CN110526885A - 麦考酚酸的前体药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及麦考酚酸的前体药物及其制备方法。其结构通式如式I所示：式I所示化合物较麦考酚酸具有较好的房水通透性、水溶液的稳定性以及较好的水溶性，并能够在房水中水解为麦考酚酸酯，使得房水中的麦考酚酸的药物浓度较麦考芬酸钠具有显著的提高，实验中观察为麦考酚酸钠的2倍或更高，更适宜制备眼部液体制剂。

Description

麦考酚酸的前体药物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及麦考酚酸的前体药物及其制备方法。
背景技术
麦考酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)是一种强效、新型的免疫抑制药，它是麦考酚酸(霉酚酸，mycophenolic acid，MPA)的2-吗琳基乙酯化产物。次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶是淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸过程中所需要的酶，因而为DNA合成和细胞增殖所必需。MMF是此酶的非竞争性、可逆性的抑制药。MPA对次黄嘌呤单磷酸脱氢酶的抑制作用可使细胞停留于细胞周期的G1期。在T细胞，MPA可抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK)的活性，阻断cDK抑制药p27(Kipl)的清除。除其对淋巴细胞增殖作用有影响外，MMF尚可抑制淋巴细胞和单核细胞中与粘附于内皮细胞有关的糖蛋白的糖基化。麦考酚钠肠溶片，适用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。
麦考酚酸酯目前在临床上使用的上市剂型有片剂和注射剂两种，由于溶解性差，在注射剂中需要添加使用聚山梨醇酯80作为助溶剂。麦考芬酸钠在上市的剂型为胶囊和片剂。麦考酚酸酯和麦考芬酸钠的水溶液均不稳定，在水溶液中水解为麦考酚酸，酚羟基容易被氧化成未知杂质。以上的因素使得麦考酚酸酯和麦考芬酸钠不能够直接做成液体制剂(注射液、口服溶液和滴眼液等)。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一类化合物。
本发明所提供的化合物，其结构通式如式I所示：
上述式I中，R1、R2可独立地选自：-NH2、-H、氨基/羟基/卤素/芳香基/羧基取代 C1-C10烷基(具体可为氨基/羟基/卤素/芳香基/羧基取代的C1-C5烷基，如C6H5CH2-、 -CH2CH2COOH)、氨基/羟基/卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C10烷基(具体可为C1-C5烷基，如-CH2CH2CH2CH3、-CH3)、C3-C6环烷基、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2中的任意一种；
R3为H或-CH3，
R3为H时，R1、R2不可同时为-H；R3为H时，R1、R2不可一个为H另一个为-NH2；
R4、R5可独立地选自：-H、C1-C5烷基(具体可为C1-C3烷基，如-CH3、-CH2CH3)中的任意一种；
n为1-8的整数，具体可为1-5或1-3，更具体可为1。
在其中一些实施方案中，本发明所述的化合物，可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：
上述式I所示化合物通过包括如下步骤的方法制备得到：
使得式II所示化合物与式III所示化合物发生缩合反应，得到式I所示化合物；
式II中R4、R5同式I中R4、R5的定义，n为1-8的整数，具体可为1；
式III中R1、R2、R3同式I中R1、R2、R3的定义；
上述方法中，所述缩合反应在缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂可为DIPEA、三乙胺、吡啶等，具体可为DIPEA；
式II所示化合物与式III所示化合物、缚酸剂的摩尔比依次可为：1:1-2:2-4，具体可为1:1.5:3；
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为DCM；
所述反应的温度可为室温，时间可为8-14h。
本发明的再一个目的是提供上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)的应用。
所述盐具体可为盐酸盐或酒石酸等。
本发明所提供的应用包括下述方面：
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)作为麦考酚酸的前体药物的应用；
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)在制备免疫抑制剂中的应用；
具体地，所述应用为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)在制备预防或治疗移植排斥反应和免疫介导的和/或炎性疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种药物制剂，所述药物制剂含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，以及下列中的一种或多种：赋形剂、稀释剂、pH 稳定剂。
所述药物制剂可制成包括液体制剂在内的各种剂型。
所述液体制剂具体可为注射液、口服溶液和眼部液体制剂中的至少一种。
所述液体制剂不添加包括聚山梨醇酯80在内的助溶剂。
