JPH09118665A - キノン類、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 過酸化脂質生成抑制作用を有し医薬として有
用な新規キノン類、その製造法、およびそれを含有する
医薬組成物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、水素原子、アシル化され
ていてもよい水酸基またはそれぞれ置換基を有していて
もよいアミノ基、アルコキシ基あるいは炭化水素基を示
すか、あるいはＲ²およびＲ³は隣接する２個の炭素原子
と一緒になって置換基を有していてもよい炭化水素環を
形成していてもよく、Ｒ⁴はアルキル基、Ｒ⁵は置換基を
有していてもよい水酸基、Ｒ⁶およびＲ⁷は、置換基を有
していてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ⁶およ
びＲ⁷は隣接窒素原子と一緒になって置換基を有してい
てもよい環を形成していてもよく、ｍは１または２、ｎ
は１ないし５の整数]で表わされる化合物またはそのヒ
ドロキノン誘導体あるいはその塩、その製造法およびそ
れを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規キノン類、そ
の製造法およびこれを有効成分とする医薬組成物に関す
る。この新規キノン類は、動脈硬化、肝疾患、脳血管障
害、中枢損傷等の種々の疾患の予防・治療剤として有用
である。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】体内
での過酸化脂質の生成およびそれに付随したラジカル反
応が、膜障害や酵素障害等を介して生体に種々の悪影響
を及ぼすことが明らかになるにつれて、抗酸化・過酸化
脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々試みられる様にな
ってきた。現在、医薬分野で用いられる過酸化脂質生成
抑制剤は、主として、ビタミンＣやビタミンＥ等の天然
抗酸化剤の誘導体およびフェノール誘導体である（福沢
健治著、日本臨床４６巻、２２６９〜２２７６頁（１９
８８））が、実用的に必ずしも満足できるものではな
い。また、ナトリウムチャンネルを通じたナトリウムイ
オンの細胞内への流入が結果的に細胞死、組織障害につ
ながると考えられており、ナトリウムチャンネルブロッ
カーであるテトロドトキシンが、かかる障害を軽減する
ことが報告されているが、テトロドトキシンはそれ自体
強力な毒物であるため治療には使えない[ニューロサイ
エンス レターズ（Neurosci. Lett.）１２１巻、２５１
〜２５４頁（１９９１）]。米国特許第５,０５９,６２
７号は、神経成長因子分泌誘導作用を有するキノンまた
はヒドロキノン化合物を開示するが、２−または３−
(置換基を有していてもよいヒドロキシ)アルキルまたは
(置換基を有していてもよいアミノ)アルキルをキノン核
上に含有するキノンまたはヒドロキノン化合物およびそ
の過酸化脂質生成抑制作用については何ら開示していな
い。フリー・ラジカル・バイオロジー・アンド・メディ
シン（Free Radical Biology ＆ Medicine）第１９巻、
第２号、１９７〜２０７頁（１９９５）は、２−(３−
ヒドロキシ−３−メチルブチル)−３,５,６−トリメチ
ル−１,４−ベンゾキノンまたはそのヒドロキノン誘導
体を開示するが、(置換基を有していてもよいアミノ)ア
ルキルをキノン核上に含有するキノンまたはヒドロキノ
ン化合物およびその過酸化脂質生成抑制作用については
何ら開示していない。かかる事情に鑑み、本発明の主た
る目的は、優れた過酸化脂質生成抑制作用、ナトリウム
チャンネルブロッキング作用を有する新規化合物、その
工業的に有利な製造法およびそれを有効成分とする医薬
組成物を提供することにある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するために、数多くの新規化合物を合成し、それぞ
れについて過酸化脂質生成抑制作用およびナトリウムチ
ャンネルへの結合親和性などを調べた。その結果、ある
種の新規キノン類が強力な過酸化脂質生成抑制作用およ
びナトリウムチャンネルへの結合親和性など医薬として
有用な作用を有することを見出し、さらに検討を重ねて
本発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）式
（Ｉ）：

【０００４】

【化４】

【０００５】[式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、同一または
異なって、水素原子、アシル化されていてもよい水酸基
またはそれぞれ置換基を有していてもよいアミノ基、ア
ルコキシ基あるいは炭化水素基を示すか、あるいはＲ²
およびＲ³は隣接する２個の炭素原子と一緒になって置
換基を有していてもよい炭化水素環を形成していてもよ
く、Ｒ⁴はアルキル基、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい
水酸基、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一または異なって、置換基
を有していてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ⁶
およびＲ⁷は隣接窒素原子と一緒になって置換基を有し
ていてもよい環を形成していてもよく、ｍは１または
２、ｎは１ないし５の整数を示す。]で表わされる化合
物（以下、化合物（Ｉ）と略称することがある）または
そのヒドロキノン誘導体あるいはその塩を提供するもの
である。好ましくは、前記（１）記載の化合物は、 （２）Ｒ⁶およびＲ⁷が同一または異なって、置換基を有
していてもよい炭化水素基である場合、Ｒ²およびＲ³が
同一または異なって、置換基を有していてもよいアルコ
キシ基である前記（１）記載の化合物、 （３）Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒になって置換
基を有していてもよい環を形成している前記（１）記載
の化合物、 （４）Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、同一または異なって、 ｉ）水素原子、 ii）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カ
ルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホ
ニルおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル
よりなる群から選ばれる置換基を有していてもよい水酸
基、 iii）（ａ）水酸基、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_6-10アリール
−Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、５な
いし１０員のヘテロアリールオキシ、メルカプト、Ｃ
_1-3アルキルチオ、Ｃ_1-3アルキルスルホニル、Ｃ_1-3ア
ルキルスルフィニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル
チオ、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ
_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-10ア
リールチオ、５ないし１０員のヘテロアリールチオ、Ｃ
_6-10アリールスルホニル、５ないし１０員のヘテロアリ
ールスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルフィニル、５ない
し１０員のヘテロアリールスルフィニル、ハロゲン、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル、Ｃ_{2 -3}アルカノイル、Ｃ
_2-3アルカノイルオキシ、Ｃ_2-3アルカノイルアミド、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニルアミノ、３ないし６員の環
状アミノ、カルボキシル、カルバモイル、およびＣ_1-3
アルキル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ア
リールおよび５ないし１０員ヘテロアリールよりなる群
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい
アミノよりなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を
それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14
アリールおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル、およ
び（ｂ）アミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ
_1-3アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、シア
ノ、水酸基、カルボキシル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_6-14ア
リール、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−カルボニル
およびＣ_1-3アルキルメルカプトよりなる群から選ばれ
る１ないし５個の置換基を有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
ヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし１０員複素環
基、よりなる群から選ばれる１または２個の置換基を有
していてもよいアミノ基、 iv）アミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-3ア
ルキルアミノ、ハロゲン、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシお
よびＣ_1-6アルキルメルカプトよりなる群から選ばれる
１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコ
キシ、または ｖ）水酸基、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6
アルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、５ないし１０
員のヘテロアリールオキシ、メルカプト、Ｃ_1-3アルキ
ルチオ、Ｃ_1-3アルキルスルホニル、Ｃ_1-3アルキルスル
フィニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ
_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリ
ール−Ｃ_1-6アルキニルスルフィニル、Ｃ_6-10アリール
チオ、５ないし１０員のヘテロアリールチオ、Ｃ_6-10ア
リールスルホニル、５ないし１０員のヘテロアリールス
ルホニル、Ｃ_6-10アリールスルフィニル、５ないし１０
員のヘテロアリールスルフィニル、ハロゲン、Ｃ_1-4ア
ルコキシ−カルボニル、Ｃ_2-3アルカノイル、Ｃ_2-3アル
カノイルオキシ、Ｃ_2-3アルカノイルアミド、Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニルアミノ、３ないし６員の環状アミ
ノ、カルボキシル、カルバモイル、およびＣ_1-3アルキ
ル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール
および５ないし１０員のヘテロアリールよりなる群から
選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミ
ノよりなる群から選ばれる１ないし５個の置換基をそれ
ぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14ア
リールおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルを示す
か、あるいはＲ²およびＲ³が隣接する２個の炭素原子と
一緒になって、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸
基、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選ばれる１な
いし３個の置換基でそれぞれ置換されていもよいＣ_6-14
芳香族炭化水素環またはＣ_5-8シクロアルケンを形成し
ていてもよく、Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル、Ｒ⁵が、ｉ）ハロ
ゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-10アラル
キルおよびニトロよりなる群から選ばれる１ないし３個
の置換基をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、
Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-10アラルキル、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_7-10アラ
ルキル−カルボニル、テトラヒドロピラニルまたはテト
ラヒドロフラニルまたはii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ア
リールおよびＣ_7-10アラルキルよりなる群から選ばれる
１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいホル
ミルまたはシリルを置換基として有していてもよい水酸
基、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一または異なって、水酸基、Ｃ
_1-3アルコキシ、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルオキ
シ、Ｃ_6-10アリールオキシ、５ないし１０員のヘテロア
リールオキシ、メルカプト、Ｃ_1-3アルキルチオ、Ｃ_1-3
アルキルスルホニル、Ｃ_1-3アルキルスルフィニル、Ｃ
_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-10アリール−
Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル、Ｃ_6-10アリールチオ、５ないし１０
員のヘテロアリールチオ、Ｃ_6-10アリールスルホニル、
５ないし１０員のヘテロアリールスルホニル、Ｃ_6-10ア
リールスルフィニル、５ないし１０員のヘテロアリール
スルフィニル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ_2-3アルカノイル、Ｃ_2-3アルカノイルオキシ、Ｃ
_2-3アルカノイルアミド、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
アミノ、３ないし６員の環状アミノ、カルボキシル、カ
ルバモイル、およびＣ_1-3アルキル、Ｃ_6-10アリール−
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリールおよび５ないし１０員
のヘテロアリールよりなる群から選ばれる１または２個
の置換基を有していてもよいアミノよりなる群から選ば
れる１ないし５個の置換基をそれぞれ有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_6-10ア
リール−Ｃ_1-6アルキルを示すか、あるいはＲ⁶およびＲ
⁷が隣接窒素原子と一緒になって、アミノ、モノ−Ｃ_1-3
アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ハロゲ
ン、ニトロ、スルホ、シアノ、水酸基、カルボキシル、
Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ
_1-4アルキル−カルボニルおよびＣ_1-3アルキルメルカプ
トよりなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし７員含窒素複
素環を形成している前記（１）記載の化合物、 （５）Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が同一または異なって、Ｃ_1-6
アルキルまたはＣ_1-6アルコキシである前記（１）記載
の化合物、 （６）Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルである前記（１）記載の化合
物、 （７）Ｒ⁵が水酸基である前記（１）記載の化合物、 （８）Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒になって、ア
ミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-3アルキル
アミノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、水酸基、
カルボキシル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-3
アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルおよびＣ_1-3ア
ルキルメルカプトよりなる群から選ばれる１ないし５個
の置換基を有していてもよい、炭素原子および窒素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし
７員飽和含窒素複素環を形成している前記（１）記載の
化合物、 （９）Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒になって、Ｃ
_6-14アリールを置換基として有していてもよい、炭素原
子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでい
てもよい６員含窒素複素環を形成している前記（１）記
載の化合物、 （１０）Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、Ｒ²およびＲ³が同一また
は異なってＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ、Ｒ⁴
がＣ_1-6アルキル、Ｒ⁵が水酸基、Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒
素原子と一緒になって、Ｃ_6-14アリールを置換基として
有していてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含んでいてもよい６員含窒素複素環を形成してお
り、ｍが１、およびｎが１または５である前記（１）記
載の化合物、 （１１）ヒドロキノン誘導体が式（Ｉ'）:

