JPH04279566A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体に関する。該誘導体は血圧降下剤、血管拡張剤
等の循環器官用薬として有用な１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性な１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造法としては、イ）光学活性なアミンを
用いて化学的に光学分割する方法（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａ
ｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　Ｖｏｌ　２８，２８０９，（１
９８０）　：　特開昭５６−３６４５５　号公報）　、
ロ）　不斉合成法を用いる方法（特開平１−１０４０４
６号公報）　、ハ）　光学活性な原料を用いる方法　（
特開昭６３−２０８５７３号公報）　が知られている。 これらの方法では高価な原料を使用したり、長い工程数
が必要である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は血圧降下剤、
血管拡張剤等の循環器官用薬として有用な１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体の中間体を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）

【
０００５】

【化８】

【０００６】〔式中、Ｒ１　及びＲ２　は水素原子、一
般式（ＩＩＩ）

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、Ｒ４　は水素原子又は低級アルキ
ル基を表わし、Ｒ５　は低級アルキル基又はアリール基
を表わす）　で表わされる基又は一般式（ＩＶ）

【００
０９】

【化１０】

【００１０】（式中、Ｒ４　及びＲ５　は前記と同義で
ある）で表わされる基を表わし、Ｒ３　は水素原子又は
アルコキシメチル基を表わす。但し、Ｒ１　及びＲ２　
は同時に水素原子ではない。〕で表わされる１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体に関する。一般式（ＩＩＩ）　お
よび（ＩＶ）において、低級アルキル基としては炭素数
１〜５の直鎖もしくは分岐したアルキル基、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル等があげられる。アリール基としては
、炭素数６〜１２のアリール基、例えば、フェニル、ナ
フチル等があげられる。一般式（Ｉ）において、アルコ
キシメチル基のアルコキシ基としては炭素数１〜５のア
ルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ等があげられる。

【００１１】本発明化合物の具体例としては、ジピバロ
キシメチル４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメ
チル−１−メトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（化合物１）、（−）モ
ノピバロキシメチル４−（３−ニトロフェニル）−２，
６−ジメチル−１−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（化合物２）、
ジ−１−エトキシカルボニルエチル４−（３−ニトロフ
ェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート　（化合物３）　、モ
ノ−１−エトキシカルボニルエチル４−（３−ニトロフ
ェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート（化合物４）、ジベン
ゾイルオキシメチル４−（３−ニトロフェニル）−２，
６−ジメチル−１−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート　（化合物５）
　等があげられる。

【００１２】次に本化合物の製法について説明する。本
化合物Ｉは一般式（Ｖ）

【００１３】

【化１１】

【００１４】（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表
わされる化合物（化合物Ｖ）と一般式（ＶＩ）

【００１
５】

【化１２】

【００１６】（式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｒ４
　及びＲ５は前記と同義である。）で表わされる化合物
（化合物ＶＩ）又は一般式（ＶＩＩ）

【００１７】

【化１３】

【００１８】（式中、Ｙ、Ｒ４　及びＲ５　は前記と同
義である。）で表わされる化合物（化合物ＶＩＩ）とを
溶媒中、アミンの存在下に反応させることにより得られ
る。ハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、沃素
等があげられる。溶媒としては、クロロホルム、ヘキサ
ン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等があげられ、化合物Ｖに対して２〜１０当量用
いられる。

【００１９】化合物ＶＩと化合物ＶＩＩ　は化合物Ｖに
対して２〜１０当量用いられる。反応は０〜１５０℃で
５〜６０時間で完了する。反応液からの目的物の分離は
、例えば、抽出、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー等により行われる。次に、本化合物Ｉａの製法に
ついて説明する。