本发明还提供一种眼部液体制剂，所述眼部液体制剂包括式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，溶剂，一种或多种生理学上可接受的辅料。
所述眼部液体制剂中，所述溶剂为水。
所述眼部液体制剂不添加包括聚山梨醇酯80在内的助溶剂。
本发明通式所示化合物较麦考酚酸、麦考酚酸钠、麦考酚酸酯具有如下优势：1、具有较好的水溶性；2、在含有水成分的体系中较麦考酚酸钠、麦考酚酸酯稳定，几乎无降解；3、具有较好的通透性，能够渗透角膜，进入房水，具有较高的房水药物浓度，为麦考酚酸的2-5倍；4、房水中能够水解为麦考酚酸而发挥药效。
上述式I所示化合物较麦考酚酸具有较好的房水通透性，使得房水中的麦考酚酸的药物浓度较麦考酚酸钠具有显著的提高，实验中观察实施例1-9化合物在给药后的新西兰兔眼房水中的药物浓度为麦考酚酸钠的2倍或更高，更适宜制备眼部液体制剂。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备目标化合物的流程图。
图2为本发明实施例2中制备目标化合物的流程图。
图3为本发明实施例3中制备目标化合物的流程图。
图4为本发明实施例4中制备目标化合物的流程图。
图5为本发明实施例5中制备目标化合物的流程图。
图6为本发明实施例6中制备目标化合物的流程图。
图7为本发明实施例7中制备目标化合物的流程图。
图8为本发明实施例8中制备目标化合物的流程图。
图9为本发明实施例9中制备目标化合物的流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如要将麦考芬酸钠或麦考酚酸酯的衍生物做成稳定的眼部液体制剂，需要具备三个条件：1、在房水中能够分解成麦考酚酸；2、在水溶液中能够保持稳定；3、具有较好的水溶性，能够制备成水溶液制剂。
我们将麦考酚酸钠设计了系列化合物，通过眼部药代动力学实验和稳定性实验，发现具有下列通式的化合物能够满足上述要求，能够制备成眼部液体制剂用作麦考酚酸的前体药物，而在局部发挥麦考酚酸的药效。R1、R2、R3的选择对于是否稳定和是否能够在房水中水解为麦考酚酸起着关键性的因素，在实验中观察，当R1为H，R2为H， R3为H时，式I所示化合物在水溶液中不能够保持稳定，易发生水解，而水解后的酚羟基则产生氧化反应，R1为H，R2为NH2,R3为H时具有类似的情况。式I所示化合物较麦考酚酸具有较好的房水通透性，使得房水中的麦考酚酸的药物浓度较麦考芬酸钠具有显著的提高，实验中观察为麦考酚酸钠的3倍或更高，更适宜制备眼部液体制剂，
上述式I中，R1、R2可独立地选自：-NH2、-H、氨基/羟基/卤素/芳香基/羧基取代的C1-C10烷基(具体可为氨基/羟基/卤素/芳香基/羧基取代的C1-C5烷基，如C6H5CH2-、 -CH2CH2COOH)、氨基/羟基/卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C10烷基(具体可为C1-C5烷基，如-CH2CH2CH2CH3、-CH3)、C3-C6环烷基、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2中的任意一种；
R3为H或-CH3，
R3为H时，R1、R2不可同时为-H；R3为H时，R1、R2不可一个为H另一个为-NH2；
R4、R5可独立地选自：-H、C1-C5烷基(具体可为C1-C3烷基，如-CH3、-CH2CH3)中的任意一种；
n为1-8的整数，具体可为1。
实施例1、(SZY1805-1H)化合物的制备
根据图1所示的合成路线图制备上述化合物：
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-2H(10.0g，31.22mmol，1.0eq，MW320.34)，加入100mlDMF溶解，加入咪唑(13.8g，202.9mmol，6.5eq，MW68.08)溶解，然后分批加入TBSCl(18.82g，124.87mmol，4.0eq，MW150.7)，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，向溶液中加入150mlEA和200ml水分层。水相用50mlEA萃取三次，合并有机相。有机相用用1％盐酸溶液洗，用纯水洗3-5次(除去DMF)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到油状物。向油状物中加入THF50ml，水50ml，乙酸50ml，常温搅拌反应，2h后TLC监测反应完毕。向反应溶液中加入150mlEA和200ml水分层，水相用EA50ml萃取3次，合并有机相。有机相水洗5次后，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到白色固体(含有少量溶剂)。加入PE50ml打浆，抽滤，得到白色固体12.0g，收率88.4％ (SZY-1805-4H)；
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-4H(5.0g，11.5mol，1.0eq，MW434.6)，加入50ml二氯甲烷溶解。依次加入BocNHC2H4OH(2.22g，13.8mmol，1.2eq，
MW161.2)，DMAP(150mg，1.2mmol，0.1eq，MW122)，EDCI(2.6g，13.8mmol，1.2eq，MW191.7)，室温搅拌反应7h。TLC监测反应完毕，减压旋蒸除去DCM，加入EA150ml，水150ml分层。有机相水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到油状物6.05g，收率91％(SZY-1805-5H)。
