WO2024001067A1 - 一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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WO2024001067A1
WO2024001067A1 PCT/CN2022/138837 CN2022138837W WO2024001067A1 WO 2024001067 A1 WO2024001067 A1 WO 2024001067A1 CN 2022138837 W CN2022138837 W CN 2022138837W WO 2024001067 A1 WO2024001067 A1 WO 2024001067A1
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王延东
刘国强
刘伟
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广州润尔眼科生物科技有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a benzofuran compound and its preparation method and application.
  • MMF Mycophenolate mofetil
  • MPA 2-morpholinyl ethyl esterification product of mycophenolic acid
  • Hypoxanthine monophosphate dehydrogenase is an enzyme required for the synthesis of guanine nucleotides by lymphocytes and is therefore necessary for DNA synthesis and cell proliferation.
  • MMF is a non-competitive and reversible inhibitor of this enzyme. The inhibitory effect of MPA on hypoxanthine monophosphate dehydrogenase can cause cells to stay in the G1 phase of the cell cycle.
  • MPA can inhibit the activity of cyclin-dependent kinase (CDK) and block the clearance of the cDK inhibitor p27 (Kipl).
  • CDK cyclin-dependent kinase
  • Kipl cDK inhibitor p27
  • MMF can also inhibit the glycosylation of glycoproteins in lymphocytes and monocytes related to adhesion to endothelial cells.
  • mycophenolate mofetil and mycophenolate sodium have been used clinically for many years to treat rejection of organ transplants. The therapeutic effect is confirmed. Both mycophenolate sodium and mycophenolate mofetil are available as liquid preparations. Stability and solubility issues, especially when used as eye drops for ophthalmic applications, need to meet the characteristics of being soluble, absorbable, and stable in solution. Currently, there are no reports of eye drop preparations being successfully used in clinical trials or approved for marketing. Therefore, It is necessary to find prodrugs of mycophenolic acid suitable for use in eye drops for ophthalmic applications.
  • the present invention provides a series of mycophenolic acid prodrugs, which are further screened and compared from the aspects of solubility, solution stability, absorption and distribution in eye tissue, and the mycophenolic acid prodrugs that can be prepared in the present invention are obtained. body drugs.
  • the object of the present invention is to provide a benzofuran compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the benzofuran compound provided by the present invention has a general structural formula as shown in Formula I:
  • R 1 is selected from any of the following groups:
  • X- represents anion
  • Nitric acid phosphoric acid, oxalic acid, lactic acid, lysine, aspartic acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formula I refer to those that are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., within the scope of reliable medical judgment, and are compatible with reasonable Salt with a commensurate effect/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula I include, but are not limited to, sulfate, maleate, succinate, citrate, fumarate, salicylate, L-tartrate, and fumarate. Acid, sodium salt, potassium salt, calcium salt, hydrochloride, acetate, nitrate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, oxalate, lactate, lysine salt , aspartate, etc.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by the above formula I.
  • the preparation method of the compound represented by formula I provided by the invention includes the following steps:
  • TBSCl tert-buty
  • compound R is selected from any of the following compounds:
  • SZY1805-2H, SZY1805-3H and SZY1805-4H are as follows:
  • the molar ratio of mycophenolic acid (SZY1805-2H), imidazole, and TBSCl can be 1:6:4; the ratio of SZY1805-3H, tetrahydrofuran, acetic acid, and water can be 1:2.5V:2.5V:2.5V;
  • the molar ratio of SZY1805-4H, compound R, EDCI, and DMAP can be 1:1.2:1.2:2.4; the molar ratio of the obtained condensation product to TBAF.3H 2 O is 1:1.1.
  • Another object of the present invention is to provide the application of the compound represented by the above formula I.
  • the application provided by the present invention is the use of the compound represented by formula I or its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of products for preventing and/or treating eye diseases.
  • the product may be a drug or pharmaceutical preparation.
  • the eye disease may further be an immune-related disease or rejection of tissue transplantation.
  • Medicaments for preventing and/or treating eye diseases prepared using the compound represented by Formula I as active ingredients also fall within the protection scope of the present invention.
  • the medicine can be introduced into the body through injection, spraying, nasal drip, eye drop, penetration, absorption, physical or chemical mediated methods, such as muscle, intradermal, subcutaneous, vein, mucosal tissue; or after being mixed or wrapped with other substances Import into the body.
  • one or more pharmaceutically acceptable carriers can be added to the above-mentioned drugs.
  • the carrier includes conventional solvents, antioxidants, cosolvents, etc. in the pharmaceutical field.
  • the above-mentioned drugs can be made into various forms such as eye drops, injection (topical), etc.; the above-mentioned drugs in various dosage forms can be prepared according to conventional methods in the field of pharmacy.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the compound of formula I provided by the invention has suitable solubility, solution stability, and good eye tissue absorption and distribution characteristics, and can meet the needs of eye drop preparations for preparing mycophenolic acid prodrugs.
  • the structure verification data is as follows:
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  • the structure verification data is as follows:
  • the structure verification data is as follows:
  • Example 8 Stability test of SZY1805-P2, SZY1805-P8, SZY1805-P10, SZY1805-P11
  • SZY1805-P2, SZY1805-P8, SZY1805-P10, and SZY1805-P11 was tested under different pH conditions.
