ES2308226T3 - Proceso para la produccion de micofenolato mofetil. - Google Patents
Proceso para la produccion de micofenolato mofetil. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la purificación del micofenolato mofetil [ácido micofenólico 2-(4-morfolinil)-etil éster] de fórmula eliminando sus sub-productos, por lo cual una solución o suspensión de micofenolato mofetil se trata con una amina primaria o secundaria.
Description
Proceso para la producción de micofenolato
mofetil.
La presente invención se relaciona con nuevos
procesos en la purificación del micofenolato mofetil de fórmula
I
Como consecuencia de su actividad
inmunosupresiva, antiinflamatoria, antiviral y
anti-tumor, el micofenolato mofetil [ácido
micofenólico 2-(4-morfolinil)etil éster, o
(4E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico
ácido-2-(4-morfolinil)-etil
éster de acuerdo con el Merck Index / 13th Edition / Monograph
number 6352] se utiliza como el componente activo de preparaciones
farmacéuticas, por ejemplo en la prevención de reacciones de
rechazo después de los trasplantes, en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, psoriasis, desórdenes inflamatorios tales
como artritis reumática, así como enfermedades virales y
tumores.
La producción del micofenolato mofetil a partir
del producto de fermentación del ácido micofenólico y la
4-(2-hidroxietil) morfolina es un procedimiento
exigente debido a la función básica de la fracción de morfolina y la
polifuncionalidad del ácido micofenólico.
Un proceso conocido comprende, por ejemplo, la
esterificación sin un catalizador con tiempos de reacción
relativamente largos.
Otros procesos conocidos para la producción del
micofenolato mofetil se realizan, por ejemplo, vía un cloruro de
ácido del ácido micofenólico, que se produce con el cloruro de
tionil, o vía la activación con carbodiimida. Se considera que
estos dos métodos tienen poca o ninguna idoneidad para la producción
del micofenolato mofetil en la pureza farmacéuticamente aceptable,
especialmente debido a las impurezas que se originan, i.e. los
sub-productos que ocurren durante el proceso. Estos
sub-productos son, en particular, los dímeros por
ejemplo de fórmula II:
Se ha encontrado sorprendentemente que el
micofenolato mofetil se puede producir con una alta pureza y con un
alto rendimiento, modificando el proceso de cloruro de ácido
descrito anteriormente. Este nuevo proceso para la producción del
micofenolato mofetil, tal como se describe aquí, es por
consiguiente, extremadamente atractivo en consideración al
rendimiento económico.
También se ha encontrado sorprendentemente que,
los sub-productos diméricos, de ahora en adelante
llamados "dímeros", por ejemplo de la fórmula II, se pueden
eliminar específicamente a partir de las soluciones o suspensiones
que contienen micofenolato mofetil y los
sub-productos diméricos mencionados anteriormente,
por medio del tratamiento con una amina primaria o secundaria, de
tal manera que el micofenolato mofetil se puede aislar
posteriormente de este, con un buen rendimiento y con una alta
pureza, i.e. prácticamente libre de dímeros.
Este nuevo proceso para la purificación del
micofenolato mofetil, descrito aquí, es de esta manera de interés
en el uso industrial.
Utilizando el proceso de acuerdo con la
invención, el micofenolato mofetil se obtiene como la base libre en
un alto grado de pureza farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la invención comprende un proceso
para la purificación del micofenolato mofetil de fórmula I,
eliminando sus sub-productos, en particular sus
sub-productos diméricos, por lo cual una solución o
una suspensión que contiene el micofenolato mofetil y sus
sub-productos, en particular sus
sub-productos diméricos, se trata con una amina
primaria o secundaria.
El tratamiento con una amina primaria o
secundaria por este medio, se lleva a cabo de tal manera que la
solución o suspensión del micofenolato mofetil y sus
sub-productos se realiza en contacto con la amina
bajo condiciones controladas.
El proceso de acuerdo con la invención para la
purificación del micofenolato mofetil mediante el tratamiento con
la amina es especialmente apropiado, para extraer el micofenolato
mofetil a partir de las mezclas de reacción como se obtuvieron bajo
la esterificación de un derivado reactivo del ácido micofenólico con
la 4-(2-hidroxietil)morfoli-
na.
na.
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Otro aspecto de la invención comprende un
proceso para la purificación del micofenolato mofetil, el cual
consiste de las siguientes etapas de reacción:
a) activación del ácido micofenólico formando un
derivado reactivo en un solvente inerte de acuerdo con métodos
conocidos,
b) reacción del derivado reactivo del ácido
micofenólico con la 4-(2-hidroxietil) morfolina,
mediante esterificación con el micofenolato mofetil bajo
condiciones de reacción ácidas,
c) tratamiento de este con una amina primaria o
secundaria, y
d) aislamiento de la base libre del micofenolato
mofetil de acuerdo con métodos conocidos.
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Otro aspecto de la invención comprende un
proceso para la purificación del micofenolato mofetil, el cual
contiene sub-productos, que comprende las
siguientes etapas de reacción:
a) preparación de una solución o suspensión del
micofenolato mofetil como una base libre en un solvente inerte,
b) tratamiento de este con una amina primaria o
secundaria, y
c) aislamiento del micofenolato mofetil.
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Otro aspecto de la invención comprende un
proceso para la producción y purificación del micofenolato mofetil,
el cual comprende las siguientes etapas:
a) activación del ácido micofenólico formando un
derivado reactivo, por métodos conocidos,
b) reacción del derivado reactivo del ácido
micofenólico con la 4-(2-hidroxietil) morfolina,
mediante la esterificación con el micofenolato mofetil bajo
condiciones de reacción ácidas,
c) tratamiento de la mezcla de reacción con una
amina primaria o secundaria,
d) aislamiento de micofenolato mofetil a través
de la formación de una sal de adición de ácido, y
e) liberación de la base libre del micofenolato
mofetil a partir de la sal de adición de ácido por métodos
conoci-
dos.
dos.
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La sal de adición de ácido del micofenolato
mofetil es, por ejemplo, el oxalato.