向装有SZY-1805-5H(6.05g，10.47mmol，1.0eq，MW577.8)的250ml圆底烧瓶中，加入50mlTHF溶解，然后加入TBAF(3.96g，12.56mmol，1.2eq，MW315.5)，室温搅拌反应。加入TBAF后溶液变为酒红色，然后变为橙黄色。3h后TLC监测，反应完毕。向其中加入水、EA各100ml，分层。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸。柱层析纯化得到油状物5.33g(含有溶剂)，产率110％，含有少量溶剂(SZY-1805-6H)。
将SZY-1805-6H(5.33g，11.5mmol，1.0eq，MW463.52)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(4.46g，34.5mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入丙酰氯(1.60g，17.5mmol，1.5eq，MW92.52)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到5.25g 油状液体，产率88％(SZY-1805-7H)。
取SZY-1805-7H(5g)溶于20mlEA，向其中加入4M HCl.EA 50ml，常温搅拌反应。每隔半小时TLC监测，1.5h-2h反应完毕且没有明显杂质显示。反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得到油状物，加入碳酸氢钠水溶液中和盐酸，乙酸乙酯萃取后无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得产品3g(SZY1805-1H)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1H(400MHz CDCl3)8.36(s，2H)，5.16(s，2H)，5.08-5.06 (t，1H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.33-3.22(m，4H)，2.73-2.68(m，2H)， 2.49-2.46(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，2.22(s，3H)，1.76(s，3H)，1.32-1.24 (m，3H)。MS：[M+H]+＝420.0。
实施例2、(SZY1805-1a)化合物的制备
根据图2所示的合成路线图制备上述化合物：
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-2a(10.0g，31.22mmol，1.0eq，MW320.34)，加入100mlDMF溶解，加入咪唑(13.8g，202.9mmol，6.5eq，MW68.08)溶解，然后分批加入TBSCl(18.82g，124.87mmol，4.0eq，MW150.7)，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，向溶液中加入150mlEA和200ml水分层。水相用50mlEA萃取三次，合并有机相。有机相用1％盐酸溶液洗，用纯水洗3-5次(除去DMF)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到油状物。向油状物中加入THF50ml，水50ml，乙酸50ml，常温搅拌反应，2h后TLC监测反应完毕。向反应溶液中加入150mlEA和200ml水分层，水相用 EA50ml萃取3次，合并有机相。有机相水洗5次后，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到白色固体(含有少量溶剂)。加入PE50ml打浆，抽滤，得到白色固体(SZY-1805-3a)12.0g，收率88.4％。
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-3a(5.0g，11.5mol，1.0eq，MW434.6)，加入50ml二氯甲烷溶解。依次加入SZY-1805-4a(1.5g，13.8mmol，1.2eq，
MW117.2)，DMAP(150mg，1.2mmol，0.1eq，MW122)，EDCI(2.6g，13.8mmol，1.2eq，MW191.7)，室温搅拌反应7h。TLC监测反应完毕，减压旋蒸除去DCM，加入EA150ml，水150ml分层。有机相水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到油状物5.8g，收率99％(SZY-1805-5a)。
向装有SZY-1805-5a(5.8g，11.5mmol，1.0eq，MW533.8)的250ml圆底烧瓶中，加入50mlTHF溶解，然后加入TBAF(4.4g，13.8mmol，1.2eq，MW315.5)，室温搅拌反应。加入TBAF后溶液变为酒红色，然后变为橙黄色。3h后TLC监测，反应完毕。向其中加入水、EA各100ml，分层。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸。柱层析纯化得到油状物4.0g(含有溶剂)，产率108％(SZY-1805-6a)。