  • the test methods are as follows:
  • Chromatographic conditions Chromatographic column: Waters
  • Sample Synthesize and provide dissolved sample solution.
  • the diluent is 0.9% NaCl solution and buffer salt solution of pH4-pH8.
  • Adaptive feeding Newly received animals are kept adaptively for 3 days. During this period, the animals' drinking water, food intake and health status were observed, as well as whether there were signs of disease and death.
  • Adoption standards Technical guiding principles for drug non-clinical pharmacokinetic research promulgated by the State Food and Drug Administration.
  • this trial was designed for equimolar dosage administration: 0.42 ⁇ mol/New Zealand rabbit; that is, the dosage of SZY1805-P2 group was 0.164 mg/New Zealand rabbit, SZY1805- The dosage of P8 group is 0.170 mg/New Zealand rabbit, the dosage of SZY1805-P10 group is 0.192 mg/New Zealand rabbit, and the dosage of SZY1805-P11 group is 0.170 mg/New Zealand rabbit.
  • the specific grouping and dosage are shown in Table 5.
  • the method of administration is consistent with clinical medication, that is, ocular administration, and administration to the left and right eyes of rabbits is carried out simultaneously.
  • SZY1805-P2 eye drops Weigh 16.44 mg of SZY1805-P2, add 10 mL of 10% methylated- ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, dissolve and set aside.
  • SZY1805-P8 eye drops Weigh 17.02 mg of SZY1805-P8, add 10 mL of 10% methylated- ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, dissolve and set aside.
  • SZY1805-P10 eye drops Weigh 20.58mg of SZY1805-P10, add 10.719mL of 10% methylated- ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, dissolve and set aside.
  • SZY1805-P11 eye drops Weigh 17.01 mg of SZY1805-P11, add 10 mL of 10% methylated- ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, dissolve and set aside.
  • the drug was administered to the left and right eyes of the rabbit at the same time, and the administration volume was 50 ⁇ L for each eye.
  • Use a pipette to accurately administer the drug gently pull the rabbit eyelid down into a cup shape, accurately draw 50 ⁇ L of eye drops into the eyelid with the pipette, and passively close the rabbit eye for 10 seconds.
  • aqueous humor, cornea, and conjunctiva were collected at 1 h after administration.
  • Collection of aqueous humor After killing the animal, use a 1mL syringe to extract about 200 ⁇ L of aqueous humor from the junction of the pupil and iris (note that the cut surface of the syringe needle is facing downward when extracting aqueous humor to prevent the aqueous humor from spraying out).
  • Preparation of cornea/conjunctival homogenate First, use small scissors to cut the cornea/conjunctiva of the left and right eyes into small pieces, weigh them accurately, add 50% methanol aqueous solution (mass to volume ratio 1:10), and grind with a grinder (the program is circular grinding) 4 times, grind at 6500rpm for 30s in each cycle (wait for 20s), centrifuge at 4000rpm for 10min using a low-speed centrifuge, absorb the supernatant, and freeze it for testing.
  • Blank matrix Considering that the preliminary test results showed that the matrix effect of mycophenolic acid in aqueous humor, corneal homogenate supernatant, and conjunctival homogenate supernatant was similar, in order to improve the detection efficiency, this test selected aqueous humor, corneal homogenate supernatant, Serum supernatant, conjunctival homogenate supernatant, and the matrix evenly mixed at a volume ratio of 1:1:1 were used as the blank matrix for the standard curve.
  • Aqueous humor sample Take 50 ⁇ L of aqueous humor, add 200 ⁇ L of internal standard working solution (5ng/mL warfarin sodium methanol solution), vortex for 5 minutes, then centrifuge for 10 minutes at 12,000 rpm with a high-speed centrifuge; take the supernatant and load it. into the autosampler vial for testing.
  • internal standard working solution 5ng/mL warfarin sodium methanol solution
  • Cornea and conjunctival samples Take 50 ⁇ L of homogenized supernatant, add 200 ⁇ L of internal standard working solution (5ng/mL warfarin sodium methanol solution), vortex for 5 minutes, then centrifuge at 12000 rpm for 10 minutes with a high-speed centrifuge; The supernatant was put into autosampler vials for testing.
  • internal standard working solution 5ng/mL warfarin sodium methanol solution
  • Liquid mass spectrometer AB SCIEX Exion LC/Triple Quad 5500 liquid mass spectrometer, equipped with electrospray ionization source (ESI source) (AB SCIEX company).
  • ESI source electrospray ionization source
  • the test results show that: the concentration deviation of at least 75% of the standard samples of the batch is within ⁇ 15% of the labeled value, and the correlation coefficient R of the batch is greater than 0.99; the QC of the batch, the concentration deviation of at least 2/3 is within ⁇ 15% within the range.
  • the aqueous humor, cornea, and conjunctiva samples of 15 New Zealand rabbits were analyzed by LC/MS/MS.
  • the ratio of the peak area of mycophenolic acid in the samples to the internal standard was measured.
  • the concentration of mycophenolic acid in different tissues was calculated based on the standard curve equation. Concentration, where "*" means below the lower limit of quantitation (points below the lower limit of quantitation are also included in the calculation and are not directly returned to zero).
