CN105669532A - 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该类尼莫地平水溶性衍生物具有通式I结构特征，具有较高水溶性，在血液中或体内能通过内在的酶转化成尼莫地平，故这类尼莫地平水溶性衍生物可作为尼莫地平前药，作为钙离子拮抗剂，用于心脑血管疾病治疗。

Description

尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
尼莫地平(Nimoldipine)能够高度选择性作用于脑血管平滑肌，可扩张脑血管并增强脑血流量，改善脑供血水平，对解除脑血管痉挛和脑梗死缺血区组织有保护作用。临床研究表明，尼莫地平可调节钙离子流入神经细胞，影响神经元的电学性质及神经介质的平衡，对脑血管危险因素多的人群，尼莫地平作为脑血管保护剂以渡过危险阶段，常用于急性缺血性卒中的预防和治疗，并改善预后。尼莫地平是作用较强的血管扩张药，现在主要用于治疗缺血性脑血管疾病，合并脑心血管疾病的病人是较理想的药物，且无明显不良反应。
但是，尼莫地平为水难溶性药物，其具有溶解度小和较强的肝首过作用等特点，致使口服生物利用度低。研究表明，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的对尼莫地平的生物利用度分别为5％～13％和3％～28％。该药生物半衰期短(约1.5～2h)，每日需3～4次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用。
因此，在实际应用中，尼莫地平注射剂更能满足心脑血管疾病患者特别是危重症病人的临床需求。但是，市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂，对血管刺激性大，病人依从性差，而且制剂稳定性差，容易出现药物析出，造成严重的毒副反应。
为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题，专利CN102525917A和CN1732936分别公开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注射液及其制备方法，避免使用或减少使用乙醇和乙二醇等毒副作用大的有机溶剂；专利CN102274176A将尼莫地平先溶于小容量有机溶媒，然后和乳剂混合后使用的方法；专利CN101485632和CN102552156A将尼莫地平制成脂质体，分别公开了一种尼莫地平脂质微球注射液和冻干固体脂质纳米粒及其制备方法；专利CN1634050和CN1424035分别采用羟丙基-β-环糊精和环糊精与尼莫地平制成包合物，公开了一种尼莫地平冻干药物注射剂组合物的制备方法；
由于有机溶媒用量的减少，理论上讲，上述方法均可在不同程度上降低尼莫地平注射液在临床使用中的毒副作用；但制剂手段并不能从根本上解决尼莫地平水溶性差的问题，由于制剂的固有缺陷，在长期放置或外界条件变化较大的条件下极易引起主药的析出，给临床使用带来了极大的风险，因此，依然亟需开发一种新型稳定的高水溶性的尼莫地平前药。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种尼莫地平水溶性衍生物，该类衍生物为高水溶性的尼莫地平前药，可在血液或体内通过内在的酶快速转化成尼莫地平。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
其中：
W选自：C＝O、C＝S、SO2或没有；
A选自：O、S，或没有；
B选自：C(R4)(R5)，或没有；
R4、R5分别独立选自：氢、氘、C1-C3烷基、含R15取代的C1-C3烷基、芳基、含R15取代的芳基，且该R4、R5可以互相形成4-6元环；
R15选自：O、羧基、氨基；
T选自：C＝O、SO2、SO3R6、PO3R7R8、PO2R17(NHR18)、或没有；
R6、R7、R8分别独立选自：H、金属离子、铵离子；
R17选自：芳基以及取代芳基，萘基以及取代萘基；
NHR18选自：氨基酸基团；
U选自：C1-C8烷基、含羧基的C1-C8烷基，C3-C8环烷基、芳基、烯烃基、炔烃基、含氮杂环烷基、含胍基的C1-C8烷基、含酰胺的C1-C8烷基、2-4肽烷基，含R16取代的C1-C8烷基、含R15取代的C3-C8环烷基、含R15取代的芳基、含R15取代的烯烃基、含R15取代的炔烃基，或没有；
R16选自：氨基，羧基，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基，C3-C7环烷基，C3-C7取代环烷基，芳基，取代芳基，含有O,N,S杂原子的杂环基，含有O,N,S杂原子的取代杂环基，含有O,N,S杂原子的杂芳基，含有O,N,S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
V选自NR9R10、COOR11、PO3R12R13、SO3R14或没有；
R9、R10分别独立选自：氢、C1-C8烷基、含R15取代的C1-C8烷基，且该R9、R10可以互相形成4-8元环；
R11、R12、R13、R14分别独立选自：H、金属阳离子或铵离子；
金属阳离子选自:钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子。
在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式II所示结构：
B选自：C(R4)(R5)；
R4、R5分别独立选自：氢、氘、C1-C3烷基。
在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式III所示结构：
R4选自：氢、氘、C1-C3烷基。
在其中一个实施例中，U选自：C1-C8烷基、烯烃基、含R16取代的C1-C8烷基；
R16选自：氨基，羧基；
V选自：NR9R10、COOR11、或没有；
R9、R10分别独立选自：氢、C1-C8烷基。
在其中一个实施例中，U选自：C1-C8烷基、烯烃基、含氮杂环烷基、含胍基的C1-C8烷基、含酰胺的C1-C8烷基、2～4肽烷基，含R16取代的C1-C8烷基、或没有；
R16选自：氨基，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基，C3-C7环烷基，C3-C7取代环烷基，芳基，取代芳基，含有O,N,S杂原子的杂环基，含有O,N,S杂原子的取代杂环基，含有O,N,S杂原子的杂芳基，含有O,N,S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
V选自：NR9R10、COOR11、PO3R12R13、或没有；
R9、R10分别独立选自：氢、C1-C8烷基。
在其中一个实施例中，UV共同选自如下基团：
在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式IV所示结构：
其中：
X为H时，Y选自：
X为＝O时，Y选自：
R1选自：氢，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基；
R2选自以下基团：
R3选自：氢，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基，C3-C7环烷基，C3-C7取代环烷基，芳基，取代芳基，含有O,N,S杂原子的杂环基，含有O,N,S杂原子的取代杂环基，含有O,N,S杂原子的杂芳基，含有O,N,S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
m选自：0，1，2，3；
n选自：0，1，2。
在其中一个实施例中，所述天然氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸，组氨酸。