【００２０】一般式（Ｉａ）

【００２１】

【化１４】

【００２２】〔式中、Ｒ１１は一般式（ＩＩＩ）

【００
２３】

【化１５】

【００２４】（式中、Ｒ４　及びＲ５　は前記と同義で
ある。）で表わされる基又は一般式（ＩＶ）

【００２５
】

【化１６】

【００２６】（式中、Ｒ４　及びＲ５　は前記と同義で
ある。）で表わされる基を表わし、Ｒ３　は前記と同義
である。〕で表わされる化合物Ｉａは一般式（ＩＩ）

【
００２７】

【化１７】

【００２８】（式中、Ｒ１１及びＲ３　は前記と同義で
ある。）　で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導
体（化合物ＩＩ）を水性媒体中、化合物ＩＩを不斉加水
分解する能力を有する酵素源の存在下に加水分解するこ
とにより製造される。酵素源としては化合物ＩＩを不斉
加水分解する能力を有するものであればいずれでも用い
られる。その例としてはトリアシルグリセロールリパー
ゼ（ＥＣ３．１．１．３）があげられ、微生物由来、動
物又は植物由来であっても良い。市販品としてリパーゼ
Ｐアマノ（天野製薬社製）、ＬＰＬ（協和メデックス社
製）、ＬＩＰ（東洋醸造社製）、リパーゼＢ（サッポロ
ビール社製）、ＰＰＬ（シグマ社製）、リポザイム（ノ
ボ社製）等が用いられる。

【００２９】水性媒体としては、水又は水とエタノール
、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン等との混合溶媒が用いられる。また基質である化合物
ＩＩの分散性を向上させるためにノニオン（日本油脂製
）、スパン（関東化学社製）、トリトン（半井化学社製
）等の界面活性剤を添加することもできる。さらに、反
応液のｐＨを一定に保つために緩衝液を用いることもで
きる。

【００３０】緩衝液としては、リン酸ナトリウム、リン
酸カリウム等の無機塩の緩衝液、酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム等の有機塩基の緩衝液等があげられる。 また、必要に応じて、水酸化ナトリウム等の塩基を添加
することもできる。化合物ＩＩは反応液に対して０．１
〜５０重量％用いられ、酵素源は化合物ＩＩに対して０
．１〜５０重量％用いられる。反応は０〜７０℃、好ま
しくは２０〜５０℃で行われ、１〜４８時間で終了する
。

【００３１】反応液から目的物の分離は反応液を鉱酸（
塩酸、硫酸等）により弱酸性にした後、抽出、濃縮、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー等により行われる。 次に化合物Ｉａから公知の循環器官用薬（化合物ＸＩ）
　への製造例を示す。

【００３２】

【化１８】

【００３３】（式中、Ｒ１１及びＲ３　は前記と同義で
ある。）　Ｒ６　は１−ベンジル−３−ピロジニル又は
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニルを表わす。）
化合物Ｉａとメタノールとをエステル化し、化合物ＶＩ
ＩＩを得る。エステル化は特開平２−２７５８５４号公
報に記載の方法に準じて行われる。化合物ＶＩＩＩにお
いて、Ｒ３　がアルコキシメチル基の場合、脱保護して
化合物ＩＸを得る。脱保護の条件は酸性中、０〜１００
℃で１〜２４時間行われる。Ｒ３　が水素原子の場合は
脱保護の操作は不要である。化合物ＩＸを例えばメタノ
ールと水の混合溶媒中、苛性ソーダを等量又は過剰量加
え、−２０〜６０℃で１〜２４時間処理し、化合物Ｘを
得る。ついで、化合物Ｘとアルコール（１−ベンジル−
３−ピロリジノール、４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジンエタノール）とをエステル化して化合物ＸＩを得
る。

【００３４】エステル化は特開平２−２７５８５４号公
報に記載の方法に準じて行われる。化合物ＸＩは特開平
２−２７５８５４号公報及び　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅ
ｍ．，　２９　，　２５０４（１９８６）　に記載され
ており、循環器官用薬として有用である。

【００３５】

【実施例】以下に実施例及び参考例を示す。 実施例１ ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３．０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
５０ｍｌに溶解した。これにピバロキシメチルクロリド
４．７７ｍｌとジアザビシクロウンデセン２．９７ｍｌ
　（ＤＢＵ）とを加え室温で５時間攪拌した。ついで、
これにピバロキシメチルクロリド２．３９ｍｌとＤＢＵ
　１．４９　ｍｌとを加え室温で２時間攪拌した。これ
に酢酸エチル１００ｍｌを加え、２Ｎ塩酸水、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を分離した、該有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
：ワコーゲルＣ−２００和光純薬社製）にかけ、溶出溶
媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１Ｖ／Ｖ）にて溶出し
た。目的物を含むフラクションを集め、溶媒を減圧濃縮
することにより淡黄色結晶として化合物１　　３．３１
ｇ（収率６５％）を得た。

