomolarni organimetalni reagens 201 je dodan otopini aldehida formule 103 (u istom sustavu otapala koji je korišten da se pripravi organometalni reagens). Reakcija se odvija pri temperaturi od -80°C do -20°C (preferirano -40°C) u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 15 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući karbinol formule 202.
Odijeljivanje spojeva formule 202
Racemična smjesa spoja formule 202 se može odijeliti u dva enantiomera na uobičajeni način, primjerice pretvorbom u dva diastereomera koji se odjeljuju kristalizacijom, kromatografijom ili drugim uobičajenim tehnikama odjeljivanja. Preferirano, karbinol reagira s kiralnim izocijanatom, pri čemu se dobiva smjesa diastereomernih karbamata, koji su odijeljeni kromatografijom, te su cijepani, pri čemu se dobiva čisti enantiomer.
Karbinol formule 202 je zagrijavan pri temperaturi od 30 do 100°C (preferirano oko 60°C) s 2 do 6 molarna ekvivalenta (preferirano 4 molarna ekvivlenta) kiralnog izocijanata u prisutnosti 1 do 1.5 molarna ekvivalenta (preferirano 1.2 molarna ekvivalenta) jake organske baze, primjerice 4-di-metilaminopiridina, u "sakrivenom" (engl. hindered) tercijarnom aminu, primjerice trietilaminu u inertnom organskom otapalu, primjerice u toluenu. Reakcija se odvija u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 7 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući karbamat u obliku diasteromerne smjese.
Smjesa diastereomernih karbamata je odijeljena na uobičajeni način, preferirano kromatografijom. Pojedini diastereomeri su zatim odvojeno cijepani djelovanjem s 1 do 1.5 molarnih ekvivalenata (preferirano 1.2 molarna ekvivalenta) trihalosilana, primjerice triklorsilana u prisutnosti suviška tercijarnog amina, primjerice tretilamina u inernom otapalu, primjerice toluenu. Reakcija se odvija pri temperaturi od 90°C do 120°C (preferirano 110°C) u periodu od 5 minuta do 2 sata (preferirano 15 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući enantiomer karbinola formule 202.
Priprava spojeva formule 203
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZB-A, alkilni esteru formule 203 je dobiven Claisenovom reakcijom ortoestera karbinola formule 201 (ili njegovog enantiomernog para) koji je pogodno supstituiran s pogodno supstituiranim ortoesterom.
Karbinol formule 202 je zagrijavan pri temperaturi od 40 do 140°C (preferirano 130°C) s velikim suviškom ortoestera formule 104a (vidi Reakcijsku shemu ZA-A, korak 4) u prisutnosti od 0.05 do 0.25 molarnih ekvivalenata (preferirirano 0.15 molarnih ekvivalenata) organske kiseline kao katalizatora (kao što je propionska, maslačna ili trimetiloctena kiselina, a preferirnao trimetiloctena kiselina). Reakcija se odvija u peroidu 1 do 24 sata (preferirano 2.5 sata), pri čemu je dobivena odgovarajući alkil ester formule 203.
Priprava spojeva formule I-ZB-A
Spojevi formule I-ZB-A su pripravljeni kao što je gore pokazano u koraku 1 u opisu Reakcijske sheme ZA-M (uklanjanje zaštitne skupine da bi se dobio odgovarajući alkil ester) i u koraku 2 (hidroliza da bi se dobila odgovarajuća kiselina formule I-ZB-A).
Alternativna priprava enantiomera spojeva formule I-ZB
Još jedna metoda priprave pojedinog enantiomera spojeva formule I, pri čemu je Z bočni lanac ZB, a označen kao spoj formule I-ZB polazi iz kiralnih spojeva focmule 202b, pripravom u koja je dolje prikazana u Reakcijskoj shemi ZB-A-1.
REAKCIJSKA SHEMA ZB-A-1
[image]
Priprava spojeva formule 202a
Spojevi formule 202a su pripravljeni kako je opisano u osvrtu na korak 3 Reacijske sheme ZA-A-1 (pretvorba 103g u 103b).
Priprava enantiomera spojeva formule I-ZB
Kiralni karbinol formule 202b je zatim preveden u enantiomer spoja formule I-ZB na isti način kako je opisano u Reakcijsoj shemi ZB-A (pretvorba spojeva formule 202 preko 203 u I-ZB-A).
Priprava spojeva formule I-ZC
Jedna metoda priprave spojeva formule I gdje je Z bočni lanac formule ZC, a označeni su kao spojevi formule I-ZC, prikazana je dolje u Reakcijskoj shemi ZC-A
REAKCIJSKA SHEMA ZC-A
[image]
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 302
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZC-A, aldehid formule 103 (pripravljen primjerice kao što je opisano u osvrtu na korake 1 i 2 Reakcijske sheme ZA) je Wittigovom reakcijom preveden u nezasićeni aldehid formule 302, pri čemu je dobiven spoj formule 301 (gdje Z4 predstavlja H ili niži alkil).
Aldehid formule 103 je reagirao s jednomolarnim ekvivalentom dobivenog spoja formule 301 u organskom otapalu (kao što je diklormetan, dimetilformamid ili preferirano toluen). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 110°C (preferirano 80°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 8 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući nezasićeni aldehid formule 302.
Priprava spojeva formule 303
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZC-A, nezasićeni aldehid formule 302 je preveden u odgovarajući vinilni alkohol formule 303.
Aldehid formule 302 je reagirao s od 1.0 do 1.25 (preferirano 1.1) molarna ekvivalenta organovinilnog spoja (preferirano vinilmagnezijevog halogenida) u otapalu (kao što je eter ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0-3°C do 20°C (preferirano 0°C) u periodu od 0.1 do 4 sata (preferirano 0.5 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući vinilni alkihol formule 303.
Priprava spojeva formule 304
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZC-A, nezasićeni vinilni alkohol formule 303 je oksidiran u odgovarajući dienon formule 304.
Vinilni alkohol formule 303 je reagirao s od 1.0 do 1.5 (preferirano 1.1) molarna ekvivalenta oksidativnog sredstva (kao što je mangan-doksida, piridinij-klorklromat ili preferirano piridinij-bikromat) u otapalu (kao što je piridin ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 30°C (preferirano 25°C) u periodu od 30 minuta do 4 sata (preferirano 1 sat), pri čemu je dobiven odgovarajući dienon formule 304.
Priprava spojeva formule 305
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZC-A, dienon formule 304 je cikliziran u odgovarajući ciklopentanon formule 305.
Dienon formule 304 je reagirao s od 0.3 do 1.5 (preferirano 1.0) molarnih ekvivalenta Lewisove kiseline (kao što je bor-triklorid, kositar(IV)--klorid ili preferirano bor-trifluorid-eterat) u otapalu (kao što je tetrakloretan lli preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 30°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući ciklopentatnon formule 304.
Priprava spojeva formule 306
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZC-A, ciklopentanon formule 305 je je reduciran, pri čemu je dobiven odgovarajući ciklopentanol formule 306.
Ciklopentatnon formule 304 je reagirao s od 1.0 do 1.5 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata reduktivnog sredstva (kao što je litij-tert-butoksi-aluminijhidrid ili preferirano natrij-borhidrid u prisutnosti ekvimolarne količine cerij-triklorida) u smjesi eterskog otapala (preferirano tetrahidrofurana) i nižeg alkanola (preferirano mtanola). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 40°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući ciklopentanol formule 305.
Priprava spojeva formule 307
Kao što je ilustrirano u koraku 6, Reakcijska shema ZC-A, ciklopentanol formule 306 je je preveden u odgovarajući vinilni eter formule 307.
Ciklopentanol formule 306 je reagirao s od 10 do 100 (preferirano 50) molarnih ekvivalenata 1-alkenil etera, a može u prisutnosti dodatnog otapala (kao što je eter ili preferirano tetrahidrofuran) u prisutnosti od 0.1 do 0.5 (preterirano 0.3) molarnih ekvivalenata živa(ll) soli (preferirano živa(ll)-acetata). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 50°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 5 dana (preferirano 2 dana), pri čemu je dobiven odgovarajući vinilni eter formule 307.
Priprava spojeva formule 308
Kao što je ilustrirano u koraku 7, Reakcijska shema ZC-A, vinilni eter formule 307 je je preveden u odgovarajući acetaldehid formule 308.
Vinilni eter formule 307 je reagirao s od 10 do 100 (preferirano 50) molarnih ekvivalenata litijeve soli (kao što je tetrafluorborat ili preferirano perklorat) u otapalu (kao što je tetrahidrofuran ili preferirano eter). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 35°C (preferirano 25°C) u periodu od 0.1 do 2 sata (preferirano 0.5 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući acetaldehid formule 308.
Priprava spojeva formule 308
Kao što je ilustrirano u koraku 8, Reakcijska shema ZC-A, acetaldehid formule 308 je je oksidiran u odgovarajuću kiselinu formule 309.
Acetaldehid formule 307 je reagirao s 1 do 3 (preferirano 1.5) molarnih ekvivalenata pogodnog oksidansa [kao što je srebrni oksid, Jonesov reagens ili natrijev klorit, preferirano natrijev klorit u prisutnosti ekvimolarne količine fenola (kao što je kinol ili preferirano rezorcinol)]. Reakcija je provedena u smjesi vode i otapala koje se miješa s vodom (kao što je tetrahidrofuran ili preferirano dioksan] pri pH 4 do 6 (preferirano 5) pri temperaturi od -10°C do 25°C (preferirano 0°C) u periodu od 10 minuta do 2 sata (preferirano 30 minuta), pri čemu je dobivena odgovarajuća kiselina formule 309.
Priprava spojeva formule 308
Kao što je ilustrirano u koraku 9, Reakcijska shema ZC-A, kiselini formule 309 je uklonjena zaštitna skupina, pri čemu je dobivena ogovarajuća kiselina formule I-ZC.
Kiselina formule 309 gdje je Ra sulfonoksi zaštitna skupina, je hidrolizirana pod baznim uvjetima korištenjem 1 do 5 (preferirano 3) molarnih ekvivalenata hidroksida alkalijskog metala (preferirano lijevog hidroksida) u smjesi vode i otapala koje se miješa s vodom (kao što je dioksan ili preferirano metanol). Reakcija se odvija pri temperaturi od 40°C do 100°C (preferirano 60°C) u periodu od 1 do 48 sati (preferirano 12 sati), pri čemu je dobivena odgovarajuća ciklopenten-karboskilna kiselina formule I-ZC.
Alternativno se druge zaštitne skupine mogu ukloniti reakcijama koje su gore opisane u osvrtu na korak 1 u Reakcijskoj shemi ZA-M.
Priprava spojeva formule I-ZD
Jedna metoda priprave spojeva formule I gdje je Z bočni lanac formule ZD, a označeni su kao spojevi formule I-ZD, prikazana je dolje u Reakcijskoj shemi ZD-A
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 401
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZD-A, aldehid formule 103 (gdje je Ra sililna zaštitna skupina) je preveden adicijom organometalnog reagensa spoja formule 103d (kao što je supstituirani vinil organolitij, ili preferirano Grignardov reagens gdje M predstavlja MgBr ili Ki, a Z2 predstavlja H ili niži alkil, a TBS označuje tert-butilmetilsilil zaštitnu skupinu) u alkohol.
Aldehid formule 103 je reagirao s 1.1 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata organometalnog, preferirano oraganolitijevog derivata zaštićenog 2-halogen (2-brom ili preferirano 2-jod) but-en-4-ola. Reakcija se odvija pri temperaturi od -100°C do -40°C (preferirano -78°C) u periodu od 30 minuta do 6 sati (preferirano 1 sat), pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule 401.
Priprava spojeva formule 402
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZD-A, alkilni ester formule 402 je dobiven Claisenovom pregradnjom ortoestera iz alkohola formule 401 i trialkil-ortoacetata formule 104a.
Alkohol formule 401 je zagrijavan pri temperaturi od 50 do 120°C (preferirano oko 100°C) s 10 molarnih ekvivalenata ortoestera formule 104a, u prisutnosti organske kiseline kao kataliziatora (kao što je propionska, maslačna ili preferirano trimetiloctena kiselina). Reakcija se odvija u periodu od 1 do 48 sati (preferirano 8 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući alkil ester formule 402.
Priprava spojeva formule 403
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZD-A, alkilni ester formule 402 je reagirao s tetraalkilamonij-fluoridom, te je halogeniran, pri čemu je dobiven zaštićeni ester formule 403.
Spoj formule 402 je reagirao s 2.0 do 3.0 (preferirano 2.0) molarnih ekvivalenata tetraalkilamonijevog (preferirano tetrabutilamonijevog) fluorida u otapalu (kao što je dioksan ili preferirano tetrahidrofuran ili diklormetan), pri temperaturi od 0°C do 25°C (preferirano 10°C) u periodu od 30 minuta do 4 sata (preferirano 1.25 sat). Tako dobiveni produkt je reagirano s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata sredstva za halogeniranje (preferirano sredstva za bromiranje, kao što je trifenilfosfin/tetrabromugljik ili preferirano trifenilfosfin/N-bromsukcinimid) u otapalu kao što je eter ili preferirano diklormetan. Reakcija se odvija pri temperaturi od -40°C do 0°C (preferirano -10°C) u periodu od 1 do 6 sati (preferirano 4 sata) pri čemu je dobiven odgovarajući zaštićeni halogenirani ester formule 403.
Priprava spojeva formule I-ZD-A1
Kao što je ilustrirano u koraku 4, Reakcijska shema ZD-A, halogenirani ester formule 403 je cikliziran, pri čemu je dobiven zaštićeni cikloalkil ester formule I-ZD-A1.
Spoj tormule 403 gdje je reagirao s 2.0 do 2.5 (preferirano 2.25) molarnih ekvivalenata jake baze (kao što je litij-diizopropilamid, natrij-hidrid ili preferirano natrij-heksametildizilazid) u eterskom otapalu (kao što je eter, dioksan ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od -100°C do -60°C (preferirano -78°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 4 sata), pri čemu je dobiven odgovarajuća zaštićeni cikloalil ester formule I-ZD-A1.
Priprava spojeva formule I-ZD-A2
Kao što je ilustrirano u koraku 6, Reakcijska shema ZD-A, cikloalkil ester formule I-ZD-A1 je hidroliziran, pri čemu je dobivena odgovarajuća kiselina formule I-ZE-D2. Reakcija hidrolize se odvija kao što je gore pokazano u opisu koraka 2 Rakcijske sheme ZA-M.
Priprava spojeva formule I-ZE
Jedna metoda priprave spojeva formule l gdje je Z bočni lanac formule ZE, a pokazani kao spojevi formule I-ZD, prikazana je dolje u Reakcijskoj shemi ZE-A
[image]
Priprava spojeva formule 502
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZE-A, 2-metil skupina alkil-2-metilbenzoata formule 501 (gdje je su Z6 i Z7 odbrani od slijedeće skupine: H, niži alkil, niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, halogen i nitro) je bormirana, pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule 502.
Ester formule 501 je reagirao s 1.0 do 1.2 (preferirano 1.09) molarnih ekvivalenata sredstva za bormiranje (kao što je N-bromacetamid ili preferirano N-bromsukcinimid) koji može biti u prisutnosti inicijatora (kao što je vidljivo svjetlo) ili od 0.01 do 0.01 (preferirano 0.005) molarnih ekvivalenata kemijskog inicijatora (kao što je azobisizobutironitril ili preferirano benzoil-peroksid) u otapalu (kao što je etil-formijat ill preferirano tetraklorugljik). Reakcija se odvija pri temperaturi od 40°C do 80°C (preferirano 75°C) u periodu od 30 minuta do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući 2-brommetilbenzoat formule 502, koji je pročišćen na uobičejeni način ili je preferirano korišten u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Priprava spojeva formule 503
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZE-A, 2-brommetil skupina formule 502 je prevedena u odgovarajuću fosfonijevu sol formule 503. 2-Brommetilbenzoat formule 502 je reagirao s 1.0 do 1.25 (preferirano 1.05) molarnih ekvivalenata triaril-fosfina (preferirano trifenil-fosfina) u otapalu (kao što je dimetilformamid ili preferirano acetonitril). Reakcija se odvija pri temperaturi od 25°C do 90°C (preferirano 50°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 2 sata), pri čemu je dobivena odgovarajuća fosfonijeva sol formule 503.