【０００６】

【化５】

【０００７】[式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なっ
て、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよい芳香環基またはアシル基を、
その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表さ
れる化合物(以下、化合物(Ｉ')と略称することがある)
またはその塩である前記（１）記載の化合物、 （１２）２−[２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(４−
フェニルピペリジン−１−イル)プロピル]−３,５,６−
トリメチル−１,４−ベンゾキノンまたはその塩である
前記（１）記載の化合物、または （１３）(Ｓ)−２−[２−ヒドロキシ−２−メチル−３
−(４−フェニルピペリジン−１−イル)プロピル]−３,
５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノンまたはその塩
である前記（１）記載の化合物である。また、本発明
は、（１４）式（II）：

【０００８】

【化６】

【０００９】[式中、Ｙは−ＮＲ⁸Ｒ⁹または−ＯＲ
¹⁰（式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なって、
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
アシル基を示す）を示し、他の記号は前記（１）記載と
同意義を示す。]で表される化合物またはその塩を酸化
反応に付し、得られた化合物を所望により保護反応、還
元反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、水
素添加反応、炭素鎖延長反応、置換反応および脱保護反
応から選ばれる１以上の反応に付すことを特徴とする前
記（１）記載の化合物の製造法をも提供する。さらに、
本発明は、（１５）前記（１）記載の化合物を含有する
医薬組成物をも提供する。好ましくは、前記（１５）記
載の組成物は、 （１６）過酸化脂質生成抑制剤である前記（１５）記載
の組成物、 （１７）中枢損傷に伴う機能障害治療剤である前記（１
５）記載の組成物、 （１８）中枢損傷が頭部外傷または脊髄外傷である前記
（１７）記載の組成物、 （１９）記憶または情動障害治療剤である前記（１５）
記載の組成物、 （２０）脳損傷、脳卒中または脳梗塞により惹起される
神経細胞壊死に伴う記憶または情動障害の治療剤である
前記（１９）記載の組成物、 （２１）心または脳の循環器系改善剤である前記（１
５）記載の組成物、または （２２）脳浮腫治療剤である前記（１５）記載の組成物
である。

【００１０】

【発明の実施の形態】前記式中、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³で
示される水酸基がアシル化されている場合、そのアシル
基としては、例えば有機カルボン酸またはスルホン酸か
ら誘導されるアシル基が挙げられる。好ましい例として
は、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ_6-10アリ
ール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフトイルな
ど）、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、ナ
フチルメチルカルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル（例、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニルなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル、トシルなど）または
Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、ベン
ジルスルホニル、フェネチルスルホニル、ナフチルメチ
ルスルホニルなど）を置換基として有する水酸基などが
挙げられる。

【００１１】Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³で示される置換基を有
していてもよいアミノ基が置換基を有する場合、その置
換基としては、例えば後記Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で示され
る置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を
有していてもよい芳香環基（好ましくは芳香族複素環
基）が挙げられる。置換基を有していてもよい芳香環基
の芳香環基としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族
複素環基などが挙げられる。該芳香族炭化水素基として
は、例えば炭素数６ないし１４個の単環式あるいは縮合
多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。その具体例
としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニリル、インデニル、アンスリルなどのＣ_6-14アリー
ル基などが挙げられる。このうちフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルが好ましい。特に好ましくはフェニル
である。該芳香族複素環基としては、例えば炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１個以上(例えば１〜４個)を含む５ないし１
１員（好ましくは５ないし１０員）の単環またはその縮
合芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、チオ
フェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベン
ズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピ
リジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドー
ル、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、キノリンなど
の芳香族複素環、あるいはこれらの環が１個あるいは複
数個(好ましくは１または２個)の芳香環(例、ベンゼン
環等)と縮合して形成された環から任意の水素原子を除
いてできる１価基などが挙げられる。

【００１２】置換基を有していてもよい芳香環基の置換
基としては、例えば、アミノ基、炭素数１〜３の低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）で置換
されたモノまたはジアルキルアミノ基、ハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、スルホ、シア
ノ、水酸基、カルボキシル、炭素数１〜５の低級アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、
炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチ
ル、インデニル、アンスリルなど）、炭素数１〜３の低
級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、炭素数２〜５のアシル基（例、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルなどのＣ_1-4アルキル−カルボニルな
ど）、炭素数１〜３の低級アルキルメルカプト基（例、
メチルメルカプト、エチルメルカプトなど）などが挙げ
られる。置換基の数は特に限定するものではないが、通
常１〜５個、好ましくは１〜３個である。置換基の数が
２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なってい
てもよい。

【００１３】Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³で示される置換基を有
していてもよいアルコキシ基のアルコキシ基としては、
例えば直鎖または分枝状のＣ_1-6アルキル基、またはＣ
_3-6シクロアルキル基からなるアルコキシ基（例、Ｃ_1-6
アルコキシ基）が挙げられる。アルコキシ基が有してい
てもよい置換基としては、例えば、アミノ基、炭素数１
〜３の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
など）で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基、ハ
ロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、
炭素数１〜６の低級アルコキシ基(例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシなど)、炭素数１〜６の低
級アルキルメルカプト基(例、メチルメルカプト、エチ
ルメルカプト、プロピルメルカプトなど)などが挙げら
れる。置換基の数は通常１〜５個、好ましくは１〜３個
である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一
であっても異なっていてもよい。

【００１４】Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基は飽和の基であ
っても、また不飽和の基であってもよく、例えば、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。このう
ち炭素数１〜１６の炭化水素基が好ましい。該アルキル
基は直鎖状あるいは分枝状のいずれでもよい。これらア
ルキル基のうち、炭素数１〜６の低級アルキル基が好適
で、例えば、メチル、エチル、プロピル、i−プロピ
ル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。該アルケニル基としては、例えば炭
素数２〜６のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニ
ル、アリル、１−プロペニル、i−プロペニル、２−ブ
テニル、１,３−ブタジエニル、２−ペンテニル等が挙
げられる。該アルキニル基としては、例えば炭素数２〜
６のアルキニル基が好ましく、例えば、エチニル、２−
プロピニル等が挙げられる。該シクロアルキル基として
は、例えば炭素数３〜６のシクロアルキル基が好まし
く、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。該アリール基
としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が好まし
く、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビ
フェニリル、２−インデニル、２−アンスリル等が挙げ
られる。該アラルキル基としては、例えば前記アリール
基（例、Ｃ_6-10アリール）で置換された炭素数１〜６の
アルキル基が好ましく、例えばベンジル、フェネチル、
ナフチルメチル等のＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基
等が挙げられる。