A través del tratamiento con la amina de acuerdo
con la invención, se puede obtener el micofenolato mofetil como la
base libre en un alto grado de pureza farmacéuticamente aceptable,
por lo cual el contenido de dímeros cae en o debajo del umbral de
detectabilidad, i.e. con un contenido de dímeros de 0.1 a 0.03%
(porcentaje de área de HPLC) o menos.
El micofenolato mofetil, que ha sido purificado
por el proceso de acuerdo con la invención, y que es libre de o
tiene un bajo contenido de dímeros, por ejemplo la base libre del
micofenolato mofetil, se puede utilizar para producir sales
farmacéuticamente aceptables del micofenolato mofetil por métodos
conocidos.
Por un "solvente inerte" como se describe
en la presente invención se entiende un solvente que es inerte a
los socios de reacción bajo las condiciones de reacción descritas
aquí, especialmente un solvente que es inmiscible o solo muy poco
miscible con agua, tal como ácido acético alquilester
(C_{1}-C_{4}), por ejemplo acetato de etilo o
isopropil acetato, o hidrocarburos halogenados, por ejemplo el
diclorometano, opcionalmente en la presencia de un
co-solvente. Apropiados co-solventes
son las amidas, tales como la N,N-dimetilformamida
o la N,N-dimetilacetamida, o amidas cíclicas, por
ejemplo la N-metilpirrolidona, o úreas cíclicas, por
ejemplo
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMEU) o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU).
Las combinaciones preferidas especialmente son,
las mezclas de acetato de etilo y
N,N-dimetilformamida, y de diclorometano y
N,N-dimetilformamida.
Por "sales farmacéuticamente aceptables"
del micofenolato mofetil, como se describe en la presente invención,
se entiende por ejemplo el clorhidrato.
Por "sub-productos
diméricos" o "dímeros", tal como se describe aquí, se
entienden los compuestos diméricos que se forman durante la
reacción de esterificación del derivado reactivo del ácido
micofenólico con la
4-(2-hidroxietil)morfolina para formar el
micofenolato mofetil. Aparte de los dímeros, otros
sub-productos también se pueden formar, por ejemplo
sub-productos triméricos o poliméricos.
Por "derivado reactivo del ácido
micofenólico" tal como se describe aquí, se entiende por ejemplo
un haluro ácido, preferiblemente un cloruro de ácido.
Detección del contenido diméricos del
micofenolato mofetil se lleva a cabo utilizando métodos conocidos de
HPLC; el umbral de detectabilidad consiste del 0.03% (porcentaje de
área de HPLC), i.e. contenidos diméricos de < 0.03% no cuentan
por ser detectables.
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Las aminas primarias o secundarias apropiadas en
solventes orgánicos corrientes son aminas solubles de fórmula I
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- por lo cual R_{1} puede representar un
hidrógeno o Y, y
- por lo cual X y Y pueden ser idénticos o
diferentes, y X o Y pueden cada uno ser
- a)
- hidrógeno, o
- b)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido, que opcionalmente se interrumpe por un heteroátomo de la serie de nitrógeno, oxígeno o azufre o por un grupo alquileno, o
- c)
- un grupo arilo opcionalmente sustituido, o
- d)
- un heterociclo aromático opcionalmente básico, o
- e)
- un anillo alifático de 3 a 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que opcionalmente puede contener heteroátomos de la serie de nitrógeno u oxígeno, o
por lo cual X con R_{1} puede
formar un anillo alifático de 3 a 8 miembros saturado o insaturado
opcionalmente sustituido, que opcionalmente puede contener
heteroátomos de la serie de nitrógeno u
oxígeno.
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Los sustituyentes apropiados son grupos alquilo,
carboxilo, alcoxi o hidroxi, o grupos arilo que opcionalmente
contienen grupos alquilo, carboxilo, alcoxi o hidroxi, o grupos
amino, monoalquil- o monoaril-aminas, dialquil- o
diaril-aminas, un grupo trialquilamonio o
triarilamonio, una amina cíclica o un heterociclo básico.
Las aminas apropiadas son las
monoalquilaminas-C_{2}-C_{6},
por ejemplo n-butilamina, y di- o poliaminas, por
ejemplo etilenodiamina, diaminobutano, diaminopentano,
diaminohexano, diaminociclohexanos, o dimetilaminopropilamina, por
ejemplo
3-N,N-dimetilamino-1-propilamina,
que después de la reacción con los dímeros, produce un derivado de
amida del ácido micofenólico que es fácilmente extraíble de los
solventes orgánicos.
Por "solventes orgánicos corrientes", como
se describe anteriormente, se entienden las cetonas, por ejemplo
acetona o metil isobutil cetona, alcoholes
C_{1}-C_{4}, nitrilos, por ejemplo acetonitrilo,
o los solventes inertes definidos anteriormente, opcionalmente en
la presencia de los co-solventes mencionados
anteriormente, o mezclas de estos.
La producción del micofenolato mofetil se puede
realizar, por ejemplo, como sigue:
La activación del ácido micofenólico puede tener
lugar por ejemplo, por la tecnología Vilsmeier (de acuerdo con
Vilsmeier A., Chem.-Ztg. [Chem Journal] 75, 133-135,
1951; CD Römpp Chemie Lexikon - Version 1.0, Stuttgart/New York:
Georg Thieme Verlag 1995), por ejemplo con un reactivo aislado
Vilsmeier, por ejemplo
N,N-dimetil(clorometileno) cloruro de
iminio, o por activación in situ, por ejemplo con una amida
orgánica tal como N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida en combinación con un agente de
halogenación, por ejemplo oxalil cloruro.
La cantidad del reactivo de activación puede
mantenerse baja, por razones económicas. Por ejemplo, 1 a 1.5
equivalentes molar, preferiblemente 1.05 a 1.3 equivalentes molar,
del reactivo de Vilsmeier, o reactivo de Vilsmeier preparado in
situ, se utilizan. La preparación in situ del reactivo de
Vilsmeier en la combinación N,N-dimetilformamida y
oxalil cloruro se prefiere, por lo cual la proporción de
N,N-dimetilformamida con el oxalil cloruro es 10 :
1 a 1 : 2, preferiblemente 1 : 1 a 1 : 1.2.
