CN102942546A - 一种用于制备滴眼液的新化合物 - Google Patents
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Abstract
一种新化合物,可用于制备治疗结膜炎的滴眼液,结构如式I所示。这种化合物易溶于水,使用这种化合物所制成的滴眼液经过药理实验证明,没有眼部的刺激性,能够治疗结膜炎,并且具有较好的耐受性,能够用于临床上治疗结膜炎等眼部的炎症反应。
Description
技术领域:
本发明涉及一种麦考酚酸的氨丁三醇盐化合物及其制备方法和用途。
背景技术:
变态反应性结膜炎是最常见的免疫性眼病之一,据统计世界上约有5%以上的人因变态反应性眼病而就诊,而其中变态反应性结膜炎的比例超过50%。近年来,由于眼部化妆品的使用和某些地区空气污染的加重,变态反应性结膜炎的发病率进一步上升,因此研究变态反应性结膜炎的治疗方法意义重大。
一种药物成分能否制成滴眼液,需要具备三个主要条件:1、溶于水;2、具有相应的药效;3、局部(眼部)刺激性为动物或人能够耐受。很多药物虽然具有水溶性及有效性的特点,但因为眼部刺激性不能够耐受,达不到制备滴眼液的要求。局部刺激性取决于多种因素,包括化合物本身的结构、辅料、溶液的PH值等条件,多种助溶剂辅料具有刺激性,如吐温80、有机溶媒甲醇、乙醇和甘油、羟丙基环糊精等等,很多非甾类抗炎镇痛药虽然具有较好的药效,但刺激性依然是一个很难解决的问题,如布洛芬精氨酸盐,虽然具有较好的溶解性,但各种PH条件下都具有较大的眼部刺激性,而不能制备成滴眼液。现有的技术为麦考酚酸酯和麦考酚酸钠的口服固体制剂,用于器官移植后的排斥反应的治疗。
发明内容:
本发明的另一个目的是提供式I化合物的制备方法,所述的合成方法简单、收率高、产品纯度高,可以直接得到。
本发明式I化合物的制备方法为:将麦考酚酸(市售)和氨丁三醇溶解于有机溶剂中,加热搅拌至全溶,搅拌反应完全(TLC方法确定是否反应完全),挥去溶剂或0℃以下冷却结晶,得固体即为式I化合物,熔点为190~192℃。
反应中有机溶剂一般用醇类或苯类溶剂。
有机溶剂优选甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、苯或甲苯。
具体的步骤可以是:将麦考酚酸溶于有机溶剂,在0-80℃搅拌溶解,加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清,搅拌0.5-2h反应完全,除去溶剂得到成品,除去溶剂可以采取浓缩至干得白色粉末的方式,也可以采取0℃以下冷却结晶的方式。
反应完全后优选0℃以下冷却结晶的方式,晶体真空干燥,这样得到的化合物纯度好,晶形好。
上述制备方法的产率为95%,纯度为99.5%,溶于水,熔点190-192℃。
我们在实验中发现式I化合物,具有较好的水溶性,经过动物实验证明具有较好的治疗豚鼠结膜炎的作用,并且没有眼部的刺激性,适宜于制备滴眼液治疗动物及人的结膜炎疾病,而同时进行试验的式II化合物(下图所示,麦考酚酸钠)则具有中度的刺激性,而不能制备成滴眼液。
具体而言,本发明人设计了一系列不同浓度的式I化合物的药效和刺激性实验,其中配制了浓度分别为0.04%、0.08%、0.16%、0.32%、0.48%、0.96%的式I化合物溶液,并调节pH值至7~9,进行了“不同浓度滴眼液对豚鼠结膜炎的影响试验研究”及刺激性试验,结果发现,0.04%的式I溶液对豚鼠结膜炎症状就具有良好的改善作用,0.08%、0.16%、0.32%、0.48%、0.96%对豚鼠结膜炎症状的改善具有剂量相关性,并且优于0.1%的普拉洛芬滴眼液(市售)。另外刺激性试验发现浓度达到0.5%时对新西兰兔眼睛未见刺激性反应。
综上所述,本发明人通过大量实验发现,式I化合物或包含其的滴眼液可以用于治疗眼部炎症反应,并且该滴眼剂消炎效果显著,且对眼部无刺激,受试者可以良好耐受,因此具有优良的应用前景。
具体实施例:
实施例1:式I化合物的制备