将SZY-1805-6a(4.0g，10.49mmol，1.0eq，MW419.5)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(4.07g，31.47mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入丙酰氯(1.45g，15.73mmol，1.5eq，MW92.52)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到3.0g油状液体，产率65％(SZY1805-1a)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1a(400MHz CDCl3)5.17-5.15(d，J＝9.6Hz，2H)，5.08-5.05 (t，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.23-3.12(m，2H)，3.12-3.11(m， 2H)，3.05-2.86(m，6H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.30-2.26(m， 2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)，1.40-1.36(m，3H)。MS：[M+H]+＝448.5。
实施例3、(SZY1805-1f)化合物的制备
根据图3所示的合成路线图制备上述化合物：
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-2f(10.0g，31.22mmol，1.0eq，MW320.34)，加入100mlDMF溶解，加入咪唑(13.8g，202.9mmol，6.5eq，MW68.08)溶解，然后分批加入TBSCl(18.82g，124.87mmol，4.0eq，MW150.7)，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，向溶液中加入150mlEA和200ml水分层。水相用50mlEA萃取三次，合并有机相。有机相用1％盐酸溶液洗，用纯水洗3-5次(除去DMF)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到油状物。向油状物中加入THF50ml，水50ml，乙酸50ml，常温搅拌反应，2h后TLC监测反应完毕。向反应溶液中加入150mlEA和200ml水分层，水相用 EA50ml萃取3次，合并有机相。有机相水洗5次后，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到白色固体(含有少量溶剂)。加入PE50ml打浆，抽滤，得到白色固体12.0g，收率88.4％ (SZY-1805-3f)。
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-3f(5.0g，11.5mol，1.0eq，MW434.6)，加入50ml二氯甲烷溶解。依次加入SZY1805-4f(1.6g，13.8mmol，1.2eq，MW117.2)， DMAP(150mg，1.2mmol，0.1eq，MW122)，EDCI(2.6g，13.8mmol，1.2eq，MW191.7)，室温搅拌反应7h。TLC监测反应完毕，减压旋蒸除去DCM，加入EA150ml，水150ml 分层。有机相水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到油状物6.1g，收率99％(SZY-1805-5f)。
向装有SZY1805-5f(6.1g，11.5mmol，1.0eq，MW533.8)的250ml圆底烧瓶中，加入50mlTHF溶解，然后加入TBAF(4.4g，13.8mmol，1.2eq，MW315.5)，室温搅拌反应。加入TBAF后溶液变为酒红色，然后变为橙黄色。3h后TLC监测，反应完毕。向其中加入水、EA各100ml，分层。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸。柱层析纯化得到油状物4.4g(含有溶剂)，产率108％(SZY-1805-6f)。
将SZY-1805-6f(4.4g，10.49mmol，1.0eq，MW419.5)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(4.07g，31.47mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入丙酰氯(1.45g，15.73mmol，1.5eq，MW92.52)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到3.22g油状液体，产率65％(SZY1805-1f)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1f(400MHz CDCl3)5.17-5.15(d，J＝9.6Hz，2H)，5.08-5.05 (t，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.23-3.12(m，4H)，3.12-3.11(m， 4H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，2.24(s，3H)， 1.77(s，3H)，1.46-1.44(m，6H)，1.40-1.36(m，3H)。MS：[M+H]+＝476.0。
实施例4、(SZY1805-1b)化合物的制备
根据图4所示的合成路线图制备上述化合物：