Priprava spojeva formule 504
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZE-A, fosfonijeva sol formule 503 je prevedena u odgovarajući supstituirani benzilidentrilenilfosforan formule 504.
Fosfonijeva sol formule 503 je otopljena ili suspendirana u otapalu (kao što je dioksan, eter ili preferirano dimetiltoemamid) i reagirala je s 1.0 do 1.25 (preferirano 1.05) molarnih ekvivalenata baze (kao što je natrij-hidrid, trietilamin ili preferirano 3,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 60°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 6 sata (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule 504, koji se može izolirati na uobičajeni način ili se njegova otopna može koristiti izravno u slijedećem stupnju.
Priprava spojeva formula 505 i 506
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZE-A, produkt 504 i zaštićeni aldehid fromule 103 (pripravljen, primjerice kao što je opsiano u osvrtu na korak 2, Reakcijska shema ZA-A) su obuhvaćeni Wittigovom reakcijom, pri čemu nastaje odgovarajući zaštićeni alkilni ester benzojeve kiseline formule 505 kao smjesa E i Z izomera, od kojih je izoliran željeni E izomer formule 506, kao što je ilustrirano u koraku 5 Reakcijske sheme ZE-A. Otopina 0.8 do 1.0 (preferirano 0.95) molarnih ekvivalenata zaštićenog aldehida formule 103 u otapalu (kao što je eter, dioksan ili prefeirano dimetilformamid) je dodana u otopinu dobivenog spoja 504 u istom otapalu. Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 50°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 12 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući zaštićeni supstituirani alkilni ester beznojeve kiseline formule 505 kao smjesa E i Z izomera, iz koje se željeni E izomer formule 506 može izolirati na uobičajeni način (kao što je destilacija, kromatografija ili preferirano frakciona kristalizacija).
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 508
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZE-B, α-ugljikov atom u alkil 2-alkildibenzoatu formule 507 (gdje Z5 predstavlja H ili niži alkil, te Z6 i Z7 su odabrani od: H, niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, halogen i nitro) je bromiran, pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule 508. Reakcija se odvija pod uvjetima koji su opisanu u osvrtu na korak 1 Reakcijske sheme ZE-A.
Priprava spojeva formule 509
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZE-B, alkil 2-bromalkilbenzoat formule 508 i trialkil-fosfit su spojeni u Arbuzovoj reakciji, pri čemu je dobiven odgovarajući fosfanat formule 509. Spoj formule 508 je reagiralo s 5 do 20 (preferirano 10) molarnih ekvivalenata trialkil-fostita (preferirano trietil-fosfita). Reakcija se odvija pri temperaturi od 100°C do 200°C (preferirano 150°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 6 sati), pri čemu je dobiven odgovarajuća fosfonat formule 509.
Priprava spojeva formula 510 i 511
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZE-B, fosfonat formule 509 i zaštićeni aldehid fromule 103 (pripravljen, primjerice kao što je opsiano u osvrtu na korak 2 Reakcijske sheme ZA-A) su su reagirali, pri čemu nastaje odgovarajući zaštićeni supstituirani alkilni ester benzojeve kiseline formule 510 kao smjesa E i Z izomera, od kojih je izoliran željeni E izomer formule 511, kao što je ilustrirano u koraku 5 Reakcijske sheme ZE-B.
Fosfonat formule 509 je reagirao s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata baze (kao što je natrij-amid, kalij-tert-butoksid ili preferirano natrij-hidrid) u periodu od 1 do 4 sata (preferirano 2 sata) pri 0 do 50°C (preferirano 25°C) u otapalu (kao što je dioksan, dimetilformamid ili preferirano dimetoksietan), pri čemu je dobivena otopina ili supsenzija odgovarajuće soli alkalijskog metala formule 509 koja je korištena bez izolacije ili daljnjeg čišćenja. Sol alkalijskog metala je reagirala s 0.9 do 1.1 (preferirano 1.0) molarnih ekvivalenata aldehida formule 103, koji je bio otopljen u istom otapalu. Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 60°C (preferirano 40°C) u periodu od 1 do 6 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući zaštićeni supstituirani alkilni ester beznojeve kiseline formule 510 kao smjesa E i Z izomera, iz koje se željeni E izomer formule 511 može izolirati na uobičajeni način (kao što je destilacija, kromatografija ili preferirano frakciona kristalizacija).
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 513
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZE-C, zaštićeni aldehid formule 103 je preveden Grignardovom reakcijom u trialkilsililkarbinol formule 513.
Aldehid formule formule 103 je reagirao s 1.0 do 1.25 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata trialkilsililalkilmagenzij-bromida (kao što je trimetilsililpropilmagnezij-bromid ili preferirano trimetilsililmetilmagnezij-bromid) formule 512 u inertnom eterskom otapalu (kao što je eter, dimetoksietan ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od -40°C do 40°C (preferirano 0°C) u periodu od 30 minuta do 4 sata (preferirano 1 sat), pri čemu je dobiven odgovarajući trialkilsililkarbinol formule 513.
Priprava spojeva formule 514
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZE-C, zaštićeni trialkilsililkarbinol formule 513 je dehidratiziran, pri čemu je dobiven odgovarajući zaštićeni alken kao smjesa E i Z izomera, iz koje je izoliran željeni Z izomer.
Karbinol formule 513 je reagirao s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.05) molarnih ekvivalenata sulfonil-klorida (kao što je p-toluensulfonil-korida ili preferirano metansulfonil-klorid) u prisutnosti istog molarnog omjera tercijarne organske baze (kao što je N-metil-pirolidin ili preferirano trietilamin). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 40°C (preferirano 15°C) u periodu od 30 minuta do 4 sata (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući zaštićeni alken formule 514 u obliku smjese E i Z izomera, iz koje se željeni Z izomer formule 514 može izolirati na uobičajeni način (kao što je destilacija, kromatografija ili preferirano frakciona kristalizacija).
Priprava spojeva formule 515
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZE-C, alken formule 514 gdje Ra predstavlja sililnu zaštitnu skupinu, je preveden u alken formule 515 gdje Ra predstavlja acilnu skupinu.
Alken formule 514 je zagrijavan pri 50-130°C (preferirano oko 118°C) s velikim suviškom smjesa (preferirano oko ekvimolarne) karboksilne kiseline formule RaOH i anhidridom formule (Ra)2O (gdje je Ra željena acilna skupina), preferirano smjesa octene kiseline i acetanhidrida. Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 40°C (preferirano 15°C) u periodu od 6 do 48 sati (preferirano 18 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući alken formule 515, gdje je Ra acilna skupina.
Priprava spojeva formule 511
Kao što je ilustrirano u koraku 4, Reakcijska shema ZE-C, zaštićeni alken formule 515 je preveden u zaštićeni alkilni ester benzojeve kiseline formule 511, koji može biti supstituiran, putem Heckove reakcije s alkil-2-halo-genbenzoatom formule 515.
Alken formule 515 je reagirao s 1.0 do 2.0 (preferirano 1.24) molarnih ekvivalenata alkil 2-halobenzoata (kao što je alkil 2-brombenzoat ili preferirano 2-jodbenzoat). Reakcija se odvija u prisutnosti uz 0.01 do 0.1 (preferirano 0.05) molarnih ekvivalenata paladija kao katalizatora [kao što je tetrakis(tri-o-tolilfosfin)paladij, ili tetrakis(trifenilfosfin)paladij ili preferirano paladij(ll)-acetat] a može u prisutnosti od 1.0 do 1.25 (preferirano 1.05) molarnih ekvivalenata baze (kao što je srebrni karbonat, narijev bikarbonat ili preferirano trietilamin) u otapalu (kao što je acetonitril ili preferirano dimetilformamid). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 120°C (preferirano 60°C) u periodu od 1 do 48 sati (preferirano 6 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući alilni ester beznojeve kiseline formule 511 koji može biti supstituiran.
[image]
Priprava spojeva formule I-ZE-D1
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZE-D, zaštićenom esteru beznojeve kiseline formule 506 ili formule 511 je uklonjena zaštitna skupina, pri čemu je dobiven odgovarajući ester formule I-ZE-D1. Uklanjanje zaštitne skupne se odvija kao što je opisano u osvrtu na korak 1 Reakcijske sheme ZA-M.
Priprava spojeva formule I-ZE-D2
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZE-D, ester beznojeve kiseline formule I-ZE-D1 kojem je uklonjena zaštitna skupina je hidroliziran u odgovarajuću kiselinu formule I-ZE-D2. Reakcija hidrolize se odvija kao što je opisano u osvrtu na korak 2 u Reakcijskoj shemi ZA-M. Spoj formule I-ZE-D2, gdje Z6 predstvlja nitro je korišten kao prekursor za odgovarajuće spojeve I-ZE-E, gdje Z6 predstavlja amino (ilustrirano u Reakcijskoj shemi ZE-E, korak 1); nitro spojevi su se također pokazali aktivni kao IMPDH inhibitori tijekom testiranja kao što je dolje opisano.
[image]
Priprava spojeva formule I-ZE-E
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZE-E, beznojeva kiselina formule I-ZE-D2a (spoj formule I-ZE-D2 gdje Z6 predstavlja NO2) je reducirana u odgovarajuću amino-supstituiranu benzojevu kiselinu formule I-ZE-E.
Nitrobenzojeva kiselina formule I-ZE-D2a je reagirala s 1.0 do 3.0 (preferirano 2.0) molarnih ekvivalenata reduktivnog sredstva (kao što je natrij-hidrosulfit ill preferirano kositar(ll)-klorid) u otopini solne kiseline, a može u prisutnosti dodatnog otapala koje se miješa s vodom (kao što je metanol ili preferirano octena kiselina). Reakcija se odvija pri temperaturi od 25°C do 100°C (preferirano 75°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 4 sata), pri čemu je dobiven odgovarajuća amino-supstituirana benzojeva kiselina formule I-ZE-E.
[image]
Priprava spojeva formule 520
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZE-F, eter formule 520 je podvrgnut bazno-kataliziranoj tvorbi etera s naznačenim fenolom, korištenjem 5 molarnih ekvivalenata kalij-karbonata u dietilformamidu. Reakcija se odvija pri 25°C u periodu od 4 sata.
Priprava spojeva formule I-ZE-D1 i formule I-ZE-D2
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZE-F, eter formule 520 je pregrađen, pri čemu je dobiven odgovarajući ester formule I-ZE-D1 (pokazan u reakcijskoj shemi ZE-D) u procesu termičke pregradnje katalizirane Florisilom®. Pregradnja se odvija u toluenu pri 110°C u periodu od jednog do četiri dana.
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZE-F,tako dobiveni ester je hidroliziran u odgovarajuću kiselinu formule I-ZE-D2 kao što je opisano osvrtu na korak 2 u Reakcijskoj shemu ZA-M.
Priprava spojeva formule I-ZF
Jedna metoda priprave spojeva formule I gdje je Z bočni lanac formule ZF, a označeni kao spojevi formule I-ZD, prikazana je dolje u Reakcijskoj shemi ZF-A
[image]
[image]
Priprava spojeva 602
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZF-A, aldehid formule 601, koji je pripraljen primjerice kako je pokazano u J. Org. Chem. 3408 (1977), je reduciran u karbinol formule 602.
Aldehid formule 601 je reagirao s sredstvom za redukciju aldehida u prisutnosti esterskih skupina, i to s 1 do 2 (preferirano 1.5) molarnih ekvivalenata natrij-borhidrida u pisutnosti 1 do 2 (preferirano 1.5) molarnih ekvivalenata cerij-klorid trihidrata, u smjesi otapala alkohol/etersko otapalo (preferirano 4:1 tetrahidrofuran/metonol). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 40°C (preferirano 25oC) u periodu od 10 minuta do 2 sata (preferirano 30 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući karbinol formule 602.
Priprava spojeva formule 604
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZF-A, fenol formule 603, je alkiliran s karbinolom formule 602 putem Mitsonobuove reakcije, pri čemu je dobiven eter formule 604.
Karbinol formule 602 je reagirao s ekvimolarnom količinom fenola formule 603 u prisutnosti 1 do 3 (preferirano 2) molarnih ekvivalenata triarilfosfina, preferirano trifenilfosfina, plus sa 1 do 3 (preferirano 1.5) molarnih ekvivalenata dietil-azodikarboksilata u eterskom otapalu (preferirano tetrahidrofuranu). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 40°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 10 sati (preferirano 3 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući ester formule 604.
Priprava spojeva formule 605
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZF-A, fenol formule 604, je termički pregrađen, pri čemu je dobivena dikarboksilna kiselina formule 606.
Diester formule 605 je reagirao sa suviškom anorganske baze, preferirano oko 50 molarnih ekvivalenata litijevog hidroksida u vodenom otapalu (preferirano 5:1 metanol/voda). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0°C do 40°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 10 dana (preferirano 2 dana), pri čemu je dobivena odgovarajuća dikarboksilna kiselina formule 606.
Priprava spojeva formule I-ZF
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZF-A, dikarboksilna kiselina formule 606 je dekarboksilirana, pri čemu je dobivena monokarboksilna kiselina formule I-ZF.
Dikarboskilna kiselina formule 606 je zagrijavana (može u prisutnosti primjerice tetrametibenzena, ali preferirano u odsutnosti bilo kakvog otapala). Reakcija se odvija pri temperaturi od 160°C do 240°C (preferirano 195°C) u periodu od oko 5 minuta, pri čemu je dobivena odgovarajuća monokarboksilna kiselina formule I-ZF.
Priprava spojeva formule I-ZG
Jedna metoda priprave spojeva formule I gdje je Z bočni lanac formule ZG, a označeni kao spojevi formule I-ZD, prikazana je dolje u Reakcijskoj shemi ZG-A
[image]
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 703
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZG-A, fenol formule 701 je alkiliran s 3-hidroksicikloheksenom, pri čemu je Mitsonobiovom reakcijom dobiven odgovarajući eter formule 703. Mitsonobuova reakcija se odvija kao što je opisano u ostvrtu na korak 2 Reakcijske sheme ZF-A.
Na sličan način su zamjenom 3-hidroksi-cikloheksena s 3-hidroski-cikloheptenom, te izvođenjem postupaka iz koraka 2 Reakcijske sheme ZG-A, dobiveni spojevi u kojima je Z bočni lanac formule ZG, gdje D3 predstavlja -CH2-CH2-.
Priprava spojeva formule 704
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZG-A, Claisenovom pregradnjom etera formule 703 dobiven je alkilirani fenol formule 704. Reakcija se odvija npr. pri 200°C kroz 12 do 16 sati u prisutnosti N,N-dietil-anilina.
Priprava spojeva formule 705
Kao što je ilustrirano u koraku 4, Reakcijska shema ZG-A, alkilirani fenol formule 704 je zaštićen, pri čemu je dobiven zaštićeni fenol formule 705 (gdje je Ra sililna ili tosilna skupina).
Alkilirani fenol formule 704 je reagirao s ekvimolarnom količinom t-butildimetilsilil-klorida ili p-toluensulfonil-klorida u prisutnosti ekvimolarne količine imizadola ili 4-dimetilaminopiridina. Reakcija se odvija u diklor-metanu pri temperaturi od 25°C u periodu od 1 do 4 sata, pri čemu je dobiven odgovarajući zaštićeni fenol formule 705.