  • the concentration of the test substance in the cornea and conjunctiva is 11 times the concentration value of the test substance in the tissue homogenate (electronic original data). The measurement results are shown in Tables 8 to 10.
  • the concentration of mycophenolic acid in the rabbit conjunctiva was: 126.21 ⁇ 69.15ng/g.
  • the measured values of mycophenolic acid in the aqueous humor and cornea were all less than the lower limit of quantification, which were 2.49 respectively. ⁇ 1.63ng/mL, 26.25 ⁇ 10.56ng/g.
  • Table 8 The average drug concentration of mycophenolic acid in the aqueous humor after 1 hour of administration of 0.164% SZY1805-P2, 0.170% SZY1805-P8, 0.192% SZY1805-P10, and 0.170% SZY1805-P11 to the eyes of New Zealand rabbits.
  • Table 9 The average drug concentration of mycophenolic acid in the cornea after 1 hour of administration of 0.164% SZY1805-P2, 0.170% SZY1805-P8, 0.192% SZY1805-P10, and 0.170% SZY1805-P11 to the eyes of New Zealand rabbits.
  • Table 10 The average drug concentration of mycophenolic acid in the conjunctiva after 1 hour of administration of 0.164% SZY1805-P2, 0.170% SZY1805-P8, 0.192% SZY1805-P10, and 0.170% SZY1805-P11 to the eyes of New Zealand rabbits.

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Abstract

涉及一种苯并呋喃化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式Ⅰ所示，具有较好的溶解度、稳定性，在角膜、视网膜和结膜能够有较好的组织分布药物浓度，适宜于制备治疗角膜、视网膜、结膜的眼部疾病的药物。

Description

一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用。
背景技术
麦考酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)是一种强效、新型的免疫抑制药，它是麦考酚酸(霉酚酸，mycophenolic acid，MPA)的2-吗琳基乙酯化产物。次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶是淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸过程中所需要的酶，因而为DNA合成和细胞增殖所必需。MMF是此酶的非竞争性、可逆性的抑制药。MPA对次黄嘌呤单磷酸脱氢酶的抑制作用可使细胞停留于细胞周期的G1期。在T细胞，MPA可抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK)的活性，阻断cDK抑制药p27(Kipl)的清除。除其对淋巴细胞增殖作用有影响外，MMF尚可抑制淋巴细胞和单核细胞中与粘附于内皮细胞有关的糖蛋白的糖基化。
麦考酚酸酯和麦考酚酸钠口服制剂在临床上用于器官移植的排斥反应，已有多年的应用，治疗效果确切，作为液体制剂麦考酚酸钠和麦考酚酸酯均存在稳定性和溶解性的问题，尤其是作为眼科应用的滴眼液使用，需要满足可溶解、可吸收、溶液稳定的特点，目前尚未有滴眼液制剂报道成功应用于临床试验或者批准上市，因此寻找发现适用于眼科应用的滴眼液的麦考酚酸的前体药物十分必要。
发明内容
本发明提供了一系列麦考酚酸的前体药物，从溶解度、溶液的稳定性、眼组织的吸收与分布几个方面进性筛选和比较，获得本发明中能够制备的麦考酚酸前体药物。
本发明的目的是提供一种苯并呋喃化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所提供的苯并呋喃化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：
Figure PCTCN2022138837-appb-000001
上述式Ⅰ中，R 1选自下述任一基团：
Figure PCTCN2022138837-appb-000002
Figure PCTCN2022138837-appb-000003
具体的，式Ⅰ所示化合物具有代表意义的结构式如下：
Figure PCTCN2022138837-appb-000004
上述SZY1805-P10中，X-代表阴离子。
所述X -选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、硫酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、反丁烯二酸、水杨酸、L-酒石酸、富马酸、醋酸、硝酸、磷酸、草酸、乳酸、赖氨酸、天冬氨酸、氢溴酸、碘化氢酸。
上述式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐和其光学异构体也属于本发明的保护范围。
式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。式I所示化合物药学上可接受的盐包括但不限于硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示化合物的制备方法。
本发明所提供的式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将霉酚酸(SZY1805-2H)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑搅拌反应半小时后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，制备得到SZY1805-3H；SZY1805-3H溶于 四氢呋喃中，加入醋酸、水，制备得到SZY1805-4H；将SZY1805-4H溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)反应半小时，加入化合物R、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，进行缩合反应；所得缩合产物溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(TBAF.3H 2O)，制备得到所述式(I)所示的化合物。
上述中,化合物R选自下述任一化合物：
Figure PCTCN2022138837-appb-000005
Figure PCTCN2022138837-appb-000006
所述SZY1805-2H、SZY1805-3H、SZY1805-4H的结构式如下所示：
Figure PCTCN2022138837-appb-000007
上述方法中，霉酚酸(SZY1805-2H)、咪唑、TBSCl的摩尔比可为1:6:4；SZY1805-3H、四氢呋喃、醋酸、水比值可为1:2.5V:2.5V:2.5V；SZY1805-4H、化合物R、EDCI、DMAP的摩尔比可为1:1.2:1.2:2.4；所得缩合产物与TBAF.3H 2O的摩尔比1:1.1。
本发明另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。
本发明所提供的应用是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼部疾病的产品中的应用。
所述产品可为药物或药物制剂。
本发明中，所述眼部疾病进一步可为与免疫相关的疾病、组织移植的排斥反应。
以式I所示的化合物为活性成分制备的预防和/或治疗眼部疾病的药物也属于本发明的保护范围。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的溶剂、抗氧剂、助溶剂等。