在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐选自：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、赖氨酸盐，精氨酸盐、天冬氨酸、谷氨酸、氨基丁三醇盐、氨基乙醇盐、氢氯酸盐，硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐。
在其中一个实施例中，R1选自：氢；R3选自：天然氨基酸的侧链基团。
在其中一个实施例中，R1选自：氢，Me；UV共同选自如下基团：
在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自以下化合物：
本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物的制备方法，包括以下步骤：将尼莫地平与氯甲酸卤代酯反应形成酰胺，再与相应的羧酸、氨基酸或磷酸衍生物反应形成酯，脱保护基，即得；反应路线如下：
或包括以下步骤：尼莫地平与二叔丁基氯甲基磷酸酯反应生成亚甲基磷酸酯，脱保护基，即得；反应路线如下：
本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：将上述尼莫地平水溶性衍生物与酸或碱反应成盐，即得。
本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐在制备心脑血管药物中的应用。
本发明还公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，包括作为活性成分的上述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常见的药物载体，例如：赋形剂，多元醇类如甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇；糖类，如：葡萄糖、右旋糖酐、乳糖，麦芽糖、棉子糖、果糖等；抗氧化剂，如：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E等；络合剂：EDTA-2Na乙二胺四乙酸钙二钠等；等渗调节剂，如：氯化钠，氯化钾等；增溶剂，如：吐温80等；注射用溶媒：水、丙二醇、甘油等；局部止疼剂：苯甲醇等；抑菌剂：尼泊金类等；pH调节剂，如：盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、枸橼酸钠等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的具有式I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，是利用尼莫地平中的亚胺基，通过化学反应使尼莫地平成为一系列含有酸或氨基的衍生物，制备出高水溶性尼莫地平前药。还进一步的利用酸或氨基成盐，极大的提高了此类尼莫地平水溶性衍生物的溶解度，均表现出溶解度大于50mg/mL的水溶特性，比尼莫地平在水中的溶解度提高10000倍以上。
并且，这类前药进入体内后，能够在血液中或体内能通过内在的酶(如磷酸酯酶phosphotases和酯化酶esterases)快速转化成尼莫地平，产生相应的药理活性。其快速转化成尼莫地平的半衰期t1/2为0.5分钟至2.5小时，因此，本发明所述的尼莫地平水溶性衍生物，用作心脑血管治疗药物给药时，既能保证疗效又可降低临床使用中的副作用。
具体实施方式
本发明所述化合物中，自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基。
术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
术语“芳基”,是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中所述环可以稠合的方式连接在一起，包括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。
术语“烯烃基”是指具有不饱和烯基的烃基，如-CH＝CH-。
术语“炔烃基”是指具有不饱和炔基的烃基，如-C≡C-。
术语“杂环基”包括饱和的含有杂原子的环烷基和杂芳基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧及氮、硫、磷的任何氧化态形式。
饱和杂环烷基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吗啉基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如噻唑烷基。“含氮杂环烷基”则是指含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基。
术语“含酰胺烷基”指包括酰胺键的具有特定碳原子数目的支链的和直链的烃基。例如：异谷氨酰胺、二肽、三肽烷基等。
术语“含有2-4肽的烷基”指由2-4个氨基酸组成的小分子肽，优选由2个氨基酸组成的小分子肽。
术语“含胍基烷基”指被胍基取代的烷基。
“杂芳基”的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-8元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡唑基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基，例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3－三唑基、2H-1,2,3-三唑基；含有一个氧原子的不饱和5-8元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和5-8元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-8元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-8元杂单基，例如噻唑基、噻二唑基。
不含氮的杂芳基的特别实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
环烷基可以含有3-20个成环原子，可以或者是单环的或者存在适当数量的成环原子时是多环的。环烷基的实例是环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
术语“取代”意指用卤素(即氟、氯、溴或碘原子)或氨基取代碳链上的氢。如“Cl-C3取代烷基”意指氯甲基、溴乙基、3-氯丙基、4-氯丁基等。
术语“天然氨基酸的侧链基团”意指与氨基酸α碳原子相连的烷基、芳基、杂环部分，如赖氨酸，精氨酸，组氨酸的侧链基团指代如下基团：
术语“没有”,是指结构式中没有通式所列该取代基，而与该取代基相邻的两个基团直接连接，如通式II为通式I中W、A选“没有”的情况。
除在文献中已知的或在实验室程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基，所述的方法仅仅意在进行描述，并且并不构成对本发明所具有的范围的限制。
其中：THF指代四氢呋喃，TLC指代薄层色谱，PE指代石油醚，EA指代乙酸乙酯，DMF指代二甲基甲酰胺，TBAI指代四丁基碘化铵，DCM指代二氯甲烷，Boc指代叔丁氧羰基，eq指代当量。
实施例1化合物3的制备
按照下述路线进行：
(1)化合物2的制备
取NaH(10g，240mmol)加入干燥THF中，氮气保护，冰浴下滴加尼莫地平(化合物1)的THF溶液(50g，120mmol)300mL，半小时后滴加氯甲酸氯甲酯(15ml，150mmol)，恢复室温反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化铵溶液，后经EtOAc(乙酸乙酯)萃取饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析PE/EA＝3:1得57.9g黄色油状物，即化合物2，收率95％。