Priprava spojeva formule 706
Kao što je ilustrirano u koraku 4, Reakcijska shema ZG-A, zaštićeni fenol formule 705 je ozonolizom preveden u odgovarajući dialdehid formule 706. Ozonoliza se odvija kako je opisanu u osvrtu na korak 2 Reakcijske sheme ZA-A.
Priprava spojeva formule 707
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZG-A, intramolekulskom bazno-kataliziranom aldolnom reakcijom diladehida formule 706 dobiven je odgovarajući formil ciklopenten formule 707. Reakcija je izvedena s 0.1 mol dibenziamina ili N-metilanilin-trifluoracetata u benzenu, pri 50°C tijekom 30 minuta.
Priprava spojeva formule 708
Kao što je ilustrirano u koraku 6, Reakcijska shema ZG-A, formil ciklopenten formule 707 je reduciran u odgovarajući karbinol. Reakcija je izvedena uz natrij-borhidrid/cerij-klorid kao što je opisano u osvrtu na korak 1 u Reakcijskoj shemi ZF-A.
Priprava spojeva formule 709
Kao što je ilustrirano u koraku 7, Reakcijska shema ZG-A, karbinol formule 708 je preveden u odgovarajući acetat formule 709. Reakcija je izvedena uz ekvimolarnu količinu acetil-klorida i trietilamina u metilen-kloridu pri 0°C tijekom 1 sata.
Priprava spojeva formule 710
Kao što je ilustrirano u koraku 8, Reakcijska shema ZG-A, acetat formule 709 je preveden u odgovarajući diester formule 710. Reakcija je izvedena kao što je opisano u J. Am. Chem. Soc., 102:4730 (1980), s 4 mol natrij-dimetilmalonata, 0.5 mol trifenilfosfina i 0.25 mol tetrakis-trifenilfosfin-paladija pri 50°C u THF.
Priprava spojeva formule 711
Kao što je ilustrirano u koraku 9, Reakcijska shema ZG-A, diester formule 710 je preveden u odgovarajući ester formule 111 reakcijom s cezij-acetatom u heksametilfosfortriaminu pri 120°C u periodu od 1 do 3 sata. Slično je u koraku 8 za alternativni način prirave korišten natrij-dimetil-malomnat koji je pogodno supstituiran da bi se u odgovarajuće supstituiran ester formule 711 koji je dobiven u koraku 9 uveli Z3 ili Z4.
Priprava spojeva formule I-ZG-A
Kao što je ilustrirano u koraku 10, Reakcijska shema ZG-A, ester formule 711 je hidroliziran, pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule I-ZG-A. Reakcija se odvija kao što je opisanu u osvrtu na korak 1, odnosno 2 u Reakcijskoj shemu ZA-M.
Priprava spojeva formule I-ZH
Jedna metoda priprave spojeva formule I, gdje je Z bočni lanac formule ZH, a označeni kao spojevi formule I-ZH, prikazana je dolje u Reakcijskoj shemi ZH-A
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 801
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZH-A, aldehid formule 103 je preveden u karbinol adicijom organometalnog spoja formule 103e (kao što je supstituiran vinil-organolitijev spoj ili preferirano Grignardov reagens, gdje M predstavlja MgBr. TBS je tert-butildimetilsilil zaštitna skupina, a D4 je preferirano niži alkilen).
Halovinil (preferirano bromvinil) spoj formule 103e (gdje je M halogen) u eterskom otapalu (kao što je eter ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija u diklormetanu pri temperaturi od -20 do 20°C (preferirano 0°C) u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 10 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući sililom zaštićeni karbinol formule 801.
Priprava spojeva formule 801
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZH-A, aldehid formule 103 je preveden u karbinol adicijom organometalnog spoja formule 103e (kao što je supstituiran vinil-organolitijev spoj ili preferirano Grignardov reagens, gdje M predstavlja MgBr, TBS je tert-butildimetilsilil zaštitna skupina, a D4 je preferirano niži alkilen).
Halovinil (preferirano bromvinil) spoj formule 103e (gdje je M halogen) u eterskom otapalu (kao što je eter ili preferirano tetrahidrofuran). Reakcija se odvija u diklormetanu pri temperaturi od -20 do 20°C (preferirano 0°C) u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 10 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući sililom zaštićeni karbinol formule 801.
Priprava spojeva formule 802
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema 2H-A, ester formule 802 je pripravljen Claisenovim pregrađivanjem ortoestera iz karbinola formule 801 i ortoestera spoja formule 104a (kao što je ilustrurano u Reakcijskoj shemi ZA-A, gdje Z3 i Z4 predstavljaju H).
Sililom zaštićeni karbinol formule 801 je zagrijavan pri temperaturi od 50 do 120°C (preferirano oko 100°C) s 10 molarnih ekvivalenata ortoestera formule 104a, u prisutnosti od 0.05 do 0.25 molarnih ekvivalenata (preferirano 0.10 molarnih ekvivalenata) organske kiseline kao kataliziatora (kao što je propionska, maslačna ili preferirano trimetiloctna kiselina). Reakcija se odvija u periodu od 1 do 48 sati (preferirano 8 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući alkil ester formule 802.
Priprava spojeva formule 803
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZH-A, sililom zaštićenom karbinolu alkil estera formule 802 je uklonjena zaštitna skupina.
Spoj formule 802 je reagirao s 5 do 30 (preferirano 20) molarnih ekvivalenata fluorovodika u smjesi vode i otapala koje se miješa vodom (preferirano acetonitril). Reakcija se odvija pri temperaturi od -20 do 40°C u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 30 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući nezaštićeni karbinol/alkil ester formule 803.
Priprava spojeva formule 804
Kao što je ilustrirano u koraku 43, Reakcijska shema ZH-A, karbinol formule 803 je preveden u halogenid (preferirano bromid) formule 804 u jednostepenom ili dvostepenom postupku.
U jednostepenom postupku je karbinol formule 803 je reagirao s 1.0 do 1.3 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata triaril (preferirano trifenil) fosfina i s 1.0 do 1.3 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata spoja koji je izvor halogena (kao što je N-bromsukcinimid ili preferirano tetrabromugljik). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 50°C (preferirano 25oC) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 3 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući halogenid formule 804.
Alternativno se u dvstepenom postupku, koji je preferiran, karbinol formule 803 prvo prevodi u sulfonatni ester (kao što je p-tokuensulfonat ili preferirano metansulfonat) reakcijom s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.3) molarnih ekvivalenata sulfonil-halogenida (preferirano sulfonil-klorida) u prisutnosti organske baze (preferirano diizopropilamina) u optapalu (kao što je kloroform ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 56°C (preferirano pri refluksu) u periodu od 30 do 180 minuta (preferirano 90 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući halogenid formule 804.
Priprava spojeva formule 805
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema ZH-A, haloge-niranom karbinol/esteru formule 804 je uklonjena zaštitna skupina na fenolnoj 805. Reakcija uklanjanja zaštitne skupine odvija se kako je opisano u osvrtu na korak 1 u Reakcijskom shemi ZA-M.
Priprava spojeva formule I-ZH-A1
Kao što je ilustrirano u koraku 6, Reakcijska shema 2H-A, halogenirani karbinol/ester formule 805 je podvrgnut bazom induciranoj ciklizaciji, pri čemu je dobiven produkt formule I-ZH-A1.
Spoj formule 805 je reagirao s 2.0 do 2.5 (preferirano 2.3) molarnih ekvivalenata jake baze (kao što je litij-diizopropilamid, natrij-hidrid ili preferirano natrij-heksametildisilazid) u otapalu (kao što je dioksan ili preferirano tetrahidrifuran). Reakcija se odvija pri temperaturi od -20 do 30°C (preferirano 0°C) u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 15 minuta), pri čemu je dobiven odgovarajući cikloalkil ester formule I-ZH-A1.
Priprava spojeva formule I-ZH-A2
Kao što je ilustrirano u koraku 7, Reakcijska shema ZH-A, cikloalkil ester formule I-ZH-A1 je hidroliziran, pri čemu je dobivena odgovarajuća kiselina formule I-ZH-A2. Hidroliza se odvija kao što je opisano gore u osvrtu na korak 2 u Reakcijskoj shemi ZA-M.
Spojevi formule I gdje je Z bočni lanac formule ZH u kojem D4 predstavlja O ili O-CH2 se preferirano pripravljaju kao što je ilustrurano u Reakcijskoj shemi ZH-B.
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 807
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema ZH-B, aldehid formule 103 (gdje je Z5 metil) je podvrgnut aldolnoj reakciji s bromalkil-oksazolidinonom formule 806 (gdje q jeste 1 ili 2), a koji se može pripraviti prema alalogiji s reakcijom koja je opisana u J. Am. Che,. Soc., 103:2127 (1981), pri čemu je dobiven aciloksazolidinon formule 807.
Oksazolidinon formule 806 je regirao s ekvimolarnom količinom baze (kao što je litij-diizopropilamid ili preterirano di-n-butilboril-trifluiormetan-sulfonat/trietilamin), te zatim s aldehidom formule 302. Reakcija se odvija pri temperaturi od -78 do 0°C (preferirano -40°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 3 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući aciloksazolidin formule 807.
Priprava spojeva formule 808
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema ZH-B, aciloksazolidin formule 807 je hidroliziran u karboksilnu kiselinu formule 808.
Aciloksazolidinon formule 807 je regirao s 1-5 (preferirano 3) molarna ekvivalenta litij-hidroksida u 3:1 tetrahidrofuranu koji sadrži 5-20 (preferirano 12) molarnih ekvivalenata vodikovog peroksida. Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 25°C (preferirano 0°C) u periodu od 5 do 60 minuta (preferirano 30 minuta), pri čemu je dobivena odgovarajuća karboksilna kiselina formule 808.
Priprava spojeva formule 809
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema ZH-B, karboksilnoj kiselini formule 808 je uklonjena zaštitna skupina, pri čemu je dobiven odgovarajući fenol formule 809, a korištena je metoda opisana u osvrtu na korak 1 u Reakcijsok shemi ZA-M.
Priprava spojeva formule 810
Fenol formule 809 je esterificiran, pri čemu je dobiven odgovarajući ester formule 810.
Na fenol formule 809 je djelovano metanolom u prisutnosti 0.05 do 0.2 (preferirano 0.1) molarnih ekvivalenta kiseline kao katalizatora (preferirano p-toluensulfonske kiseline). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 50°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 12 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući metilni ester formule 810.
Priprava spojeva formule I-ZH-B1
Metilni ester formule 810 je podvrgnut reakciji intramolekulske ciklizacije, pri čemu je dobiven odgovarajući ciklični esterester formule I-ZH-B1.
Na metilni ester formule 810 je djelovano s 1.9 do 2.5 (preferirano 2.0) molarnih ekvivalenta jake baze (kao što je litij-diizopropilamid ili preferirano natrij-hidrid) u tetrahidorfuranu (ili preferirano dimetilformamidu). Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 25°C (preferirano 0°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući cilizirani ester formule I-ZH-B1.
Priprava spojeva formule I-ZH-B2
Kao što je ilustrirano u koraku 6, Reakcijska shema ZH-B, ciklizirani ester formule I-ZH-B1 je hidroliziran, pri čemu je dobivena odgovarajuća kiselina formule I-ZH-B2, a korištena je metoda opisana u osvrtu na korak 1 u Reakcijsoj shemi ZA-M.
Priprava spoja formule I gdje R1 predstavlja acil
Spoj formule I, npr. pripravljen kao što je gore opisano, je reagirao s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.1) molarnim ekvivalentom sredstva za aciliranje [kao što je acilni halogenid (npr. benzoil-klorid) ili acilanihdrid (npr. acetanhidrid)] u otapalu (kao što je eter, tetrahidrofuran ili preferirano piridin), a može u prisutnosti od 1.0 do 2.0 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata anorganske ili organske baze (kao što je natrij-karbonat, cezij-karbonat ili dimetilaminopiridin). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 60°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule I, gdje R1 predstavlja acil.
Priprava spoja formule I gdje R1 predstavlja C(O)-NH-aril
Spoj formule I, gdje R1 predstavlja C(O)-NH-aril je pripravljen npr. kao što je opisano u prethodnom U. S. Patentu br. 3,853,919.
Priprava estera formule I
Esteri formule I (spojevi u kojima G nije OH) se mogu pripraviti kao što je opisano u ovdje citiranim U. S. Patentima br. 4,727,069 i 4,753,935, uklanjanjem zaštitne skupine s prekursora (npr. kao što je opisano u osvrtu na korak 1 u Reakcijskoj shemi ZA-M) ili kako je opisano niže, uvođenjem izlazne skupine i njenom supstitucijom u željeni ester.
Uvođenje izlazne skupine
Karboksilna kiselina formule l je reagirala s 1.0 do 3.0, preferirano oko 1.5 molarnih ekvivalenata oksalil-klorida ili preferirano tionil-klorida u otapalu (kao što je kloroform ili preferirano diklormetan) koji može sadržavati od 0.01 do 0.05 (preferirano 0.03) molarnih ekvivalenata dimetilformamida. Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 30°C (preferirano 0°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući kiselinski klorid (gdje je Cl izlazna skupina).
Alternativno je karboksilna kiselina formule l reagirala s 1.0 do 1.5, (preferirano oko 1.25) molarnih ekvivalenata karbonildiimidazola u otapalu (kao što je tetrahidrofuran ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 40°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući kiselinski imidazol (gdje je 1-imidazolil izlazna skupina).
Esterifikacija
Spoj formule l u kojem je G zamijenjem halogenidom ili imidazolidom je preveden u odgovarajući alkilni (gdje G jeste O-alkil), tioalkilni (gdje G je ester S-alkil), aminoalkilni (gdje G jeste O-(CH2)n-NG1G2 ili heterociklični aminoalkilni (gdje G je ester O-(CH2)n-N=G3) spoj ili u odgovarajuće amida (gdje G jeste NG1G2).
Spoj formule I je supstituiran halogenidom ili imidazolidom je reagirao s 1.0 do 5.0 (preferirano 2) molarnih ekvivalenata alkanola, tiola ili amonijaka a može u prisutnosti od 1.0 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata tercijarne organske baze (kao što je 4-dimetilaminopiridin ili preferirano trietilamin) u organskom otapalu (kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 50°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 4 sata), pri čemu su dobiveni odgovarajući spojevi formule I, gdje je G različit od OH.
PRIPRAVA SPOJEVA FORMULE A
Spojevi formule A [u kojima R2 predstavlja alkil, cikloalkil, vinil, fluorvinil, difluorvinil, trifluorvinil, alkenil, -C≡C-R11, alenil ili CH2-O-(4-metoksibenzil), svi označeni kao formula AA] su pripravljeni kao što je opisano u osvrtu na Reakcijsku shemu A.
[image]
[image]
Priprava spojeva formule 2
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema A, niži alkil ester formule IA, koji je pripravljen kao što je gore opisano, je zaštićen na fenolnoj hidrosilnoj skupini s arilsulfonil ili alkilsulfonilnom skupinom.
Spoj formule IA je reagirao s 1.0 do 1.1. (preferirano 1.05) molarnih eksvivalenata arilsulfonil- ili alkilsulfonil-halogenida (preferirano p-toluensulfonil-klorida) u piridinu. Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 30°C (preferirano sobnoj temperaturi) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 12 sati). Odgovarajući zaštićeni spoj formule 2 je izoliran na uobičajeni način (kao što je uparavanje).
Priprava spojeva formule 3
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema A, zaštićeni niži alkil ester formule 2 je demetiliran u reakciji cijepanja s 5 molova bezvodnog litij-jodida u piridinu kao otapalu (preferirano kolidinu). Reakcija se odvija pri temperaturi od 60 do 75°C (preferirano 60°C) u periodu od 10 sati do 8 dana (preferirano 4 dana). Odgovarajuća zaštićena 6-hidroksi kiselina formule 3 je izolirana na uobičajeni način (kao što je uparavanje).