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-2b(10.0g，31.22mmol，1.0eq，MW320.34)，加入100mlDMF溶解，加入咪唑(13.8g，202.9mmol，6.5eq，MW68.08)溶解，然后分批加入TBSCl(18.82g，124.87mmol，4.0eq，MW150.7)，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，向溶液中加入150mlEA和200ml水分层。水相用50mlEA萃取三次，合并有机相。有机相用1％盐酸溶液洗，用纯水洗3-5次(除去DMF)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到油状物。向油状物中加入THF50ml，水50ml，乙酸50ml，常温搅拌反应，2h后TLC监测反应完毕。向反应溶液中加入150mlEA和200ml水分层，水相用 EA50ml萃取3次，合并有机相。有机相水洗5次后，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到白色固体(含有少量溶剂)。加入PE50ml打浆，抽滤，得到白色固体12.0g，收率88.4％(SZY-1805-3b)。
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-3b(5.0g，11.5mol，1.0eq，MW434.6)，加入50ml二氯甲烷溶解。依次加入SZY-1805-4b(1.6g，13.8mmol，1.2eq，
MW117.2)，DMAP(150mg，1.2mmol，0.1eq，MW122)，EDCI(2.6g，13.8mmol，1.2eq，MW191.7)，室温搅拌反应7h。TLC监测反应完毕，减压旋蒸除去DCM，加入EA150ml，水150ml分层。有机相水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到油状物6.1g，收率99％(SZY-1805-5b)。
向装有SZY1805-5b(6.1g，11.5mmol，1.0eq，MW533.8)的250ml圆底烧瓶中，加入50mlTHF溶解，然后加入TBAF(4.4g，13.8mmol，1.2eq，MW315.5)，室温搅拌反应。加入TBAF后溶液变为酒红色，然后变为橙黄色。3h后TLC监测，反应完毕。向其中加入水、EA各100ml，分层。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸。柱层析纯化得到油状物4.4g(含有溶剂)，产率108％(SZY-1805-6b)。
将SZY-1805-6b(4.4g，10.49mmol，1.0eq，MW419.5)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(4.07g，31.47mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入二甲氨基酰氯(1.6g，15.73mmol，1.5eq，MW92.52)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到3.5g 油状液体，产率70％(SZY1805-1b)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1b(400MHz CDCl3)5.17-5.15(d，J＝9.6Hz，2H)，5.08-5.05 (t，1H)，4.32-4.29(m，2H)，3.80(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，3.23-3.12(m， 4H)，3.12-3.11(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.26(s，3H)， 2.24(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)，1.46-1.44(m， 6H)。MS：[M+H]+＝405.6。
实施例5、(SZY1805-1c)化合物的制备
根据图5所示的合成路线图制备上述化合物：
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-6(10.0)，加入50ml二氯甲烷溶解。依次加入SZY-1805-7c(5g)，DMAP(0.2g)，EDCI(5g)，室温搅拌反应7h。TLC监测反应完毕，减压旋蒸除去DCM，加入EA150ml，水150ml分层。有机相水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到油状物8.0g (SZY-1805-8c)。
取SZY-1805-8c(8.0g)溶于40mlEA，向其中加入4M HCl.EA 40ml，常温搅拌反应。每隔半小时TLC监测，1.5h-2h反应完毕且没有明显杂质显示。反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得到油状物，加入碳酸氢钠水溶液中和盐酸，乙酸乙酯萃取后无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得产品6.2g(SZY1805-1c)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1c(400MHz CDCl3)5.17-5.15(d，J＝9.6Hz，2H)，5.08-5.05 (t，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61-3.57(m，1H)3.23-3.12(m， 4H)，3.12-3.11(m，4H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.30-2.26(m， 2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)，1.46-1.44(m，4H)，1.30-1.26(m，3H)。MS： [M+H]+＝491.6。