在一个干燥洁净的250ml三口圆底烧瓶中,加入麦考酚酸21.2g(0.1mol)与210ml甲醇加热至60℃搅拌至全溶,在60℃加入氨丁三醇12.1g(0.1mol),混合溶液至澄清透明,在此条件下搅拌反应1小时,TLC检测反应完全。于0℃以下冷却5小时析出大量白色结晶,抽滤,于80℃真空干燥得到30.5g白色结晶性式I化合物盐。测得:mp:190-192℃,收率91.6%。m/e:465.20(100.0%),466.20(26.3%),467.21(3.3%),467.20(1.9%),元素分析:C,59.34%,H,6.71%,N,3.01%,O,30.93%,纯度为99.5%。
式I化合物样品溶解度的测定:
按中国药典2005年版二部凡例试验,研究本品在氯仿、甲醇、丙酮、水、甲酸和0.1mol/L氢氧化钠溶液等溶剂中的溶解情况,结果见表1。
表1溶解度试验
结论:本品在水中易溶,在丙酮中易溶;在0.1mol/L氢氧化钠溶液中易溶;在甲醇中微溶;在甲酸中极微溶解;在氯仿中不溶。
*溶解度代表1g样品需在多少ml的溶剂中溶解
实施例2:含不同浓度式I化合物的滴眼液1-3的制备
制备不同浓度式I化合物滴眼液原料组分和用量见表1:
表1:
按本发明技术方案,配制苯胺洛芬滴眼液可选用的辅料不限于上表所列品种,还可以有多种选择,例如抑菌剂,可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂,其用量按药剂学上常规剂量。如,①0.002%~0.005%硫柳汞;②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵)、杜米芬、冼必泰等,有效浓度为0.002%~0.01%;③醇类,常用0.3~0.6%三氯叔丁醇;④尼泊金类,常用0.03~0.06%羟苯乙酯;⑤酸类,如0.01~0.08%三梨酸。以上各物质浓度均为容积-重量百分比,即每百毫升含有克数。
制备方法:用注射用水溶解式I化合物全量,另用注射用水溶解缓释系统、渗透压调节剂、金属离子络合剂、抑菌剂,搅匀过滤,合并二液,再加入已溶解好的式I化合物,加注射用水至全量,使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为7.0~9.0,采用0.22微米滤膜过滤,分装,即得。
实施例3:式I化合物不同浓度滴眼液对豚鼠结膜炎的影响试验研究
试验方法:
豚鼠(广东省实验动物中心)120只,除溶媒对照组(10只)外,其余各组按文献报道的方法【《药理实验方法学》[M].徐叔云,卞如濂,陈修等,第3版,北京:人民卫生出版社,2002:236-917】制备变应性结膜炎动物模型。
①致敏:每只豚鼠分别给予腹腔注射OVA(卵清白蛋白)混悬液(OVA 0.1mg与AL(OH)35mg,溶于1mL生理盐水配成),同时给溶媒对照组每只注射生理盐水1ml,14天后再次注射。
②模型评价及分组:腹腔注射完成以后第7天,进行被动皮肤免疫反应(PCA)试验,确定OVA-IgE抗体效价升高为造模成功。
随机选取造模成功动物80只,其中有60只分为模型组;10只分为阳性对照组;10只分为模型对照组。此外,选取溶媒对照组10只。共90只小鼠,每组雌雄各半。
③激发及给药:
将OVA生理盐水稀释液(5mg/mL)用微量加样器滴入双眼球结膜囊内,每眼20μL,每日1次,间隔一天激发一次,持续一周。同时,按照下表1给每组小鼠双眼给予相应药液或生理盐水,每眼20μL,每日1次,连续一周。
表1各组小鼠给药情况
组 | 给药 |
模型组1 | 滴眼液1(式I化合物浓度为0.04%) |
模型组2 | 滴眼液2(式I化合物浓度为0.08%) |
模型组3 | 滴眼液3(式I化合物浓度为0.16%) |
模型组4 | 滴眼液4(式I化合物浓度为0.32%) |
模型组5 | 滴眼液5(式I化合物浓度为0.48%) |
模型组6 | 滴眼液6(式I化合物浓度为0.96%) |
阳性对照组 | 普拉洛芬滴眼液(浓度为0.1%) |
模型对照组 | 生理盐水 |
溶媒对照组 | 生理盐水 |
④症状观察及指标测定:
(1)眼部症状观察和评分
于末次抗原攻击后30min,用裂隙灯对豚鼠眼部症状进行观察评分,评分标准如下:
A.结膜充血(指睑结膜、球结膜部位):
血管正常 0分;
血管充血呈鲜红色 1分;
血管充血呈深红色,血管不易分辨 2分;
弥漫性充血呈紫红色 3分。
B.结膜水肿:
无 0分;
轻微水肿(包括瞬膜) 1分;
明显水肿,伴部分眼睑外翻 2分;