Priprava spojeva formule 4
Kao što je ilustrirano u koraku 3, Reakcijska shema A, zaštićena 6-hidroksi kiselina formule 3 je esteriticirana u kiselo-kataliziranoj esteritikaciji Reakcija se odvija u nižem alkanolu kao otapalu (koji odgovara nižoj alkilnoj skupini estera, kao što je metanol) s kiselinom (kao što je p-toluensulfonska kiselina) pri sobnoj temperaturi u periodu od 12 do 24 sata (preferirano 18 sati). Odgovarajući zaštićeni 6-hidroksi niži alkil ester formule 4 je izoliran i pročišćen na uobičajeni način (kao što je kromatografija).
Priprava spojeva formule 5
Kao što je ilustrirano u koraku 4, Reakcijska shema A, zaštićeni 6-hidroksi niži alkil ester formule 4 je preveden u odgovarajući 6-triftlat. Reakcija se odvija uz dodatak 1.05 do 1.3 (preferirano 1.2) molarnih ekvivalenata anhidrida trifluormetansulfonske kiseline u otapalu (kao što je metilen-klorid i/ili piridin) pri temperaturi od -10 do 10°C (preferirano 0°C) u periodu od 15 minuta do 10 sati (preferirano 30 minuta). Odgovarajući zaštićeni 6-triftalat formule 5 je izoliran na uobičajeni način (kao što je uparavanje).
Priprava trialkilstanata formule 5a
Trialkilstanati formule 5a, koji su korišteni u koraku 5, Reakcijska shema A, su pripravljeni kao što je niže ilustrirano, reakcijom organolitijevog ili organomagnezijevog (Grignard) reagensa s trialkil (preferirano tributil) kositrenim kloridom. Organolitijevi ili organomagnezijevi reagensi su ili komercijalno pristupačni ili se pripravljaju uobičajenim metodama kao što je izmjena metala i halogena. Spojevi u kojima R2 sadrži terminalnu trostruku vezu (npr. u kojima R2 predstavlja -C≡CH ili -C≡C-CH3) mogu reagirati izravno s butil-litijem, pri čemu nastaje organolitijev spoj R2-Li.
[image]
Reakcija butil-litija odvija se pri -100°C do 0°C (preferirano -7°C) u periodu od 1 do 8 sati (preferirano 2 sata), pri čemu nastaje odgovarajući derivat litija.
Halogenid koji je ishodni spoj je reagirao s metalnim magnezijem u otapalu (preferirano THF) u standardnim uvjetima Grignardove reakcije, pri čemu nastaje derivat megnezij-halogenida.
Litijev lli magnezijev derivat halogenida je reagirao s trialkilklorstananom (preferirano tributilklorstananom) u eterskom otapalu (preferirano THF). Reakcija se odvija pri temperaturi od -78°C do 0°C u periodu od 1 do 10 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući trialkilstatan formule 5a, koji je izoliran i korišten u koraku 5 Reakcijske sheme A bez daljnjeg čišćenja
Tetrametil, viniltributil i feniltributil su komercijalno prisupačni, npr. od Aldricha.
Priprava spojeva formule 6
Kao što je ilustrirano u koraku 5, Reakcijska shema A, zaštićeni 6-tritialat formule 5, kojem R2 predstavlja alkil, cikloalkil, vinil, fluorvinil, difluorvinil, trifluorvinil, alkenil, -C≡C-R11, alenil ili CH2-O-(4-metoksibenzil), je reagirao s trialkilstananom formule 5a u prisutnosti paladija kao katalizatora [kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladij (O) adukt kloroforma, ili preferirano tetrakis(trifenilfisfin)paladij]. Reakcija se odvija u polarnom aprotičnom otapalu (preferirano N-metilpirolidinonu) pri temperaturi od 50°C do 100°C (preferirano 80°C) u periodu od 3 do 10 sati (preferirano 6 sati. Zaštićeni 6-supstituirani niži alkil ester je izoliran i čišćen uobičajenim metodama.
Spojevi formule 6 u kojima R2 predstavlja niži alkil od 2 ili više atoma ugljika se mogu pripraviti hidriranjem odgovarajućih alkenil spojeva formule 6, npr. ako što je opisano u Primjeru 7.
Priprava spojeva formule AA
Kao što je ilustrirano u koraku 6, Reakcijska shema A, zaštićenom 6-supstituiranom nižem alkil esteru formule 6 je uklonjena zaštita i preveden je u odgovarajuću kiselinu baznom hidrolizom. Spoj formule 6 je reagirao s 5 molova jake baze (preferirano litij-hiroksida) u otapalu voda/niži alkanol (kao što je metanol/voda) Reakcija se odvija pri temperaturi od 50 do 70°C (preferirano 60°C) u periodu od 10 do 24 sata (preferirano 16 sati), nakon čega slijedi zakiseljavanje. 6-Supstituirana kiselina formule AA je izolirana i čišćena na uobičajeni način.
Priprava spojeva formule A gdje R2 predstavlja CH2OH i CHO
Spojevi formule A u kojima R2 predstavlja CH2OH i CHO (odnosno označeni kao spojevi formule AB-1 i AB-2) su pripravljeni kao što je opisano u osvrtu na Reakcijsku shemu B.
[image]
Priprava spojeva formule AB-1
Kao što je ilustrirano u koraku 1, Reakcijska shema B, zaštićeni 6-(4-metoksi)benzil-oksimetilom supstituirani spoj formule AA je debeziliran reakcijom s 1 molom Lewisove kiseline (kao što je bor-tribromida ili preferirano bor-trifluorid-eterat) ili s 20 molova trifluoroctene kiseline. Reakcija se odvija u diklormetanu pri temperaturi od -10 do 5°C (preferirano 0°C) u periodu od 30 minuta do 2 sata (preferirano 1 sat). Kad se korsti trifluoroctena kiselina, alternativno se reakcija odvija pri sobnoj temperaturi. Odgovarajući 6-hidroksimetil spoj formule AB-1 je izoliran i čišćen na uobičajeni način.
Priprava spojeva formule AB-2
Kao što je ilustrirano u koraku 2, Reakcijska shema B, 6-hidroksimetil spoj formule AB-1 je oksidiran (korištenjem magnezij-dioksida ill preferirano jednog mola piridin-klorkromata). Reakcija se odvija u metilen-kloridu pri temperaturi od -10 do 5°C (preferirano 0°C) u periodu od 8 do 24 sata (preferirano 12 sati). Odgovarajući 6-formil spoj formule AB-2 je izoliran i čišćen na uobičajeni način.
Alternativna priprava spojeva formule A gdje je R2 niži alkil
Spoj formule A u kojem R2 predstavlja vinil ili alkenil je preveden u odgovarajući niži alkilni spoj katalitičkom redukcijom u prisutnosti 0.01 do 0.10 (preferirano 0.02) molarnih ekvivalenata tris(trifenilfosfin)rodij-klorida. Reakcija se odvija u inertnom otapalu (preferirano 1:1 etanol/benzen) pri temperaturi od 20 do 30°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sata). Odgovarajući 6-formil spoj formule A u kojem R2 predstavlja niži alkil (koji nije metil) je izoliran i čišćen na uobičajeni način.
Priprava spojeva formule A gdje R1 predstavlja acil
Spoj formule A, koji je pripravljen npr. kao što je gore opisano, je reagirao s 1.0 do 1.5 (preferirano 1.1) molarnih ekvivalenata sredstva za aciliranje [kao što je acil-halogenid (npr. benzoil-klorid) ili acilni anhidrid (npr. acetanhidrid)] u otapalu (kao što je eter, tetrahidrofuran ili preferirano piridin) a može u prisutnosti od 1.0 do 2.0 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata anorganske ili organske baze (kao što je natrij-karbonat, cezij-karbonat ili dimetilaminopiridin). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 60°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule A u kojem R2 predstavlja acil.
Priprava spojeva formule A gdje R1 predstavlja C(O)-NH-aril
Spojevi formule A u kojima R1 predstavlja C(O)-NH-aril su pripravljeni npr. kao što je opisano u prethodno ugrađenom U. S. Patentu br. 3,853,919.
Priprava estera formule A
Esteri formule A (spojevi u kojima G nije OH) se mogu pripraviti kao što je opisano u ovdje citiranim U. S. Patentima br. 4,727,069 i 4,753,935, ili kako je opisano niže, uvođenjem izlazne skupine u njegovom supstitucijom u željeni ester.
Uvođenje izlazne skupine
Karboksilna kiselina formule A je reagirala s 1.0 do 3.0, preferirano oko 1.5 molarnih ekvivalenata oksalil-klorida ili preferirano tionil-klorida u otapalu (kao što je kloroform ili preferirano diklormetan) koji može sadržavati od 0.01 do 0.05 (preterirano 0.03) molarnih ekvivalenata dimetilformamida. Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 30°C (preferirano 0°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sati), pri čemu je dobiven odgovarajući kiselinski klorid (gdje je Cl izlazna skupina).
Alternativno je karboksilna skupina spoja formule A reagirala s 1.0 do 1.5, (preferirano oko 1.25) molarnih ekvivalenata karbonildiimidazola u otapalu (kao što je tetrahidrofuran ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od 0 do 40°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 12 sati (preferirano 2 sata), pri čemu je dobiven odgovarajući kiselinski imidazol (gdje je 1-imidazolil izlazna skupina).
Esteritikacija
Spoj formule A u kojem je G zamijenjem halogenidom ili imidazolidom je preveden u odgovarajući alkilni (gdje G jeste O-alkil), tioalkilni (gdje G jester S-alkiol), aminoalkilni (gdje G jeste O-(CH2)n-NG1G2 ili heterociklični aminoalkilni (gdje G jester O-(CH2)n-N=G3) spoj ili u odgovarajuće amida (gdje G jeste NG1G2).
Spoj formule A je supstituiran halogenidom ili imidazolidom je reagirao s 1.0 do 5.0 (preferirano 2) molarnih ekvivalenata alkanola, tiola ili amonijaka, monoalkil- ili dialkilamina ili heterocikličnog aminoalkohola, a može u prisutnosti od 1.0 do 1.5 (preferirano 1.25) molarnih ekvivalenata tercijarne organske baze (kao što je 4-dimetilaminopiridin ili preferirano trietilamin) u organskom otapalu (kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili preferirano diklormetan). Reakcija se odvija pri temperaturi od -10 do 50°C (preferirano 25°C) u periodu od 1 do 24 sata (preferirano 4 sata), pri čemu su dobiveni odgovarajući spojevi formule A, gdje je G različit od OH.
Priprava soli formule A
Neki spojevi formule A se mogu prevesti u odgovrajuće soli nastale adicijom kiseline. Ta pretvorba se izvodi djelovanjem stehiometrijke količine odgovarajuće kiseline, kao što je solna kiselina (npr. 3 molanih ekvivalenata da bi se stvorio trihidroklorid). Tipično, slobodna baza je otopljena u polarnom orgnaskom otapalu, kao što je metanol ili etanol, a kiselina je dodana u vodu, metanol lli etanol. Temperatrura se održava pri 0°C do 50°C. Odgovarajuća sol se spontano taloži ili se može izdvojiti iz otaopine s manje polarnim otapalom.
Soli nastale adicijom kiseline spojeva formule A se mogu razgraditi u odgovarajuću slobodnu bazu djelovanjem sa suviškom pogodne baze, kao što je amonijak ili natrij-biklarbonat, a tipično u prisutnosti vodenog otapala i pri temperaturama između 0°C i 50°C. Slobodna baza se može izolirati na uobičajeni način, kao što je ekstrakcija orgnaskim otapalom.
Neki spojevi formule A se mogu prevesti u odgovarajuće soli nastale adcijom baze. Ta pretvorba se izvodi djelovanjem stehiorpetrijke količine odgovarajuće baze, kao što je natrij-karbonat, kalij-karbonat, litij-hidroksid, etanolamin, trimetilamin i slično. Tipično, slobodna kiselina je otopljena u polarnom orgnaskom otapalu, kao što je metanol ili etanol, a baza je dodana u vodu, metanol ili etanol. Temperatrura se održava pri 0°C do 50°C. Odgovarajuća sol se spontano taloži ili se može izdvojiti iz otopine manje polarnim otapalom ili se sol može izolirati uparavanjem otapala, a ostatak se može prekistalizirati iz pogodnog otapala ili smjese otapala, primjerice metanola, etanola, propranola, etil-acetata, acetonitrila, tetrahidrfurana, dietil-etera islično.
Preferirani postupci i poslijednji koraci
Spoju formule A u kojem je R1 supstituiran zaštitnom skupinom uklanja se zaštita.
Spoj formule A u kojem G predstavlja niži alkoksi je hidroliziran u odgovarajuću kiselinu u kojoj G predstavlja OH.
Spoj formule A u kojem G predstavlja OH je esterificiran, pri čemu nastaje odgovarajući spoj gdje G jeste niži alkoksi, niži tioalkil, NG1G2 O-(CH2)n-NG1G2 ili O-(CH2)n-N=G3.
Spoj formule A stupa u interakciju s farmacetuski prihvatljivom kiselinom ili bazom da nastane odgovarajuća sol dobivena adicijom kiseline ili baze.
Farmacetuski prihvatljiva sol nastala adicijom kiseline formule A stupa u interakciju s bazom da bi se dobila slobodna baza formule A.
Preferirani spojevi
Općenito su preferirani spojevi formule A u kojem je R1 predstavlja H, G predstavlja OH, Z predstavlja bočni lanac formule ZA, ZB, ZE ili ZH, a posebice oni spojevi u kojima Z4 predstavlja H, nadalje posebice oni kod kojih Z2 i Z3 predstavljaju metil, te kad Z2 predstavlja H, a Z3 metil ili etil, osobito spoj (S) konfiguracije.
Od spojeva formule A u kojime Z predstavlja bočni lanac formule ZA su preferirani oni kod kojih Z1 predstavlja metil, Z4 predstavlja H ili metil, a Z3 jeste metil ili etil, te Z4 predstavlja H, a osobito su preferirani oni spojevi gdje Z2 i Z3 predstavljaju metil, te gdje Z2 predstavlja metil ili etil, a posebice ako su (S) konfiguracije.
Od spojeva formule A u kojime Z predstavlja bočni lanac formule ZB su preferirani oni kod kojih D1 i D2 predstavljaju -CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-, te Z5 predstavlja H, metil ili etil, a osobito spojevi u kojima Z5 predstavlja metil ili etil, posebice metil u spoju (S) konfiguracije.
Najpreferiraniji spojevi su:
(E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6,7-dimetil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina,
(E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina,
(E)-6-(6-ciklopropil-1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina,
(E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-okso-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina,
(E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-3,4-dimetil-4-heksen kiselina,
(E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]-octena kiselina,
Opća uporabljivost
Spojevi iz ovog izuma, njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski pripravci u kojima su oni uključeni (skupno nazvani "spojevi" u okviru slijedećeg opisa) su uporabijivi kao imunosupresivna sredstva, protuupalna sredstva, protu-tumorska sredstva, protu-proliferativna sredstva, protu-virusna sredstva, protu-psorijatična sredstva u sisavaca, bilo da se radi o domaćim životinjama (stoci, svinjama, ovcama, kozama, konjima), kućnim ljubimcima (mačkama i psima), ili poželjno ljudima. Spojevi su inhibitori enzima inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH) što znaći da inhibiraju de novo sintezu purinskih nukleotida; oni imaju protu-proliferativne učinke (npr. kod stanica glatke muskulature, te kod B i T limfocita), te inhibiraju stvaranje protu-tijela i glikozilaciju staničnih adhezijskih molekula u limfocitima i stanicama endotela.
Kao imunosupresivna sredstva, spojevi su korisni u terapiji auto-imunih bolesti i sličnih poremećaja, kao npr.: dijabetes melitus, tip I; upalnih bolesti mjehura (npr., Crohn-ove bolesti i ulcerativnog kolitisa); sistemskog lupusa eritematozusa; kroničnog aktivnog hepatitisa, multiple skleroze; Grave-ove bolesti; Hashimotovog tireoiditisa; Behcet-ovog sindroma; miastenije gravis; Sjogrenovog sindroma; perniciozne anemije, idiopatske adrenalne insutiscijencije; poliglandularnog autoimunog sindroma tip I i tip II.