实施例6、(SZY1805-1d)化合物的制备
根据图6所示的合成路线图制备上述化合物：
将SZY-1805-6(10g)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(4.07g，31.47mmol， 3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入叔戊酰氯(2.0g)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml 洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到8.0g油状液体，产率80％(SZY1805-1d)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1d(400MHz CDCl3)5.18(s，2H)，5.08-5.05(t，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.23-3.12(m，4H)，3.12-3.11(m，4H)，2.74-2.68(m， 2H)，2.36-2.29(m，2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)，1.46-1.44(m，3H)，1.40-1.36 (m，3H)1.2(s，9H)。MS：[M+H]+＝504.6。
实施例7、(SZY1805-1e)化合物的制备
根据图7所示的合成路线图制备上述化合物：
向250ml圆底烧瓶中加入SZY-1805-6(10.0)，加入50ml二氯甲烷溶解。依次加入SZY-1805-7e(6g)，DMAP(0.2g)，EDCI(5g)，室温搅拌反应12h。TLC监测反应完毕，减压旋蒸除去DCM，加入EA150ml，水150ml分层。有机相水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到油状物9.0g (SZY-1805-8e)。
取SZY-1805-8e(9.0g)溶于50mlEA，向其中加入4M HCl.EA 50ml，常温搅拌反应。每隔半小时TLC监测，1.5h-2h反应完毕且没有明显杂质显示。反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得到油状物，加入碳酸氢钠水溶液中和盐酸，乙酸乙酯萃取后无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得产品6.0g(SZY1805-1e)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1e(400MHz CDCl3)7.23-7.21(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)， 7.08-7.05(m，1H)，5.17-5.15(d，J＝9.6Hz，2H)，5.08-5.05(t，1H)，4.52-4.49 (m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.80(s，3H)，3.23-3.12(m，4H)，3.16-2.91(m， 2H)，2.88-2.86(m，4H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.24(s，3H)， 1.77(s，3H)，1.46-1.44(m，3H)，1.40-1.36(m，3H)。MS：[M+H]+＝567.7。
实施例8、(SZY1805-1k)化合物的制备
根据图8所示的合成路线图制备上述化合物：
将SZY-1805-6(10g)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(6g，31.47mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入正己酰氯(5.0g)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml 洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到8.5g油状液体，产率81％(SZY1805-1k)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1k(400MHz CDCl3)5.19(s，2H)，5.08-5.05(t，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.23-3.12(m，4H)，3.12-3.11(m，4H)，2.74-2.68(m， 2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)，1.46-1.44 (m，6H)，1.56-1.36(m，6H)，0.96-0.94(t，3H)。MS：[M+H]+＝518.6。
实施例9、(SZY1805-1M)化合物的制备
根据图9所示的合成路线图制备上述化合物：