上述药物可以制成滴眼液、注射液(局部)等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的式I化合物具有适宜的溶解度、溶液稳定、较好的眼组织吸收和分 布特征，能够满足制备麦考酚酸前体药物的滴眼液制剂需要。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、SZY1805-P2的合成
1.1、SZY1805-3H的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000008
向5000ml圆底烧瓶中加入SZY1805-2H(300g)，加入1800mlDMF搅拌，加入咪唑(382g)，搅拌反应半小时后，分批加入TBSCl(565g)，反应8h。TLC监测至反应完毕，将反应液加入4000ml水中，用乙酸乙酯1000ml*5萃取，有机相合并浓缩后，再次加入4000ml水洗，用乙酸乙酯1000ml*5萃取，合并有机相，再次洗萃一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，白色固体约480g。
1.2、SZY805-4H的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000009
向5000ml圆底烧瓶中加入SZY1805-3H(480g)，加入四氢呋喃1200ml溶解，加入醋酸1200ml，水1200ml，搅拌反应4小时。TLC监测反应完毕，反应液加入4000ml水洗，用EA 1000ml*4萃取，有机相合并浓缩后，再次加入4000ml水洗，用EA 1000ml*4萃取，合并浓缩有机相，重复水洗萃取一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到白色固体，所得产物加入1000ml正庚烷浆洗4h，抽滤干燥得到白色固体粉末296g。
1.3、SZY1805-2的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000010
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-4H(5.0g)，加入50ml DCM溶解，加入DMAP (3.37g)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(2.65g)、N,N-二甲基乙二胺(1.22g)，搅拌反应12h。反应液旋蒸除去大部分二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到油状物4.4g；
1.4、SZY1805-P2的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000011
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-2(4.4g)，加入50ml四氢呋喃溶解，加入TBAF.3H 2O(3.03g)搅拌反应6小时。TLC监测反应完毕，反应液旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体粉末约1.8g，即为SZY1805-P2。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:7.80-7.90(s,1H),5.3-5.6(s,1H),5.15-5.28(q,3H),3.75-3.83(s,3H),3.60-3.70(q,2H),3.35-3.43(q,2H),3.15-3.22(q,2H),2.80-2.90(s,6H)，2.30-2.43(q,4H),2.10-2.20(s,3H),1.75-1.85(s,3H)
LC-MS:m/z＝391.1(M+1).
实施例2、SZY1805-P8的合成
2.1、SZY1805-16的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000012
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-4H(10.0g)，加入100ml DCM溶解，加入DMAP(6.74g)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(5.29g)、N 1,N 1-二甲基-1,2-丙二胺(2.82g)，搅拌反应12h。反应液旋蒸除去大部分二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到油状物9.5g；
2.2、SZY1805-P8的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000013
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-16(9.5g)，加入100ml四氢呋喃溶解，加入TBAF.3H 2O(6.35g)搅拌反应6小时。TLC监测反应完毕，反应液旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体粉末约2.6g。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:7.42-7.520(d,J＝8.0Hz,1H),5.30-5.40(q,3H),4.9-5.2(s,1H),4.25-4.50(q,1H),3.73-3.83(s,3H),3.33-3.45(t,3H),2.80-2.95(q,6H),2.30-2.55(q,4H)，2.12-2.20(s,3H),1.80-1.88(s,3H),1.20-1.30(s,3H)
LC-MS:m/z＝405.1(M+1).
实施例3、SZY1805-P10的合成
3.1、SZY1805-17的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000014
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-4H(10.0g)，加入100ml DCM溶解，加入DMAP(6.74g)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(5.29g)、β-甲基氯化胆碱(4.24g)，搅拌反应12h。反应液旋蒸除去大部分二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到油状物6.0g；
3.2、SZY1805-P10的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000015
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-16(6.0g)，加入100ml四氢呋喃溶解，加入TBAF.3H 2O(3.6g)搅拌反应6小时。TLC监测反应完毕，反应液旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体粉末约1.3g。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:7.80-7.85(s,1H),5.35-5.48(q,1H),5.15-5.25(s,3H),4.30-4.50(s,1H),4.20-4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.70-3.80(s,3H),3.40-3.50(s,9H)，3.30-3.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.50(q,2H),2.25-2.35(q,2H),2.10-2.20(s,3H),1.75-1.82(s,3H), 1.25-1.35(q,3H)
LC-MS:m/z＝420.1(M+1-36.5).
实施例4、SZY1805-P10硫酸盐的合成
Figure PCTCN2022138837-appb-000016
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-P10(913mg)，加入20ml甲醇溶解，加入1mol/L硫酸2ml搅拌反应2小时。反应液旋干除去甲醇及氯化氢，得到白色固体粉末约1.04g。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:7.80-7.85(s,1H),5.35-5.48(q,1H),5.15-5.25(s,3H),4.30-4.50(s,1H),4.20-4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.70-3.80(s,3H),3.40-3.50(s,9H)，3.30-3.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.50(q,2H),2.25-2.35(q,2H),2.10-2.20(s,3H),1.75-1.82(s,3H),1.25-1.35(q,3H)
LC-MS:m/z＝420.1(M+1-98).