Spojevi su također uporabljivi kao terapijska imunosupresivna sredstva u terapiji astme, imunohemolitičkih anemija, glomerulonefritisa i hepatitisa. Preventivna uporaba ovih spojeva kao imunosupresivnih sredstava uključuje terapiju reakcije odbacivanja transplantata drugih davalaca, na primjer u prevenciji razvijanja reakcije odbacivanja transplantata od strane domaćina, npr. kod transplantacija srca, pluća, pankreasa, bubrega, jetre, kože i rožnice.
Spojevi su korisni u inhibiciji proliferativnih odgovora na vaskularne ozlijede, na primjer, stenozu koja slijedi nakon ozlijede stjenke krvne žile u post-angioplastičnoj restenozi i u restenozi koja slijedi nakon kirurškog zahvata kod srčanog "by-passa".
Spojevi su korisni kao protu-upalna sredstva, na primjer u terapiji reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa i uveitisa.
Kao protu-tumorska sredstva,spojevi su korisni u terapiji solidnih tumora i maligniteta limforetikularnog porijekla. Na primjer uporabljivost spojeva u terapiji solidnih tumora uključuje: karcinome glave i vrata, uključujući karcinome skvamirajućih stanica; karcinome pluća, ukljućujući karcinome pluća malih i velikih stanica, tumore medijastinuma, karcinome ezofagusa, uključujući karcinome skvamirajućih stanica i adenokarcinome; karcinome pankreasa; karcinome hepatobilijarnog sustava, uključujući i hepatocelularne karcinome, kolangiokarcinome, karcinome žućnog mjehura i karcinome žućnog trakta; karcinome tankog crijeva, uključujući adenokarcinome, sarkome, limfome i karcinoide; kolorektalni karcinom, uključujući i karcinom kolona i karcinom rektuma; metastatske karcinome; karcinome genitalno-urinarnog trakta, uključujući karcinom ovarija, uterusa, bubrežnih stanica, uretre, mokraćnog mjehura, prostate, uretera, penisa, testikularne, karcinome vulve, vaginalne, cervikalne, endometrijarne, karcinome falopijeve tube; karcinome dojke; karcinome endokrinog sustava; sarkome mekih tkiva; maligne mezoteliome; karcinome kože, uključujući karcinome skvamirajućih stanica, karcinome bazalnih stanica i melanome; karcinome središnjeg živčanog sustava; maligne krcinome kosti; i neoplazme plazma stanica.
Kao protu-tumorska sredstva za terapiju malignih bolesti limforetikularnog porijekla, ovi su spojevi korisni u terapiji, na primjer: limfoma i leukemija, uključujući maligne bolesti B, T i promonocitnih staničnih linija, mikoze, fungoide, non-Hodgkin limfome, maligne bolesti Burkitt limfoma stanica i druge EBV-transformirane B-limfocite, limfome koji su poslijedica infekcija Epstein-Barr virusa u primalaca transplantacija, kroničnih limfocitnih leukemija, akutnih limfocitnih leukemija i leukemija "hairy"-stanica.
Kao protu-virusna sredstva, spojevi su korisni u terapiji, na primjer: retrovirusa, uključujući humani virus T-leukemija, tipove I i II (HTLV-1 i HTLV-2), viruse humane imuno - deficijencije, tip I i II (HIV-1 i HIV-2), te virus humanog nazofaringealnog karcinoma (NPCV), te u terapiji herpes virusa, uključujući EBV inficirane B-limfocite, CMV infekcije, herpes virus tip 6, herpes simplex, tip I i II, (HSV-1, HSV-2) i herpes zoster.
Kao sredstvo protiv psorijaze, spojevi su korisni, na primjer u psorijazi i psorijatičnom artritisu.
Testiranje
Testiranje aktivnosti je provedeno kao što je to opisano u slijedećim referencijama, ili modifikacijom navedenih postupaka.
Općenita protu-upalna, protu-virusna, protu-tumorska, protu-psorijatična i/ili imunosupresivna aktivnost je povezana s inhibicijorn inozin 5'-mono-fosfat dehidrogenaze ("IMPDH"). In vitro pokusi u kojima je mjerena inhibicija IMPDH, na primjer, mjerenjem brzine stvaranja NADH prema metodi Anderson, J.H. i Sartorelli, A.C., J. Biol. Chem., 243:4762-4768 (1968) su dobar pokazatelj te aktivnosti.
Preliminarni testovi orijentacionog pretraživanja potencijala protu-upalne aktivnosti, izvedeni su na životinjama, uključuju adjuvantni artritični pokus, npr., pema metodi Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101 (1956). U određivanju potencijalne protu-upalne aktivnosti spoja također su korisni, in vitro pokusi, kao na primjer oni gdje su korišteni sinovijalni punktati pacijenata s reumatoidnim artritisom, Dayer, et al., J. Exp. Med., 145:1399-1404 (1977).
Autoimuna aktivnost je određena, npr., korištenjem eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa, uporabom modifikacije metode koja je inicijalno bila opisana od Grieg, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 173:85 (1970).
Humani klinički pokusi za uspješnost terapije astme su provođeni, na primjer, kao što je to opisano od Erzurum, Leff, Cochran, et al., "Lack of benefit of methotrexate in severe, steroid-dependent astma. A double-blind, placebo controled study." Ann. Int. Med., 114:353-360 (1991).
Aktivnost koja sprećava odbacivanje transplantata organa ili tkiva određena je na eksperimentalnim životinjama, na primjer, kao što je to opisano u Hao, et al., J. Immunol., 139:4022-4026 (1987). Dodatno, U.S. Patent Br. 4.707,443 i EP 226062, koji su ovdje uključeni kao reference, također opisuju postupke za određivanje aktivnosti u sprećavanju odbacivanja transplantata određivanjem razine IL-2R. Humani klinički pokusi za utvrđivanje učinkovitosti u sprećavanju odbacivanja transplantata solidnih organa (kao što su bubrežni) su provedeni, npr., kao što je to opisano u Lindholm, Albrechtsen, Tufveson, et al.," A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin, azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplantation," Transplantation, 54: 624-631 (1992). Humani klinički pokusi za bolest odbacivanja transplantata su provođeni, npr., kao što je to bilo opisano kod Strob, Deeg, Whitehead, et al., " Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia." New England J. Med., 314: 729-735 (1986).
Imunosupresivna aktivnost je određena, npr., uporabom modifikacije hemolitičkog pokusa s plakovima prema Jerne, [Jerne et al., "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells," Cell-bound antibodies, Amos, B. and Kaprowski, H. editors (Wistar Institute Press, Philadelphia) 1963, p. 109]. In vitro aktivnost je određena, npr., adaptacijom postupka opisanog od Greaves, et al., "Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens," Nature, 248: 698-701 (1974).
Protu-virusna aktivnost je određena, na primjer, postupkom koji je opisan od Smee, et al., ["Anti-Herpesvirus Acivity of the Acyclic Nucleoside 9-(1,3- Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 23(5): 676-682 (1983)], ili kako je opisano u Planterose ["Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid", Journal of General Virology, 4:629 (1969)].
Protu-virusna aktivnost može se također odrediti mjerenjem aktivnosti reverzne transkriptaze, na primjer, prema metodi Chen et al., Biochem. Pharm., 36:4361 (1987).
Humani klinički pokusi za anti-HIV učinkovitost (zajedno s protokolima za kliničku terapiju) su opisani kako je citirano, na primjer, od Sande, et al., "Antiretroviral Therapy for Adult HIV-lnfected Patients," JAMA, 270(21): 2583-2589 (1993). Klinički pokusi na većem broju ispitanika mogu biti provedeni kao što je to opisano u Volberding, P.A., et al., "Zidovudine in asymtomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells per cubic millimeter," New England J. Med., 322(14): 941-949 (1990). Klinički pokusi manjeg opsega (Faza I) mogu se provoditi, npr., kako je to opisano od Browne, et al., "2', 3'- Didehydro-3'-deoxythymidine (d4T) in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex: A Phase l Trail," J. Infectious Diseases, 167: 21-29 (1993).
Testovi za sistemsku aktivnost u psoriazi mogu se izvoditi, na primjer, kako je to opisano u Spatz, et al., "Mycophenolyc acid in psoriasis," British Journal of Dermatology, 98: 429 (1978).
Testovi za protu-tumorsku aktivnost mogu se izvoditi, na primjer, kao što je to opisano u Carter, et al., ["Mycophenolic acid: an anticancer compound with unusual properties," Nature, 223: 848 (1969)].
In vitro aktivnost u terapiji stenoza pokazana je, na primjer, inhibicijom proliferacije glatkih mišića, kao što je to utvrđeno u dalje opisanom pokusu proliferacije stanica glatkih mišića humanih arterija. Stanice glatkih mišića humanih arterija uzgajaju se u kulturi. Pokusna skupina tretirana je s ispitivanim spojem koji se dodaje u izabranim koncentracijama u svježi medij za uzgajanje stanica. U obje grupe je dodano 2 μCi timidina obilježenog tricijem (3HTdR), kao radioizotopnog biljega, Nakon 24 sata, stanice su sakupljene i količina radioaktiviteta koja je inkorporirana u DNA određena je u scintilacijskom brojaču; rezultati su uspoređeni za ispitivanu i kontrolnu skupinu, a količina je bila proporcionalna proliferaciji stanica. Inhibicija proliferacije glatkih mišića utvrđena je onda kada je ispitivana skupina imala nižu razinu inkorporiranog radioaktiviteta od kontrolne skupine. Određene su koncentracije testiranih spojeva koje su potrebne za izazivanje 50% inhibicije proliferacije (IC50), te za izazivanje više od 95% inhibicije proliferacije.
In vivo aktivnost terapije stenoze pokazana je, na primjer, na modelima stenoze u štakora i svinja. Na modelu stenoze u štakora, testirana grupa je tretirana s ispitivanim spojem, tako da je terapija započela šest dana prije ozlijede lijeve karotidne arterije i trajala je 14 dana nakon ozlijede; testirana grupa je uspoređena s kontrolnom grupom koja je primala samo pomoćno sredstvo koje nije sadržavalo ispitivani spoj. Ozlijeda je izazvana laganom perfuzijom zraka kroz 10 mm dugu sekciju lijeve arterije. Desna arterija je ostavljena intaktnom. Uzorci histoloških presjeka arterija (10 μm) uzeti su od lijeve i od desne arterije svakog ispitanika, te je izmjerena površina stijenke žile (endotel, intima, medija). Izračunat je stupanj vaskularne proliferacije tako da je oduzeta srednja površina desne intaktne karotidne arterije od srednje površine lijeve oštećene karotidne arterije. Redukcija vaskularne proliferacie je ustanovljena onda kada je testirana skupina pokazivala niži stupanj proliferacije od kontrolne skupine.
Klinički pokusi na ljudima za restenozu nakon koronarne angioplastike su provođeni, npr., kao što je to opisano kod Serruys, Rutsch, Heyndrickx, et al., "prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasti with tromboxane A2-receptor blockade: a randomized, double blind, placebo-controlled trial." Circulation, 84:1568-80 (1991).
Davanje
Spojevi formule A daju se u terapijski učinkovitim dozama, npr. u dozi dovoljnoj da se osigura tretman za prethodno opisane bolesti. Davanje spojeva iz izuma ili njihovih farmacetuski prihvatljivih soli može biti putem bilo kojeg prihvatljivog načina davanja koja se koriste za sredstva sličnih namjena. Spojevi se mogu koristiti profilaktički (npr. za sprječavanje alergijskih nuspojava) i terapijski.
Mada doziranje za čovjeka još valja optimizirati za spojeve iz predstavljenog izuma, općenito dnevna doza je od oko 0.01 do 100.0 mg/kg tjelesne težine, preferirano 0.1 do 64.3 mg/kg tjelesne težine, a osobito preferirano od 0.3 do 43.0 mg/kg tjelesne težine. Tako će se za davanje osobi od 70 kg dnevna doza kretati oko 0.7 do 7 g po danu, preferirano oko 7.0 mg do 4.5 g po danu, a osobito preferirano oko 21 mg do 3.0 g po danu. Količina davane aktivne tvari će, naravno, ovisiti o osobi i stanju bolesti koja je pod tretmanom i ozbiljnosti tumora, te načina i rasporeda davanja (npr. oralna davanja dan prije kemoterapije za karcinom i intravenozno davanje tijekom kemoterapije) i o prosudbi liječnika koji propisuje terapiju.
Za korištenje spojeva iz ovog izuma u gore navedeni tretman, može se koristiti bilo koji farmacetusko prihvatljiv način davanja. Spojevi formule A se mogu davati ili sami ili u kombinaciji s drugim farmacetusko prihvatljivim ekscipijentima, uključujući čvrste, polučvrste, tekuće ili aerosolne oblike doze, kao što su primjerice tablete, kapsule, prašci, tekućine, injekcijske otopine, suspenzije, supozitoriji, aerosoli i slično. Spojevi formule A se također mogu davati u obliku doze odgođenog ili kontroliranog oslobađanja, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdrmalne (uključujući elektrotransportne) oblike i slično za produljenu davanje spoja u unaprijed određenoj brzini, preferirano u obliku jedinice doze za davanje odjedanput točne količine. Pripravci će tipično uključivati uobičajene farmacetuske nosače ili ekcipijente i mogu također uključivati druga medicinska sredstva, farmacetuska sredstva, nosače, adjuvanse itd. kao što su otporna sredstva kontroliranog djelovanja (engl. "multidrug resistance modyfing agents") sredstva, steroidi, imunosupresanti kao što je ciklosporin A, azatiopren, rapamicin, FK-506, brequinar, leflunimud i vincrystine.
Općenito, ovisno o namjesi načina davanja, farmacetuski prihvatljivi pripravci će sadržavati oko 0.1% do 90%, preferirano 0.5% do 50% mase spoja ili soli formule I, a ostatak će biti pogodni farmacetusko ekcipijenti, nosači itd.
Jedan preferirani način davanja za gornje detaljno opisane uvjete je oralno davanje, korištenjem pogodne dnevne doze koji se može prilalagoditi prema stupnju bolesti. Za takvo oralno davanje, farmacetusko prihvatljiv pripravak se tvori ugradnjom normalno ugrađenih ekcipijenata, kao što su primjerice manitol, laktoza, kukuruzni škrob, povidon, magnezijev stearat, natrijev saharin, talk, celuloza, natrijeva kroskarmeloza, glukoza, želatina, saharoza, magnezijev karbonat i slično. Takvi pripravci imaju oblike otopine, suspenzije, tableta, dispegivnih tableta, pilula, kapsula, prašaka, pripravaka s produljenim djelovanjem i slično.
Preferirano će pripravci imati oblik pilula ili tableta. Takvi pripravci će sadržavati uz aktivnu tvar i razrjeđivač kao što je laktoza, saharoza, diklacijev fosfat i slično, lubrikant kao što je magnezijev stearat i slično, sredstva za dezintegraciju kao što je natrijeva kroskarmeloza i slično, veziva kao što je kukuruzni škrob, akacija, polivinilpirolidin, želatina, celuloza i njeni derivati i slično.
Tekući farmacetuski pripravci koji se mogu davati, mogu primjerice biti priravljeni otapanjem, disperzijom itd. aktivnog spoja kao što je gore definirano, a mogu biti prisutni i farmacetuski adjuvansi i nosači, kao što je primjerice voda, fizioliška otopina, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol i slično, da bi se stvorila otopina ili suspenzija. Po želji, farmacetuski priravci koji se daju mogu također sadržavati male količine netoksičnih dodatnih tvari kao što su klizna sredstva, sredstva za suspendiranje, emulgatori, solubilizatori, puferi za održavanje pH i slično, primjerice natrijev acetat, natrijev citrat, derivati ciklodekstrina, polioksietilen, sorbitan monolaureat ili sterat itd. Aktuenlne metode načina priprave ovih oblika doze su poznate stručnim osobama, primjerice vidi Remington's Pharmaceutical Science, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition 1975. Formulacija pripravaka za davanje će, u svakom slučaju, sadržavati količinu aktivne tvari spoja dovoljnu da osigura da dođe do tretmana simptoma.