将SZY-1805-6(10g)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(6g，31.47mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃加入丁二酸酐(5.0g)。升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到7.0g油状液体，产率68％ (SZY-1805-1M)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1M(400MHz CDCl3)5.16(s，2H)，5.08-5.05(t，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.23-3.12(m，4H)，3.12-3.11(m，4H)，2.74-2.68(m， 2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.30-2.26(m，4H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)，1.46-1.44 (m，3H)，1.40-1.36(m，3H)。MS：[M+H]+＝520.5。
实施例10、
(SZY1805-7L)化合物的制备
将SZY-1805-6H(5.33g，11.5mmol，1.0eq，MW463.52)溶于50mlDCM中，向其中加入DIPEA(4.46g，34.5mmol，3eq，MW129.25)，搅拌反应。在0℃条件下分批加入乙酰氯(1.50g，17.5mmol，1.5eq，MW92.52)，半小时左右加完。低价完毕后，升至室温搅拌反应过夜。第二天TLC监测反应完毕。反应液用水100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离。得到5.00g 油状液体，产率80％(SZY1805-7L)。
取SZY-1805-7L(5g)溶于20mlEA，向其中加入4M HCl.EA 50ml，常温搅拌反应。每隔半小时TLC监测，1.5h-2h反应完毕且没有明显杂质显示。反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得到油状物，加入碳酸氢钠水溶液中和盐酸，乙酸乙酯萃取后无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得产品2.8g(SZY1805-1L)。
结构鉴定数据如下：
1H NMR:SZY1805-1L(400MHz CDCl3)8.25(s，2H)，5.17(s，2H)，5.09-5.04 (t，1H)，4.35(s，2H)，3.80(s，3H)，3.33-3.21(m，4H)，2.75-2.69(m，2H)， 2.50-2.46(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，2.10(s，3H)，1.76(s，3H)。MS：[M+H]+＝406.4
各化合物在盐酸乙酸乙酯中可制得相关盐酸盐，在丙酮溶液中加入酒石酸可制得相关酒石酸盐。
实施例11稳定性考察
实施例3制备的化合物的酒石酸盐，结构式如下
SZY1805-1f-JSS
稳定性实验：不同溶液下SZY1805-1f-JSS稳定性测试统计表
溶液 0h(％) 24h(％) 72h(％) 5d(％) 备注
去离子水 99.25 99.15 98.78 98.72
生理盐水 99.25 99.17 98.85 98.49
pH6.3磷酸盐缓冲液 97.76 92.17 76.62
pH6.5磷酸盐缓冲液 98.85 96.37 90.33 有重叠
pH6.8磷酸盐缓冲液 93.98 77.17 42.90
pH7.0磷酸盐缓冲液 90.97 68.93 28.96
注：纯度为液相相对纯度(HPLC)，波长254nm。pH6.5产品峰与杂质峰有重叠，未分开导致趋势有误。
实施例1制备的化合物的盐酸盐，其结构式如下：
SZY1805-1H
不同溶液下SZY1805-1H稳定性测试统计表：
溶液 0h(％) 24h(％) 72h(％) 5d(％) 备注
去离子水 98.99 98.70 97.67 97.06
生理盐水 99.01 98.92 98.70 98.05
pH6.3磷酸盐缓冲液 97.77 86.38 60.80
pH6.5磷酸盐缓冲液 93.89 74.21 44.13
pH6.8磷酸盐缓冲液 92.17 59.71 19.52
pH7.0磷酸盐缓冲液 93.79 49.60 8.81
注：纯度为液相相对纯度(HPLC)，波长254nm。
液相条件：
A相：0.05％磷酸水溶液
B相：乙腈
时间(min) A％ B％
0 90 10
20 10 90
25 10 90
26 90 10
35 90 10
柱温：30℃
流速：1ml/min
进样量：10μL
样品浓度：1mg/mL
检测波长：254nm
色谱柱：Agilent Zorbax SB C18
实施例中制备的化合物在生理盐水溶液中的稳定性如下表所示：(如下化合物均为相应化合物的盐酸盐)
化合物 0h(％) 24h(％) 72h(％) 5d(％)
SZY1805-1a 99.01 99.00 98.99 98.85
SZY1805-1b 98.86 98.20 97.99 97.32
SZY1805-1c 98.99 97.11 96.99 95.69
SZY1805-1d 99.23 99.16 98.99 98.87
SZY1805-1e 99.56 97.02 96.99 96.55
SZY1805-1k 99.21 99.00 98.79 98.65
SZY1805-1M 98.97 98.85 98.55 98.46
麦考酚酸钠 98.97 93.00 94.32 91.33
下表为麦考酚酸钠、SZY1805-1f、SZY1805-1L在水中的稳定性实验结果：
麦考酚酸钠(1ml中约含0.25mg)溶液稳定性考察(水)