实施例5、SZY1805-P10马来酸的合成
Figure PCTCN2022138837-appb-000017
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-P10(913mg)，加入0.1mol/L NaOH 20ml搅拌反应2小时。反应液用DCM萃取三次，旋干，产物加入20ml甲醇溶解，然后加入马来酸232mg搅拌溶解，旋蒸除去溶剂，得到固体粉末约1.07g。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:11.0-11.3(s,1H),7.80-7.86(s,1H),6.22-6.25(d,J＝10.0Hz,2H),5.30-5.45(q,1H),5.10-5.20(s,3H),4.30-4.50(s,1H),4.22-4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.70-3.80(s,3H),3.40-3.50(s,9H)，3.33-3.45(d,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.50(q,2H),2.20-2.33(q,2H),2.10-2.20(s,3H),1.75-1.82(s,3H),1.25-1.35(q,3H)
LC-MS:m/z＝420.1(M+1-116).
实施例6、SZY1805-P10琥珀酸的合成
Figure PCTCN2022138837-appb-000018
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-P10(913mg)，加入0.1mol/L NaOH 20ml搅拌反应2小时。反应液用DCM萃取三次，旋干，产物加入20ml甲醇溶解，然后加入琥珀酸236mg搅拌溶解，旋蒸除去溶剂，得到固体粉末约1.07g。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:10.8-11.0(s,1H),7.73-7.78(s,1H),5.35-5.48(q,1H),5.20-5.27(s,3H),4.30-4.50(s,1H),4.20-4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.65-3.74(s,3H),3.40-3.50(s,9H)，3.30-3.44(d,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.57(t,4H),2.43-2.50(q,2H),2.20-2.30(q,2H),2.10-2.20(s,3H),1.75-1.82(s,3H),1.25-1.35(q,3H)
LC-MS:m/z＝420.1(M+1-118).
按照上述方法并同理获得其它酸的盐。
实施例7、SZY1805-P11的合成
7.1、SZY1805-13的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000019
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-4H(10.0g)，加入100ml DCM溶解，加入DMAP(6.74g)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(5.29g)、N,N-二甲基丙二胺(2.82g)，搅拌反应12h。反应液旋蒸除去大部分二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到油状物8.1g；
7.2、SZY1805-P11的合成：
Figure PCTCN2022138837-appb-000020
向100ml圆底烧瓶中加入SZY1805-13(8.1g)，加入100ml四氢呋喃溶解，加入 TBAF.3H 2O(5.42g)搅拌反应6小时。TLC监测反应完毕，反应液旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，用饱和氯化铵洗三次，干燥，旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体粉末约4.4g。
结构确证数据如下：
1HNMR CDCl 3δ:7.65-8.05(s,1H),6.93-7.03(s,1H),5.22-5.30(t,1H),5.15-5.21(s,2H),3.75-3.80(s,3H),3.37-3.43(d,J＝6.8Hz,2H),3.28-3.35(q,2H),2.62-2.70(q,2H)，2.44-2.52(s,6H),2.28-2.35(s,4H),2.15-2.20(s,3H),1.75-1.88(q,5H)
LC-MS:m/z＝405.1(M+1).
实施例8、SZY1805-P2、SZY1805-P8、SZY1805-P10、SZY1805-P11稳定性测试
对SZY1805-P2、SZY1805-P8、SZY1805-P10、SZY1805-P11分别在不同pH条件下的稳定性进行测试，测试方法如下：
实验仪器：高效液相色谱仪ELC-156
色谱条件：色谱柱：Waters Xbridge shield C18编号：C1230波长:220nm，254nm(两波长下纯度几乎一样，220nm下吸收更强，所以纯度均以220nm下计算)
流速：1ml/min；柱温：30℃；
梯度洗脱：A：0.05％磷酸水溶液B：乙腈
时间/min A/％ B/％
0 90 10
20 10 90
25 10 90
26 90 10
35 90 10
3、样品：合成提供溶解好的样品溶液，稀释剂分别为0.9％NaCl溶液，pH4-pH8的缓冲盐溶液。
结果见表1-4。
表1、SZY1805-P2的稳定性测试结果
  0d 3d 5d 7d 15d 30d
生理盐水 99.79 99.75 99.67 99.35 99.06 98.64
PH＝4 99.65 99.42 99.21 98.70 97.86 94.55