产物表征数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H,H-2),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,H-4),7.60(d,1H,J＝8.0Hz,H-6),7.37(t,1H,J＝8.0Hz,H-5),5.79(s,2H,CH2),5.28(s,1H,H-4),5.10(m,1H,CH(CH3)2),4.37–4.11(m,2H,OCH2CH2O),3.63(s,2H,OCH2CH2O),3.36(s,3H,OMe),2.56(s,3H,Me),2.53(s,3H,Me),1.32-1.24(m,6H,CH(CH3)2)。
(2)化合物3的制备
取化合物2(2.15g，4.2mmol)，加入富马酸单钠1.2eq，加入DMF20mL，120℃加热3小时，旋蒸除去DMF，柱层析PE/EA＝2:1得1.34g黄色油状物，即为化合物3，收率54％。
产物表征数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(m,2H,H-2,H-4),7.60(d,1H,J＝8.0Hz,H-6),7.37(t,1H,J＝8.0Hz,H-5),6.89(m,2H),5.92(s,2H,CH2),5.30(s,1H,H-4),5.10(m,1H,CH(CH3)2),4.37–4.11(m,2H,OCH2CH2O),3.63(s,2H,OCH2CH2O),3.36(s,3H,OMe),2.56(s,3H,Me),2.53(s,3H,Me),1.32-1.24(m,6H,CH(CH3)2)。
实施例2化合物6的制备
按照下述路线进行：
取化合物3(590mg，1mmol)溶于乙醇5mL，40℃滴加1.5eq赖氨酸水溶液0.5mL，0.5h后加入乙醇10mL，降温0℃，过夜，过滤得210mg白色固体，即为化合物6，收率35％。
室温下，该化合物6在水中的溶解度为120mg/mL。取部分化合物6样品与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同的时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定得到该化合物6在血中转化成尼莫地平的半衰期约为1.5小时。
实施例3化合物7的制备
按照下述路线进行：
(1)化合物4的制备
取化合物2(2.15g，4.2mmol)，碳酸钾2eq，TBAI0.2eq，于100mL反应瓶中，加入25mL干燥的1,4-dioxane(1,4-二氧六环)，氮气保护，加入二叔丁基磷酸酯1.6eq，80℃反应过夜，TLC检测基本反应完全，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析PE：EA＝3:1得2.52g黄色油状物，即为化合物4，收率87％。
产物表征数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H,H-2),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,H-4),7.56(d,1H,J＝8.0Hz,H-6),7.42(t,1H,J＝8.0Hz,H-5),5.68,5.65(2s,1H,CH2),5.29(s,1H,H-4),5.10(m,1H,CH(CH3)2),4.37–4.11(m,2H,OCH2CH2O),3.63(s,2H,OCH2CH2O),3.36(s,3H,OMe),2.56(s,3H,Me),2.53(s,3H,Me),1.47(s,18H,tBu),1.32-1.24(m,6H,CH(CH3)2)。
(2)化合物7的制备
冰浴下将化合物4(2g，2.9mmol)溶于5％的TFA的DCM溶液15mL，反应完全后减压浓缩甲苯带两次，得1.88g黄色油状物，即为化合物7，收率95％。
产物表征数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(brs,2H,OH),8.04(s,1H,H-2),7.98(d,1H,J＝8.0Hz,H-4),7.53(d,1H,J＝8.0Hz,H-6),7.40(t,1H,J＝8.0Hz,H-5),5.70,5.66(2s,1H,CH2),5.29(s,1H,H-4),5.10(m,1H,CH(CH3)2),4.39–4.28(m,2H,OCH2CH2O),3.63(s,2H,OCH2CH2O),3.36(s,3H,OMe),2.56(s,3H,Me),2.53(s,3H,Me),1.32-1.24(m,6H,CH(CH3)2)。
实施例4化合物8的制备
按照下述路线进行：
取化合物7(1g，1.4mmol)溶于乙醇7mL，40℃滴加1.5eq赖氨酸水溶液0.7mL，0.5h后加入乙醇14mL，降温0℃，过夜，过滤得633mg白色固体，即为化合物8，收率63％。
室温下，该化合物8在水中的溶解度为105mg/mL。取部分化合物8样品与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同的时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定得到该化合物8在血中转化成尼莫地平的半衰期约为1.5小时。
实施例5化合物9的制备
按照下述路线进行：
(1)化合物5的制备
取碳酸钾(276mg，2mmol)，TBAI(73mg，0.2mol)，化合物2(449mg，1.3eq)于反应瓶，加入1,4-dioxane6mL，室温搅拌0.5h，加入Boc保护的赖氨酸(510mg，1mmol)，90℃反应3h，TLC检测反应完全，冷却至室温，EA萃取，饱和NaCl洗一次，干燥过滤，浓缩，柱层析，PE：EA＝3:1，得到680mg黄色油状物，即为化合物5，收率83％。
产物表征数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(m,2H,ArH),7.58(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.40(t,1H,ArH),5.87(m,2H,OCH2O),5.29(s,1H,H-4),5.09(m,2H,OCH(CH3)2,H-1lys),4.60(s,1H,NH),4.39-4.26(m,3H,OCH2,NH),3.63(m,2H,OCH2),3.36(s,1H,OMe),3.08(2H,H-4lys),2.51(2s,6H,Me),1.64-1.23(m,30H,3CH2,2Boc,2Me)。
(2)化合物9的制备
取化合物5(820mg，1.0mmol)溶于EA4mL，加入1mL盐酸，室温反应两小时，反应完全，蒸干溶剂，加乙醚有白色沉淀，过滤得到630mg白色固体，即为化合物9，收率82％。
产物表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,2H,NH2),8.12(d,1H,ArH),8.02(s,2H,NH2),7.90(s,1H,ArH),7.62(t,1H,ArH),7.53(d,1H,ArH),5.88(s,2H,OCH2O),5.23(s,1H,H-4),5.00(s,1H,OCH(CH3)2,4.30(m,2H,OCH2),4.08(s,1H,H-1lys3),3.57(m,2H,OCH2),3.25(s,1H,OMe),2.73(2H,H-4lys),2.50(2s,6H,Me),1.84-1.64(m,6H,3CH2),1.48(m,6H,2Me).