Mogu se pripraviti oblici doze ili pripravci koji sadrže aktivu tvar u rasponu od 0.005% do 95% uravnoteženu s pomoćnim sredstvima.
Za oralno davanje, farmacetuski prihvatljivi pripravak se tvori ugradnjom bilo kojeg uobičajenog ekscipijenta kao što su primjerice manitol, laktoza, kukuruzni škrob, magnezijev stearat, talk, providon, derivati celuloze, natrij-krozmaleroza, glukoza, saharoza, magnezijev karbonat, natrij-saharin, talk i slično. Takvi pripravci imaju oblik otopina, suspenzija, tableta, kapsula, prašaka, pripravaka s produljenim djelovanjem i slično. Takvi pripravci mogu sadržavati 0.01%-95% aktivne tvari, preferirano 0.1-50%.
Za čvrste oblike doze koji sadrže tekućinu, otopina ili suspenzija, primjerice propilen-karbonat, bilja ulja ili trigliceridi se preferirano kapsuliraju u želatinske kapsule. Takve esterske otopine, pa i njihovi pripravci i kapsule su uključeni u U.S. Patent br. 4,328,245, 4,409,329 i 4,410,545. Za tekuće oblike doza otopina, se npr. polietilenglikol može otopiti u dovoljnoj količinom farmacetuski prihvatljivog tekućeg nosača npr. vodi, da bi se olakšalo odmjeravnje pri davanju.
Alternativno se tekući ili polučvrsti oralni pripravak može pripraviti otapanjem ili dispergiranejm aktivne tvari ili soli u biljnim uljima, glikolima, trigliceridima, propilenglikolnim esterima (npr. propilen-karbonatu) i slično, te kapsuliranjem tih otopina ili suspenzija i tvrde ili meke želatinske kapsule.
Druge korisne formulacije uključuju one iz U. S. Patenta br. 28,819 i 4,358,604.
Parenteralno davanje općenito je karakterizirano injekcijom subkutano, intramuskulrno ili intravenzino. Za injektiranje se mogu pripraviti uobičajeni oblici kao tekućine ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za pripravu tekućina ili suspenzija prije injektiranja ili emulzije. Pogodnio ekcipijenti su primjerice voda, fiziološka otopina, dekstroza, glicerol, etanol ili slično. Dodatno po želji farmacetuski pripravci za davanje mogu po želji sadržavati male količine netoksičnih dodatnih tvari kao što su klizna sredstva, emulgatori, puferi za održavanje pH, solubilizatori i slično, kao što su natrijev acetat, polioksietilen, sorbitan-monolauerat, trietanolamin-oleat, ciklodekstrini itd.
Nedavno razvijeni pristup za parenteralno davanje uključuje korištenje sustava polaganog oslobađanja ili odgođenog oslobađanja, tako da se održava konstantna koncentracija doze. Vidi npr. U. S. Patent br. 3.710.795.
Postotak aktivne tvari koji sadrži takav parenteralni pripravak jako ovisi o njegovim specitilčnostima, kao i o aktivnosti spoja u potrebi osobe. Međutim, postotak aktivne tvari od 0.01% do 10% u otopini je moguće koristiti, a bit će i veći ukoliko je pripravak krutina koja će biti otapana do gornjeg postotak. Preferirano će pripravak sadržavati 0.2%-2% aktivne tvari u otopini.
Formulacija aktivne tvari ili soli može također biti davana u respiratorni trakt u obliku aerosola ili otopine za inhalaciju ili kao mikrofini prah za ušmrkavanje sam ili u kombinaciji s inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju čestice formulacije imaju promjer manje od 50 mikrona, preferirano manje od 10 mikrona.
Primjeri
Slijedeće priprave i primjeri dani su da omoguće stručnjacima lakše razumijevanje i vježbanje predstavljenog izuma. Nije bila namjera ograničavanja cjeline izuma, nego samo da se prikažu njegovi ilustrativni prestavnici.
Primjeri 1
1A. Spoj formule 2 u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, a Rb predstavlja tosil, a alkil je metil
p-Toluensulfonil-klorid (30 g) je dodan u otopinu metil (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (40 g) u piridinu (200 mL) pri 0°C. Nakon 6 sati, otopina je izlivena na led i zakiseljena razrijeđenom solnom kiselinom do pH 3. Otopina je ekstrahirana etil-acetatom i ekstrakt je sušen i uparen, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
1B. Spojevi formule 2 u kojima su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom, metil 3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzo-furanilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetatom, etil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom, metil 4-[2-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-ilmetil)etilidien]-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionatom, te metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksitatom,
i spojevima formule IA u kojima Za priprada bočim lancima koji su pokazani su u slijedećim tablicama:
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
dobiveni su:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfon-iloksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetat,
metil 3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetat,
etil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoat,
metil 4-[2-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-ilmetil)etilidien]-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilat,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilat,
i drugi odgovarajući spojevi formule 2.
Primjer 2
2A. Spoj formule 3 u kojoj za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, a Rb predstavlja tosil
Otopina metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluen-sulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (28 g) u 2,4,6-kolidinu (100 mL) je zagrijana do 65°C i dodan je litij-jodid (50 g). Nakon 3 dana otopina je dodana u etil-acetat i razrijeđena solnom kiselinom. Organski sloj je sušen i uparen, pri čemu je dobiven (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3--okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina.
2B. Spojevi formule 3 u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfon-iloksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom,
metil 3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetatom,
etil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom,
metil 4-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-metoksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilatom,
i drugim spojevima formule 2 koji odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su:
(E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]octena kiselina,
3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-iloctena kiselina,
(E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilna kiselina,
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzojeva kiselina,
4-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina,
3-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionska kiselina,
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil] ciklopentankarboksilna kiselina,
i drugi spojevi formule 3 koji odgovaraju onima prikazanima u tablici u Primjeru 1B.
Primjer 3
3A. Spoj formule 4 u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, Rb predstavlja tosil, a alkil je metil
Otopina (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiseline (23 g) i p-toluensulfonske kiseline (0.8 g) u metanolu (150 mL) je miješana 18 sati, te je dodana vodi i etil-aceatu. Organski sloj je sušen i uparen, a ostatak je kromatografiran na silikagelu, eluiranjem s heksan/etil-acetat/metanolom 40:50:2, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
3B. Spojevi formule 4 u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-meti]-4-heksenoata s:
(E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluen-sulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il] octenom kiselinom,
3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-iloctenom kiselinom,
(E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilnom kiselinom,
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzojevom kiselinom,
4-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizoben-zofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilnom kiselinom,
3-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionskom kiselinom,
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilnom kiselinom,
i drugim spojevima formule 3 koji odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensul-foniloksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetat,
metil 3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetat,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoat,
metil 4-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilat,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilat,
i drugi spojevi formule 4 koji odgovaraju onima prikazanima u tablici u Primjeru 1B.
Primjer 4
4A. Spoj formule 5 u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, Rb predstavlja tosil, a alkil je metil
Anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (10.57 g) je dodan u otopinu metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata u metilen-kloridu (500 mL) i piridinu (5 mL) pri 0°C. Nakon 6 sati, reakciji je dodan suvišak vodenog natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen i uparen, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
4B. Spojevi formule 5 u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil(E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfon-iloksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom,
metil 3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetatom,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom,
metil 4-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-hidroksi-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilatom,
i drugim spojevima formule 3 koji odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksii-6-trifluormetansulfoniloksizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetat,
metil 3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-6-trifluor-metansulfonil-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetat,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-tri-fluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-tri-fluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoat,
metil 4-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluor-metansulfoniloksiizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilat,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluor-metansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-tri-fluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilat,
i drugi spojevi formule 5 koji odgovaraju onima prikazanima u tablici u Primjeru 1B.
Primjer 5
5A. Spoj formule 6 u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, Rb predstavlja tosil, R2 jeste vinil, a niži alkil je metil
Smjesa litij-klorida (4.8 g), tris(dibenzilidenaceton)-dipaladij(0)-kloro-forma (0.65 g), trifenilamina (1.6 g) i metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (24.2 g) u N-metilpirolidinonu (220 mL) je zagrijana do 55oC. Dodan je vinil-tributil-kositar (15 g). Nakon 3 sata, smjesa je dodana u vodu (500 mL), natrij-fluorid (16 g) i etil-acetat. Organska otopina je sušena, filtrirana preko celita i uparena, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
5B. Spojevi formule 5 u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksii-6-trifluormetansulfoniloks-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom,
metil 3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-6-trifluormetansulfonil-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-il-acetatom,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom,
metil 4-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluor-metansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]-propionatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilatom,
i drugim spojevima formule 5 koji odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinifizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetat,
metil 3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-6-vinil-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetat,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoat,
metil 4-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizoben-zofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilat,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizo-benzofuran-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionat, metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilat,
i drugi spojevi formule 6 koji odgovaraju onima prikazanima u tablici u Primjeru 1B.
5C. Spojevi formule 5 u kojoj su Z2 različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom vinil-tributil-kositra s:
metil-tributil-kositrom,
ciklopropil-tributil-kositrom,
fluorvinil-tributil-kositrom,
trifluorvinil-tributil-kositrom,
prop-2-enil-tributil-kositrom,
etilnil-tributil-kositrom,
pent-2-inil-tributil-kositrom,
alil-tributil-kositrom, te
4-metoksibenziloksimetil-tributil-kositrom, dobiveni su:
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(6-ciklopropil-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-fluorvinil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksi-6-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluor-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-(prop-2--enil)izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etinil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-(pent-2-inil)izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(6-alil-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-(4-metoksibenziloksimetil)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
5D. Spojevi formule 6 u kojoj su Z2 različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom vinil-tributil-kositra s etitributil-kositrom, te zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-3,4-dmetil-4-heksenoata, dobiven je (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-3,4-dmetil-4-heksenoat.
Primjer 6
6A. Spoj formule AA u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, a R2 je vinil
Otopina metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (0.4 g) u metanolu (6 mL) i vodi (6 mL) je zagrijavana 15 sati pri 62°C. Reakcija je zakiseljena vodenom otopinom natrij-hidrogensulfata i ekstrahirana je etil-acetatom. Ekstrakt je sušen i uparen, a ostatak je kromatografiran na silikagelu, eluiranjem s etil-acetat/heksan/octenom kiselinom, pri čemu je dobivena (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, talište 148-149oC (tert-butilmetil-eter/heksan).
6B. Spojevi formule AA u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom viniltributilkositra metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom,
metil 3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-6-vinil-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetatom,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom,
metil 4-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizo-benzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizo-benzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilatom,
i drugi spojevi formule 6 koji odgovaraju onima prikazanima u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su
(E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]octena kiselina,
metil 3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-6-vinil-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-iloctena kiselina,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilna kiselina,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzojeva kiselina,
metil 4-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizo-benzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilna kiselina,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizo-benzofuran-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionska kiselina,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilna kiselina
i drugi spojevi formule AA koji odgovaraju onima prikazanima u tablici u slijedećoj tablici:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
6C. Spojevi formule AA u kojoj su R2 različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoatas:
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(6-ciklopropil-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-fluorvinil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksi-6-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluor-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-(prop-2-enil)izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etinil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-(pent-2-inil)izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, metil (E)-6-(6-alil-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-(4-metoksibenziloksimetil)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, dobiveni su
(E)-6-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzo-furan-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, talište 172-174oC (etil-acetat),
(E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzo-furan-5-il)-4-metil-4-heksenkiselina, talište 141-142oC (t-butil-metil-eter),
(E)-6-(6-ciklopropil-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat,
(E)-6-(1,3-dihidro-6-fluorvinil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenkiselina, talište 172-174oC (t-butilmetil-eter),
(E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluorvinil-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-(prop-2-enil)-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenkiselina, (E)-6-(1,3-dihidro-6-etinil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenkiselina,
(E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-(pent-2-inil)-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, (E)-6-(6-alil-1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenkiselina,
(E)-6-(1,3-dihidro-6-(4-metoksibenziloksimetil)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina.
6D. Spojevi formule AA u kojoj su Za i R2 različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-3,4-dimetil-4-heksenoat:om, dobivena je (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-3,4-dimetil-4-heksen kiselina, talište 180-182°C (aceton/heksan).
Primjer 7
7A. Spoj formule 6 u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, Rb predstavlja tosil, R2 jeste etil, a niži alkil je metil
Otopina metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (17.7 g) i tris(trifenilfosfin)rodij-klorida (1,2 g) u benzenu (180 mL) i etanolu (180 mL) je hidrirana 11 sati. Otapala su uklonjena pod vakuumom, a ostatak je kristalizirao iz etil-acetat/tert-butil-metil-etera, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat, talište 101.3-102.8oC.
7B. Spojevi formule AA u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom,
metil 3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-6-vinil-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetatom,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom,
metil 4-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilatom,
i drugim spojevima formule 6 koji odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetat,
metil 3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetat,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilat,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoat,
metil 4-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilat,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionat, metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilat,
i drugi spojevi formule 6 u kojima R2 predstavlja etil, a odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1 B.
Primjer 8
8A. Spoj formule AA u kojoj Za predstavlja bočni lanac formule ZA, Z1 predstavlja metil, Z2, Z3 i Z4 jesu H, a R2 jeste etil
Otopina metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (3.16 g) i litij-hidroksida (1,2 g) u 1:1 vodenom metanolu (40 mL) je zagrijavana 18 sati pri 48oC. Otopina je zakiseljena i ekstrahirana etil-acetatom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu, eluiranjem s etil-acetat/heksan/octenom kiselinom, pri čemu je dobivena (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizoben-zofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, talište 141-142°C (t-butil-metil-eter).