SZY1805-1f(盐酸盐)稳定性实验数据：(1ml中约含0.25mg)稳定性考察(水)
SZY1805-1L稳定性实验数据：(1ml中约含0.25mg)稳定性考察(水)
表明:1、SZY1805-1f在水溶液中较麦考酚酸钠稳定性好，适宜制备成液体制剂；
2、SZY1805-1L在水溶液中较通式中化合物不稳定，但所产生杂质数量较麦考酚酸钠少；
3、通式中化合物视结构的不同具有不同的理化性质，水、生理盐水、缓冲盐中的稳定性各不相同，总体来说通式化合物较为稳定。
实施例12、药代动力学实验
供试品霉酚酸钠(麦考酚酸钠)：白色粉末状固体，分子量：342.32，批号： BSP-20171123，纯度：99.0％，保存条件：密封常温保存，有效期至2019.11.22。
供试品SZY1805-1f JSS：淡黄色粘稠状液体，分子量：625.66，纯度：＞98％。
供试品SZY1805-1H HCl：白色固体，分子量：455.93，纯度：98.8％。
检测化合物：霉酚酸钠
滴眼液眼部给药，每次给药后助其轻闭双睑约10秒。
给药溶媒：氯化钠注射液
等摩尔剂量给药：0.16μM/只新西兰兔/次；即霉酚酸钠组给药霉酚酸钠0.055mg/只新西兰兔，SZY1805-1f组选择给药剂量为0.1mg/只新西兰兔，SZY1805-1H组给药剂量0.073mg/只新西兰兔
100uL/只新西兰兔
SZY1805-1f JSS为1mg/mL，SZY1805-1H HCl 0.73mg/mL，霉酚酸钠0.55mg/mL
检测定量下限：10ng/mL
结果：1)等摩尔(0.16μM/只新西兰兔的剂量)眼部分别给药SZY1805-1f JSS、SZY1805-1H HCl后，新西兰兔房水中均能检测到活性代谢产物霉酚酸钠；2)给药1h 后的兔房水中，SZY1805-1f组与SZY1805-1H组霉酚酸钠含量接近，分别为 724.4±313.6ng/ml、730.6±434.0ng/ml，高于霉酚酸钠组的180.0±72.2ng/ml；3) 在此次SZY1805-1f JSS、SZY1805-1H HCl给药浓度下，没有对新西兰兔眼睛产生刺激。新西兰兔眼部分别给予0.16μM/只的SZY1805-1f JSS、SZY1805-1H HCl、霉酚酸钠1h后，房水中霉酚酸钠浓度(ng/ml)
按照上述方法进行下述化合物局部药代动力学实验，实验结果如下：
新西兰兔眼部分别给予0.16μM/只后，房水中霉酚酸钠浓度(ng/ml)
新西兰兔眼部分别给予0.16μM/只后，房水中霉酚酸钠浓度(ng/ml)
注：上述化合物均为相应的盐酸盐。

Claims (10)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体：
式I中，R1、R2独立地选自：-NH2、-H、氨基/羟基/卤素/芳香基/羧基取代的C1-C10烷基、氨基/羟基/卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2中的任意一种；
R3为H或-CH3，
R3为H时，R1、R2不可同时为-H；R3为H时，R1、R2不可一个为H另一个为-NH2；
R4、R5独立地选自：-H、C1-C5烷基中的任意一种；
n为1-8的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I所示化合物为如下任意一种：
3.制备权利要求1或2所述化合物的方法，包括如下步骤：
使得式II所示化合物与式III所示化合物发生缩合反应，得到式I所示化合物；
式II中R4、R5同权利要求1式I中R4、R5的定义，n为1-8的整数；
式III中R1、R2、R3同权利要求1式I中R1、R2、R3的定义。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述缩合反应在缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶中的至少一种；
式II所示化合物与式III所示化合物、缚酸剂的摩尔比依次为：1:1-2:2-4；
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为DCM；
所述反应的温度为室温，时间为8-14h。
5.权利要求1中式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体作为麦考酚酸的前体药物的应用。
6.权利要求1中式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体在制备免疫抑制剂中的应用；具体地，所述应用为在制备预防或治疗移植排斥反应和免疫介导的和/或炎性疾病的药物中的应用。
7.一种药物制剂，含有权利要求1中式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，以及下列中的一种或多种：赋形剂、稀释剂、pH稳定剂。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂可制成包括液体制剂在内的各种剂型；具体地，所述液体制剂为注射液、口服溶液和眼部液体制剂中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于：所述液体制剂不添加助溶剂，具体地所述助溶剂为聚山梨醇酯80。
10.一种眼部液体制剂，包括权利要求1中式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，溶剂，一种或多种生理学上可接受的辅料；具体地，所述溶剂为水；更具体地，所述眼部液体制剂不添加助溶剂。
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