【００１５】これらの炭化水素基が有していてもよい置
換基としては、目的が達成される限り特に限定するもの
ではなく、通常医薬に用いられる基であればどのような
ものでもよく、例えば、水酸基；Ｃ_1-3アルコキシ(例え
ば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはiso−プ
ロポキシなど)；アラルキルオキシ（フェニル−Ｃ_1-6ア
ルキルオキシ、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルオキシなどの
Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルオキシ、例えば、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシなど）；アリールオキシ
（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ
_6-10アリールオキシなど）；ヘテロアリールオキシ（例
えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシなどの５な
いし１０員のヘテロアリールオキシなど）；メルカプ
ト；Ｃ_1-3アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチ
オなど)；Ｃ_1-3アルキルスルホニル（例えば、メシル、
エチルスルホニルなど）；Ｃ_1-3アルキルスルフィニル
（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）；アラルキルチオ（フェニル−Ｃ_1-6アルキルチ
オ、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルチオなどのＣ_6-10アリー
ル−Ｃ_1-6アルキルチオ、例えば、ベンジルチオ、フェ
ネチルチオなど）；アラルキルスルホニル（フェニル−
Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルス
ルホニルなどのＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル、例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホ
ニルなど）；アラルキルスルフィニル（フェニル−Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニルなどのＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスル
フィニル、例えばベンジルスルフィニル、フェネチルス
ルフィニルなど）；アリールチオ（例えば、フェニルチ
オ、ナフチルチオなどのＣ_6-10アリールチオなど）；ヘ
テロアリールチオ（例えば、ピリジルチオ、イミダゾリ
ルチオなどの５ないし１０員のヘテロアリールチオな
ど）；アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニ
ル、ナフチルスルホニルなどのＣ_6-10アリールスルホニ
ルなど）；ヘテロアリールスルホニル（例えば、ピリジ
ルスルホニル、イミダゾリルスルホニルなどの５ないし
１０員のヘテロアリールスルホニルなど）；アリールス
ルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチル
スルフィニルなどのＣ_6-10アリールスルフィニルな
ど）；ヘテロアリールスルフィニル（例えば、ピリジル
スルフィニル、イミダゾリルスルフィニルなどの５ない
し１０員のヘテロアリールスルフィニルなど）；アミ
ノ；Ｃ_1-3アルキル、アラルキル（例えば、フェニル−
Ｃ_1-6アルキル、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルなどのＣ_6-10
アリール−Ｃ_1-6アルキルなど）、アリール（例えば、
フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリールなど）または
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリルなど
の５ないし１０員のヘテロアリールなど）の１ないし２
個で置換されたモノまたはジ置換アミノ（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルア
ミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノなど）；ハロゲ
ン（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモなど）；エステ
ル化カルボキシル（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなどのＣ_1-4アルコキシ−カルボニルな
ど）；Ｃ_2-3アシル（例えば、アセチル、プロピオニル
などのＣ_2-3アルカノイル）；Ｃ_2-3アシルオキシ（例え
ば、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_2-3アル
カノイルオキシなど）；Ｃ_2-3アシルアミド（例えば、
アセトアミドなどのＣ_2-3アルカノイルアミドなど）；
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルアミノ（例えば、メトキ
シカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノな
ど）；環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジノなどの３ないし６員の環状アミノ基な
ど）；カルボキシル；カルバモイルなどが挙げられる。
これらの置換基の数は通常１〜５個、好ましくは１〜２
個である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同
一であっても異なっていてもよい。

【００１６】Ｒ²およびＲ³で示される、置換基を有して
いてもよい炭化水素環としては、例えば炭素数６〜１４
の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン
環、アントラセン環、フェナントレン環、アズレン環な
ど）、炭素数５〜８のシクロアルケン（例えば、シクロ
ペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シク
ロヘキサジエンなど）などが挙げられる。このうち、５
ないし６員の炭化水素環が好ましく、特にベンゼン環が
好ましい。該炭化水素環が有していてもよい置換基とし
ては、例えば炭素数１〜３のアルキル基（例、メチル、
エチル、プロピルなど）、炭素数１〜３のアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、水酸
基、ハロゲン、アミノ基などが挙げられる。置換基の数
は好ましくは１〜３個である。置換基の数が２個以上の
場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【００１７】Ｒ¹は、好ましくはＣ_1-6アルキルまたはＣ
_1-6アルコキシ、より好ましくはＣ_1-6アルキル、特に好
ましくはメチルである。Ｒ²およびＲ³は、好ましくは、
同一または異なってＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキ
シ、より好ましくはメチルまたはメトキシである。

【００１８】Ｒ⁴で示されるアルキル基としては、例え
ば炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルキル基
が挙げられる。具体的には、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルなどが挙げられる。Ｒ⁴は、好まし
くはＣ_1-6アルキル、より好ましくはＣ_1-3アルキル、特
に好ましくはメチルである。

【００１９】Ｒ⁵で示される置換基を有していてもよい
水酸基が有していてもよい置換基としては、水酸基の保
護基として通常用いられる基が挙げられる。例えばＣ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_6-10アリー
ル(例、フェニルなど)、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジ
ルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_6-10アリール
−カルボニル(例、ベンゾイル)、Ｃ_7-10アラルキル−カ
ルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが挙げ
られる。該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-10ア
ラルキル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリー
ル−カルボニル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル、テト
ラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフリルは、１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、n−プ
ロピルなど）、Ｃ_6-10アリール(例、フェニルなど)、Ｃ
_7-10アラルキル（例、ベンジルなど）、ニトロなどで置
換されていてもよい。該ホルミルおよびシリルは、１な
いし３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-10ア
ラルキルなどで置換されていてもよい。Ｒ⁵は好ましく
は水酸基である。

【００２０】Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有してい
てもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の場合と同様のものが挙げられる。
好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ⁶お
よびＲ⁷で表わされる炭化水素基が置換基を有する場合
の置換基としては、例えばＲ¹、Ｒ²およびＲ³で表わさ
れる炭化水素基が有していてもよい置換基、置換基を有
していてもよい芳香環基等が挙げられる。該置換基を有
していてもよい芳香環基としては、例えばＲ¹、Ｒ²およ
びＲ³で表わされる置換基を有していてもよいアミノ基
の置換基として挙げた置換基を有していてもよい芳香環
基等が挙げられる。Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって形成す
る置換基を有していてもよい環の環としては、例えば炭
素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子または
硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含ん
でいてもよい３ないし７員含窒素複素環、好ましくは３
ないし７員含窒素飽和複素環が挙げられる。該環の具体
例としては、アジリジン、ピペリジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピペラジン、アゼチジン、２−オキソア
ゼチジン、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジ
ンなどが挙げられる。このうち、６員含窒素複素環が好
ましく、特にピペリジンが好ましい。該置換基を有して
いてもよい環の置換基としては、例えば前記置換基を有
していてもよい芳香環基の置換基と同様のものが、同様
の個数挙げられる。好ましい置換基の例はＣ_6-14アリー
ル、特に好ましくはフェニルである。Ｒ⁶およびＲ⁷が同
一または異なって、置換基を有していてもよい炭化水素
基である場合、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、置
換基を有していてもよいアルコキシ基が好ましい。ｍは
好ましくは１である。ｎは好ましくは１または５、より
好ましくは１である。

【００２１】式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキノン
誘導体は、例えば式（Ｉ'）:

【化７】

【００２２】[式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なっ
て、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよい芳香環基またはアシル基を、
他の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物ま
たはその塩が挙げられる。Ｘ¹、Ｘ²で示される置換基を
有していてもよい炭化水素基としては、前記Ｒ¹、Ｒ²ま
たはＲ³で示される置換基を有していてもよい炭化水素
基などが挙げられる。該炭化水素基の好ましい例として
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アラルキルなどが挙げられる。Ｘ¹、Ｘ²で示される
置換基を有していてもよい芳香環基としては、前記
Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³で示されるアミノ基が有していても
よい置換基のひとつとして例示された、置換基を有して
いてもよい芳香環基（例、フェニルなど）などが挙げら
れる。Ｘ¹、Ｘ²で示されるアシル基としては、炭素数２
〜６のアシル基、例えばＣ_2-6アルカノイル（例、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ルなど）、Ｄ−グルクロニル基、スルホニル基などが挙
げられる。このうち、Ｃ_1-5アルキル−カルボニルが好
ましい。Ｘ¹およびＸ²は、好ましくは、同一または異な
って、水素原子、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-5アルキル−
カルボニルである。このうち特に水素原子が好ましい。
式（Ｉ'）中の各記号の好ましい例示は、式（Ｉ）の
好ましい例示と同様である。

【００２３】化合物(Ｉ)とそのヒドロキノン誘導体と
は、例えばそれらのキノン核およびヒドロキノン核の化
学的または生化学的酸化および還元反応により容易に相
互変換が可能である。一般にヒドロキノン誘導体は、酸
素、空気などによって酸化されやすいため、通常、安定
なキノン化合物として取り扱われる。ヒドロキノン誘導
体とキノン化合物との間には化学的および生化学的な酸
化還元反応によって相互交換が容易であることから、キ
ノン化合物とそのヒドロキノン誘導体は生理的条件下に
おいて薬理作用を発現する場合は等価な性質を有するも
のとみなすことができる。

【００２４】化合物(Ｉ)または(Ｉ')中、例えばＲ¹、Ｒ
²およびＲ³が炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ⁴が炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ⁵が水酸基、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒に
なってＣ_6-14アリール基で置換されていてもよい６員含
窒素複素環（特にピペリジン）、およびｍおよびｎがそ
れぞれ１であるときが好ましい。また、Ｒ¹がＣ_1-6アル
キル、Ｒ²およびＲ³が同一または異なってＣ_1-6アルキ
ルまたはＣ_1-6アルコキシ、Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル、Ｒ⁵が
水酸基、Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒になって、
Ｃ_6-14アリールを置換基として有していてもよい、炭素
原子および窒素原子以外に窒素原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい
６員含窒素複素環を形成しており、ｍが１、およびｎが
１または５である場合も好ましい。