PH＝5 99.81 99.76 99.75 99.49 99.44 99.18
PH＝6 99.65 99.69 99.65 99.33 99.28 99.40
PH＝7 99.78 99.58 99.34 98.89 98.25 96.70
PH＝8 99.73 99.06 98.46 97.27 95.58 87.38
表2、SZY1805-P8的稳定性测试结果
  0d 3d 5d 7d 15d 30d
生理盐水 99.64 99.67 99.56 99.21 98.92 98.05
PH＝4 96.22 95.87 95.11 93.92 91.64 90.39
PH＝5 99.45 99.40 99.42 99.20 99.13 98.90
PH＝6 99.58 99.51 99.51 99.27 99.26 98.94
PH＝7 99.66 99.63 99.55 99.24 99.16 97.76
PH＝8 99.59 99.40 99.22 98.78 97.57 94.27
表3、SZY1805-P10(盐酸盐)的稳定性测试结果
  0d 3d 5d 7d 15d 30d
生理盐水 98.86 98.82 98.83 98.57 98.75 98.31
PH＝4 98.89 98.14 95.99 95.02 88.48 79.58
PH＝5 99.07 99.07 99.02 99.02 99.12 98.72
PH＝6 99.02 99.00 98.96 98.81 98.78 98.36
PH＝7 98.87 98.61 98.40 98.03 97.19 95.28
PH＝8 98.44 97.40 96.30 95.44 91.31 83.56
表4、SZY1805-P11的稳定性测试结果
  0d 3d 5d 7d 15d 30d
生理盐水 99.12 98.83 98.58 98.01 97.37 95.79
PH＝4 98.88 98.59 98.54 97.89 97.30 95.69
PH＝5 99.15 99.16 99.04 98.67 98.61 98.49
PH＝6 99.17 99.30 99.26 98.65 98.58 98.18
PH＝7 99.19 99.26 99.18 98.46 98.24 97.09
PH＝8 98.82 98.41 98.13 97.48 96.29 93.78
由表1-4的结果可知，上述化合物在水溶液中不同pH条件下能够保持相对稳定的状态。
实施例9、SZY1805(P2/P8/P10/P11)新西兰兔眼部给药组织分布对比试验
试验目的
比较新西兰兔眼部给药SZY1805-P2、SZY1805-P8、SZY1805-P10、SZY1805-P11后，眼部各组织中活性代谢产物霉酚酸的含量，以筛选出药代特征优秀的先导化合物。
1实验材料
1.1供试品
1.1.1 SZY1805-P2：供试品号：TN-2223，白色粉末，分子式：C 21H 30N 2O 5，分子量：390.47，来源：实施例1方法制备，批号：20211017，纯度：99.53％，保存条件：2～8℃、避光，有效期至2022.10.16。
1.1.2 SZY1805-P8：供试品号：TN-2224，白色粉末，分子式：C 22H 32N 2O 5，分子量：404.5，来源：实施例2方法制备，批号：20220108，纯度：98.83％，保存条件：2～8℃，有效期至2023.01.07。
1.1.3 SZY1805-P10：供试品号：TN-2225，类白色粉末，分子式：C 22H 35NO 6Cl，分子量：457.0，来源：实施例3方法制备，批号：20220114，纯度：99.03％，保存条件：2～8℃、避光，有效期至2023.01.13。
1.1.4 SZY1805-P11：供试品号：TN-2226，白色粉末，分子式：C 22H 32N 2O 5，分子量：404.5，来源：实施例7方法制备，批号：20211207，纯度：98.84％，保存条件：2～8℃、避光，有效期至2022.12.06。
1.2溶媒：10％的甲基化-β-环糊精水溶液。
1.2工具药及主要试剂
1.2.1霉酚酸：MedChem Express公司，批号：66235，开封后有效期至：2024.04.07。
1.2.2乙腈(色谱纯)：德国默克，批号：JB107430，开封后有效期至：2023.02.27。
1.2.3甲醇(色谱纯)：德国默克，批号：I1154907124，开封后有效期至：2023.02.27。
1.2.4甲酸(色谱纯)：阿拉丁，批号：B1912070，开封后有效期至：2020.12.23(已过期仍可使用)。
1.2.5甲基化-β-环糊精：MedChem Express公司，批号：66857，开封后有效期至：2023.10.15。
1.2.6蒸馏水：广州屈臣氏食品饮料有限公司，批号：20210723，开封后有效期至：2022.04.02；批号：20210731，开封后有效期至：2022.04.09；批号：20210731，开封后有效期至：2022.04.02。
1.2.7 200μg/mL华法林钠甲醇溶液：由河北以岭医药研究院有限公司新药评价中心提供(已过期，仍可使用)。
1.2.8乌来糖：BBI Life Sciences，批号：DC08BA0021，开封后有效期至：2022.11.30。
1.2.9生理盐水：石家庄四药有限公司，批号：2102283202，开封后有效期至：2022.04.06。
1.3实验系统
1.3.1动物种系：新西兰兔。
1.3.2动物级别：普通级。
1.3.3动物性别和数量：购入雄性新西兰兔共18只，试验中实际使用动物15只，剩余3只取空白组织样品。
1.3.4给药开始时动物年龄：方案要求3～5月龄，实际3～5月龄。
1.3.5给药开始时动物体重：方案要求购买时1.5～2.0kg，实际检疫第一天动物体重为1.843～1.974kg。备注：合格证中，动物体重为2.2～2.5kg，与接收动物时体重不符，已要求供应商提供合格证时加强体重的核实；同时考虑到本试验动物按只给药，给药前未实际称量体重。
1.3.6动物发证单位：北京金牧羊实验动物养殖有限责任公司，许可证编号：SCXK(京)2020-0002，接收日期：2022年03月28日，合格证编号：No.110333220100026876。