室温下，该化合物9在水中的溶解度为230mg/mL。取部分化合物9样品与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同的时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定得到该化合物9在血中转化成尼莫地平的半衰期约为2.5小时。
实施例6化合物11的制备
按照下述路线进行：
(1)化合物10的制备
取NaH(1g.25mmol)加入干燥THF中，氮气保护，冰浴下滴加尼莫地平(化合物1)的THF溶液(5g，12mmol)30mL，TBAI(0.44g，1.2mmol)半小时后滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯(3.7g，14mmol)，恢复室温反应5h，TLC检测反应完全后加入饱和氯化铵溶液，后经EtOAc萃取饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析PE/EA＝3:1得4.2g黄色油状物，即为化合物10，收率55％。
产物表征数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H,H-2),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,H-4),7.54(d,1H,J＝8.0Hz,H-6),7.41(t,1H,J＝8.0Hz,H-5),5.29(s,1H,H-4),5.39(s,2H)5.09(m,1H,CH(CH3)2),4.37–4.11(m,2H,OCH2CH2O),3.63(s,2H,OCH2CH2O),3.36(s,3H,OMe),2.56(s,3H,Me),2.53(s,3H,Me),1.47(s,18H,tBu),1.32-1.24(m,6H,CH(CH3)2)。
(2)化合物11的制备
冰浴下将化合物10(2g，3.1mmol)溶于5％的TFA的DCM溶液15mL，反应完全后减压浓缩甲苯带两次，得1.58g黄色油状物，即为化合物11，收率96％。
产物表征数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(brs,2H,OH),8.03(s,1H,H-2),7.97(d,1H,J＝8.0Hz,H-4),7.54(d,1H,J＝8.0Hz,H-6),7.41(t,1H,J＝8.0Hz,H-5),5.38(s,2H,CH2),5.29(s,1H,H-4),5.10(m,1H,CH(CH3)2),4.39–4.28(m,2H,OCH2CH2O),3.63(s,2H,OCH2CH2O),3.36(s,3H,OMe),2.56(s,3H,Me),2.53(s,3H,Me),1.32-1.24(m,6H,CH(CH3)2)。
实施例7化合物12的制备
按照下述路线进行：
取化合物11(1g，1.4mmol)溶于乙醇7mL，40℃滴加1.5eq赖氨酸水溶液0.7mL，0.5h后加入乙醇14mL，降温0℃，过夜，过滤得533mg白色固体,即为12，收率56％。
室温下，该化合物12在水中的溶解度为80mg/mL。取部分化合物12样品与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同的时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定得到该化合物12在血中转化成尼莫地平的半衰期小于30min。
实施例8化合物14的制备
将化合物2(1.0g，1.96mmol)加到N-BOC-甘氨酸钾(0.52g，2.45mmol)、TBAI(144mg，0.39mmol)和8mL二氧六环中，55-60℃搅拌5小时，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(40mL溶解)，水洗(15ml×3)，饱和氯化钠洗涤(15mL),无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:1)得到中间体13(1.24g)，收率97.6％，为淡黄色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C30H39N3O13(649.2)，found672.2[M+Na]+。
将化合物13(1.12g)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,6mL)，室温搅拌5小时，反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢，加20ml异丙醚搅拌过夜，异丙醚倒掉，固体加15ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物14(0.64g)，收率64％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS：C25H31N3O11(549.2)found550.2[M+H]+。HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(brs,2H),7.99-7.96(m,2H),7.59(m,1H),7.40-7.36(m,1H),5.92(s,2H),5.55(brs,1H),5.52(s,1H),5.10-5.05(m,1H),4.35-4.26(m,2H),4.08(s,2H),3.61(m,2H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例9化合物16的制备
将化合物2(1.0g，1.96mmol)加到N-BOC-肌氨酸钾(0.56g，2.45mmol)、TBAI(144mg，0.39mmol)和8mL二氧六环中，55-60℃搅拌反应过夜，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(30mL溶解)，水洗(15ml×2)，饱和氯化钠洗涤(15mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体15(1.24g)，收率95.3％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C31H41N3O13(663.2),found564.1[M-Boc+H]+。
将化合物15(1.09g)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,6mL)，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢，加20ml异丙醚搅拌过夜，异丙醚倒掉，固体加15ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物16(0.65g)，收率66.0％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C26H33N3O11(563.2),found564.1[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ10.06(brs,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(t,J＝1.75Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.95,1H),5.93(s,1H),5.30(s,1H),5.10(m,1H),4.37(m,1H),4.29(m,1H),3.92(s,2H),3.63(m,2H),3.36(s,3H)，2.86(s,3H),2.56(s,3H),2.54(s,3H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)
实施例10化合物18的制备
将化合物2(1.0g，1.96mmol)加到BOC-L-丙氨酸钾(0.56g，2.45mmol)、TBAI(144mg，0.39mmol)和8mL二氧六环中，55-60℃搅拌反应4小时，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(30mL溶解)，水洗(15ml×2)，饱和氯化钠洗涤(15mL),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体17(1.25g)，收率96.1％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C31H41N3O13(663.2),found686.2[M+Na]+。