Los solventes apropiados para la activación del
ácido micofenólico son los solventes inertes descritos
anteriormente, opcionalmente en la presencia de un
co-solvente como se enumera anteriormente.
La activación del ácido micofenólico se puede
realizar a temperaturas de -20ºC a temperatura ambiente, por
ejemplo de -20ºC a +25ºC, por ejemplo de -10ºC a +10ºC,
preferiblemente a 0ºC.
Como alternativa, la activación del ácido
micofenólico también puede tener lugar con agentes de halogenación
corrientes, por ejemplo cloruro de tionil, o compuestos de fósforo
halogenados, por ejemplo tricloruro de fósforo, oxicloruro de
fósforo y pentacloruro de fósforo, o
2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina
o
5-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina.
La posterior reacción del derivado reactivo del
ácido micofenólico, por ejemplo el cloruro de ácido, con la
4-(2-hidroxietil)morfolina se lleva a cabo
por ejemplo de tal manera que el alcohol
4-(2-hidroxietil)morfolina se adiciona a la
solución del cloruro de ácido bajo condiciones controladas, por
ejemplo sobre ca. 2 a ca. 180 minutos, preferiblemente durante ca.
10 a ca. 60 minutos, de tal manera que el exceso del alcohol libre
se conserva a un nivel relativamente bajo.
El ácido clorhídrico que se libera en la
reacción de acilación por consiguiente baja la alcalinidad de la
mezcla de reacción, de tal manera bajo las condiciones de reacción
ácidas resultantes, la formación de sub-productos
se suprime en gran medida. La reacción progresa sustancialmente
cuantitativa con poco exceso de la
4-(2-hidroxietil)-morfolina.
Para la reacción de esterificación descrita
aquí, por ejemplo se adicionan, 0.8 a 2.5 equivalentes molar,
preferiblemente 1.05 a 1.3 equivalentes molar, de la
4-(2-hidroxietil)-morfolina.
De acuerdo con una variante preferida del
proceso descrito aquí, la reacción de esterificación se inicia a
temperaturas inferiores y se lleva a cabo a temperaturas más altas
con el fin de completar la reacción.
En otra variante preferida, la
4-(2-hidroxietil)morfolina se adiciona a
temperaturas de 0ºC a 40ºC, por ejemplo de 10ºC a 30ºC,
preferiblemente a temperaturas alrededor de 20ºC, y la reacción se
concluyó a temperaturas de 40ºC a 120ºC, preferiblemente de 40ºC a
60ºC.
Los tiempos de reacción para la reacción de
esterificación de acuerdo con la invención son, por ejemplo, ca. 3
a ca. 20 horas, preferiblemente ca. 5 a ca. 15 horas.
De acuerdo con una variante del proceso, el
micofenolato mofetil se puede aislar posteriormente de la mezcla de
reacción ácida formando una sal de adición de ácido, por ejemplo el
oxalato o clorhidrato, y posteriormente la liberación de la base
libre.
Sí la reacción de esterificación descrita
anteriormente se lleva a cabo en un solvente apolar correspondiente,
por ejemplo un ácido acético alquilester
(C_{1}-C_{4}), por ejemplo acetato de etilo o
isopropil acetato, el micofenolato mofetil se precipita a partir de
la mezcla de reacción ácida directamente como el clorhidrato.
El micofenolato mofetil clorhidrato se aísla por
métodos conocidos, por ejemplo por filtración.
La liberación de la base libre se puede realizar
por ejemplo en un sistema de dos-fases - agua con un
solvente orgánico- con la asistencia de una base tal como hidróxido
de sodio o potasio, un carbonato alcalino o hidrógeno carbonato
alcalino, y micofenolato mofetil se cristaliza por ejemplo de
acetato de etilo o isopropil acetato, o de un alcohol tal como
etanol o isopropanol o una cetona tal como acetona o una combinación
de dichos solventes, opcionalmente después de la evaporación del
solvente.
El solvente orgánico preferido para la
liberación de la base libre es el acetato de etilo o el isopropil
acetato.
Después de que la reacción de esterificación ha
tenido lugar como se describe anteriormente, la mezcla de reacción
se neutraliza, i.e. se lleva a un valor de pH de 5 - 10,
preferiblemente 7 - 9.5, preferiblemente 6 - 8, por ejemplo
mediante el tratamiento de la mezcla de reacción con agua o con base
acuosa diluida, por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, o un
carbonato alcalino o hidrógeno carbonato alcalino.
En otro aspecto de la invención, posteriormente
a la neutralización descrita anteriormente, la mezcla de reacción
se trata con la amina primaria o secundaria como sigue:
La amina se adiciona a la mezcla de reacción ya
sea como un líquido o como una solución en uno de los solventes
inertes como se describe anteriormente.
La amina entonces reacciona con los dímeros
presentes en la mezcla de reacción formando amidas de ácido
micofenólico, que se separan en el aislamiento posterior de la base
libre del micofenolato mofetil.
Sin comprometerse con un mecanismo definido, los
presentes aplicantes suponen que la amina por este medio divide
selectivamente, el éster fenólico de los
sub-productos diméricos, con lo cual la degradación
de estos dímeros se lleva a cabo.
De una manera similar, los
sub-productos tri- o poliméricos que también se
pueden presentar, se dividen y destruyen por la amina.
La cantidad de amina utilizada no es crítica.
Usualmente, para el proceso descrito anteriormente, 0.05 a 0.6
equivalentes molar, preferiblemente 0.1 a 0.5 equivalentes molar, se
utilizan basándose en el ácido micofenólico emplea-
do.
do.
La temperatura durante el tratamiento de la
mezcla de reacción con la amina depende del solvente o la mezcla de
solventes empleados, y está normalmente en un rango de -20ºC a
+50ºC, por ejemplo 0ºC a 40ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente o temperaturas hasta 40ºC.
El tiempo para el tratamiento de la mezcla de
reacción con la amina primaria o secundaria es, por ejemplo, unos
pocos minutos a unas pocas horas, y es dependiente de la cantidad de
amina utilizada.
La presión predominante durante el tratamiento
no es crítica, i.e. puede corresponder a la presión atmosférica,
pero también puede ser inferior o superior que esta.
Cuando la reacción de la amina con los dímeros
ha terminado, el exceso de amina se extrae completamente utilizando
un ácido por métodos conocidos, por ejemplo con ácido clorhídrico
acuoso. Posteriormente, la mezcla de reacción se neutraliza, i.e.
se lleva a un valor de pH de 5 - 9, preferiblemente 6 - 8 por
ejemplo con una base, por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, o
un carbonato alcalino o hidrógeno carbonato alcalino. El
micofenolato mofetil como una base libre, luego se puede aislar por
métodos conocidos, por ejemplo de acetato de etilo o isopropil
acetato.
En otra modalidad del proceso, el micofenolato
mofetil se puede aislar de una mezcla de reacción como la base
libre que se produce, por ejemplo utilizando uno de los
hidrocarburos halogenados descritos anteriormente, preferiblemente
diclorometano, opcionalmente en combinación con un
co-solvente, por lo cual cuando la reacción de
esterificación ha terminado, la mezcla de reacción se neutraliza
como se describe.
La mezcla de reacción luego se trata con la
amina y la extracción ácida y otra neutralización se realizan como
se describe anteriormente. Posteriormente, la mayoría del
hidrocarburo halogenado, preferiblemente el diclorometano, se
retira por evaporación y luego el micofenolato mofetil se aísla como
la base libre del acetato de etilo o isopropil acetato por métodos
conocidos.
En otra modalidad del proceso, la mezcla de
reacción que se produce preferiblemente utilizando uno de los
hidrocarburos halogenados, descritos anteriormente, preferiblemente
el diclorometano, opcionalmente en combinación con un
co-solvente, se neutraliza como se describe
anteriormente después de que la reacción de esterificación ha
terminado. El hidrocarburo halogenado, preferiblemente el
diclorometano, luego se evapora, se adiciona acetato de etilo al
residuo resultante; y la mezcla de reacción se trata con la amina,
se extrae bajo condiciones ácidas, y se neutraliza otra vez como se
describe anteriormente. El micofenolato mofetil posteriormente se
aísla como la base libre de acetato de etilo o isopropil acetato de
acuerdo con métodos conocidos.
Otro aspecto de la invención comprende un
proceso para la purificación del micofenolato mofetil que contiene
sub-productos, que se pueden llevar a cabo como
sigue:
El micofenolato mofetil que contiene, por
ejemplo, los sub-productos diméricos, por ejemplo el
micofenolato mofetil como la base libre o micofenolato mofetil como
la sal de adición de ácido, por ejemplo como el oxalato o
clorhidrato, se disuelve o suspende en un solvente que es inmiscible
con o pobremente miscible con agua, por ejemplo un ácido acético-
alquiléster C_{1}-C_{4}, o por ejemplo un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, opcionalmente en la
presencia de un co-solvente, por ejemplo una amida
orgánica o un alcohol.
Posteriormente, cuando el micofenolato mofetil
contiene como sub-productos diméricos del
micofenolato mofetil como la sal de adición de ácido, en primer
lugar, se libera la base libre del micofenolato mofetil.
La liberación de la base libre puede tener
lugar, por ejemplo, en un sistema de dos fases - agua con un
solvente orgánico - con la asistencia de una base tal como
hidróxido de sodio o potasio, un carbonato alcalino o hidrógeno
carbonato alcalino.
La solución o suspensión resultante es la
tratada con la correspondiente amina primaria o secundaria como se
describe anteriormente, rompiendo los sub-productos
diméricos. Normalmente 0.05 a 0.6 equivalentes molar de amina,
preferiblemente 0.1 a 0.5 equivalentes molar, se utilizan para esta,
basándose en el micofenolato mofetil empleado.
Posteriormente, el micofenolato mofetil se aísla
por métodos conocidos, por ejemplo cristalización del acetato de
etilo o un alcohol tal como etanol o isopropanol, o una cetona tal
como acetona, o una combinación de los citados solventes,
opcionalmente después de retirar el solvente por evaporación. El
solvente orgánico preferido es el acetato de etilo o el isopropil
acetato.
Como alternativa, el micofenolato mofetil, por
ejemplo como la base libre, se disuelve o suspende en un solvente
que es miscible con agua, por ejemplo acetona, o un alcohol tal como
metanol, la solución o suspensión resultante se trata con la
correspondiente amina, y entonces el micofenolato mofetil se extrae
en un solvente que es inmiscible con o pobremente miscible con
agua, y el micofenolato mofetil se aísla por métodos conocidos.
Una ventaja adicional del proceso descrito aquí
es que los tiempos de reacción son relativamente cortos durante la
reacción de esterificación.
Al emplear el proceso, descrito como otro
aspecto de la invención, para la purificación del micofenolato
mofetil a través del tratamiento con una amina, se obtiene el
micofenolato mofetil por ejemplo como la base libre o como el
oxalato con un contenido de dímeros de un máximo de 0.15%
(porcentaje de área de HPLC) o menos, por ejemplo 0.1 a 0.03%
(porcentaje de área de HPLC) o menos, por ejemplo 0.08% o menos, por
ejemplo 0.05% o menos.
El proceso descrito aquí para la producción del
micofenolato mofetil es por consiguiente económicamente atractivo,
cuando la producción del micofenolato mofetil como una base libre o
como las sales farmacéuticamente aceptables de este, por ejemplo el
clorhidrato, en la forma pura farmacéuticamente aceptable.
Por otra parte, el tratamiento con la amina
descrito aquí es de interés en la aplicación industrial, ya que
permite altos rendimientos, que se han de alcanzar en tiempos de
reacción relativamente cortos.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de
ilustrar la invención más completamente, sin limitar su alcance.
Todas las temperaturas se dan en grados centígrados y están sin
corregir.
Ejemplo
1a
9.094 g de ácido micofenólico se adicionan a
temperatura ambiente a una mezcla de 140 ml de acetato de etilo y
3.12 ml de N,N-dimetilformamida. La suspensión se
enfría a 0º, y posteriormente 3.05 ml de oxalil cloruro, se
disuelven en 15 ml de acetato de etilo, se adicionan gota a gota
durante ca. 20 minutos, por lo cual, se obtiene una solución. La
solución se agita por otros 140 minutos a 0º a 2º y luego se
calienta a 20º. A continuación, una solución de 4.16 ml de
4-(2-hidroxietil)morfolina en 20 ml de
acetato de etilo se adiciona durante el transcurso de ca. 20
minutos de 20º a 22º, por lo cual, se forma una suspensión después
de las primeras gotas. La suspensión se calienta a 60º y se agita a
esta temperatura por ca. 20 horas. El compuesto de título luego se
aísla por filtración de la suspensión caliente a través de un filtro
de succión, se lava dos veces, cada vez con 25 ml de acetato de
etilo se calienta a 60º, y se seca en vacío durante la noche a
temperatura ambiente.
Peso del micofenolato mofetil clorhidrato: 11.85
g
Pureza de HPLC: 97.8%
Ejemplo
1b
10 g del micofenolato mofetil clorhidrato
obtenido en el ejemplo 1a se suspendieron en 100 ml de acetato de
etilo. Se adicionan 50 ml de agua y se agitan hasta que se obtiene
una solución de dos fases. A continuación, el valor de pH se ajustó
de ca. 2.0 a pH entre 7.4 y 7.5, utilizando ca. 30 ml de solución
saturada de NaHCO_{3}, las fases se separan y la fase orgánica se
lava en primer lugar con una mezcla de 50 ml de agua y 2.5 ml de
solución saturada de NaHCO_{3}, y luego dos veces con 50 ml de
agua cada vez. La fase de acetato de etilo, luego se mezcla con 1 g
de carbón activado y se agita por 10 minutos a temperatura ambiente.
El carbón activado se retira por filtración, la torta de filtrado
se lava con 10 ml de acetato de etilo, y las fases combinadas se
concentraron a ca. 40 g por evaporación en vacío. El residuo se
siembra con el compuesto de título, la suspensión resultante se
agita por una hora a temperatura ambiente y luego se enfría a ca.
-20º. Después se deja en reposo durante la noche en un refrigerador
a ca. -20º, el compuesto de título se aísla a través de un filtro
de succión, se lava con 5 ml de cold acetato de etilo y se seca
durante la noche en vacío.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 6.71 g
Pureza de HPLC: 99.5%
\vskip1.000000\baselineskip
13.64 g de ácido micofenólico se disuelven a
temperatura ambiente en una mezcla de 196.6 ml de diclorometano y
3.54 ml de N,N-dimetilformamida. La solución se
enfría a ca. 0º, y una solución de 3.85 ml de oxalil cloruro en 14
ml de diclorometano se adiciona gota a gota a la suspensión de poca
densidad a través de un embudo de decantación durante el transcurso
de ca. 35 minutos, por lo cual, nuevamente se obtiene una solución
clara. Posteriormente, el embudo de decantación se enjuaga con 10
ml de diclorometano. Después de que la adición se completa, la
mezcla se agita por cerca de otros 120 minutos a 0º. La solución
luego se lleva a ca. 20º. Una solución de 6.25 ml de
4-(2-hidroxietil)morfolina en 30 ml de
diclorometano se adiciona gota a gota durante el transcurso de ca.
25 minutos. El embudo de decantación se enjuaga con 10 ml de
diclorometano y la solución posteriormente se hierve bajo reflujo
por ca. 12 horas. Posteriormente, la solución se enfría a 20º y se
mezcla con 127 ml de agua. La solución de dos fases se agita por
ca. 30 minutos entre 15º y 20º, y luego el valor de pH se ajusta a
ca. 8.0 con ca. 200 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Las
fases se separan y la fase acuosa luego se extrae con 50 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se mezclan con 75 ml
de agua y 10 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se
agita por ca. 20 minutos y las fases se separan. Se adicionan 1.75
ml de n-butilamina y la solución se agita por ca. 4
horas. La fase de diclorometano, luego se extrae con una mezcla de
50 ml de agua y 10 ml de HCl 2N, las fases se separan, la fase
orgánica se lava con 50 ml de agua y 25 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}, y posteriormente con 50 ml de agua. La solución se
mezcla con 1.5 g de carbón activado, la mezcla se agita por 10
minutos, y el carbón activado se filtra completamente a través de
un filtro de succión. La torta de filtrado se lava con 10 ml de
diclorometano y se mezcla con el filtrado.
El solvente se evapora en un rotavapor con vacío
y el residuo sólido se lleva a una solución a 50º con 65 ml de
acetato de etilo. La solución se enfría a ca. 20º, las pepitas de
cristal del compuesto de título se adicionan, y la suspensión se
agita en primer lugar por una hora a ca. 20º, luego por una hora con
refrigeración con hielo y por otras dos horas a ca. -20º. La
suspensión luego se deja en reposo durante la noche a ca. -20º, el
producto se aísla a través de un filtro de succión, se lava con 10
ml de acetato de etilo de -20º, y se seca a temperatura ambiente,
durante la noche con vacío.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 15.84 g
Contenido de dímeros: no detectable, i.e. <
0.03% (porcentaje de área de HPLC)
\vskip1.000000\baselineskip
13.64 g de ácido micofenólico se disuelven a
temperatura ambiente en una mezcla de 196.6 ml de diclorometano y
3.54 ml de N,N-dimetilformamida. La solución se
enfría a ca. 0º, y una solución de 3.85 ml de oxalil cloruro en 14
ml de diclorometano se adiciona gota a gota a la suspensión de poca
densidad a través de un embudo de decantación durante el transcurso
de ca. 35 minutos, por lo cual, nuevamente se obtiene una solución
clara. Posteriormente, el embudo de decantación se enjuaga con 10
ml de diclorometano. Después de la adición se completa, la mezcla
se agita por cerca de otros 120 minutos a 0º. La solución luego se
lleva a ca. 20º. Una solución de 6.25 ml de
4-(2-hidroxietil)morfolina en 30 ml de
diclorometano se adiciona gota a gota durante el transcurso de ca.
25 minutos. El embudo de decantación se enjuaga con 10 ml de
diclorometano y la solución posteriormente se hierve bajo reflujo
por ca. 12 horas. Posteriormente, la solución se enfría a 20º y se
mezcla con 127 ml de agua. La solución de dos fases se agita por
ca. 30 minutos a 15º a 20º, y luego el valor de pH se ajusta a ca.
8.0 con ca. 200 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases se
separan y la fase acuosa luego se extrae con 50 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se mezclan con 75 ml
de agua y 10 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se
agita por ca. 20 minutos y las fases se separan. La fase de
diclorometano se lava dos veces, cada vez con 75 ml de agua, y luego
se adicionan 1.5 g de carbón activado. La mezcla se agita por ca.
10 minutos, el carbón se filtra completamente y el carbón activado
se lava con 15 ml de diclorometano. Las fases de diclorometano
combinadas se concentraron por evaporación en un rotavapor con
vacío. El residuo se disuelve en 65 ml de acetato de etilo a ca. 50º
y luego se enfría a ca. 20º. Las pepitas de cristal del compuesto
de título se adicionan, la suspensión se agita en primer lugar por
ca. 1 hora a temperatura ambiente, luego por ca. 1 hora mientras se
enfría con hielo, continuando por 2 horas a ca. -20º. La suspensión
luego se deja en reposo durante la noche a ca. -20º y el producto se
aísla a través de un filtro de succión. El producto se lava con 10
ml de acetato de etilo de -20º y posteriormente se seca en vacío a
temperatura ambiente.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 15.99 g
Contenido de dímeros: 0.17% (porcentaje de área
de HPLC)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1190 ml de diclorometano y
17.7 ml de N,N-dimetilformamida se le adicionan 68.2
g de ácido micofenólico. La solución se enfría a 0ºC y se adicionan
19.6 ml de oxalil cloruro vía un embudo de decantación durante ca.
15 min. La solución de reacción luego se agita a 0ºC por 2 horas. La
mezcla luego se calienta a ca. 22ºC y se le adicionan 31.2 ml de
4-(2-hidroxietil)morfolina gota a gota a esta
solución durante el transcurso de ca. 25 min y la mezcla se somete
a reflujo por 14 horas mientras se purga con N_{2} a través de la
mezcla de reacción. La mezcla luego se enfría a ca. 22ºC y se
adicionan 550 ml de H_{2}O. El pH de la mezcla se ajusta a pH 5.4
con ca. 210 ml de NaOH 1N, y las fases se separan y a la fase
orgánica se le adicionan 550 ml de H_{2}O. El pH se ajusta con
aproximadamente 10 ml de NaOH 1N a 9.1. Las fases se separan, la
fase orgánica se lava con 180 ml de H_{2}O manteniendo el pH en
9.1 con unas pocas gotas de NaOH 1N. Las fases se separan y la fase
orgánica se evapora in vacuo a un aceite. El residuo de evaporación
se disuelve en 1250 ml de isopropilacetato. La solución se calienta
a aproximadamente 40ºC y se adicionan 5.3 ml de
3-N,N-dimetilamino-1-propilamina.
La mezcla se agita a 40ºC por ca. 80 minutos. Se adicionan 250 ml de
H_{2}O. El pH se ajusta a 6.4 con ca. 41 ml de HCl 2N. Las fases
se separan y a la fase orgánica se le adicionan 250 ml de H_{2}O.
El pH se ajusta a ca. 8.9 con aproximadamente 1 ml de NaOH 1N, las
fases se separan y se adicionan 7.5 g de carbón vegetal a la fase
orgánica. La suspensión se agita por 10 min y luego se filtra. El
filtrado se concentra in vacuo a ca. 380 g mientras el producto
empieza a cristalizar. La suspensión luego se enfría a 0ºC y se
agita suavemente a esta temperatura por 16 horas. El producto luego
se aísla por filtración, se lava con 50 ml de isopropilacetato frío
y se seca por 16 horas a 35ºC.
Rendimiento del micofenolato mofetil: 85%
Pureza: 99.9% (HPLC)
\vskip1.000000\baselineskip
13.64 g de ácido micofenólico se disuelven a
temperatura ambiente en una mezcla de 196.5 ml de diclorometano y
3.54 ml de N,N-dimetilformamida. Una solución de
3.92 ml de oxalil cloruro en 15 ml de diclorometano se adiciona a
la suspensión de poca densidad a 0º a través de un embudo de
decantación durante el transcurso de ca. 15 minutos.
Posteriormente, el embudo de decantación se enjuaga con 10 ml de
diclorometano y la solución se agita por dos horas a 0º. La mezcla
de ensayo luego se calienta a ca. 20º y una solución de 6.24 ml de
4-(2-hidroxietil)morfolina en 30 ml de
diclorometano se adiciona gota a gota durante el transcurso de ca.
25 minutos, el embudo de decantación se enjuaga con 10 ml de
diclorometano, y luego la solución se somete a ebullición bajo
reflujo por ca. 12 horas. La mezcla de reacción luego se enfría a
ca. 20º, se adicionan 127 ml de agua y la mezcla de dos fases se
agita por ca. 30 minutos. Otros 100 ml de agua se adicionan, y el
valor de pH de la mezcla se ajusta a 9.2 con NaOH 1N. La mezcla de
dos fases se agita por 30 minutos, por lo cual el valor de pH se
mantiene entre 9 y 9.2 con NaOH 1N. Las fases se separan, la fase
acuosa se lava con 50 ml de diclorometano, las fases orgánicas se
combinan y se extrae con 75 ml de agua, por lo cual el valor de pH
otra vez se ajusta entre 9 y 9.2 con NaOH 1N. Tanto diclorometano
como sea posible se destila completamente en un rotavapor con vacío
y el residuo se disuelve en 250 ml de acetato de etilo. A
continuación, 1.06 ml de
3-N,N-dimetilamino-1-
propilamina se adicionan y la solución se agita a temperatura
ambiente por ca. 2.5 horas. A continuación, una mezcla de 50 ml de
agua y 8.52 ml de HCl 2N se adiciona, la mezcla se agita por 10
minutos y las fases se separan. La fase orgánica se extrae dos
veces, cada vez con 50 ml de agua. Las fases se separan, se
adiciona una mezcla de 25 ml de agua y 25 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}, se agita por ca. 10 minutos, las fases se separan y la
fase orgánica se lava con 50 ml de agua. La solución orgánica luego
se concentra por evaporación a ca. 76 g en un rotavapor bajo vacío.
La mezcla se siembra con micofenolato mofetil como la base libre,
la suspensión resultante se agita en primer lugar por ca. 30 minutos
a temperatura ambiente, luego por otros 30 minutos mientras se
enfría con hielo, continuando por 1 hora a ca. -20º, y luego la
suspensión se deja en reposo durante la noche a ca. -20º en un
refrigerador. El producto luego se aísla a través de un filtro de
succión, se lava en 2 porciones con 10 ml de acetato de etilo de
-20º, y se seca por ca. 6 horas a temperatura ambiente con
vacío.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 16.05 g
Contenido de dímeros: no detectable, i.e. <
0.03% (porcentaje de área de HPLC)
\vskip1.000000\baselineskip
1.4 g del micofenolato mofetil obtenido en el
ejemplo 6 con un contenido de diméricos de 0.17% (porcentaje de
área de HPLC) se disuelven en 28 ml de acetato de etilo. A
continuación, se adicionan 80 \mul de
3-N,N-dimetilamino-1-propilamina
y la solución se agita a temperatura ambiente por ca. 2.5 horas. A
continuación, se adiciona una mezcla de 5.6 ml de agua y 0.65 ml de
HCl 2N, la mezcla se agita por ca.10 minutos y las fases se separan.
La fase de acetato de etilo luego se extrae dos veces, cada vez con
5.6 ml de agua, luego con una mezcla de 2.8 ml de agua y 2.8 ml de
solución saturada de NaHCO_{3} y posteriormente con 5.6 ml de
agua. La fase de acetato de etilo luego se concentra a ca. 7 g en
un rotavapor. El residuo de evaporación se enfría a temperatura
ambiente, y se agitan a esta temperatura por ca. 30 minutos. La
suspensión se agita por ca. otra hora mientras se enfría con hielo,
y posteriormente se almacena durante la noche a ca. -20º. El
producto luego se aísla a través de un filtro de succión, se lava
con 1.5 ml de acetato de etilo de -20º y se seca con vacío por ca. 6
horas.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 1.08 g
Contenido de dímeros: no detectable, i.e. <
0.03% (porcentaje de área de HPLC)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7a
13.64 g de ácido micofenólico se disuelven a
temperatura ambiente en una mezcla de 196.6 ml de diclorometano y
3.54 ml de N,N-dimetilformamida. La solución se
enfría a 0º, y una solución de 3.85 ml de oxalil cloruro en 14 ml
de diclorometano se adiciona gota a gota a la suspensión de poca
densidad a través de un embudo de decantación durante el transcurso
de ca. 35 minutos, por lo cual, nuevamente se obtiene una solución
clara. Posteriormente, el embudo de decantación se enjuaga con 10
ml de diclorometano. Después de que la adición se completa, la
mezcla se agita por cerca de otros 120 minutos a 0º. La solución
luego se lleva a ca. 20º. Una solución de 6.25 ml de
4-(2-hidroxietil)morfolina en 30 ml de
diclorometano se adiciona gota a gota durante el transcurso de ca.
25 minutos. El embudo de decantación se enjuaga con 10 ml de
diclorometano y la solución posteriormente se hierve bajo reflujo
por ca. 12 horas. Posteriormente, la solución se enfría a 20º y se
mezcla con 127 ml de agua. La solución de dos fases se agita por
ca. 30 minutos entre 15º y 20º, y luego el valor de pH se ajusta a
ca. 8.0 con ca. 200 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Las
fases se separan y la fase acuosa luego se extrae con 50 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se mezclan con 75 ml
de agua y 10 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se
agita por ca. 20 minutos y las fases se separan. Se adicionan 1.75
ml de n-butilamina y la solución se agita por ca.
una hora. La fase de diclorometano luego se extrae con una mezcla
de 50 ml de agua y 10 ml de HCl 2N, las fases se separan, la fase
orgánica se lava con 50 ml de agua y 25 ml de solución saturada de
NaHCO_{3}, y la fase orgánica se lava una vez más con 50 ml de
agua. La solución se mezcla con 1.5 g de carbón activado, la mezcla
se agita por 10 minutos, y el carbón activado se filtra
completamente a través de un filtro de succión. La torta de filtrado
se lava con 10 ml de diclorometano y se mezcla con el filtrado. A
esta mezcla que consiste del filtrado y la fase de lavado se le
adiciona una solución de 4.22 g de agua-libre de
ácido oxálico en 15 ml de metanol, por lo cual después de adicionar
las pepitas del cristal el compuesto de título cristaliza. La
suspensión se deja en reposo por ca. una hora a temperatura
ambiente con agitación ocasional, y luego se agitan por cerca de
otras 3 horas con refrigeración con hielo. El compuesto de título
posteriormente se aísla a través de un filtro de succión, se lava
dos veces, cada vez con 38 ml de diclorometano, y se seca durante la
noche a temperatura ambiente en cámara de secado con vacío.
Peso del micofenolato mofetil oxalato: 19.11
g
Contenido de dímeros: 0.05% (porcentaje de área
de HPLC)
Ejemplo
7b
10 g del compuesto del ejemplo 9a se
suspendieron en una mezcla de 50 ml de agua y 100 ml de acetato de
etilo. El valor de pH luego se ajusta entre 7.4 y 7.5 con solución
al 10% de KHCO_{3}, por lo cual, se produce una solución de dos
fases. La mezcla se agita por ca. 5 minutos, y las fases
posteriormente se separan. La fase de acetato de etilo
posteriormente se lava con una mezcla de 50 ml de agua y 2 ml de
solución al 10% de KHCO_{3}, continuando con 2 lavados cada vez
con 50 ml de agua. La fase de acetato de etilo se concentra en un
rotavapor con vacío a 40 g, se siembra con micofenolato mofetil, y
la suspensión resultante se agita en primer lugar por ca. 1 hora a
temperatura ambiente, luego por ca. 1 hora con refrigeración con
hielo, luego por ca. 2 horas a ca. -20º, y posteriormente se
almacena durante la noche en un refrigerador a ca. -20º. Los
cristales posteriormente se aíslan a través de un filtro de succión,
se lava con 5 ml de acetato de etilo de -20º y se seca en una
cámara de secado con vacío a temperatura ambiente.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 7.24 g
Contenido de dímeros: 0.04% (porcentaje de área
de HPLC)
\vskip1.000000\baselineskip
10 g del micofenolato mofetil oxalato obtenido
en el ejemplo 9a, con un contenido de dímeros de 0.05% (porcentaje
de área de HPLC) se suspendieron en una mezcla de 50 ml de agua y
100 ml de acetato de etilo. El valor de pH luego se ajusta entre
7.4 y 7.5 con una solución al 10% de KHCO_{3}, por lo cual, se
produce una solución de dos fases. La mezcla se agita por ca. 5
minutos, y las fases posteriormente se separan. La fase de acetato
de etilo posteriormente se lava con una mezcla de 50 ml de agua y 5
ml de solución al 10% de KHCO_{3}. Se adicionan 0.4 ml de
n-butilamina a la fase orgánica, y la solución se
agita por ca. 120 minutos. A continuación, la fase orgánica se
extrae con una mezcla de 25 ml de agua y 2 ml de HCl 2N, luego la
fase orgánica se extrae con una mezcla de 25 ml de agua, y el valor
de pH se ajusta a 8.5 con una solución al 10% de KHCO_{3},
continuando con un lavado con 25 ml de agua. La fase de acetato de
etilo se concentra en un rotavapor con vacío a 40 g, se siembra con
micofenolato mofetil, y la suspensión resultante se agita en primer
lugar por ca. 1 hora a temperatura ambiente, luego por ca. 1 hora
con refrigeración con hielo, luego por cerca de otras 2 horas a ca.
-20º, y posteriormente se almacena durante la noche en un
refrigerador a ca. -20º. Los cristales posteriormente se aíslan a
través de un filtro de succión, se lavan con 5 ml de acetato de
etilo de -20º y se secan en cámara de secado con vacío a
temperatura ambiente.
Peso del micofenolato mofetil como la base
libre: 7.31 g
Contenido de dímeros: no detectable, i.e. <
0.03% (porcentaje de área de HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletVILSMEIER A. Chem.-Ztg. Chem
Journal, 1951, vol. 75, 133-135
[0028]
\bullet CD Römpp Chemie Lexikon. Georg
Thieme Verlag, 1995 [0028]
Claims (13)
1. Proceso para la purificación del micofenolato
mofetil [ácido micofenólico
2-(4-morfolinil)-etil éster] de
fórmula I
eliminando sus
sub-productos, por lo cual una solución o suspensión
de micofenolato mofetil se trata con una amina primaria o
secundaria.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado en que los sub-productos
contienen dímeros.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o
2, caracterizado en que la amina primaria o secundaria tiene
la siguiente fórmula:
- por lo cual R_{1} es un hidrógeno o Y, y
- por lo cual X y Y pueden ser idénticos o
diferentes, y X o Y pueden cada uno ser
- a)
- hidrógeno, o
- b)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido, que opcionalmente se interrumpe por un heteroátomo a partir de las series de nitrógeno, oxígeno o azufre o por un grupo alquileno, o
- c)
- un grupo arilo opcionalmente sustituido, o
- d)
- un heterociclo aromático opcionalmente básico, o
- e)
- un anillo alifático de 3 a 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que opcionalmente puede contener heteroátomos de la serie del nitrógeno u oxígeno, o
- por lo cual X con R_{1} forma un anillo
alifático de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, que opcionalmente puede contener los heteroátomos de la
serie del nitrógeno u oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado en que los sustituyentes son grupos alquilo,
carboxilo, alcoxi o hidroxi, o grupos arilo que opcionalmente
contienen grupos alquilo, carboxilo, alcoxi o hidroxi, o son grupos
amino, monoalquilo o monoaril-aminas, dialquil- o
diaril-aminas, un grupo trialquilamonio o
triarilamonio, una amina cíclica o un heterociclo básico.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado en que los sustituyentes provienen de los
grupos n-butilamina, etilendiamina, diaminobutano,
diaminopentano, diaminohexano, diaminociclohexano, o
dimetilaminopropilamina, por ejemplo la
3-N,N-dimetilamino-1-propilamina.
6. Proceso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que la amina
primaria o secundaria es soluble en un solvente orgánico.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado en que el solvente orgánico incluye una cetona,
por ejemplo la acetona o la metil isobutil cetona, o un alcohol
C_{1}-C_{4}, o un nitrilo, por ejemplo el
acetonitrilo, o un solvente inerte, opcionalmente en la presencia de
un co-solvente, o mezclas de estos.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado en que el solvente inerte es un ácido acético
alquil éster (C_{1}-C_{4}) o un hidrocarburo
halogenado, opcionalmente en la presencia de un
co-solvente.
9. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7
o 8, caracterizado en que el solvente inerte es el acetato
de etilo, el isopropil acetato o el diclorometano, opcionalmente en
la presencia de un co-solvente.
10. Proceso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizado en que el
co-solvente es una amida orgánica.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Proceso para la purificación del
micofenolato mofetil, caracterizado en que comprende las
siguientes etapas de reacción:
a) activación del ácido micofenólico formando un
derivado reactivo en un solvente inerte,
b) reacción del derivado reactivo del ácido
micofenólico con la 4-(2-hidroxietil) morfolina, por
esterificación del micofenolato mofetil bajo las condiciones de
reacción ácidas,
c) tratamiento de este con una amina primaria o
secundaria, y
d) aislamiento del micofenolato mofetil.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Proceso para la purificación del
micofenolato mofetil, que contiene sub-productos,
caracterizado en que comprende las siguientes etapas de
reacción:
a) preparación de una solución o suspensión del
micofenolato mofetil como una base libre en un solvente inerte,
b) tratamiento de este con una amina primaria o
secundaria, y
c) aislamiento del micofenolato mofetil.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12,
caracterizado en que los sub-productos
contienen dímeros.
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