1.3.7适应性饲养：新领到的动物适应性饲养3天。其间观察动物饮水、摄食和健康状况，以及是否存在疾病和死亡征兆。
1.3.8标识：耳部标号笔编号。
2试验方法
2.1试验设计依据
2.1.1采用标准：国家食品药品监督管理局颁布的药物非临床药代动力学研究技术指导原则。
2.2剂量与分组
2.2.1分组：15只雄性新西兰兔，随机分为5组，每组3只。
2.2.2剂量：SZY1805系列化合物的水中溶解度探索结果显示：P2为2.44mg/mL，P8大于21mg/mL，P10大于40mg/mL，P11大于16.7mg/mL。考虑到新西兰兔单只眼睛最大给药体积为50μL，设计本次试验为等摩尔剂量给药：0.42μmol/只新西兰兔；即SZY1805-P2组给药剂量为0.164mg/只新西兰兔，SZY1805-P8组给药剂量为0.170mg/只新西兰兔，SZY1805-P10组给药剂量为0.192mg/只新西兰兔，SZY1805-P11组给药剂量为0.170mg/只新西兰兔。具体分组与给药剂量见表5。
表5 SZY1805给药剂量及分组
Figure PCTCN2022138837-appb-000021
2.3给药方法
采用与临床用药一致的给药方式，即眼部给药，兔左右眼同时给药。
2.4供试品配制和保存
考虑到本次的化合物纯度均高于98％，实际配制过程中，不进行纯度的转换。
0.164％的SZY1805-P2滴眼液：称取16.44mg的SZY1805-P2，加入10mL的10％的甲基化-β-环糊精水溶液，溶解后，备用。
0.170％的SZY1805-P8滴眼液：称取17.02mg的SZY1805-P8，加入10mL的10％的甲基化-β-环糊精水溶液，溶解后，备用。
0.192％的SZY1805-P10滴眼液：称取20.58mg的SZY1805-P10，加入10.719mL 的10％的甲基化-β-环糊精水溶液，溶解后，备用。
0.170％的SZY1805-P11滴眼液：称取17.01mg的SZY1805-P11，加入10mL的10％的甲基化-β-环糊精水溶液，溶解后，备用。
2.5供试品的给予
兔左右眼同时给药，给药体积为每只眼睛50μL。采用移液枪精确给药：轻轻将兔眼睑拉低呈杯状，移液枪精确吸取滴眼液50μL滴入眼睑，兔眼被动闭合10秒。
2.6观测的指标、时间和内容
2.6.1样品的采集
选择给药后1h点进行房水、角膜、结膜的采集。
房水的采集：处死的动物，用1mL注射器从瞳孔与虹膜交界处进针抽取房水约200μL(注意抽取房水时注射器针的切面朝下，防止房水喷出)。
角膜的采集：用镊子固定眼球，用弯剪剪破角膜与虹膜，沿两者交界处剪下角膜。取下的角膜用超纯水清洗后，再用滤纸吸干表面液体。
结膜的采集：用镊子夹起上、下睑结膜，用剪刀剪离。取下的结膜用超纯水清洗后，再用滤纸吸干表面液体。
2.6.2组织样品的处理
角膜/结膜匀浆液制备：首先使用小剪子把左右眼角膜/结膜剪碎成小块，精密称量后加入50％甲醇水溶液(质量体积比1:10)，使用研磨器研磨(程序为循环研磨4次，每个循环6500rpm研磨30s等待20s)，使用低速离心机4000rpm离心10min，吸取上清液，冷冻保存待测。
2.7样品检测前预处理
空白基质：考虑到前期试验结果显示，房水、角膜匀浆上清液、结膜匀浆上清液的中，霉酚酸的基质效应相近，为提高检测效率，本试验选取房水、角膜匀浆上清液、结膜匀浆上清液，按1：1：1体积比混合均匀后的基质，作为标准曲线的空白基质。房水样品：取50μL的房水，加入200μL的内标工作液(5ng/mL的华法林钠甲醇溶液)，涡旋混合5min后，使用高速离心机12000rpm下离心10min；取上清液装入自动进样器小瓶待测。
角膜、结膜样品：取50μL的匀浆上清液，加入200μL的内标工作液(5ng/mL的华法林钠甲醇溶液)，涡旋混合5min后，使用高速离心机12000rpm下离心10min；取上清液装入自动进样器小瓶待测。
2.8仪器系统
液质联用仪：AB SCIEX Exion LC/Triple Quad 5500液质联用仪，配有电喷雾离子化源(ESI源)(AB SCIEX公司)。
数据系统：Analyst 1.6.3(AB SCIEX公司)，MultiQuantTM3.0.2(AB SCIEX公司)。
2.9新西兰兔房水、角膜、结膜样品中霉酚酸LC/MS/MS分析方法的建立
2.9.1色谱条件
分析柱：ACQUITY UPLC BEH C18，1.7μm，2.1mm X 50mm(Waters)；流动相：乙腈-0.1％甲酸水，LC方法见表6。进样量：2μL，柱温：40℃。
表6 LC液相方法
Figure PCTCN2022138837-appb-000022
2.9.2质谱条件
采用ESI离子源。在负离子检测方式下，选择MRM工作方式进行二级质谱分析。质谱检测工作参数见表7。
表7质谱检测工作条件
Figure PCTCN2022138837-appb-000023
2.10数据处理
以样品与内标的峰面积比进行计算。用加权(W＝1/X 2)最小二乘法进行回归计算，求得直线回归方程，将比值代入方程后计算霉酚酸的药物浓度。
3结果
检测结果显示：标曲至少75％标样的浓度偏差在标示值的±15％范围内，且标曲的相关系数R大于0.99；批次的QC，至少2/3的浓度偏差在±15％范围内。
3.1新西兰兔房水、角膜、结膜中霉酚酸浓度检测结果
对15只新西兰兔的房水、角膜、结膜样品进行了LC/MS/MS分析，测得样品中霉酚酸与内标峰面积之比，由标准曲线方程求得不同组织中霉酚酸的浓度，其中“*” 表示低于定量下限(低于定量下限的点也列入计算，不直接归零)。角膜和结膜中的受试物浓度为组织匀浆液中受试物浓度值(电子版原始数据)的11倍。测定结果见表8～10。
新西兰兔眼部给药1h后，SZY1805-P2组中，房水、角膜、结膜霉酚酸实测值均小于定量下限，分别为1.25±0.94ng/mL、13.53±8.76、7.37±4.48ng/g。
新西兰兔眼部给药1h后，SZY1805-P8组中，房水、角膜、结膜霉酚酸实测值均小于定量下限，分别为0.31±0.15ng/mL、2.64±0.58、1.43±0.29ng/g。