水肿至眼睑近半闭合 3分;
水肿至眼睑大半闭合 4分。
C.分泌物:
无 0分;
少量分泌物 1分;
分泌物使眼睑和睫毛湿或粘着 2分;
分泌物使整个眼区潮湿或粘着 3分。
评分的结果为3项分值累计,即为充血、水肿和分泌物得分的合计得分。
(2)搔抓反应计数
抗原攻击后连续观察20min,记录搔抓次数,眼部搔抓反应以豚鼠前肢移向眼部超过2次为一次进行定义。
试验结果:
2.1眼部症状观察评分
试验结果(表2)表明:模型组症状评分明显高于溶媒对照组(p<0.001),各用药组的症状评分均低于模型组(p<0.05或p<0.01或0.001)。式I化合物系列滴眼液剂量2~剂量6均优于普拉洛芬滴眼液组(p<0.05或p<0.01或0.001)。
2.2搔抓反应计数
试验结果(表2)表明:模型组豚鼠搔抓反应次数明显高于溶媒对照组(p<0.001),各用药组豚鼠搔抓反应次数均低于模型组(p<0.05),式I化合物系列滴眼液剂量2~剂量6均优于普拉洛芬滴眼液组(p<0.05或p<0.01或0.001)。
表2式I化合物系列滴眼液对豚鼠结膜炎症状评分及搔抓反应的影响
与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001
与普拉洛芬滴眼液组比较:#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001
试验结论:式I化合物系列不同浓度滴眼液对豚鼠结膜炎症状具有良好的改善作用,并且优于普拉洛芬滴眼液。
实施例4:式I化合物滴眼液的眼部刺激性试验
方法:选用式II化合物(麦考酚酸钠,购自广州奥赛医药科技有限公司)为阳性对照药
(1)试验方法:
a)选用检疫合格并且用0.5%荧光素钠及裂隙灯显微镜进行双眼检查合格(无眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤)的12只动物用于本试验专题研究。荧光素钠染色后1小时才能进行试验。采用同体左右侧眼自身对比法,6只兔左侧给予2滴浓度为0.5%式I化合物滴溶液(每滴体积约为50uL,每次给药体积为100uL),使兔眼睑被动闭合约10秒,右侧给予等体积的0.9%氯化钠注射液。给药顺序为先左侧后右侧;另6只动物左侧给予2滴浓度为0.5%麦考酚酸钠溶液(每滴体积约为50uL,每次给药体积为100uL),使兔眼睑被动闭合约10秒,右侧给予等体积的0.9%氯化钠注射液。给药顺序为先左侧后右侧。
b)荧光素钠检查方法:将试验眼的眼睑拉低呈杯状,滴入一滴0.5%荧光素钠溶液到角膜表面,约10秒后,用0.9%氯化钠注射液充分冲洗,在暗室内用手握式长波紫外照明灯照明,如果出现角膜损伤,表现为亮的黄绿色荧光区域。
c)裂隙灯检查方法:打开主电源开关,将照明亮度调节适当。调节裂隙宽度调节旋钮,使裂隙宽度为2-3mm。用双手向两边掰动显微镜棱镜盒,调节瞳距至双眼同时通过目镜观察到瞄靶上的图像,即获得立体图像。把动物固定在颌托架前,调节颌托高度调节手柄,使动物的眼角大致在瞄靶的中心水平线上。移动滑盘,使光斑和显微镜大致对准目标。通过目镜边观察边调节,以准确对准目标,得到清晰得观察像。在水平面内转动滤色片选择杆,可在光路中分别转换四种不同的滤色片。首先使用隔热滤色片(白光),这样可以使动物感觉更舒适,检查角膜表面及虹膜并拍照,然后使用蓝色滤色片(蓝光)进行荧光素检查并拍照。拍照时,用USB连接线使显微镜与计算机连接起来,打开Phmias图像采集软件进行图像采集。
(2)观察指标:
动物称重:检疫结束期、给药的第8天、第15天、第22天、第28天和末次给药后72小时进行称重。
动物状态观察:给药期及停药期间,每天观察1次每例动物的状态。
动物眼部观察:
a)观察兔眼的局部反应情况:每天每次给药前,第8天、第15天、第22天末次给药后约1小时及第28天末次给药后1、2、4、24、48及72小时观察动物双眼的局部反应情况和对眼部反应进行评分,评分标准详见表2。按表2的要求,将每一个观察时间点每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得最后均值。除了观察所列出的结膜、角膜和虹膜损伤外,其他所观察到的损伤也应记录。
表2眼刺激反应评分