【００２５】化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、
２−[２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(４−フェニル
ピペリジン−１−イル)プロピル]−３,５,６−トリメチ
ル−１,４−ベンゾキノン、２−[２−ヒドロキシ−２−
メチル−３−(４−フェニルピペリジン−１−イル)プロ
ピル]−５,６−ジメトキシ−３−メチル−１,４−ベン
ゾキノン、２−(２−ヒドロキシ−２−メチル−７−モ
ルホリノヘプチル)−５,６−ジメトキシ−３−メチル−
１,４−ベンゾキノンまたはそれらの塩などが挙げられ
る。さらに好ましい具体例は、式（Ａ）：

【００２６】

【化８】

【００２７】で表される（Ｓ）−２−[２−ヒドロキシ
−２−メチル−３−(４−フェニルピペリジン−１−イ
ル)プロピル]−３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾ
キノンである。

【００２８】本発明の化合物(Ｉ)または化合物(Ｉ')の
塩としては、合成中間体として用いられる塩の他、薬学
的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならび
にアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２,
６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタ
ル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。

【００２９】中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、
その例としては、化合物(Ｉ)または(Ｉ')内に塩基性官
能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタ
ル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合に
は、例えばナトリウム塩、カリウム酸などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩などが挙げられる。本発明の
化合物(Ｉ)、(Ｉ')またはその塩は、無水和物または水
和物であってもよい。

【００３０】本発明の化合物(Ｉ)、(Ｉ')またはその塩
(以下、単に化合物(Ｉ)または(Ｉ')と略称する)の製造
法について以下に述べる。本発明の化合物(Ｉ)は、自体
公知の方法、例えば以下の反応式で示される方法または
これに準じた方法により得られる。以下に反応式の略図
を示すが、略図中、Ｚはアルキル基（例、Ｃ_1-6アルキ
ルなど）または水素を示し、他の記号は前記と同意義を
示す。

【００３１】

【化９】

【００３２】上記反応式中の化合物(ＩＩ)[式中、Ｙは
−Ｒ⁸Ｒ⁹または−ＯＲ¹⁰(式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は
同一または異なって、水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基またはアシル基を示す)を示し、他の記
号は前記と同意義を示す]は、塩を形成しているものも
含み、このような塩としては、例えば化合物(Ｉ)の塩と
同様のものなどが用いられる。化合物(ＩＩ)は自体公知
の方法、例えば特開平５−１４０１４２号、特開平６−
４１１２３号、特開平６−２２８１３６号等に記載の方
法またはこれらに準じた方法に従って製造できる。
Ｒ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰で示される置換基を有していてもよ
い炭化水素基およびアシル基としては、例えばそれぞれ
前記Ｘ¹またはＸ²で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基およびアシル基と同様のものが挙げられる。

【００３３】化合物(Ｉ)は化合物(ＩＩ)を自体公知の酸
化反応に付すことにより製造される。本反応に用いられ
る酸化剤としては、フレミ(Ｆremy)塩((ＫＳＯ₃)₂Ｎ
Ｏ)、ガルビノキシル、２,２−ジ(４−tert−オクチル
フェニル)−１−ピクリルヒドラジル(ＤＰＰＨ)等のラ
ジカル類、無水クロム酸(ＣrＯ₃)、重クロム酸ナトリウ
ム(Ｎa₂Ｃr₂Ｏ₇)、重クロム酸カリウム(Ｋ₂Ｃr₂Ｏ₇)等
のクロム酸類、パラ過ヨウ素酸類(Ｈ₅ＩＯ₆)、メタ過ヨ
ウ素酸(ＨＩＯ₄)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(ＮaＩ
Ｏ₄)等の過ヨウ素酸類、二酸化マンガン(ＭnＯ₂)、酸化
銀(Ａg₂Ｏ)、酸化鉛(ＰbＯ₂)、五酸化バナジウム(Ｖ₂Ｏ
₅)等の金属酸化物、過酸化水素(Ｈ₂Ｏ₂)、tert−ブチル
ヒドロペルオキシド(^tＢuＯＯＨ)等の過酸化物、酸素
(光酸化を含む)、空気(光酸化を含む)などの気体、硝
酸、硫酸などの鉱酸類、四酢酸鉛(Ｐb(ＯＡc)₄)、塩化
第二鉄(ＦeＣl₃)等の金属塩類などが用いられる。酸化
剤の量は化合物(ＩＩ)に対して約２〜３０モル、好まし
くは約２〜１０モル用いられる。

【００３４】これらの反応では所望により塩基を共存さ
せることもでき、その塩基としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブト
キシド等の金属アルコラート類、トリエチルアミン、イ
ミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基などが用いら
れる。これらの塩基は、化合物(ＩＩ)に対して約０.５
〜３０モル、好ましくは約０.５〜１０モル用いる。本
反応に用いられる溶媒としては反応が進行する限り特に
限定されないが、例えば式 ＺＯＨ[式中、Ｚはアルキ
ル基または水素を示す]で表されるメタノール、エタノ
ール、プロパノールなどのアルコール類(Ｚがアルキ
ル)、水(Ｚが水素)またはこれらの混合物、あるいはこ
れらと、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、
ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの
炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類との混合溶媒などが好ましい。反応時間は通
常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜５時間であ
る。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１
０〜１５０℃である。

【００３５】生成物(Ｉ)は常法に従って反応混合物から
単離し、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離
手段により容易に精製することができる。化合物(Ｉ)に
は立体異性体が存在するが、この異性体単独のみなら
ず、それらの混合物も本発明に含まれる。また反応中間
体は所望により単離することも可能である。

【００３６】上記の反応工程において、得られた酸化生
成物を、さらに所望により、保護反応、還元反応、アシ
ル化反応、アルキル化反応、酸化反応、水素添加反応、
炭素鎖延長反応、置換反応および脱保護反応から選ばれ
る１以上の反応に付してもよい。これらの反応は、自体
公知の方法、例えば「新実験化学講座 第１４,１５巻日
本化学編 昭和５２、５３年発行」等に記載された方法
に準じて行えばよい。

【００３７】化合物(Ｉ)から化合物(Ｉ')への交換は、
必要に応じキノン部分の還元反応、あるいはそれに続く
アシル化またはアルキル化等を組み合わせることにより
行われる。このような還元反応の還元剤としては、例え
ば亜鉛−水酸化ナトリウム、亜鉛−酢酸、塩化錫(ＩＩ)
−塩酸などの金属あるいは金属塩、水素化ジイソブチル
アルミニウム、ヒドロシランなどの金属水素化物、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど
の金属水素錯化合物、亜ジチオン酸ナトリウム、ジボラ
ンなどが用いられる。また還元剤の代わりにパラジウム
炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の
金属触媒を用いて接触還元を行うこともできる。還元剤
の量は化合物(Ｉ)１モルに対して約０.５〜３０モル、
好ましくは約０.５〜１０モル用いる。また接触還元反
応に用いられる触媒の量は化合物(Ｉ)に対して約５〜３
００重量％である。

【００３８】本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な
溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし
て反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化
水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニト
リルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類あるいは水などの溶媒もしくはこれら二種以上の
混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８
時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通
常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃であ
る。

【００３９】また、還元反応に続いてアシル化を行う場
合には得られた化合物(Ｉ)のヒドロキノン体またはその
塩を、カルボン酸[例えば、式 Ｘ¹−ＯＨまたはＸ²−
ＯＨ(ただし、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なってアシ
ル)で表される化合物]またはその塩、またはその反応性
誘導体と反応させることにより製造される。該カルボン
酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物(例えば酸
塩化物、酸臭化物など)、酸アミド(例えば、ピラゾー
ル、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミ
ドなど)、酸無水物(例えば、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水酪酸などのＣ_1-6脂肪族カルボン酸無水物など)
などが用いられる。カルボン酸、その塩またはその反応
性誘導体は、前記ヒドロキノン体１モルに対し通常約１
〜５モル、好ましくは約１〜３モル用いる。

【００４０】本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒としては反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などの溶媒
もしくは混合溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性
誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出され
るハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸
剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸
剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシ
ルジメチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ま
しい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常
３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で
ある。

【００４１】また還元反応に続いてアルキル化を行う場
合には、ヒドロキノン体とアルキル化剤、例えばアルキ
ルハライド、アルコールのスルホン酸エステル(例えば
メタンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エ
ステルなど)あるいはアルコールそのものを反応させ
る。これらのアルキル化剤はヒドロキノン体１モルに対
し約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。ア
ルキルハライドやアルコールのスルホン酸エステルの場
合には、反応に際して塩基を用い、そのような塩基とし
て、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコラート
類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド
類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基類をヒドロキノン体
１モルに対し約１〜５モル、好ましくは約１〜３モル用
いる。

【００４２】本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒としては反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばベンゼン、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド、１,２−
ジメトキシエタン、あるいはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは
１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、
好ましくは０〜１００℃である。

【００４３】またアルキル化剤としてアルコールを用い
る場合には触媒として酸を用い、このような酸として、
例えば三弗化ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウム等
のルイス酸が汎用され、その量はヒドロキノン体１モル
に対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いる。
反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜
６時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましく
は０〜１００℃である。反応に用いられる溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、
エタノールなどのアルコール類、エーテル、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂
肪族炭化水素類、あるいはこれらの混合溶媒などが好ま
しい。

【００４４】このようにして合成された化合物(Ｉ')は
常法に従って反応混合物から単離することができ、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容
易に精製することができる。化合物(Ｉ')には立体異性
体が存在するが、この異性体単独のみならず、それらの
混合物も本発明に含まれる。上記の反応工程において、
さらに所望により、公知の保護反応、還元反応、アシル
化反応、アルキル化反応、酸化反応、水素添加反応、炭
素鎖延長反応、置換反応および脱保護反応を各々、単独
あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても
化合物(Ｉ')を合成することができる。これらの反応
は、例えば「新実験化学講座 第１４,１５巻 日本化学
編 昭和５２、５３年発行」等に記載された方法に準じ
て行えばよい。