【００３６】ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１　：　２９７６
，　１７４２，　１７１６，　１６３７，　１５７４，
　１５３４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　８．０（
２Ｈ，ｍ），　７．６４（１Ｈ，ｄ），　７．４２（１
Ｈ，ｓ），　５．８２（４Ｈ，ｓ），　５．１７（１Ｈ
，ｓ），　４．８４（２Ｈ，ｓ），　３．３７（３Ｈ，
ｓ），　２．５６（６Ｈ，ｓ），　１．１８（１８Ｈ，
ｓ）

【００３７】実施例２ 実施例１で得られたジピバロキシメチル４−（３−ニト
ロフェニル）−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート２００ｍｇを１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
した後、この液をＬＰＬ（協和メデックス社製）５０ｍ
ｇを溶解した０．１Ｍリン酸バッファー：エタノール＝
９：１（ｖ／ｖ）　（０．５％トリトンＸ１００を含む
）の溶液１９ｍｌに添加した。この液を２Ｎ水酸化カリ
ウムにてｐＨ７に保ちながら室温にて３．５時間攪拌し
た。反応液を２Ｎ塩酸にてｐＨ３とした後、これに酢酸
エチル５０ｍｌを加え抽出した。抽出した有機層を飽和
食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を実施例１
と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、濃縮することにより淡黄色結晶として化合物２　
１７８ｍｇ（収率９２％）を得た。

【００３８】ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１　：　２９８８
，　１７４０，　１７００，　１６４２，　１５７８，
　１５３１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　８．０（
２Ｈ，ｍ），　７．６（１Ｈ，ｄ），　７．３９（１Ｈ
，ｄ），　５．８０（２Ｈ，ｍ），　５．１９（１Ｈ，
ｓ），　４．８１（２Ｈ，ｓ），　３．３６（３Ｈ，ｓ
），　２．５５（３Ｈ，ｓ），　２．５３（３Ｈ，ｓ）
，　１．１８（９Ｈ，ｓ）〔α〕Ｄ　−１４．３゜（ｃ
＝１、クロロホルム）得られた目的物をベンジルエステ
ルとし、ＨＰＬＣにより光学純度を測定すると９３％ｅ
ｅであった。

【００３９】 ＨＰＬＣ条件　　カラム；カイラルセルＯＤ（ダイセル
社製） 溶媒；ヘキサン：エタノール：ジメチルアミン＝　９０
０：１００　：０．５（ｖ／ｖ） 流速；０．８ｍｌ／ｍｉｎ　、　　検出；ＵＶ　　２５
４ｎｍ

【００４０】実施例３ 実施例２において、ＬＰＬの代わりにＬＩＰ（東洋醸造
社製）を用いる以外は実施例２と同様にして化合物２　
　１７９　ｍｇ　（収率９３％）を得た。光学純度は９
７％ｅｅであった。

【００４１】実施例４ 実施例２において、ＬＰＬの代わりにリパーゼＢ（サッ
ポロビール社製）を用いる以外は実施例２と同様にして
化合物２　　１７９　ｍｇ　（収率９３％）を得た。光
学純度は９５％ｅｅであった。

【００４２】実施例５ ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸２．０ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解した。こ
れに炭酸１−クロロメチルエチルエステル２．９６ｍｌ
とＤＢＵ１．９８ｍｌとを加え、室温で５時間攪拌した
。ついで、これに炭酸１−クロロメチルエチルエステル
２．３９ｍｌとＤＢＵ１．４９ｍｌとを加え１２時間加
熱還流した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加えた後
、２Ｎ塩酸水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後
有機層を分離した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した後、残渣を実施例１と同様にシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、濃縮すること
により淡黄色結晶として化合物３　　１．０１ｇ（収率
３０％）を得た。

【００４３】ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１　：　３３６０
，　１７５５，　１７１０，　１６５５，　１５４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　８．２（
２Ｈ，ｍ），　７．６２（１Ｈ，ｄ），　７．４０（１
Ｈ，ｄ），　６．７５（２Ｈ，ｑ），　５．０３（１Ｈ
，ｓ），　４．２２（２Ｈ，ｑ），　４．１（２Ｈ，ｍ
），　２．３３（６Ｈ，ｓ），　１．６　−１．１（１
２Ｈ，ｍ）