新西兰兔眼部给药1h后，SZY1805-P10组，兔结膜中的霉酚酸的浓度为：126.21±69.15ng/g、房水、角膜中霉酚酸实测值均小于定量下限，分别为2.49±1.63ng/mL、26.25±10.56ng/g。
新西兰兔眼部给药1h后，SZY1805-P11组中，房水、角膜、结膜霉酚酸实测值均小于定量下限，分别为1.16±0.63ng/mL、9.90±6.11、4.99±1.43ng/g。
4结论
0.192％的SZY805-P10新西兰兔眼部滴眼给药1h后，兔结膜中的霉酚酸的浓度为：126.21±69.15ng/g。从PK特征考虑，4个化合物中，只有SZY1805-P10具有一定的成药性。提高SZY805-P10的给药剂量，同时采取多次滴眼的给药方式，应该能提高活性代谢产物在新西兰兔房水、角膜中的暴露水平。
表8新西兰兔眼部分别给予0.164％的SZY1805-P2、0.170％的SZY1805-P8、0.192％的SZY1805-P10、0.170％的SZY1805-P11，1h后房水中霉酚酸的平均药物浓度
Figure PCTCN2022138837-appb-000024
*表示实测值低于定量下限
表9新西兰兔眼部分别给予0.164％的SZY1805-P2、0.170％的SZY1805-P8、0.192％的SZY1805-P10、0.170％的SZY1805-P11，1h后角膜中霉酚酸的平均药物浓度
Figure PCTCN2022138837-appb-000025
*表示实测值低于定量下限
表10新西兰兔眼部分别给予0.164％的SZY1805-P2、0.170％的SZY1805-P8、0.192％的SZY1805-P10、0.170％的SZY1805-P11，1h后结膜中霉酚酸的平均药物浓度
Figure PCTCN2022138837-appb-000026
*表示实测值低于定量下限

Claims (10)

  1. 结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体：
    Figure PCTCN2022138837-appb-100001
    所述式Ⅰ中，R 1选自下述任意基团：
    Figure PCTCN2022138837-appb-100002
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述式I所示的化合物为式II所示化合物：
    Figure PCTCN2022138837-appb-100003
    式II中，X -代表阴离子。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述X -选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、硫酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、反丁烯二酸、水杨酸、L-酒石酸、富马酸、醋酸、硝酸、磷酸、草酸、乳酸、赖氨酸、天冬氨酸、氢溴酸、碘化氢酸。
  5. 权利要求1中所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
    将霉酚酸(SZY1805-2H)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑搅拌反应半小时后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷，制备得到SZY1805-3H；SZY1805-3H溶于四氢呋喃中，加入醋酸、水，制备得到SZY1805-4H；将SZY1805-4H溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶反应半小时，加入化合物R、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，进行缩合反应；所得缩合产物溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵，制备得到所述式I所示的化合物；
    所述化合物R选自下述任一化合物：
    Figure PCTCN2022138837-appb-100004
    Figure PCTCN2022138837-appb-100005
    所述SZY1805-2H、SZY1805-3H、SZY1805-4H的结构式如下所示：
    Figure PCTCN2022138837-appb-100006
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述霉酚酸(SZY1805-2H)、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:6:4；所述SZY1805-3H、四氢呋喃、醋酸、水比值为1:2.5V:2.5V:2.5V；SZY1805-4H、化合物R、EDCI、DMAP的摩尔比为1:1.2:1.2:2.4；所得缩合产物与四丁基氟化铵的摩尔比1:1.1。
  7. 权利要求1-4中式I所示化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体在制备预防和/或治疗眼部疾病的产品中的应用。
  8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述眼部疾病为与免疫相关的疾病或组织移植的排斥反应。
  9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述产品为药物或药物制剂。
  10. 一种用于预防和/或治疗眼部疾病的药物组合物，其活性成分包括权利要求1-4中所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体。
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