b)荧光素染色检查:每天第一次给药前、第8天、第15天、第22天末次给药后约1小时及第28天末次给药后1、2、4、24、48及72小时均对兔双眼进行荧光素染色检查。
c)裂隙灯检查:检疫结束期、给药的第8天、第15天、第22天和末次给药后72小时均对兔双眼进行裂隙灯检查。
(3)动物处理方法:试验结束后,动物移交至动物管理组用于试验技能培训。
(4)结果判定:按表3判断式I化合物溶液的眼刺激程度,对所有肉眼观察结果进行综合评价。
表3眼刺激性评价标准
结果
(1)动物一般状况观察:
式I化合物溶液组新西兰兔试验期间各例动物外观特征、行为活动、呼吸及粪便性状等均未见明显异常。
麦考酚酸钠溶液组新西兰兔每天给药后动物均出现躁动,抓眼等反应。
(2)肉眼观察:
①眼刺激反应评分结果:
式I化合物溶液组各例动物左右眼分别给予式I化合物溶液和0.9%氯化钠注射液后,在各个观察时间点内分别观察眼角膜、虹膜和结膜刺激反应情况,结果表明各例动物左右眼在各个观察时间点内角膜、虹膜的刺激性反应评分值均为0,但部分动物左右眼出现结膜血管轻微充血现象,评分值较小,均为1分,左眼评分均值在0-1.00范围,右眼评分均值在0~0.83范围,提示左右眼均未见刺激性反应。
麦考酚酸钠溶液组各例动物左右眼分别给予麦考酚酸钠溶液和0.9%氯化钠注射液后,在各个观察时间点内分别观察眼角膜、虹膜和结膜刺激反应情况,结果表明:右眼(对照眼)在各个观察时间点内角膜、虹膜的刺激性反应评分值均为0,但部分动物右眼出现结膜血管轻微充血现象,评分值较小,均为1分,提示右眼未见刺激性反应;左眼(麦考酚酸钠给药眼)在各个观察时间点内角膜评分均大于2分,虹膜评分均大于1分,结膜充血反应大于2分,结膜水肿反应大于2分,结膜分泌物评分大于2分,随着给药时间延长,给药15天后总评分平均分大于13分。提示麦考酚酸钠溶液给药眼有极强的刺激性反应。
②荧光素钠眼部检查结果:
观察期间,式I化合物溶液组各例动物左右眼角膜区域仅个别动物个别点出现不同程度的浅绿色或亮绿色荧光区域或荧光点现象。
麦考酚酸钠溶液组各例动物左眼(给药眼)角膜区域全部出现荧光区域,提示角膜明显受损。
③裂隙灯检查:
给药前、给药第8、15、22天及第28天末次给药后72小时均对兔双眼裂隙灯检查及拍照。式I化合物溶液组各例动物白光检查结果为:各检查时间点内,双眼角膜,虹膜及结膜均未见明显异常变化,蓝光检查结果:个别动物出现不同程度的浅绿色或亮绿色荧光区域或荧光点现象。
麦考酚酸钠溶液组各例动物白光检查结果为:各检查时间点内,双眼角膜,虹膜及结膜均可见明显损伤,蓝光检查结果:全部动物左眼(给药眼)均出现明显的亮绿色荧光区域或荧光点现象,提示药物对眼睛有明显的刺激性。
结论
1、在本试验条件下,式I化合物溶液(给药浓度:0.5%)连续28天多次滴眼,对兔眼未见引起刺激性反应。
2、在本试验条件下,麦考酚酸钠溶液(给药浓度:0.5%)连续28天多次滴眼,对兔眼可引起强度的刺激性反应。
Claims (9)
1.一种新化合物,化学结构式为式I所示:
。
2.权利要求1所述化合物在制备用于治疗眼部炎症反应的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述眼部炎症反应为结膜炎,优选为变态反应性结膜炎。
4.一种用于治疗眼部炎症的滴眼液,所述滴眼液包含权利要求1所述化合物、水和pH调节剂。
5.根据权利要求3所述的滴眼液,其特征在于,含权利要求1所述的浓度为0.05~1%。
6.根据权利要求4或5所述的滴眼液,其特征在于,所述pH调节剂为碳酸钠和/或氢氧化钠;
优选地,所述滴眼液的pH为7~9。
7.根据权利要求3至5中任一项所述的滴眼液的制备方法,所述制备方法包括下述步骤:
将权利要求1化合物溶解于水中,用pH调节剂调节pH为7~8.5,过滤除菌,灌装,封盖,包装。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的滴眼液在制备用于治疗眼部炎症反应的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于,所述眼部炎症反应为结膜炎,优选为变态反应性结膜炎。
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130227 |