【００４５】前記本発明の各反応および原料化合物合成
の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、こ
れらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよう
な保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じ
て保護基を除去することにより目的化合物を得ることが
できる。アミノ基の保護基としては、例えばホルミル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロ
ピオニルなど)、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基
(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、
ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基(例、
ベンジルカルボニルなど)、トリチル基、フタロイル
基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられ
る。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子(例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基などで置
換されていてもよい。

【００４６】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル基、
トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの基
は、１ないし３個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
ど)、ニトロ基などで置換されていてもよい。ヒドロキ
シル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基(例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
rt−ブチルなど)、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基
(例、ベンジルなど)、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基
(例、アセチル、プロピオニルなど)、ベンゾイル基、Ｃ
_7-10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニ
ルなど)、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１
ないし３個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など)、Ｃ_1-6アルキル基(例、メチル、エチル、
プロピルなど)、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基(例、
ベンジルなど)、ニトロ基などで置換されていてもよ
い。

【００４７】また、これらの保護基の除去方法として
は、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、
例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニル
ヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジ
ウムなどを使用する方法などが用いられる。本発明の化
合物(Ｉ)は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、
転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって
単離精製することができる。また、本発明の化合物(Ｉ)
の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段
などによって単離精製することができるが、単離するこ
となくそのまま反応混合物として次の工程の原料として
供されてもよい。上記反応によって、目的物が遊離の状
態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよ
く、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離
体または他の塩に変換することもできる。かくして得ら
れる化合物(Ｉ)または(Ｉ')は、公知の手段、例えば転
溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等により反応溶液から単離、精製することが
できる。なお、化合物(Ｉ)または(Ｉ')が、コンフィギ
ュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレ
オマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所
望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離す
ることができる。また、化合物(Ｉ)または(Ｉ')が光学
活性体である場合には、通常の光学分割手段によりd
体、l体に分離することができる。

【００４８】本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ'）は、
多価不飽和脂肪酸(リノール酸、γ−リノレン酸、α−
リノレン酸、アラキドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、
エイコサペンタエン酸)の代謝改善、特に、過酸化脂質
生成抑制作用(抗酸化作用)、５−リポキシゲナーゼ系代
謝産物[例、ロイコトリエン類、５−ヒドロペルオキシ
エイコサテトラエン酸(ＨＰＥＴＥ)、５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸(ＨＥＴＥ)、リポキシン類、ロイコ
トキシン類など]の生成抑制作用、トロンボキサンＡ₂合
成酵素の阻害作用、プロスタグランジンＩ₂合成酵素保
持促進作用、ＬＴＤ₄受容体拮抗作用、活性酸素種の消
去作用、ナトリウムチャンネルブロッキング作用、ドー
パミンの異常遊離抑制作用などに基づく中枢障害改善作
用、循環系改善作用や抗アレルギー作用を有する。前記
のこれらの作用のうち、とりわけ、本発明の化合物
（Ｉ）または（Ｉ'）は、過酸化脂質生成抑制作用(抗酸
化作用)およびナトリウムチャンネルブロッキング作用
を顕著に示す。

【００４９】また、化合物（Ｉ）または（Ｉ'）の毒
性、副作用は低い。従って、本発明の化合物（Ｉ）また
は（Ｉ'）は哺乳動物(マウス、ラット、ウサギ、イヌ、
サル、ヒトなど)における例えば血小板凝集による血栓
症、または心、肺、脳、腎における動脈血管平滑筋の収
縮ならびに血管れん縮による虚血性疾患(例えば、心筋
梗塞、脳梗塞、脳卒中)；神経変性疾患(例、パーキンソ
ン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリッヒ氏病、筋ジ
ストロフィ等)、頭部外傷または脊髄外傷などの中枢損
傷にともなう機能障害、記憶障害または情動障害(酸欠、
脳損傷、脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起される神経
細胞壊死などにともなう障害)；脳卒中、脳梗塞後、脳
外科手術または頭部外傷後に起こるけいれんおよびてん
かん；腎炎；肺不全；気管支喘息；炎症；動脈硬化；ア
テローム変性動脈硬化；肝炎；急性肝炎；肝硬変；過敏
症肝臓炎；免疫不全症；活性酸素種(スーパーオキサイ
ド、水酸化ラジカルなど)による酵素、生体組織または
細胞などの障害によって引き起こされる循環器系疾患
(心筋梗塞、脳梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎など)；組織
繊維化現象；または発癌などの諸疾患に対して治療およ
び予防効果を有す。本発明の化合物（Ｉ）または
（Ｉ'）は、例えば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘
息剤、抗アレルギー剤、心または脳の循環器系改善剤、
中枢損傷治療剤、腎炎治療剤、肝炎治療剤、組織繊維化
阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキドン酸カスケード物
質調節改善剤などの医薬として有用である。

【００５０】化合物（Ｉ）または（Ｉ'）は、そのまま
もしくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物(例、錠剤、カプセル剤、液
剤、注射剤、坐剤)として経口的もしくは非経口的に安
全に投与することができる。本発明の医薬組成物中の化
合物（Ｉ）または（Ｉ'）の含有量は、例えば剤形、投
与法、担体などによって異なるが、通常、該組成物の全
量に対して約０.０１ないし約１００重量％である。化
合物（Ｉ）または（Ｉ'）の投与量は投与対象、投与ル
ート、症状などによっても異なるが、例えば、成人の脳
卒中の患者に対して静脈投与するときは、通常１回量と
して約０.１mg／kgないし３０mg／kg体重程度、好まし
くは約０.５mg／kgないし１０mg／kg体重程度を１日１
ないし３回程度投与するのが好都合である。

【００５１】本発明製剤の製造に用いられてもよい薬学
的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各
種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製
剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤
における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝
剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、
防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤な
どの添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例
えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーン
スターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリ
カなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セル
ロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ
糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムなどが挙げられる。

【００５２】崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射
用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補
助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例え
ばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリ
ン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げ
られる。

【００５３】等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−
ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、
ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例え
ば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなど
が挙げられる。

【００５４】

【実施例】以下、実験例、参考例、実施例および製剤例
を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。以下の参考例および実
施例中、特記しない限り、「％」は重量％を、「室温」
は１０〜３０℃を意味し、他の記号は以下の意義を有す
る。 ｓ：シングレット（singlet） ｄ：ダブレット（doublet） ｔ：トリプレット（triplet） ｑ：カルテット（quartet） ｍ：マルチプレット（multiplet） ｂｒ：幅広い Ｊ：結合定数 Ｈz：ヘルツ ＣＤＣl₃：重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ₆：(ジメチルスルホキシド)−ｄ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴

【００５５】実験例１ 過酸化脂質生成抑制作用 （方法）脳ホモゲネートにおいて生成される過酸化脂質
の定量はストークス（Stocks）ら（Cli. Sci. Mol. Me
d. 47, 215 (1974)）のチオバルビツール酸（ＴＢＡ）
法に従って行った。１０週齢のウィスター（Wistar）系
雄性ラットの大脳皮質を摘出し、氷冷したリン酸生理食
塩水緩衝液（４０mＭ ＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄、０.１
４２Ｍ ＮaＣl、pＨ７.４）中にてホモゲナイズ後、１,
０００×ｇで１０分間遠心し、その上清を実験に用い
た。この上清（１ml）に被検薬（エタノール１０μl溶
解）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。
反応は３５％過塩素酸液２００μl添加により停止さ
せ、１３,０００×ｇで１０分間遠心し、その上清１.０
mlに１％チオバルビツール酸溶液２５０μlを添加し、
１００℃で１５分間加熱した後、比色定量（５３２nm）
法を用いて過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒ
ド量を測定した。 （結果）前記式（Ａ）で表される化合物（以下、化合物
（Ａ）と称する）のＩＣ₅₀値は３.５±０.５６μＭ、ビ
タミンＥのＩＣ₅₀値は２０３±４３μＭであった。この
結果から、本発明の化合物（Ａ）は、優れた過酸化脂質
生成抑制作用を示すことが明らかである。

【００５６】実験例２ Ｎa⁺チャンネル（サイト（Site）１、サイト２）への結
合親和性 （方法）ＳＤ系雄性ラット（７〜８週齢）の前脳を用
い、組織は氷冷下１０倍量（v／w）の５０mＭ ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液（コリンクロリド１３０、グルコース５.
５、ＭgＳＯ₄０.８、ＫＣl５.４mＭ、pＨ７.４）中でホ
モゲナイズし、遠心分離（１,０００×ｇ、１５分間）
後、その上清を実験に用いた。サイト１の結合実験はそ
れぞれ２５μlの被検薬、[³Ｈ]−サキシトキシン（最終
濃度２nＭ）および組織ホモゲネート（２００μl）を加
え、３７℃で３０分間インキュベートして行った。ま
た、サイト２の結合実験はそれぞれ２５μlの被検薬、[
³Ｈ]−バトラコトキシン（最終濃度２nＭ）および組織
ホモゲネート（２００μl）を加え、３７℃で４５分間
インキュベートして行った。反応はいずれもワットマン
（Whatman）ＧＦ／Ｃフィルターで吸引ろ過して終了
し、フィルターは５mＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（コリンク
ロリド１６３、ＣaＣl₂１.８、ＭgＳＯ₄０.８mＭ、pＨ
７.４）１０mlで洗浄した。非特異的結合はサイト１に
ついては１.０μＭのテトロドトキシン存在下で、ま
た、サイト２についてはアコニチン２００μＭ存在下で
行った。放射活性は液体シンチレーションカウンター
（ベックマン（Beckman）、ＬＳ３８０１）を用いて測
定した。 （結果）化合物ＡはＮa⁺チャンネルのサイト１に対して
全く作用を示さず、サイト２に対してＩＣ₅₀値０.９μ
Ｍを示した。この結果から、本発明の化合物Ａは毒物で
あるテトロドトキシンとは全く違ったタイプのナトリウ
ムチャンネルブロッカーであることが明らかである。