将化合物17(1.15g)溶于乙酸乙酯(6mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,6mL)，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢，加15ml异丙醚50℃搅拌5分钟，异丙醚倒掉，再加15ml异丙醚50℃搅拌5分钟，异丙醚倒掉，固体加，20ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物18(0.61g)，收率58.7％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C26H33N3O11(563.2),found564.1[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.85(brs,2H),8.00(m,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),5.97(dd,J＝5.8,1.0Hz,1H),5.87(dd,J＝5.8,1.0Hz,1H),5.30(s,1H)，5.09(m，1H)，4.35(m，1H)，4.28(m，1H)，3.61(m，2H)，3.351(s，1.5H)，3.349(s，1.5H)，2.54(s，1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H),1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26(m，3H)。
实施例11化合物20的制备
将化合物2(1.0g，1.96mmol)加到BOC-L-亮氨酸钾(605mg，2.45mmol)、TBAI(144mg，0.39mmol)和8mL二氧六环中，55-60℃搅拌反应过夜，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(30mL溶解)，水洗(15ml×2)，饱和氯化钠洗涤(15mL),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体19(1.5g)，粗品收率108.7％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C34H47N3O13(705.3),found728.3[M+Na]+。
将化合物19(1.35g)溶于THF(10mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,5mL)，室温搅拌4小时，反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢，浓缩物加15ml异丙醚室温搅拌过夜，固体加10ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物20(1.0g)，收率81.3％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C29H39N3O11(605.2),found606.2[M+Na]+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(brs，2H)8.02-7.98(m，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，5.97(d，J＝5.9Hz，1H)，5.85(d，J＝5.9Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.09(m，1H)，4.36(m，1H)，4.28(m，1H)，3.61(m，2H)，3.35(s，3H)，4.14(m，1H)，2.54(d，J＝1.4Hz，3H)，2.52(d，J＝2.15Hz，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.83(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，0.98-0.94(m，6H)。
实施例12化合物21的制备
0℃，将NaH(60％)(0.76g，19.0mmol)加到尼莫地平(1)(4.5g，10.76mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液中,搅拌30分钟，降温至-40℃，滴加氯甲酸-1-氯乙酯(2.07g，14.48mmol)，滴加完毕后，-40℃搅拌20分钟，自然升温至常温，反应过夜。反应液减压浓缩，浓缩液加60mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠(20mL×2),饱和氯化钠洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(PE/EA5：1)得到化合物21(2.97g)，收率52.7％，为淡黄色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C24H29ClN2O9(524.1),found525.1[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(dd，J＝3.8,1.8Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.53(m，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，6.53(q，J＝5.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，5.12(m，1H),4.38(m，1H),4.31(m，1H),3.63(m，2H),3.37(s，1.5H),3.36(s，1.5H),2.59(s，1.5H),2.57(s，1.5H),2.568(s，1.5H),2.55(s，1.5H),1.83(d，J＝5.8Hz，1.5H),1.82(d，J＝5.8Hz，1.5H),1.32(d，J＝6.3Hz，1.5H),1.317(d，J＝6.3Hz，1.5H),1.30(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.26(d，J＝6.3Hz，1.5H)。
实施例13化合物23的制备
将化合物21(1.0g,1.9mmol)加到BOC-L-丙氨酸钾(540mg,2.38mmol)、TBAI(140mg,0.38mmol)和8mL二氧六环中，55-60℃搅拌反应4小时，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(PE/EA5:1)得到中间体22(0.78g)，收率60.5％，为无色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C32H43N3O13(677.2)，found700.2[M+Na]+。
将化合物22(0.62g)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,4mL)，室温搅拌6小时，反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈(10mL)旋带残留氯化氢。浓缩物加1.5mLTHF溶解，加异丙醚20mL沉淀，倾倒除去上清液，固体再用THF/异丙醚处理3次。所得沉淀物加10ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物23(0.416g)，收率74.3％，为类白色泡沫状固体。
产物表征数据：ESI-Ms,C27H35N3O11(577.2)，found578.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.80(s，2H),8.03(m，2H),7.55(m，1H),7.41(m，1H),6.90(m，1H),5.30(s，0.5H),5.29(s，0.5H),5.10(m，1H)，4.36(m，1H)，4.29(m，1H)，4.20(m，1H)，3.62(m，2H)，3.36(m，3H),2.55-2.47(m，6H),1.71(d，J＝6.4Hz，1.5H)，1.60(d，J＝6.4Hz，1.5H)，1.53(m，3H)，1.29(m，6H)。
实施例14化合物24的制备