【００４４】実施例６ 実施例５で得られたジ−１−エトキシカルボニルエチル
４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２
００ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した後、
この液をＬＰＬ　　５０ｍｇを溶解した０．１Ｍリン酸
バッファー：エタノール＝９：１（ｖ／ｖ）　（０．５
％トリトンＸ１００を含む）の溶液１９ｍｌに添加した
。この液を２Ｎ水酸化カリウムにてｐＨ７に保ちながら
室温にて２３時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にてｐＨ
３とした後、これに酢酸エチル５０ｍｌを加え抽出した
。抽出した有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃
縮した。残渣を実施例１と同様にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、濃縮することにより淡黄
色結晶として化合物４　　５３ｍｇ（収率３２％）を得
た。

【００４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ（ｐｐｍ）　
：　８．０（２Ｈ，ｍ），　７．６２（１Ｈ，ｄ），　
７．４０（１Ｈ，ｄ），　６．７１（１Ｈ，ｑ），　５
．０８（１Ｈ，ｓ），　４．３１（２Ｈ，ｑ），　２．
３６（６Ｈ，ｓ），　１．７−１．１（６Ｈ，ｍ）得ら
れた目的物をベンジルエステルとし、ＨＰＬＣにより光
学純度を測定すると９６％ｅｅであった。

【００４６】実施例７ 実施例１で用いたピバロキシメチルクロリドの代わりに
クロロメチルベンゾエート５．４３ｍｌを用いる以外は
実施例１と同様な操作を行い褐色の固体として化合物５
　　２．７０ｇ（収率５２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　８．０（
６Ｈ，ｍ），　７．６−７．４（８Ｈ，ｍ），　６．０
５（４Ｈ，ｍ），　５．２０（１Ｈ，ｓ），４．８３（
２Ｈ，ｓ），　３．３４（３Ｈ，ｓ），　２．５４（６
Ｈ，ｓ）

【００４７】参考例 実施例２によって得られた（−）モノピバロキシメチル
４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート４００ｍｇをトルエン３２０ｍｌと
メタノール８０ｍｌの混合液に溶解した後、これにトリ
メチルシリルジアゾメタン１ｍｌを加えた。ついで室温
で２時間反応させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣を
エタール３０ｍｌとクロロフォル９ｍｌとの混合液に溶
解した後これに、０．２Ｎ塩酸３ｍｌを加え６０℃で１
５時間加熱した。反応液を濃縮した後、これに酢酸エチ
ル５０ｍｌを加えた後、飽和重曹水にて洗浄した。有機
層を分離し濃縮後、メタノール２４ｍｌとＴＨＦ　　３
０ｍｌの混合液に溶解した後、これに氷冷下５Ｎ水酸化
ナトリウム１．４９ｍｌを滴下した。 氷冷しつつ２時間反応させた後、塩酸で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出した有機層を濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、結晶２００ｍｇ
を得た。

【００４８】この結晶の物性値は文献値と一致するので
、この結晶を（−）−（Ｒ）−メチル４−（３−ニトロ
フェニル）−２，６−ジメチル１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートと同定した。収率７０
％〔（文献　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２９　
，２５０４（１９８６）〕。なおこの化合物より薬理活
性を持つ光学活性なジヒドロピリジン誘導体への変換は
同文献に記載されている。

【００４９】

【発明の効果】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は循環器官用薬である１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の中間体として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（ＩＩ） 【化１】 〔式中、Ｒ１１は一般式（ＩＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ４　は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ５　は低級アルキル基又はアリール基を表わす。）
   で表わされる基又は一般式（ＩＶ） 【化３】 （式中、Ｒ４　及びＲ５　は前記と同義である。）で表
   わされる基を表わし、Ｒ３　は水素原子又はアルコキシ
   メチル基を表わす。〕で表わされる１，４−ジヒドロピ
   リジン誘導体　（化合物ＩＩ）　を水性媒体中、化合物
   ＩＩを不斉加水分解する能力を有する酵素源の存在下に
   加水分解することを特徴とする一般式（Ｉａ） 【化４】 （式中、Ｒ１１及びＲ３　は前記と同義である）で表わ
   される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化５】 〔式中、Ｒ１　及びＲ２　は水素原子、一般式（ＩＩＩ
   ）【化６】 （式中、Ｒ４　は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ５　は低級アルキル基又はアリール基を表わす。）
   で表わされる基又は一般式（ＩＶ） 【化７】 （式中、Ｒ４　及びＲ５　は前記と同義である。）で表
   わされる基を表わし、Ｒ３　は前記と同義である。但し
   、Ｒ１　及びＲ２　は同時に水素原子ではない。〕で表
   わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体。