8B. Spojevi formule AA u kojoj su Za različiti
Slijedeći postupak iz dijela A, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-vinilizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]acetatom,
metil 3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-ilacetatom,
metil (E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzoatom,
metil 4-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-ilmetil)-3-metilciklopent-3-en-1-karboksilatom,
metil 3-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)ciklopent-1-en-1-il]propionatom,
metil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilatom,
i drugim spojevima formule 6 u kojima R2 predstavlja etil, a odgovaraju onima prikazanim u tablici u Primjeru 1B, dobiveni su:
(E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il]octena kiselina,
3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-oksi-5-izobenzofuranilmetil)-2-metilciklopent-2-en-1-iloctena kiselina,
(E)-3-[2-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)etilidien]ciklopentan-1-karboksilna kiselina,
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-prop-1-en-1-il]-3-metilbenzojeva kiselina,
4-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzo-furan-5-ilmetil)-3-metilciklo-pent-3-en-1-karboksilna kiselina,
3-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzo-furan-5-il)-ciklopent-1-en-1-il]propionaska kiselina,
(E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-1-metilpropenil]-ciklopentankarboksilna kiselina,
i drugi spojevi formule AA u kojima R2 predstavlja etil, a odgovaraju onima prikazanim u slijedećim tablicama:
[image]
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 9
9A. Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-(p-metoksibenzoiloksimetil)-7-metil-3--okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat
Smjesa litij-klorida (1.6 g), tris(dibenzilidenaceton)-dipaladij(0)-kloroform adukta (0.22 g), trifenilarsina (0.53 g), metil (E)-6-(1,3-dihidro-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (8.0 g) i N-metilpirolidinona (70 mL) je zagrijana do 55°C. Dodan je p-metoksibenzoiloksimetiltributin (7.5 g). Nakon 3 sata, otopina je dodana u vodu (200 mL), kalij-fluorid (5 g) i etil-acetat (200 mL). Ognaska otopina je sušena, fillrirana preko celita i uparena, a ostatak je kromatografiran na silikagelu, eluiranjem s heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-(p-metoksibenzoiloksimetil)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
9B. Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksimetil-7-metil-3-okso-4-p-toluen-sulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat
Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-(p-metoksibenzoiloksimetil)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat (0.5 g) je otoljen u trifluoroctenoj kiselini (10 mL) pri 0°C. Nakon 30 minuta, otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak je kromatografiran na silikagelu, eluiranjem s heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksi-metil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
9C. Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-formil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfonil-oksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat
Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksimetil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfo-niloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat (0.2 g) je otopljen u diklorme-tanu (10 mL) i dodan je piridinij-klorkromat (0.15 g). Nakon 1 sata dodana je voda (25 mL). Orgnaska otopina je sušena i uparena, a ostatak je kromatografiran na silikagelu, eluiranjem s heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiven metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-formil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizoben-zofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
9D. Spojevi formule A u kojoj R2 predstavlja p-metoksibenzilmetil, hidroksietil i formil
Slijedeći postupak iz Primjera 6, a zamjenom metil (E)-6-(1,3-dihidro-7--metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-6-trifluormetansulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata s:
metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-(p-metoksibenziloksimetiI)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksioksiizobenzofuran-5-iI)-4-metil-4-heksanoatom, metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksimetil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoatom, metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-formil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoatom, dobivene su:
(E)-6-(1,3-dihidro-6-(p-metoksibenziloksimetil)-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksioksiizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina,
(E)-6-(1,3-dihidro-6-hidroksimetil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksi-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenkiselina, (E)-6-(1,3-dihidro-6-formil-7-metil-3-okso-4-p-toluensulfoniloksiizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina,
Primjer 10
(E)-2-[2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)etiliden]ciklopent-1-(S)-il]octena kiselina
10A. Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofur-an-5-il)-4-metil-4-heksenoat
Otopini metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiseline u metanolu (200 mL) dodana je p-toluensulfonska kiselina (0.8 g) i miješano je 16 sati pri 25°C. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0°C. Metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat je sakupljen filtracijom.
10B. Metil (E)-6-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat
Otopini metil (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizoben-zofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat (8.61 g) i imidazol (3.5 g) u dimetil-formamidu (40 mL) je dodan t-butildimetilsilil-klorid (4.5 g) i miješano je 14 sati pri 25oC. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana je eterom. Sušenjem iznad magnezij-sulfata i uparavanjem, dobiven je metil (E)-6-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoat.
10C. 2-(4-t-Butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)-acetaldehid
Otopini metil (E)-6-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3--oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksenoata (10.6 g) u metilen-kloridu (150 mL), metanolu (150 mL) i piridinu (5 mL) dodan je u suvišku Oxon® pri -70oC. Reakcija je "ugašena" dimetil-sulfidom (20 mL) i miješana je 5 sati pri 25oC.
Reakcijska smjesa je izlivena u 1 M vodenu otopinu natrij-hidrogensulfata. Ekstrakcijom s 1:1 etil-acetat/heksanom dobiveno je ulje, a čišćenjem na
silikagelu dobiven je 2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-okso-izobenzofuran-5-il)-acetaldehid, talište 90.9-91.6oC.
10D. dl-1-[2-(4-t-Dutildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)-1-hidroksi-1-il]ciklopent-1-en
Otopina 1-bromciklopentena (21.4 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) je dodavana tijekom 10 minuta magneziju (3.62 g) u tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcija je refluksirana 15 minuta, te je razrijeđana tetrahidrofuranom, tako da je konačni volumen bio 200 mL. Taj Grignardov reagens (31 mL) je zatim dodan u otopinu 2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)-acetaldehida u tetrahidrofuranu (100 mL) pri -65°C. Nakon 40 minuta, reakcijska smjesa je izlivena u vodenu otopinu amonij-klorida. Ekstrakcijom eterom dobiva se ulja koje je prekristalizirano iz t-butil-metil-etera, pri čemu je dobiven dl-1-[2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-hidroksi-1-il]ciklopent-1-en, talište 129.5-132°C.
10E. Ciklopentil (4-t-butildietilsililoksi-1 ,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-ilmetil)metanon
Otopina dimetilsulfoksida (3 mL) u metilen-kloridu (100 mL) je ohlađena do -60°C i dodan je anhidrid trifluoroctene kiseline (4 mL). U periodu od 5 minuta dodan je dl-1-[2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-hidroksi-1-il]ciklopent-1-en (4.1 g) u metilen-kloridu (14 mL) i reakcijska smjesa je miješana 1 sat pri -60oC. Dodan je trietilamin (11 mL) i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do 20oC. Obradom s vodom i ekstrakcijom metilen-kloridom, dobiveno je ulje koje je kristalizirano iz t-butil-metil-etera, pri čemu je dobiven ciklopentil (4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-ilmetil)-metanon, talište 128.2-129.4oC.
10F. (S)-2-(4-t-Butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)-1 -ciklopentenil-1 -hidroksietan
Otopini ciklopentil (4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-ilmetil)metanona (4.2 g) je dodana 1 M otopina (R)-tetrahidro-1 -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirolo[1,2-c][1.3.2]oksazaborol u toluenu (3 mL). Toluen je uparen u vakuumu i dodan je metilen-klorid (2 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena do -30°C i tri puta je dodan boran/dimetil-sulfid (0.33 mL) u intervalima od 45 minuta. Reakcijska smjesa je miješana 16 sati pri -30°C i "ugašena" dodatkom 1 M klorovodika u eteru (3 mL). Dodan je toluen (10 ml) i otopina je filtrirana, razrijeđena eterom (200 mL), prana vodenom otopinom solne kiseline, vodenom otopinom natrij-bikarbonata i vodenom otopinom natrij-klorida. Sušenjem i uparavanjem dobiveno je ulje koje je čišćeno kromatografijom na silikagelu, pri čemu je dobiven (S)-2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzo-furan-5-il)-1-ciklopentenil-1-hidroksietan. Daljnjim čišćenjem kristalizacijom iz t-butil-metil-etera dobiven je materijal koji je imao 97% enantiomerni suvišak (Chiracel OD-H, 85:15 heksan/izopropanol, 0.8 mL/minuti, većina 8.3 minuta, manjina 9.2 minuta).
10G. Etil (S)-(E)-2-{2-[2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}acetat
Smjesa (S)-2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizo-benzo-furan-5-il)-1-ciklopentenil-1-hidroksietana (2.8 g), pivalnske kiseline (0.1 g) i trietil-ortoacetata (125 mL) je zagrijavana pri 138°C. Nakon 2.5 sata dodano je još pivalinske kiseline (65 mg) i reakcija je nastavljena 1 sat. Reakcijska smjesa je ohlađena, suvišak trietil-ortoacetata je uklonjen u vakuumu, a ostatak je kromatografiran na silikagelu (20% etilacetat u heksanu), pri čemu je dobiven etil (S)-(E)-2-{2-[2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-di-hidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}acetat.
10H. Etil (S)-(E)-2-{2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}acetat
Otopina etil (S)-(E)-2-{2-[2-(4-t-butildietilsililoksi-1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}acetata (1.24 g) u tetra-hidrofuranu (8 mL) je ohlađena do 0°C i dodan je 1 M tetrabutilamonij-fluorid u tetrahidrofuranu (3 mL). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana etil-acetatom. Ekstrakti su sušeni, upareni, a ostatak je kromatografiran na silikagelu (30% etil-acetat u heksanu), pri čemu je dobiven etil (S)-(E)-2-{2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}acetat, talište 95.0-95.7°C.
101. (S)-(E)-2-{2-[2-(1,3-Dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizo-benzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}octena kiselina
Smjesi etil (S)-(E)-2-{2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-okso-izobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}acetata (0.4 g) u metanolu (20 mL) i vodi (20 mL) je dodan litijev hidroksid (1,6 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana 2 sata pri 65°C, te je ohlađena. Metanol je uklonjen u vakuumu, a ostataku je dodan suvišak 1 M natrij-hidrogensulfata. Ekstrakciju etil-acetatom slijedi sušenje i uparavanje, a ostatak je prekristaliziran iz t-butil-metil-etera, pri čemu je dobivena (S)-(E)-2-{2-[2-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)etiliden]ciklopent-1-il}octena kiselina, talište 168.2-169.3°C s 96% enantiomernim suviškom (Chiracel OD-H, 85:15 heksan/izopropanol, 0.1% trifluoroctena kiselina, 0.8 mL/minuti, manjina 12.6 minuta,većina13.5 minuta)
Primjeri 10-16
Ovi primjeri ilustriraju pripravu predstavnika farmacetuskih formulacija koji sadrže tvar spoj formule A kao aktivnu, npr. (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-5-heksan kiselinu. Drugi spojevi formule A, kao što su oni pripravljeni prema Primjerima od 1 do 10, mogu se koristiti u pripravi formulacija kao aktivne tvari ovih primjera.
Primjer 11
Ovaj primjer ilustrira pripravu predstavnika farmacetuskog pripravka za oralno davanje
[image]
Gornji sastojci se miješaju i smješaju u tvrdu želatinsku kapsulu.
Primjer 12
Ovaj primjer ilustrira pripravu još jednog predstavnika farmacetuskog pripravka za oralno davanje
[image]
Gornji sastojci se miješaju i prešaju u jadnu tabletu.
Primjer 13
Suspenzija koja je pripravljena za oralno davanje ima slijedeći sastav:
[image]
Primjer 14
Pripravak za inektiranje koji je puferiran kod pogodnog pH pripravljen sa slijedećim sastavom:
[image]
Primjer 15
Ovaj primjer ilustrira pripravu predstavnika farmacetuskog pripravka za preporučljivo davanje
[image]
Svi gornji sastojci osim vode su spojeni i zagrijavani pri 60-70°C uz miješanje. Pri 60°C dodana je dovoljna koločina vode uz intenzivno miješanje da se od sastojaka stvori emulzija, te je odana voda q.s. 100 g.
Primjer 16
Spozitorij od ukupno 1.5 grama je pripravljen da ima slijedeći sastav:
aktivna tvar 500 mg
witepsol H-15* pomoćna tvar ;(* trigliceridi zasićenih biljnih masnih kiselina, produkt HULS, inc., New Jersey).
Primjer 16
In vitro određivanje terapijske aktivnosti (kao protu-upalno, protu-virusno, protu-tumorsko, protu-psroijatično i/ili imunosupresivno sredstvo) korištenjem pokusa inhibicije IMP dehidrogenaze
Ovaj postupak je modifikacija metode Anderson, J.H i Sartorelli, A.C., J. Biol. Chem., 243:4762-4768 (1968). U pokusu se mjeri stvaranje NADH (λmax=340 nm, ε340=6,220 M-1cm-1) u reakciji u kojoj se inozin 5'-monofosfat ("IMP") prevodi u ksantozin 5'-monofosfat ("XMP") djelovanjem humane IMP dehidrogenaze tip II ("IMPDH").
Spojevi se otope i razrijede u DMSO, i pripreme se reakcijske otopine koje sadrže spojeve u koncentracijama 0; 0.01; 0.10; 1.0; 10 i 100 μM u plastičnim metakrilnim kivetama za jednokratnu uporabu (UV transparentne plastične kivete s dužinom prolaza svjetla od 1 cm i s kapacitetom od 1,5 mL). Otopine (0,5 - 1mL) sadržavaju slijedeće: 0,1 M TrisHCl, pH 8,0; 0,1 M KCl; 3,0 mM EDTA; 100 μg/ml BSA; 0,05 mM IMP; 0,01 mM NAD; 10% DMSO; 5-15 nM IMPDH (0,003-0,010 jedinica/ml; jedna jedinica enzima katalizira stvaranje jednog μmola NADH po minuti pri 40°C pri visokoj koncentraciji supstrata kod koje je enzim zasićen - 200 μm IMP i 400 μM NAD). Reakcija se provodi pri 40°C i započinje dodatkom enzima. Mikofenolna kiselina (IC50 = 0.02 M) služi kao pozitivna kontrola. Reakcija se prati na 340 nm kroz 10 minuta na UV/VIS spektrofotometru, i zabilježe se vrijednosti dobivene za brzinu reakcije.
Vrijednost koja odgovara 50% inhibicije ("IC50") odredi se uvrštavanjem frakcije aktivnosti u odnosu na kontrolu u slijedeću jednadžbu, korištenjem programa Systat, na Macintosh računalu:
Frakcija aktivnosti = MAX/ (X/IC50)n + 1.
X je koncentracija spoja, a "n" se odnosi na devijaciju podataka od jednostavnog modela kompetitivne inhibicije.
Spojevi ovog izuma inhibiraju IMPDH kada se ispituju ovom metodom, što govori u prilog njihovoj aktivnosti kao protu-upalnim, protu-virusnim, protu-tumorskim, protu-psroijatičnim i/ili imunosupresivnim sredstvima, kao što je to izneseno na niže navedenoj tablici.
[image]
Primjer 18
In vitro određivanje imunosupresivne aktivnosti korištenjem odgovora limfocita iz humane periferne krvi na obradu fitohemaglutininom (PHA).
Ovaj postupak je modifikacija metode koja je prvotno bila opisana od Greaves, et al. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens," Nature, 248:698-701 (1974)].
Humane mononuklearne stanice ("PBL") se odijele od heparinizirane pune krvi centrifugiranjem u gradijentu gustoće Ficoll-Plaque (Pharmacia). Nakon ispiranja, nasadi se 2 x 105 stanica/jažici na mikrotitarske ploče u mediju RPMI 1640 kojemu je dodano 5% fetalnog telećeg seruma, penicilin i streptomicin. Zatim se doda PHA (Sigma) u koncentraciji 10 μg/mL. Ispitivani uzorci se testiraju u koncentracijskom rasponu između 104 i 108 M, tako da se dodaju u kulturu u vrijeme 0. Kulture se postave u kvadriplikatu i inkubiraju pri 37°C u vlažnoj atmosferi sa 7% CO2 kroz 72 sata. Jednokratna doza od 0.5 μCi/jažici 3H-timidina se doda tijekom poslijednjih 6 sati. Stanice se sakupe na filterima od staklenih vlakana uz pomoć uređaja za automatsko sakupljanje stanica, te se izmjeri radioaktivnost uobičajenim scintilacijskim procedurama. Koncentracija koja izaziva 50% inhibicije mitogene stimulacije ("IC50") odredi se grafički.
U svrhu određivanja diferencijalnih učinaka na T i B limfocite koriste se različiti mitogeni: PWM (Sigma) u koncentraciji 20 μg/mL i Staphylococcus Protein A koji je vezan na Sepharosu (SPA) (Sigma) 2 mg/mL ili 14 μg/mL Proteina A.
Spojevi iz ovog izuma pokazuju imunosupresivnu aktivnost kada se testiraju ovom metodom.
Primjer 19
In vivo određivanje imunosupresivne aktivnosti korištenjem pokusa stvaranja hemolitičkih plakova
Ovaj je postupak modifikacija metode "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", opisane od Jerne et al., [Cellbound antibodies, Amos and Kaprowski ur. (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963),p. 109].
Skupine od 5-6 odraslih mužjaka miša senzitizirane su pomoću 1x108 eritrocita ovce ("SRBC") i istovremeno tretirane oralnom dozom ispitivanog spoja načinjenom u vodenom pomoćnom sredstvu. Životinje iz kontrolne skupine primile su isti volumen pomoćnog sredstva. Četiri dana nakon inokulacije SRBC, slezene su dispergirane u blagom Ten Broeck homogenizatoru. Odrđen je broj stanica s jezgrom ("WBC") i suspenzija slezene je pomiješana sa SRBC, komplementom od zamoraca i otopinom agara u koncentraciji 0,5 %. Alikvoti navedene reakcijske smjese (0.1 mL) su nakapani na četiri odvojena kvadranta Petrijeve posude i prekriveni poklopcima. Nakon inkubacije u trajanju od dva sata na 37°C, izbrojana je površina hemolize oko stanica koje formiraju plakove ("PFC") korištenjem mikroskopa za disekciju. Ukupni odnosi WBC/slezena, PFC/slezena i PFC/10-6 ("PPM") izračunati su za svaku mišju slezenu. Izračunate su geometrijske sredine za svaku tretiranu skupinu i uspoređene s vrijednostima dobivenim za kontrolnu skupinu koja je dobivala jedino pomoćno sredstvo.