将化合物21(0.8g，1.52mmol)加到富马酸(212mg，1.82mmol)、DIPEA(234mg，1.82mmol)，TBAI(140mg，0.38mmol)和8mL乙腈中，55-60℃搅拌反应过夜，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(50mL)溶解，0.5mol/L盐酸洗涤(6ml×2)，饱和氯化钠洗涤(18mL×5),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶于甲醇(10mL)，加入KOH的甲醇溶液(40mg溶于5mL甲醇)调pH值至7.0左右。溶液旋干，浓缩物加1.5mlTHF溶解，加异丙醚20mL沉淀，倾倒除去上清液，固体再用THF/异丙醚处理3次。所得沉淀物加10ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物24(0.310g)，收率31.7％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C28H31KN2O13(642.1)，found603.2[M-K]—。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.00(m，2H),7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8,1.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝15.8,2.5Hz，1H)6.79(q，J＝5.5Hz，1H),6.40(dd，J＝15.8,1.9Hz，1H),5.27(s，1H)，5.08(m，1H)，4.34(m，1H)，4.27(m，1H)，3.60(m，2H)，3.33(s，1.5H)，3.31(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)，2.50(s，1.5H)，2.44(s，1.5H)，2.43(s，1.5H)，1.40(m，3H)，1.27(m，6H)。
实施例15化合物26的制备
将化合物2(1.0g，1.96mmol)加到BOC-β-丙氨酸钾(0.56g，2.45mmol)、TBAI(144mg，0.39mmol)和8mL二氧六环中，55-60℃搅拌反应过夜，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(35mL溶解)，水洗(15ml×2)，饱和氯化钠洗涤(15mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体25(1.36g)，粗品收率104.6％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C31H41N3O13(663.2),found564.2[M-Boc+H]+。
将化合物25(1.24g)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,6mL)，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，浓缩物加15mL乙腈旋带残留氯化氢，加20ml异丙醚搅拌过夜，异丙醚倒掉，固体加15ml氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物26(0.72g)，收率64.3％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C26H33N3O11(563.2),found564.1[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.25(brs,2H),8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),5.84(s,2H),5.28(s,1H),5.09(m,1H),4.35(m,1H),4.28(m,1H),3.61(m,2H),3.38(m,2H),3.35(s,3H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例16化合物28的制备
将化合物21(0.50g，0.95mmol)加到BOC-γ-氨基丁酸钾(0.287g，1.19mmol)、TBAI(70mg，0.19mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应8小时。反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(35mL溶解)，饱和NaHCO3洗(10ml×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体27(700mg)，粗品收率106.2％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C33H45N3O13(691.3),found592.1[M+Cl]-。
向化合物27(700mg)加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,8mL)，室温搅拌5小时。反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈(1.5mL)溶解，15ml异丙醚沉淀，上清液倒掉，沉淀用乙腈溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀减压干燥得到化合物28(90mg)，收率15.1％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C28H37N3O11(591.1),found592.1[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(brs,2H),8.05(m,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(q,J＝5.2Hz,1H),5.30(s,1H),5.11(m,1H),4.37(m,1H),4.30(m,1H),3.63(m,2H),3.363(s,1.5H),3.357(s,1.5H),3.11(m,2H),2.56(s,1.5H),2.54(s,1.5H),2.51(s,1.5H),2.48(s,1.5H),2.47(m,2H),2.10(m,2H),1.47(d,J＝5.3Hz,3H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.27(m,3H).
实施例17化合物30的制备
将化合物2(0.50g，0.98mmol)加到BOC-γ-氨基丁酸钾(0.301g，1.25mmol)、TBAI(74mg，0.2mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应过夜，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(35mL溶解)，饱和NaHCO3洗(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体29(730mg)，粗品收率112.3％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C32H43N3O13(677.3),found712.2[M+Cl]-。
将化合物29(720mg)溶于四氢呋喃(6mL)，加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,6mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，浓缩物加15mL乙腈溶解、过滤，滤液旋干，浓缩物加四氢呋喃(1.5mL)溶解，20ml异丙醚沉淀，异丙醚倒掉，沉淀用四氢呋喃溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀减压干燥得到化合物30(0.300g)，收率64.3％，为淡黄色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C27H35N3O11(577.2),found578.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(brs，2H),8.01(m,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,2H),5.29(s,1H),5.10(m,1H),4.36(m,1H),4.29(m,1H),3.62(m,2H),3.35(s,3H),3.13(s,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.52(s,3H),2.13(t,J＝6.9Hz,2H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例18化合物32的制备
将化合物2(0.50g，0.98mmol)加到BOC-4-哌啶甲酸钾(0.334g，1.25mmol)、TBAI(74mg，0.2mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应过夜，反应液旋蒸减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯(40mL溶解)，饱和NaHCO3洗(15ml×3)，饱和氯化钠洗涤(15mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体31(750mg)，粗品收率109.0％，为淡棕色糖浆状物。
向化合物31(750mg)加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,8mL)，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，浓缩物加乙腈(1.5mL)溶解，20ml异丙醚沉淀，上清液倒掉，沉淀用乙腈溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀减压干燥得到化合物32(0.320g)，收率54.3％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C29H37N3O11(603.2),found604.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.66(brs,1H),9.44(brs,1H),8.04(m,1H),7.97(t,J＝1.92Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),5.82(s,2H),5.30(s,1H),5.11(m,1H),4.38(m,1H),4.30(m,1H),3.63(m,2H),3.43(m,2H),3.36(s,3H),3.05(m,2H),2.65(m,1H),2.54(s,3H),2.52(s,3H),2.19(m,2H),2.10(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)
实施例19化合物34的制备
将化合物2(0.50g，0.98mmol)加到BOC-6-氨基己酸钾(0.337g，1.25mmol)、TBAI(74mg，0.2mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应8小时。旋蒸除去溶剂，浓缩物加乙酸乙酯(40mL溶解)，饱和NaHCO3洗(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体33(670mg)，粗品收率97.0％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C34H47N3O13(705.3),found740.3[M+Cl]-。
向化合物33(665mg)加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,8mL)，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，然后加乙腈(10mL)旋带两次残留的HCl，浓缩物加乙腈(1.5mL)溶解，异丙醚(20ml)沉淀，上清液倒掉，沉淀用乙腈溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀加乙腈(2mL)溶解，过滤，浓缩得到化合物34(0.16g)，收率27.0％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C29H39N3O11(605.3),found606.1[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(brs,2H),8.04(m,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),5.79(s,2H),5.29(s,1H),5.11(m,1H),4.37(m,1H),4.30(m,1H),3.63(t,J＝4.6Hz2H),3.36(s,3H),3.01(m,2H),2.55(s,3H),2.52(s,3H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.81(m,2H),1.66(m,2H),1.45(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例20化合物36的制备
将化合物2(0.50g，0.98mmol)加到BOC-7-氨基庚酸钾(0.354g，1.25mmol)、TBAI(74mg，0.2mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应8小时。旋蒸除去溶剂，浓缩物加乙酸乙酯(40mL溶解)，饱和NaHCO3洗(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体35(710mg)，粗品收率100.0％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C35H49N3O13(719.3),found736.4[M+OH]-。
向化合物35(705mg)加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,8mL)，室温搅拌5小时。反应液减压浓缩，然后加乙腈(10mL)旋带两次残留的HCl，浓缩物加乙腈(1.5mL)溶解，异丙醚(20mL)沉淀，上清液倒掉，沉淀用乙腈溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀加乙腈(2mL)溶解，过滤，浓缩得到化合物36(0.329g)，收率54.3％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C30H41N3O11(619.3),found620.1[M+H]+。HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(brs,2H),8.04(m,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),5.79(s,2H),5.29(s,1H),5.11(m,1H),4.37(m,1H),4.30(m,1H),3.63(t,J＝4.8Hz2H),3.36(s,3H),3.00(m,2H),2.55(s,3H),2.52(s,3H),2.34(m,2H),1.78(m,2H),1.63(m,2H),1.39(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例21化合物38的制备
将化合物2(0.50g，0.98mmol)加到BOC-4-哌啶乙酸钾(0.352g，1.25mmol)、TBAI(74mg，0.2mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应7小时。旋蒸除去溶剂，浓缩物加乙酸乙酯(40mL溶解)，饱和NaHCO3洗(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体37(785mg)，粗品收率111.8％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C35H47N3O13(717.3),found618.1[M-Boc+H]+。
向化合物37(780mg)加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,8mL)，室温搅拌5小时。反应液减压浓缩，然后加乙腈(10mL)旋带两次残留的HCl，浓缩物加乙腈(1.5mL)溶解，异丙醚(20mL)沉淀，上清液倒掉，沉淀用乙腈溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀加乙腈(2mL)溶解，过滤，浓缩得到化合物38(0.500g)，收率78.1％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C30H39N3O11(617.3),found618.1[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.61(brs,2H),8.04(m,1H),7.99(m,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),5.80(s,2H),5.30(s,1H),5.11(m,1H),4.37(m,1H),4.30(m,1H),3.62(m,2H),3.50(m,2H),3.36(s,3H),2.88(m,2H),2.54(s,3H),2.52(s,3H),2.35(d,J＝6.9Hz,2H),2.27(m,1H),1.96(m,2H),1.72(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例22化合物39的制备
取化合物3(350mg)溶于5mL甲醇，用0.5mol/L的氢氧化钠甲醇溶液小心调节pH值至7.0左右，溶剂旋干。浓缩物加1.5mLTHF溶解，加异丙醚15mL沉淀，倾倒除去上清液，固体再用THF/异丙醚处理3次。所得沉淀物加10mL氯仿溶解，过滤，滤液旋干得到化合物39(0.250g)，收率68.9％，为淡棕色固体。
产物表征数据：1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H),7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝15.8Hz，1H)6.44(q，J＝5.5Hz，1H),5.77(t，J＝6.8Hz，2H)，5.26(s，1H)，5.07(m，1H)，4.33(m，1H)，4.26(m，1H)，3.59(t，J＝5.0Hz,2H)，3.32(s，3H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，1.27(d，J＝6.2Hz,3H),1.23(d，J＝6.2Hz,3H)。
实施例23化合物41的制备
将化合物2(0.50g，0.98mmol)加到BOC-L-异谷氨酰胺酸钾(0.355g，1.25mmol)、TBAI(74mg，0.2mmol)和10mL二氧六环中，60℃搅拌反应过夜。旋蒸除去溶剂，浓缩物加乙酸乙酯(40mL溶解)，饱和NaHCO3洗(15mL×3)，饱和氯化钠洗涤(15mL×2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体40(650mg)，粗品收率92.2％，为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据：ESI-MS,C33H44N4O14(720.3),found621.3[M-Boc+H]+。
向化合物40(630mg)加入HCl的二氧六环溶液(5.2mol/L,8mL)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，然后加乙腈(15mL)旋带两次残留的HCl，浓缩物加乙腈(1.5mL)溶解，异丙醚(20mL)沉淀，上清液倒掉，沉淀用乙腈溶解，异丙醚沉淀，重复操作5次，沉淀加乙腈(2mL)溶解，过滤，浓缩得到化合物41(100mg)，收率15.6％，为淡棕色固体。
产物表征数据：ESI-MS,C28H37ClN4O12(656.2),found621.2[M-Cl]+
实验例
尼莫地平衍生物在水中溶解度和血浆中释放速度
1、水中溶解度
精密称取上述实施例制备得到的化合物样品适量，用微量注射器滴加纯水，同时振摇，直至溶清，记录样品量和纯水量，换算成mg/mL，作为该样品的溶解度，结果如下表所示，并以尼莫地平原药作为参比。
2、血浆释放速度
取上述实施例制备得到的化合物样品适量，加生理盐水溶解，配成0.3-0.4mg/mL的储备液，取储备液20μL加到提前在37℃孵育2分钟的大鼠抗凝血浆中，混匀，37℃下孵育，于不同的时间点取样100μL，加等量乙腈沉淀蛋白，离心，取上清液进行HPLC分析,计算半衰期t1/2(min)，结果如下表所示。
表1.尼莫地平衍生物在水中溶解度和血浆中释放速度
从上表中可以看出，上述尼莫地平衍生物具有很好的水溶性，且其在血浆中能够迅速转化成尼莫地平。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.具有式I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
W选自：C＝O、C＝S、SO2或没有；
A选自：O、S，或没有；
B选自：C(R4)(R5)，或没有；
R4、R5分别独立选自：氢、氘、C1-C3烷基、含R15取代的C1-C3烷基、芳基、含R15取代的芳基，且该R4、R5可以互相形成4-6元环；
R15选自：O、羧基、氨基；
T选自：C＝O、SO2、SO3R6、PO3R7R8、PO2R17(NHR18)、或没有；
R6、R7、R8分别独立选自：H、金属离子、铵离子；
R17选自：芳基以及取代芳基，萘基以及取代萘基；
NHR18选自：氨基酸基团；
U选自：C1-C8烷基、含羧基的C1-C8烷基，C3-C8环烷基、芳基、烯烃基、炔烃基、含氮杂环烷基、含胍基的C1-C8烷基、含酰胺的C1-C8烷基、2-4肽烷基，含R16取代的C1-C8烷基、含R15取代的C3-C8环烷基、含R15取代的芳基、含R15取代的烯烃基、含R15取代的炔烃基，或没有；
R16选自：氨基，羧基，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基，C3-C7环烷基，C3-C7取代环烷基，芳基，取代芳基，含有O,N,S杂原子的杂环基，含有O,N,S杂原子的取代杂环基，含有O,N,S杂原子的杂芳基，含有O,N,S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
V选自NR9R10、COOR11、PO3R12R13、SO3R14或没有；
R9、R10分别独立选自：氢、C1-C8烷基、含R15取代的C1-C8烷基，且该R9、R10可以互相形成4-8元环；
R11、R12、R13、R14分别独立选自：H、金属阳离子或铵离子；
金属阳离子选自:钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式II所示结构：
B选自：C(R4)(R5)；
R4、R5分别独立选自：氢、氘、C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式III所示结构：
R4选自：氢、氘、C1-C3烷基。
4.根据权利要求3所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
U选自：C1-C8烷基、烯烃基、含R16取代的C1-C8烷基；
R16选自：氨基，羧基；
V选自：NR9R10、COOR11、或没有；
R9、R10分别独立选自：氢、C1-C8烷基。
5.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，U选自：C1-C8烷基、烯烃基、含氮杂环烷基、含胍基的C1-C8烷基、含酰胺的C1-C8烷基、2～4肽烷基，含R16取代的C1-C8烷基、或没有；
R16选自：氨基，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基，C3-C7环烷基，C3-C7取代环烷基，芳基，取代芳基，含有O,N,S杂原子的杂环基，含有O,N,S杂原子的取代杂环基，含有O,N,S杂原子的杂芳基，含有O,N,S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
V选自：NR9R10、COOR11、PO3R12R13、或没有；
R9、R10分别独立选自：氢、C1-C8烷基。
6.根据权利要求4所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，UV共同选自如下基团：
7.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式IV所示结构：
其中：
X为H时，Y选自：
X为＝O时，Y选自：
R1选自：氢，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基；
R2选自以下基团：
R3选自：氢，Cl-C6烷基，Cl-C6取代烷基，C3-C7环烷基，C3-C7取代环烷基，芳基，取代芳基，含有O,N,S杂原子的杂环基，含有O,N,S杂原子的取代杂环基，含有O,N,S杂原子的杂芳基，含有O,N,S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
m选自：0，1，2，3；
n选自：0，1，2。
8.根据权利要求7所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述天然氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸，组氨酸。
9.根据权利要求7所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、赖氨酸盐，精氨酸盐、天冬氨酸、谷氨酸、氨基丁三醇盐、氨基乙醇盐、氢氯酸盐，硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐。
10.根据权利要求7所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自：氢，Me；
UV共同选自如下基团：
11.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述尼莫地平水溶性衍生物选自以下化合物：
其中：M，N分别独立选自：1、2、3、4、5、6；
M’选自：0、1、2、3、4、5、6。
12.权利要求7～11任一项所述的尼莫地平水溶性衍生物的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：将尼莫地平与氯甲酸卤代酯反应形成酰胺，再与相应的羧酸、氨基酸或磷酸衍生物反应形成酯，脱保护基，即得；反应路线如下：
包括以下步骤：尼莫地平与二叔丁基氯甲基磷酸酯反应生成亚甲基磷酸酯，脱保护基，即得；反应路线如下：
13.权利要求1-11任一项所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐在制备钙拮抗剂药物中的应用。
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