【００５７】参考例１ １,４−ジアセトキシ−５,６−ジメトキシ−２−メチル
ベンゼン コエンザイムＱ₀２５gおよび無水酢酸３９mlのピリジン
溶液１２０mlに亜鉛１１gを加えて、３０分間攪拌し
た。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残
渣に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝１:１)
で精製して、表題化合物３１gを得た。収率９５％。油
状。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;２.１１(３Ｈ,s)、
２.３２(３Ｈ,s)、２.３５(３Ｈ,s)、３.８４(３Ｈ,
s)、３.８６(３Ｈ,s)、６.６７(１Ｈ,s)。

【００５８】参考例２ ４−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−５−メチルフェ
ノール １,４−ジアセトキシ−５,６−ジメトキシ−２−メチル
ベンゼン３１gのメタノール２００ml溶液に炭酸カリウ
ム９.８gの水溶液１５０mlを加えて、アルゴン雰囲気
下、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷した
後塩酸１１mlを加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。これを減圧下で濃縮して、表題化合物
２６gを得た。収率９０％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl
₃)δppm;２.０８(３Ｈ,s)、２.３３(３Ｈ,s)、３.８５
(３Ｈ,s)、３.９１(３Ｈ,s)、５.５８(１Ｈ,br s)、６.
５６(１Ｈ,s)。

【００５９】参考例３ １−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−６−メチル−４
−(２−メチル−２−プロペニル)ベンゼン ４−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−５−メチルフェ
ノール２６g、塩化メタリル１３mlおよび炭酸カリウム
１８gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液２００ml
を、アルゴン雰囲気下、６５℃で１５時間攪拌した。反
応液に水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝
４:１)で精製して、表題化合物２７gを得た。収率８４
％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;１.８５(３Ｈ,
s)、２.１１(３Ｈ,s)、２.３４(３Ｈ,s)、３.８７(３
Ｈ,s)、３.８８(３Ｈ,s)、４.４４(２Ｈ,s)、５.００
(１Ｈ,s)、５.１２(１Ｈ,s)、６.５０(１Ｈ,s)。

【００６０】参考例４ ４−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−５−メチル−６
−(２−メチル−２−プロペニル)フェノール １−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−６−メチル−４
−(２−メチル−２−プロペニル)ベンゼン２７gおよび
Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン２００mlの混合物を、アルゴ
ン雰囲気下、２００℃で６時間攪拌した。反応液を冷却
した後、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンを減圧下で留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル＝８５:１５から７５:２５)で精製し
て、表題化合物２４gを得た。収率８７％。非晶。¹Ｈ−
ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;１.８０(３Ｈ,s)、１.９９(３
Ｈ,s)、２.３４(３Ｈ,s)、３.３３(２Ｈ,s)、３.８４
(３Ｈ,s)、３.９１(３Ｈ,s)、４.４３(１Ｈ,s)、４.７
４(１Ｈ,s)、５.７１(１Ｈ,s)。

【００６１】参考例５ ５−アセトキシ−２−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ
−６,７−ジメトキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン ４−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−５−メチル−６
−(２−メチル−２−プロペニル)フェノール３.０gおよ
び酢酸ナトリウム１.０gの酢酸溶液４０mlに臭素１.９g
を加えて、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液に
水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル＝８５:１５から４:１)で精製して、表題化合物２.
５gを得た。収率６５％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)
δppm;１.６６(３Ｈ,s)、１.９９(３Ｈ,s)、２.３３(３
Ｈ,s)、２.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.８Ｈz)、３.２７(１
Ｈ,d,Ｊ＝１５.８Ｈz)、３.５６(２Ｈ,s)、３.８３(３
Ｈ,s)、３.９１(３Ｈ,s)。

【００６２】参考例６ ２−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキ
シ−２,４−ジメチルベンゾフラン−５−オール ５−アセトキシ−２−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ
−６,７−ジメトキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン
２.５gのメタノール溶液２０mlに２.５規定水酸化ナト
リウム水溶液２０mlを加えて、アルゴン雰囲気下、混合
物を室温で１時間攪拌した。反応液を３規定塩酸で酸性
にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル＝８５:１５)で精製して、表題
化合物１.９gを得た。収率８７％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣl₃)δppm;１.６３(３Ｈ,s)、２.０９(３Ｈ,s)、
２.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.６Ｈz)、３.２４(１Ｈ,d,Ｊ
＝１５.６Ｈz)、３.５４(２Ｈ,s)、３.９０(３Ｈ,s)、
３.９２(３Ｈ,s)、５.４２(１Ｈ,s)。

【００６３】参考例７ ２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ−２,４−ジメチ
ル−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]
ベンゾフラン−５−オール ２−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキ
シ−２,４−ジメチルベンゾフラン−５−オール１.２
g、４−フェニルピペリジン１.２gおよびトリエチルア
ミン１.１ mlの混合物を封管中、アルゴン雰囲気下、１
８０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却した後、水、
トリエチルアミンおよび酢酸エチルを加えて震盪した。
有機層を分取した後、これを飽和食塩水で洗浄し、水硫
酸マグネシウム乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル＝４:１)で精製して、表題化合物０.６gを得た。収率
４０％。融点１１２−１１３℃(イソプロピルエーテル
−ヘキサンから再結晶)。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;
１.４５(３Ｈ,s)、１.６７−１.８３(４Ｈ,m)、２.１１
(３Ｈ,s)、２.２０−２.５２(３Ｈ,m)、２.６２(２Ｈ,
s)、２.７５(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、２.９９−３.２
０(２Ｈ,m)、３.１８(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、３.９
０(６Ｈ,s)、５.３８(１Ｈ,s)、７.２０−７.３２(５
Ｈ,m)。

【００６４】参考例８ ５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ
−２,４−ジメチル−２−ベンゾフランメタノール ４−アセトキシ−２,３−ジメトキシ−５−メチル−６
−(２−メチル−２−プロペニル)フェノール３０gのジ
クロロメタン溶液１５０mlに氷冷下でm−クロロ過安息
香酸３２gを加えて、混合物を３０分間攪拌した。反応
液にトリエチルアミン６０mlを加えて、さらに室温で１
時間攪拌した。反応液にハイドロサルファイトナトリウ
ム４gの水溶液２００mlを加えて３０分間攪拌した後
に、２層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル＝７:３から６５:３５)で精製して、表
題化合物２５gを得た。収率７９％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣl₃)δppm;１.４６(３Ｈ,s)、１.９８(３Ｈ,s)、
２.３３(３Ｈ,s)、２.７９(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、
３.１８(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、３.５８−３.７８
(２Ｈ,m)、３.８３(３Ｈ,s)、３.９１(３Ｈ,s)。

【００６５】参考例９ ５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ
−２,４−ジメチル−２−ベンゾフランカルバルデヒド 塩化オキサリル１.５mlのジクロロメタン溶液１００ml
にアルゴン雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシド
２.７mlを加えて、混合物を１０分間攪拌した。これに
５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ
−２,４−ジメチル−２−ベンゾフランメタノール４.６
gのジクロロメタン溶液１０mlを加えて、さらに同温度
で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン１１mlを
加えた後、室温に戻した。反応液を水、１規定塩酸およ
び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、減圧下で濃縮した。残渣でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝３:２)で精製
して、表題化合物３.９gを得た。収率８６％。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;１.５９(３Ｈ,s)、１.９８(３Ｈ,
s)、２.３３(３Ｈ,s)、２.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.８Ｈ
z)、３.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.８Ｈz)、３.８４(３Ｈ,
s)、３.９６(３Ｈ,s)、９.７７(１Ｈ,s)。

【００６６】参考例１０ ５−(５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメ
トキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)ペン
タジエン酸エチル ４−ホスホノクロトン酸トリエチル４.３gのテトラヒド
ロフラン溶液４０mlに、氷冷下、６５％水素化ナトリウ
ム０.７gを加えて、２０分間攪拌した。これに５−アセ
トキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ−２,４
−ジメチル−２−ベンゾフランカルバルデヒド４.０gの
テトラヒドロフラン溶液１５mlを加えて、混合物を室温
で３０分間攪拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル４:１)で精製して、表題化合物３.１gを得た。収率
５７％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;１.２９
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz)、１.６０(３Ｈ,s)、１.９７(３
Ｈ,s)、２.３３(３Ｈ,s)、３.００(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.４
Ｈz)、３.１１(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.４Ｈz)、３.８４(３
Ｈ,s)、３.９４(３Ｈ,s)、４.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈ
z)、５.８５−５.９５(１Ｈ,m)、６.０７−６.４９(２
Ｈ,m)、７.２０−７.３３(１Ｈ,m)。

【００６７】参考例１１ ５−(５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメ
トキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)吉草
酸エチル ５−(５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメ
トキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)ペン
タジエン酸エチル１.３gのエタノール３０ml溶液に５％
パラジウム炭素０.１gを加えて、混合物を水素雰囲気
下、５０℃で５時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ
液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝７:３)で精製し
て、表題化合物１.１gを得た。収率８６％。油状。¹Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm;１.２５(３Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈ
z)、１.３８−１.５３(２Ｈ,m)、１.４３(３Ｈ,s)、１.
６０−１.８２(４Ｈ,m)、１.９６(３Ｈ,s)、２.２８−
２.３５(２Ｈ,m)、２.３２(３Ｈ,s)、２.７９(１Ｈ,d,
Ｊ＝１５.２Ｈz)、２.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、
３.８２(３Ｈ,s)、３.８９(３Ｈ,s)、４.１２(２Ｈ,q,
Ｊ＝６.８Ｈz)。

【００６８】参考例１２ ５−(２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６,７−ジメ
トキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)吉草
酸 ５−(５−アセトキシ−２,３−ジヒドロ−６,７−ジメ
トキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)吉草
酸エチル２.３gのメタノール２０ml溶液に１規定水酸化
ナトリウム水溶液３０mlを加えて、混合物を室温で２時
間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えて、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して、表題化
合物２.０gを得た。収率９６％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl₃)δppm;１.３９−１.５８(２Ｈ,m)、１.４２(３
Ｈ,s)、１.６２−１.８０(４Ｈ,m)、２.０８(３Ｈ,s)、
２.３７(２Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz)、２.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝
１５.２Ｈz)、２.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、３.９
０(６Ｈ,s)、５.４０(１Ｈ,br s)。

【００６９】参考例１３ ４−[５−(２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６,７−
ジメトキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)
ペンタノイル]モルホリン ５−(２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６,７−ジメ
トキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)吉草
酸２.０g、モルホリン０.８１mlおよび１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
１.４gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２５mlを、
アルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に１
規定塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化
合物２.１gを得た。収率８５％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl₃)δppm;１.３９−１.５５(２Ｈ,m)、１.６０−
１.８０(４Ｈ,m)、２.０７(３Ｈ,s)、２.３２(２Ｈ,t,
Ｊ＝７.２Ｈz)、２.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.０Ｈz)、２.
９５(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.０Ｈz)、３.４０−３.４８(２
Ｈ,m)、３.５７−３.６８(６Ｈ,m)、３.９０(６Ｈ,s)、
５.３７(１Ｈ,s)。

【００７０】参考例１４ ４−[５−(２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６,７−
ジメトキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)
ペンチル]モルホリン ４−[５−(２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６,７−
ジメトキシ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)
ペンタノイル]モルホリン２.６gのテトラヒドロフラン
溶液３０mlに水素化リチウムアルミニウム０.５０gを加
えて、室温で３０分間攪拌した。反応液をハイドロサル
ファイトナトリウム水溶液に注ぎ、不溶物をろ去した。
ろ液を酢酸エチルで抽出して、抽出液を飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:メタノール＝９５:５)で精製して、表題化
合物２.２gを得た。収率８８％。油状。¹Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl₃)δppm;１.２０−１.６０(６Ｈ,m)、１.４１(３
Ｈ,s)、１.６８−１.７９(２Ｈ,m)、２.０８(３Ｈ,s)、
２.２６−２.３６(２Ｈ,m)、２.４２(４Ｈ,t,Ｊ＝４.８
Ｈz)、２.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、２.９４(１
Ｈ,d,Ｊ＝１５.２Ｈz)、３.７１(４Ｈ,t,Ｊ＝４.8Hz)、
３.９０(６Ｈ,s)、５.３５(１Ｈ,br s)。

【００７１】実施例１ （Ｓ）−２−[２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(４−
フェニルピペリジン−１−イル)プロピル]−３,５,６−
トリメチル−１,４−ベンゾキノン

【００７２】

【化１０】

【００７３】（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−[(４−フェニルピペリジン−１−イ
ル)メチル]−５−ベンゾフラン−５−アミン０.４gをエ
タノール２０mlに溶かし、フレミ(Ｆremy)塩１.３gを蒸
留水１０mlに懸濁して加えた。反応液を室温で３０分間
かきまぜた後、水で希釈して生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を１規定塩酸で逆抽出し、水層を飽和炭酸
水素ナトリウムで中和した後、成績体を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後
濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、塩酸−エタノー
ル溶液を加えて濃縮した。得られた粗成績体をエタノー
ルから再結晶して表題化合物５０mgを得た。収率１１
％。融点 １８０−１９０℃。 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₃₂ＮＯ₃Ｃl・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値:Ｃ,６８.３８；Ｈ,７.７５；Ｎ,３.３２ 実測値:Ｃ,６８.３９；Ｈ,７.５１；Ｎ,３.５７ 遊離塩基の¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δppm；１.１９(３
Ｈ,s),１.６０−１.９０(４Ｈ,m),２.０４(６Ｈ,s),２.
１１(３Ｈ,s),２.３０−２.６０(３Ｈ,m),２.４１(２
Ｈ,s),２.６４(１Ｈ,d,Ｊ＝１３.４Ｈz),２.８８(１Ｈ,
d,Ｊ＝１３.４Ｈz),２.９０−３.１５(２Ｈ,m),３.４４
(１Ｈ,br s),７.１０−７.４０(５Ｈ,m)。 [α]_D＝−３６.４°（c＝０.２５、ＭeＯＨ） ＭＳスペクトル(ＦＡＢ)(Ｍ:遊離塩基の質量)４２０
([Ｍ＋Ｋ]⁺)、３８２([Ｍ＋Ｈ]⁺)、１７４(ベースピー
ク)。

【００７４】実施例２ ２−[２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(４−フェニル
ピペリジン−１−イル)プロピル]−５,６−ジメトキシ
−３−メチル−１,４−ベンゾキノン塩酸塩

【００７５】

【化１１】

【００７６】実施例１と同様の方法により、２,３−ジ
ヒドロ−６,７−ジメトキシ−２,４−ジメチル−２−
[(４−フェニルピペリジン−１−イル)メチル]ベンゾフ
ラン−５−オールから表題化合物を得た。収率２４％。
非晶。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm;１.５９(３Ｈ,
s)、１.８０−２.１０(２Ｈ,m)、１.９９(３Ｈ,s)、２.
２３−２.４９(３Ｈ,m)、２.７０−３.７０(６Ｈ,m)、
３.７８(６Ｈ,br s)、３.８０−４.００(２Ｈ,m)、７.
１５−７.４０(５Ｈ,m)、１０.２２(１Ｈ,br s)。

【００７７】実施例３ ２−(２−ヒドロキシ−２−メチル−７−モルホリノヘ
プチル)−５,６−ジメトキシ−３−メチル−１,４−ベ
ンゾキノン塩酸塩

【００７８】

【化１２】

【００７９】実施例１と同様の方法により、４−[５−
(２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６,７−ジメトキ
シ−２,４−ジメチルベンゾフラン−２−イル)ペンチ
ル]モルホリンから表題化合物を得た。収率２２％。非
晶。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm;１.１０−１.８
９(８Ｈ,m)、１.４９(３Ｈ,s)、１.９９(３Ｈ,s)、２.
３８−２.５５(２Ｈ,m)、３.００(４Ｈ,br s)、３.３５
−３.９０(６Ｈ,m)、３.７９(６Ｈ,br s)、１１.００
(１Ｈ,br s)。

【００８０】製剤例１ 化合物（Ａ）を３０％（w／v）ポリエチレングリコール
４００を含む生理食塩水に溶解して化合物（Ａ）の０.
０５％溶液を調製し、滅菌ろ過後、バイアルに１０mlず
つ分注した。バイアル１個当たり５mgの化合物を含有す
る静注剤を製造した。

【００８１】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）または（Ｉ'）は、
過酸化脂質生成抑制作用を有し、かつ低毒性のため、中
枢障害、循環器系疾患、炎症、アレルギー疾患などの治
療や予防のための医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 31/535 ＡＡＭ 31/535 ＡＡＭ ＡＤＤ ＡＤＤ Ｃ０７Ｃ 225/24 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 225/24 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ 307/82 307/82 311/70 311/70

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水
   素原子、アシル化されていてもよい水酸基またはそれぞ
   れ置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基あ
   るいは炭化水素基を示すか、あるいはＲ²およびＲ³は隣
   接する２個の炭素原子と一緒になって置換基を有してい
   てもよい炭化水素環を形成していてもよく、Ｒ⁴はアル
   キル基、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい水酸基、Ｒ⁶お
   よびＲ⁷は、同一または異なって、置換基を有していて
   もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は隣
   接窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環
   を形成していてもよく、ｍは１または２、ｎは１ないし
   ５の整数を示す。]で表わされる化合物またはそのヒド
   ロキノン誘導体あるいはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁶およびＲ⁷が同一または異なって、置
   換基を有していてもよい炭化水素基である場合、Ｒ²お
   よびＲ³が同一または異なって、置換基を有していても
   よいアルコキシ基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒にな
   って置換基を有していてもよい環を形成している請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、同一または異な
   って、 ｉ）水素原子、 ii）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カ
   ルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホ
   ニルおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル
   よりなる群から選ばれる置換基を有していてもよい水酸
   基、 iii）（ａ）１）水酸基、２）Ｃ_1-3アルコキシ、３）Ｃ
   _6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルオキシ、４）Ｃ_6-10アリ
   ールオキシ、５）５ないし１０員のヘテロアリールオキ
   シ、６）メルカプト、７）Ｃ_1-3アルキルチオ、８）Ｃ
   _1-3アルキルスルホニル、９）Ｃ_1-3アルキルスルフィニ
   ル、１０）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルチオ、１
   １）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル、１
   ２）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、１
   ３）Ｃ_6-10アリールチオ、１４）５ないし１０員のヘテ
   ロアリールチオ、１５）Ｃ_6-10アリールスルホニル、１
   ６）５ないし１０員のヘテロアリールスルホニル、１
   ７）Ｃ_6-10アリールスルフィニル、１８）５ないし１０
   員のヘテロアリールスルフィニル、１９）ハロゲン、２
   ０）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、２１）Ｃ_2-3アルカ
   ノイル、２２）Ｃ_2-3アルカノイルオキシ、２３）Ｃ_2-3
   アルカノイルアミド、２４）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
   ニルアミノ、２５）３ないし６員の環状アミノ、２６）
   カルボキシル、２７）カルバモイルおよび２８）Ｃ_1-3
   アルキル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ア
   リールおよび５ないし１０員ヘテロアリールよりなる群
   から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい
   アミノよりなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を
   それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケ
   ニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14
   アリールおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル、およ
   び （ｂ）アミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-3
   アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、
   水酸基、カルボキシル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_6-14アリー
   ル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルおよ
   びＣ_1-3アルキルメルカプトよりなる群から選ばれる１
   ないし５個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外
   に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテ
   ロ原子を１ないし３個含む５ないし１０員複素環基、よ
   りなる群から選ばれる１または２個の置換基を有してい
   てもよいアミノ基、 iv）アミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-3ア
   ルキルアミノ、ハロゲン、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシお
   よびＣ_1-6アルキルメルカプトよりなる群から選ばれる
   １ないし５個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコ
   キシ、または ｖ）１）水酸基、２）Ｃ_1-3アルコキシ、３）Ｃ_6-10ア
   リール−Ｃ_1-6アルキルオキシ、４）Ｃ_6-10アリールオ
   キシ、５）５ないし１０員のヘテロアリールオキシ、
   ６）メルカプト、７）Ｃ_1-3アルキルチオ、８）Ｃ_1-3ア
   ルキルスルホニル、９）Ｃ_1-3アルキルスルフィニル、
   １０）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルチオ、１１）Ｃ
   _6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル、１２）Ｃ
   _6-10アリール−Ｃ_1-6アルキニルスルフィニル、１３）
   Ｃ_6-10アリールチオ、１４）５ないし１０員のヘテロア
   リールチオ、１５）Ｃ_6-10アリールスルホニル、１６）
   ５ないし１０員のヘテロアリールスルホニル、１７）Ｃ
   _6-10アリールスルフィニル、１８）５ないし１０員のヘ
   テロアリールスルフィニル、１９）ハロゲン、２０）Ｃ
   _1-4アルコキシ−カルボニル、２１）Ｃ_2-3アルカノイ
   ル、２２）Ｃ_2-3アルカノイルオキシ、２３）Ｃ_2-3アル
   カノイルアミド、２４）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
   アミノ、２５）３ないし６員の環状アミノ、２６）カル
   ボキシル、２７）カルバモイルおよび２８）Ｃ_1-3アル
   キル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリー
   ルおよび５ないし１０員のヘテロアリールよりなる群か
   ら選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいア
   ミノよりなる群から選ばれる１ないし５個の置換基をそ
   れぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
   ル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14ア
   リールおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルを示す
   か、あるいはＲ²およびＲ³が隣接する２個の炭素原子と
   一緒になって、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸
   基、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選ばれる１な
   いし３個の置換基でそれぞれ置換されていもよいＣ_6-14
   芳香族炭化水素環またはＣ_5-8シクロアルケンを形成し
   ていてもよく、 Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル、 Ｒ⁵が、ｉ）ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリー
   ル、Ｃ_7-10アラルキルおよびニトロよりなる群から選ば
   れる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
   Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-10アラルキル、
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボ
   ニル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル、テトラヒドロピ
   ラニルまたはテトラヒドロフラニルまたはii）Ｃ_1-6ア
   ルキル、Ｃ_6-10アリールおよびＣ_7-10アラルキルよりな
   る群から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有し
   ていてもよいホルミルまたはシリルを置換基として有し
   ていてもよい水酸基、 Ｒ⁶およびＲ⁷が同一または異なって、１）水酸基、２）
   Ｃ_1-3アルコキシ、３）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル
   オキシ、４）Ｃ_6-10アリールオキシ、５）５ないし１０
   員のヘテロアリールオキシ、６）メルカプト、７）Ｃ
   _1-3アルキルチオ、８）Ｃ_1-3アルキルスルホニル、９）
   Ｃ_1-3アルキルスルフィニル、１０）Ｃ_6-10アリール−
   Ｃ_1-6アルキルチオ、１１）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アル
   キルスルホニル、１２）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキ
   ルスルフィニル、１３）Ｃ_6-10アリールチオ、１４）５
   ないし１０員のヘテロアリールチオ、１５）Ｃ_6-10アリ
   ールスルホニル、１６）５ないし１０員のヘテロアリー
   ルスルホニル、１７）Ｃ_6-10アリールスルフィニル、１
   ８）５ないし１０員のヘテロアリールスルフィニル、１
   ９）ハロゲン、２０）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、
   ２１）Ｃ_2-3アルカノイル、２２）Ｃ_2-3アルカノイルオ
   キシ、２３）Ｃ_2-3アルカノイルアミド、２４）Ｃ_1-4ア
   ルコキシ−カルボニルアミノ、２５）３ないし６員の環
   状アミノ、２６）カルボキシル、２７）カルバモイルお
   よび２８）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アル
   キル、Ｃ_6-10アリールおよび５ないし１０員のヘテロア
   リールよりなる群から選ばれる１または２個の置換基を
   有していてもよいアミノよりなる群から選ばれる１ない
   し５個の置換基をそれぞれ有していてもよいＣ_1-6アル
   キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
   ロアルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_6-10アリール−Ｃ
   _1-6アルキルを示すか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷が隣接窒
   素原子と一緒になって、アミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキル
   アミノ、ジ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ハロゲン、ニト
   ロ、スルホ、シアノ、水酸基、カルボキシル、Ｃ_1-5ア
   ルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-4アル
   キル−カルボニルおよびＣ_1-3アルキルメルカプトより
   なる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していて
   もよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素
   原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
   原子を含んでいてもよい３ないし７員含窒素複素環を形
   成している請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が同一または異なっ
   て、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシである請求項
   １記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルである請求項１記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁵が水酸基である請求項１記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒にな
   って、アミノ、モノ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-3
   アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、
   水酸基、カルボキシル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_6-14アリー
   ル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルおよ
   びＣ_1-3アルキルメルカプトよりなる群から選ばれる１
   ないし５個の置換基を有していてもよい、炭素原子およ
   び窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
   ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
   い３ないし７員飽和含窒素複素環を形成している請求項
   １記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接窒素原子と一緒にな
   って、Ｃ_6-14アリールを置換基として有していてもよ
   い、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子
   および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
   を含んでいてもよい６員含窒素複素環を形成している請
   求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、Ｒ²およびＲ³が
    同一または異なってＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキ
    シ、Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル、Ｒ⁵が水酸基、Ｒ⁶およびＲ⁷
    が隣接窒素原子と一緒になって、Ｃ_6-14アリールを置換
    基として有していてもよい、炭素原子および窒素原子以
    外に窒素原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
    のヘテロ原子を含んでいてもよい６員含窒素複素環を形
    成しており、ｍが１、およびｎが１または５である請求
    項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ヒドロキノン誘導体が式（Ｉ'）: 【化２】 [式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なって、水素原
    子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有
    していてもよい芳香環基またはアシル基を、その他の記
    号は請求項１記載と同意義を示す。]で表される化合物
    またはその塩である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ２−[２−ヒドロキシ−２−メチル−
    ３−(４−フェニルピペリジン−１−イル)プロピル]−
    ３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノンまたはそ
    の塩である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 (Ｓ)−２−[２−ヒドロキシ−２−メ
    チル−３−(４−フェニルピペリジン−１−イル)プロピ
    ル]−３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノンまた
    はその塩である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】 式（II）： 【化３】 [式中、Ｙは−ＮＲ⁸Ｒ⁹または−ＯＲ¹⁰（式中、Ｒ⁸、Ｒ
    ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なって、水素原子、置換基
    を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）
    を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で
    表される化合物またはその塩を酸化反応に付し、得られ
    た化合物を所望により保護反応、還元反応、アシル化反
    応、アルキル化反応、酸化反応、水素添加反応、炭素鎖
    延長反応、置換反応および脱保護反応から選ばれる１以
    上の反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物
    の製造法。
15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物を含有する医薬
    組成物。
16. 【請求項１６】 過酸化脂質生成抑制剤である請求項１
    ５記載の組成物。
17. 【請求項１７】 中枢損傷に伴う機能障害治療剤である
    請求項１５記載の組成物。
18. 【請求項１８】 中枢損傷が頭部外傷または脊髄外傷で
    ある請求項１７記載の組成物。
19. 【請求項１９】 記憶または情動障害治療剤である請求
    項１５記載の組成物。
20. 【請求項２０】 脳損傷、脳卒中または脳梗塞により惹
    起される神経細胞壊死に伴う記憶または情動障害の治療
    剤である請求項１９記載の組成物。
21. 【請求項２１】 心または脳の循環器系改善剤である請
    求項１５記載の組成物。
22. 【請求項２２】 脳浮腫治療剤である請求項１５記載の
    組成物。