Spojevi iz ovoga izuma pokazuju imunosupresivnu aktivnost kada se ispituju ovom metodom.
Kako je sadržaj ovoga izuma opisan u odnosu na svoj specifični opseg, treba imati u vidu da je stručnjaku u području moguće načiniti male promjene i zamjene ekvivalentnim postupcima, a da se pri tome ne odstupi od istinskog duha i opsega predloženog izuma. Dodatno, mnoge modifikacije mogu se načiniti da se specifične situacije, materijali, sadržaji materijala, procesi, pojedini preocesni stupanj ili stupnjevi prilagode cilju, duhu i opsegu predloženog izuma. Sve takve modifikacije su uključene u opseg patentnih zahtjeva koji su dalje navedeni. Svi patenti i publikacije koje su navedene u tekstu, ovdje su uključene kao reference.

Claims (18)

1. Spoj formule: [image] naznačeno time da R1 predstvlja H ili C(O)R10, gdje je R10 niži alkil, aril ili NH-aril, R2 predstavlja alkil, cikloalkil, vinil, fluorvinil, difluorvinil, trifluorvinil, alkenil, -C≡C-R11, alenil, CHO ili CH2OR12 pri čemu R11 predstavlja H ili niži alkil, te R12 predstavlja H ili 4-metoksibenzil, te Z predstavlja bočni lanac koji je odabran od formula ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG i ZH: [image] u kojoj Z1 predstavlja H, niži alkil, halogen ili CF3, Z2 predstavlja H, niži alkil, niži alkoksi, aril ili CH2-Z11, gdje Z11 predstavlja halogen, CN, aril ili heteroaril, Z3 predstavlja H, niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, fenil ili S(O)m-niži alkil, pri čemu m jeste 0, 1 ili 2, Z4 predstavlja H, niži alkil ili fenil, ili Z3 i Z4 uzeti zajedno s ugljikom na koji su vezani tvore cikloalkil od tri do pet atoma ugljika, te G predstavlja OH, niži alkoksi, niži tioalkil, NG1G2, O-(CH2)n-NG1G2, ili O-(CH2)n-N=G3, pri čemu n jeste cijeli broj od 1 do 6, G1 predstavlja H ili niži alkil, G2 predstavlja H ili niži alkil, te =G3 predstavlja niži alkilen od četiri do šest atoma ugljika, ili niži alkilen od tri do pet atoma ugljika plus jedan član koji je -O-, -S- ili -N(G4), gdje G4 predstavlja H ili niži alkil, ili [image] u kojoj Z5 predstavlja H ili niži alkil, Z8 predstavlja H, niži alkil ili tvori dvostruku vezu s D2, D1 i D2 zajedno sa susjednim atomom ugljika tvore zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prsten od 3 do 7 atoma koji može biti supstituiran, te G jeste kao što je gore definirano, ili [image] u kojoj Z8 predstavlja H ili niži alkil, te Z5 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj D3 predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-, te G jeste kao što je gore definiran, ili [image] u kojoj Z6 predstavlja H, niži alkil, niži alkoksi, COOH, NH2, azido ili halogen, Z7 predstavlja H, niži alkil ili halogen, te Z5 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj Z1 i G jesu kao što su gore detinirani, ili [image] u kojoj D3, Z2, Z3, Z4 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj D4 predstavlja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O- ili -O-CH2, te Z1 i G jesu kao što su gore definirani, te odgovarajuća farmacetuski prihvatljiva sol.
2. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je Z odabran od formula ZA, ZB, ZE i ZH.
3. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R1 predstavlja H.
4. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da G predstavlja OH.
5. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da R2 predstavlja metil, etil, vinil ili ciklopropil.
6. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da G predstavlja morfolinoetoksi.
7. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da sadrži jedan enantiomer, diastereomer, eacemičnu smjesu ili neracemičnu smjesu.
8. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da Z predstavlja bočni lanac formule ZA.
9. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 8, naznačeno time da R2 predstavlja metil, t.j. (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6,7-dimetil-3-okso-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, R2 predstavlja etil, t.j. (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-okso-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, R2 predstavlja ciklopropil, t.j. (E)-(6-ciklopropil-1,3-dihidro-4-hidroksi-7- -metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, R2 predstavlja vinil, t.j. (E)-(1,3-dihidro-4-hidroksi-7-metil-3-okso-6-vinil-izobenzofuran-5-il)-4-metil-4-heksen kiselina, R2 predstavlja etil, a Z2 metil, t.j. (E)-6-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-3,4-dimetil-4-heksen kiselina.
10. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da Z predstavlja bočni lanac formule ZB.
11. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da Z3 i Z4 predstavljaju H, D1-D2 predstavlja -(CH2)3-, a R3 je etil, t.j. (E)-2-[2-[2-[1,3-di-hidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il]etiliden]ciklpent-1-il]-octena kiselina.
12. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da Z predstavlja bočni lanac formule ZE.
13. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da Z5 predstavlja metil, Z7 predstavlja H, a Z6 jeste H, t.j. (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6,7-di-metil-4-hidroksi-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-metilprop-1-en-1-il]benzojeva kiselina.
14. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da Z predstavlja bočni lanac formule.ZH.
15. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 14, naznačeno time da D4 predstavlja -CH2- t.j. (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6,7-dimetil-4-hidroksi-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-metilprop-1-en-1-il]ciklopentan-1-karboksilna kiselina, D4 predstavlja -CH2-CH2- t.j. etil (E)-2-[3-(1,3-dihidro-6-etil-4-hidroksi-7-metil-3-oksoizobenzofuran-5-il)-1-metilprop-1-en-1-il]cikloheksan-1R-karboksilat.
16. Farmacetuski pripavak koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja ili soli iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da se miješa s barem jednim farmaceutski prihvatljivim ekcipijensom.
17. Metoda terapije imunih, upalnih, tumorskih, proliferativnih, virusnih ili psorijatičkih poremećaja u sisavaca, naznačeno time da uključuje davanje terapijski učinkovite količne spoja ili njegove soli iz patentnog zahtjeva 1 sisavcima kojima je to potrebno.
18. Proces priprave spoja formule: [image] u kojoj R1 predstvlja H ili C(O)R10, gdje je R10 niži alkil, aril ili NH-aril, R2 predstavlja alkil, cikloalkil, vinil, fluorvinil, difluorvinil, trifluorvinil, alkenil, -C≡C-R11, alenil, CHO ili CH2OR12, gdje R11 predstavlja H ili niži alkil, te R12 predstavlja H ili 4-metoksibenzil, te Z predstavlja bočni lanac koji je odabran od formula ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG i ZH: [image] u kojoj Z1 predstavlja H, niži alkil, halogen ili CF3, Z2 predstavlja H, niži alkil, niži alkoksi, aril ili CH2-Z11, gdje Z11 predstavlja halogen, CN, aril ili heteroaril, Z3 predstavlja H, niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, fenil ili S(O)m-niži alkil, pri čemu m jeste 0,1 ili 2, Z4 predstavlja H, niži alkil ili fenil, ili Z3 i Z4 uzeti zajedno s ugljikom na koji su vezani tvore cikloalkil od tri do pet atoma ugljika, te G predstavlja OH, niži alkoksi, niži tioalkil, NG1G2, O-(CH2)n-NG1G2, ili O-(CH2)n-N=G3, pri čemu n jeste cijeli broj od 1 do 6, G1 predstavlja H ili niži alkil, G2 predstavlja H ili niži alkil, te =G3 predstavlja niži alkilen od četiri do šest atoma ugljika, ili niži alkilen od tri do pet atoma ugljika plus jedan član koji je -O-, -S- ili -N(G4), gdje G4 predstavlja H ili niži alkil, ili [image] u kojoj Z5 predstavlja H ili niži alkil, Z8 predstavlja H, niži alkil ill tvori dvostruku vezu s D2, D1 i D2 zajedno sa susjednim atomom ugljika tvore zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prsten od 3 do 7 atoma koji može biti supstituiran, te G jeste kao što je gore definirano, ili [image] u kojoj Z8 predstavlja H ili niži alkil, te Z5 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj D3 predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-, te G jeste kao što je gore definiran, ili [image] u kojoj Z6 predstavlja H, niži alkil, niži alkoksi, COOH, NH2, azido ili halogen, Z7 predstavlja H, niži alkil ili halogen, te Z5 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj Z1 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj D3, Z2, Z3, Z4 i G jesu kao što su gore definirani, ili [image] u kojoj D4 predstavlja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O- ili -O-CH2, te Z1 i G jesu kao što su gore definirani, te odgovarajućih farmacetuski prihvatljivih soli, naznačeno time da obuhvaća: a) hidrolizu spoja formule I, u kojem G predstavlja niži alkil, u spoj formule I u kojem G predstavlja OH, ili b) uklanjanje zaštitne skupine iz spoja formule I u kojem R2 predstavlja zaštitnu skupinu, čime s tvori spoj formule I u kojem R2 jeste -CHOH, ili c) oksidiranje spoja formule I u kojem R2 predstavlja -CH2OH, u spoj formule I u kojem R2 predstavlja -CHO, ili d) redukciju spoja formule I u kojem R2 predstavlja vinil ili alkenil, u spoj formule I u kojem R2 predstavlja alkil koji nije metil, ili e) esteritikaciju spoja formule I u kojem G predstavlja OH u spoj formule I u kojem G predstavlja niži alkoksi, niži tioalkil, -NG1G2, C-(CH2)n-NG1G2 ili O-(CH2)n-N=G3, ili f) pretvorbu slobodnog spoja formule l u farmaceutski prihvatljivu sol formule I, ili g) pretvrbu farmacetuski prihvatljive soli spoja formule I u drugu farmacetuski prihvatljivu sol spoja formule I.
HR08/198,725A 1994-02-18 1995-02-16 6-substituted mycophenolic acids and derivatives HRP950071A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/198,725 US5444072A (en) 1994-02-18 1994-02-18 6-substituted mycophenolic acid and derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP950071A2 true HRP950071A2 (en) 1997-06-30

Family

ID=22734546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/198,725A HRP950071A2 (en) 1994-02-18 1995-02-16 6-substituted mycophenolic acids and derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5444072A (hr)
EP (1) EP0745075B1 (hr)
JP (1) JPH09509172A (hr)
CN (1) CN1141040A (hr)
AT (1) ATE210127T1 (hr)
AU (1) AU1917095A (hr)
BR (1) BR9506835A (hr)
CA (1) CA2183533A1 (hr)
CO (1) CO4340735A1 (hr)
DE (1) DE69524389T2 (hr)
DK (1) DK0745075T3 (hr)
ES (1) ES2168359T3 (hr)
FI (1) FI963221A (hr)
GT (1) GT199500006A (hr)
HK (1) HK1012634A1 (hr)
HR (1) HRP950071A2 (hr)
IL (1) IL112667A (hr)
IS (1) IS4265A (hr)
MY (1) MY130110A (hr)
PE (1) PE23096A1 (hr)
PH (1) PH31406A (hr)
PT (1) PT745075E (hr)
SI (1) SI0745075T1 (hr)
SV (1) SV1995000006A (hr)
TW (1) TW369532B (hr)
UY (2) UY23909A1 (hr)
WO (1) WO1995022536A1 (hr)
ZA (1) ZA951295B (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
CZ298463B6 (cs) * 1996-04-23 2007-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5932600A (en) * 1997-03-14 1999-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
DK0966465T3 (da) 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
EP1113794A2 (en) * 1998-09-14 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating viral disease
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
US6514979B1 (en) 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
ES2405316T3 (es) 1999-03-19 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima IMPDH
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
DE60005017T2 (de) 1999-06-25 2004-06-09 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten
US6811998B2 (en) 1999-06-25 2004-11-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Conjugates of uncompetitive inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
CA2407370A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
US7179791B2 (en) * 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
WO2003035066A1 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Celltech R & D Limited 2-aminoquinolone derivatives for use as impdh inhibitors
TW200301698A (en) * 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
CA2511521C (en) 2002-12-30 2012-02-07 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
US7276362B2 (en) 2004-01-30 2007-10-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Recombinant histidine-tagged inosine monophosphate dehydrogenase polypeptides
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CN102952105A (zh) * 2011-08-26 2013-03-06 中国科学院上海药物研究所 一类霉酚酸衍生物、其制备方法和用途
CN104597238B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 苏州博源医疗科技有限公司 一种霉酚酸均相酶免疫检测试剂及其制备和检测方法
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
CA3026241A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
CN106674170B (zh) * 2016-12-30 2019-03-15 国家海洋局第三海洋研究所 三种苯酚类衍生物的制备方法及其在制备抗hiv药物中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5542995B2 (hr) * 1972-02-24 1980-11-04
US3825571A (en) * 1971-07-31 1974-07-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Mycophenolic acid derivatives
JPS5529994B2 (hr) * 1972-03-02 1980-08-07
US4686234A (en) * 1985-11-27 1987-08-11 Syntex (U.S.A) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases, in particular rheumatoid arthritis
US4725622A (en) * 1986-01-23 1988-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4959387A (en) * 1986-01-23 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4727069A (en) * 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4861776A (en) * 1987-01-30 1989-08-29 Syntex (U.S.A) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof, compositions and use
US4748173A (en) * 1987-01-30 1988-05-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
JPH0637486B2 (ja) * 1988-05-18 1994-05-18 三共株式会社 新規抗生物質フタレキシンおよびその製造法
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
EP0745075A1 (en) 1996-12-04
CN1141040A (zh) 1997-01-22
UY25263A1 (es) 2001-01-31
PE23096A1 (es) 1996-06-04
SV1995000006A (es) 1996-09-30
US5444072A (en) 1995-08-22
SI0745075T1 (en) 2002-06-30
DE69524389T2 (de) 2002-08-29
IL112667A (en) 2000-07-16
DK0745075T3 (da) 2002-03-04
UY23909A1 (es) 1995-03-06
FI963221A0 (fi) 1996-08-16
US5536747A (en) 1996-07-16
ZA951295B (en) 1996-08-16
MY130110A (en) 2007-06-29
PH31406A (en) 1998-10-29
PT745075E (pt) 2002-05-31
ES2168359T3 (es) 2002-06-16
CA2183533A1 (en) 1995-08-24
IS4265A (is) 1995-08-19
WO1995022536A1 (en) 1995-08-24
DE69524389D1 (de) 2002-01-17
BR9506835A (pt) 1997-10-14
ATE210127T1 (de) 2001-12-15
TW369532B (en) 1999-09-11
GT199500006A (es) 1996-08-10
EP0745075B1 (en) 2001-12-05
HK1012634A1 (en) 1999-08-06
JPH09509172A (ja) 1997-09-16
FI963221A (fi) 1996-10-16
IL112667A0 (en) 1995-05-26
AU1917095A (en) 1995-09-04
CO4340735A1 (es) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP950071A2 (en) 6-substituted mycophenolic acids and derivatives
US5633279A (en) 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5380879A (en) Derivatives of mycophenolic acid
EP0281713B1 (en) Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions
IE59813B1 (en) Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
WO1986007056A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
US4877881A (en) Process of preparing pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors
US4924002A (en) Novel process for the preparation of pyrazoles from isoxazoles
US5525602A (en) Method of using 4-amino 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
EP0745072B1 (en) 4-amino derivatives of 5-substituted mycophenolic acid
US7872012B2 (en) Pyrimidinone compounds and preparation and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected