ES2837035T3 - Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas - Google Patents

Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** a) b) **(Ver fórmula)** en donde R1 es un alquilo C1-C4 o PhCH2; y c) **(Ver fórmula)** en donde X es Br, HSO4, H2PO4 o CH3SO3.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas
Campo
La presente divulgación concierne procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas. Más particularmente, la presente divulgación concierne un procedimiento para la preparación de 4-metoxi-3-(acetil o acetiloximetil)oxipicolinamidas a partir de ácidos 4-metoxi-3-hidroxipicolínicos o ácidos 4-metoxi-3-acetiloxipicolínicos. Se reivindican determinados compuestos intermedios producidos en estos procedimientos, a saber, los compuestos mostrados en la reivindicación 1.
Antecedentes
Las Solicitudes de Patente de EE.UU. Con Números de Serie 15/036.314 y 15/036.316 describen, entre otros, determinados compuestos de amidas aromáticas heterocíclicas de Fórmula general
Figure imgf000002_0001
y su uso como fungicidas. Sería útil tener una ruta de procedimiento eficiente y escalable para estos compuestos de amidas aromáticas heterocíclicas a partir de materias primas económicas.
Sumario
La presente divulgación concierne a procedimientos para la preparación de las 4-metoxi-3-(acetil o acetilox metl ox col nam das de Fórmula A
Figure imgf000002_0002
a partir de los compuestos de Fórmulas B o D
Figure imgf000002_0003
El compuesto de Fórmula A, en donde Y es CH 3 CO, se puede preparar en un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla que contiene el compuesto de Fórmula B, un agente acilante o un agente clorante y una base;
b) añadir el compuesto de Fórmula C
Figure imgf000002_0004
en donde X es Cl, Br, HSO 4 , H 2 PO 4 o CH 3 SO 3 ;
a la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y
c) aislar el compuesto de Fórmula A de la segunda mezcla, en donde Y es acetilo (es decir, CH 3 CO).
El compuesto de Fórmula A, en donde Y es CH 3 CO o CH 3 COOCH 2 , se puede preparar en un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla que contiene el compuesto de Fórmula D,
Figure imgf000003_0001
un agente acilante y una base;
b) añadir el compuesto de Fórmula C
Figure imgf000003_0002
en donde X es Cl, Br, HSO 4 , H 2 PO 4 o CH 3 SO 3 ;
a la primera mezcla para formar una segunda mezcla;
Figure imgf000003_0003
d) crear una tercera mezcla que contiene el compuesto de Fórmula E, una base de metal alcalino y agua;
e) aislar el compuesto de Fórmula F de la tercera mezcla;
Figure imgf000003_0004
f) crear una cuarta mezcla que contiene el compuesto de Fórmula F, un agente acetilante o un agente alquilante y una segunda base; y
g) aislar el compuesto de Fórmula A de la cuarta mezcla
Figure imgf000003_0005
El compuesto de Fórmula C
Figure imgf000004_0001
en donde X es Cl, Br, HSO 4 , H 2 PO 4 o CH 3 SO 3 ;
puede prepararse en un procedimiento que comprende los siguientes etapas:
a crear una rimera mezcla que contiene el compuesto de Fórmula G,
Figure imgf000004_0002
un agente acilante y una base;
b) añadir el compuesto de Fórmula H
Figure imgf000004_0003
a la primera mezcla para formar una segunda mezcla;
c) aislar el compuesto de Fórmula I
Figure imgf000004_0004
d) crear una tercera mezcla que contiene el compuesto de Fórmula I, un ácido y un agente reductor;
e) aislar el compuesto de Fórmula J de la tercera mezcla;
Figure imgf000004_0005
f) crear una cuarta mezcla que contiene el compuesto de Fórmula J y un ácido fuerte;
en donde el ácido fuerte es HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 o CH 3 SO 3 H;
y
g) aislar el compuesto de Fórmula C de la cuarta mezcla.
El compuesto de Fórmula C se puede preparar también en un procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla que contiene el compuesto de Fórmula H, un agente reductor y un ácido;
b) aislar el compuesto de Fórmula K de la primera mezcla;
Figure imgf000005_0001
zcla que contiene el compuesto de Fórmula G,
un agente acilante y una base;
d) añadir el compuesto de Fórmula K a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla;
e) aislar el compuesto de Fórmula L de la tercera mezcla;
Figure imgf000005_0002
f) crear una cuarta mezcla que contiene el compuesto de Fórmula L y un ácido fuerte;
en donde el ácido fuerte es HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 o CH 3 SO 3 H;
y
g) aislar el compuesto de Fórmula C de la cuarta mezcla.
Se reivindican los nuevos compuestos intermedios producidos en el presente procedimiento, a saber, los compuestos:
Figure imgf000005_0003
en donde R 1 es un alquilo C 1 -C 4 o PhCH 2 ; y
c
Figure imgf000005_0004
en donde X es Br, HSO4, H2PO4 o CH3SO3.
Descripción Detallada
El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos cíclica ramificada, no ramificada o saturada, que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
El término "acilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un resto RCO (es decir, RC(O)-) que incluye dentro de su alcance en donde R es un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. Grupos acilo específicos descritos en esta memoria incluyen, por ejemplo, CH 3 CO (es decir, un grupo acetilo) y CH 3 COOCH 2 (es decir, un grupo acetiloximetilo).
Los términos "aislar", "aislando" o "aislamiento", tal como se utilizan en esta memoria, significan eliminar o separar parcial o completamente el producto deseado de los otros componentes de una mezcla del procedimiento químico terminado utilizando métodos estándares, tales como, pero no limitado a filtración, extracción, destilación, cristalización, centrifugación, trituración, separación de fases líquido-líquido u otros métodos conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. El producto aislado puede tener una pureza que varía de < 50% a > 50% y puede purificarse a un nivel de pureza más alto utilizando métodos de purificación estándares. El producto aislado también se puede utilizar en una etapa de procedimiento posterior con o sin purificación.
En los procedimientos descritos en esta memoria, la picolinamida de Fórmula A, en donde Y es CH 3 CO, se puede preparar acoplando ácido 4-metoxi-3-acetiloxipicolínico con la porción de éster 2-aminopropanoato de la molécula diana. Alternativamente, picolinamidas de Fórmula A, en donde Y es CH 3 CO o CH 3 COOCH 2 , se pueden preparar mediante un procedimiento utilizando ácido 4-metoxi-3-hidroxipicolínico en la reacción de acoplamiento descrita, seguido de la adición del grupo Y al final de la secuencia del procedimiento.
Figure imgf000006_0001
A. Preparación de Compuesto de Fórmula A
El compuesto de Fórmula A, en donde Y es CH 3 CO, se puede preparar directamente a partir del compuesto de Fórmula B en el procedimiento mostrado en el Esquema I. El ácido picolínico B se activa primero para su acoplamiento, convirtiéndolo en (a) el anhídrido mixto correspondiente utilizando un cloroformiato de alquilo o bencilo, o un cloruro de ácido y una base, o (b) el cloruro de ácido utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo y una base. El derivado resultante del ácido picolínico B, en forma de un anhídrido mixto o un cloruro de ácido, se puede tratar con la sal de amina de Fórmula C, en donde X es Cl, Br, HSO 4 , H 2 PO 4 o CH 3 SO 3 , para proporcionar la picolinamida deseada de Fórmula A (Y es CH 3 CO). El compuesto de Fórmula A puede aislarse empleando técnicas estándares de aislamiento y purificación. Disolventes adecuados para este procedimiento pueden incluir diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano
Figure imgf000006_0002
Ésteres cloroformiato adecuados (es decir, ClCO 2 R) para uso en el procedimiento pueden incluir aquellos en los que R es un alquilo C 1 -C 4 o un bencilo. Cloruros de ácidos adecuados (es decir, RCOCl) para uso en el procedimiento pueden incluir aquellos en donde R es un alquilo C 1 -C 4 . Bases adecuadas para uso en el procedimiento pueden incluir una o más de trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), piridina y carbonato de potasio. En este procedimiento se pueden utilizar al menos 1, al menos 2 o al menos 3 equivalentes molares de la base.
El compuesto de Fórmula A también se puede preparar a partir del compuesto de Fórmula D en el procedimiento mostrado en el Esquema II. Ácido picolínico D se convierte primero en el compuesto de Fórmula D1, que no se aísla, utilizando al menos aproximadamente 2 equivalentes de un cloroformiato de alquilo o bencilo de Fórmula GCO 2 R, en donde R es un alquilo C 1 -C 4 o un bencilo, y al menos aproximadamente 3 equivalentes de una base. La mezcla de reacción que contiene el compuesto D1 puede luego combinarse con el compuesto de Fórmula C para producir picolinamida E. En estas reacciones pueden utilizarse bases adecuadas, tales como, por ejemplo, TEA, DIPEA o bases de trialquilamina similares. El tratamiento de Compuesto E con una base de metal alcalino, tal como LiOH, NaOH, KOH, o mezclas de los mismos, en presencia de agua y, opcionalmente, un codisolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 2-tetrahidrofurano (2-MeTHF), DME, dioxano, ACN o un alcohol C 1 -C 4 , pueden proporcionar el compuesto de Fórmula F. La acetilación de Compuesto F con anhídrido acético, cloruro de acetilo u otros agentes acetilantes comúnmente utilizados en la técnica y con el uso de una base, o utilizando condiciones de reacción de Schotten-Baumann, puede proporcionar el compuesto de Fórmula A, en donde Y es CH 3 CO. La alquilación de Compuesto F con CH3COOCH2Br y una base puede proporcionar el compuesto de Fórmula A, en donde Y es C H 3 C O O C H 2. Bases útiles en estas reacciones pueden seleccionarse de al menos una de piridina, TEA y DIPEA. Los
Figure imgf000007_0001
de Fórmulas A, E y F pueden aislarse empleando técnicas estándares de aislamiento y purificación.
En la reacción de hidrólisis que convierte compuesto E en compuesto F en el Esquema II, el compuesto de Fórmula
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones, la picolinamida de Fórmula A, en donde Y es CH3CO o CH3COOCH2 , se puede preparar mediante un procedimiento utilizando la amina de Fórmula J en lugar de la sal de amina de Fórmula C.
Figure imgf000008_0001
B. Preparación del Compuesto de Fórmula C
El compuesto de Fórmula C se puede preparar mediante dos procedimientos diferentes, ambos partiendo del compuesto de diol de Fórmula H. En el primero de los dos procedimientos, mostrado en el Esquema III, el compuesto de diol H puede acoplarse con el compuesto G BOC-L-alanina para producir el compuesto de Fórmula I. La reacción de acoplamiento se puede realizar utilizando el derivado de anhídrido mixto del compuesto G, que se puede preparar tratando G con un cloruro de ácido de fórmula RCOCl, en donde R es un alquilo C 1 -C 4 , una base y DMAP (4-(dimetilamino)piridina). Disolventes adecuados para esta reacción pueden incluir uno o más de DCM, DCE, THF, 2-
Figure imgf000008_0002
En la segunda etapa del procedimiento mostrada en el Esquema III, el grupo hidroxilo terciario y el grupo BOC en el compuesto de Fórmula I se eliminan mediante el uso de un agente reductor combinado con un ácido. Agentes reductores adecuados para esta transformación pueden incluir reactivos de borohidruro, tales como, pero no limitados a borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, e hidruros de organosilicio, tales como, por ejemplo, trietilsilano, poli(metilhidrosiloxano) (PMHS) y 1,1,3,3 -tetrametildisiloxano (TMDS). Ácidos adecuados para uso con los agentes reductores pueden incluir, pero no se limitan a ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico. Finalmente, el compuesto J puede convertirse en el compuesto de sal de amina de Fórmula C por tratamiento con un ácido fuerte HX utilizando condiciones anhidras, en donde HX puede seleccionarse de HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 o CH 3 SO 3 H.
El segundo procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula C se muestra en el Esquema IV. El compuesto de diol de Fórmula H puede tratarse con un ácido y un agente reductor para producir el alcohol de Fórmula K. Agentes reductores adecuados para esta transformación incluyen hidruros de organosilicio tales como, por ejemplo, trietilsilano, poli(metilhidrosiloxano) (PMHS) y 1,1,3,3-tetrametildisiloxano (TMDS) y reactivos de borohidruro, tales como, pero no limitados a borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Ácidos adecuados para uso con los agentes reductores pueden incluir, pero no se limitan a ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico. El alcohol de Fórmula K se puede acoplar luego con el compuesto BOC-L-alanina de Fórmula G para producir el compuesto de Fórmula L utilizando los reactivos y las condiciones descritos en esta memoria para la preparación del compuesto de Fórmula I en el Esquema III. Finalmente, compuesto L puede convertirse en el compuesto de sal de amina de Fórmula C mediante tratamiento con un ácido fuerte HX
Figure imgf000009_0001
utilizando condiciones anhidras, en donde HX puede seleccionarse de HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 o CH 3 SO 3 H.
C. Preparación de Compuesto de Fórmula H
El diol de Fórmula H se puede preparar a partir de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio y lactato de (S)-etilo tal como se describe en esta memoria. Una solución de aproximadamente tres equivalentes molares de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio en THF se puede tratar a aproximadamente 0 °C con lactato de (S)-etilo. El diol de Fórmula H
Figure imgf000009_0002
Bibliografía química que describe la preparación de (S)-(1,1-fo/s-aril)propano-1,2-d¡oles tales como el compuesto de Fórmula H incluye: (1) Eur. J. Org. chem. 2005, 1082, (2) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3659, (3) Tetrahedron: Asymmetry, 1990, 1, 199, y (4) Patente de EE.UU. 4.628.120. Para transformaciones relacionadas que implican la adición de aril Grignard a lactato de (S)-isopropilo, para la síntesis de (S)-(1,1-bisaril)propano-1,2-dioles, véase J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3949.
D. Preparación de Compuesto de Fórmula B
La conversión del ácido 4-metoxi-3-hidroxipicolínico en el compuesto 3-acetoxi de Fórmula B se puede lograr acetilando el compuesto de Fórmula D con uno o más reactivos de acetilación seleccionados de anhídrido acético y cloruro de acetilo, bases seleccionadas de piridina, piridinas sustituidas con alquilo y trialquilaminas, o la utilización de condiciones de la reacción de Schotten-Baumann.
Figure imgf000009_0003
El producto obtenido por cualquiera de estos procedimientos, puede recuperarse por medios convencionales, tales como evaporación, filtración o extracción, y puede purificarse mediante procedimientos estándares, tales como por recristalización o cromatografía.
Los siguientes Ejemplos se presentan para ilustrar la divulgación.
Ejemplos
Ejemplo 1a. 2-(3-acetox¡-4-metox¡p¡col¡nam¡do)propanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofen¡l)-propan-2-¡lo
Figure imgf000010_0001
Un matraz de 100 mL, equipado con una varilla de agitación se cargó con ácido 3-acetoxi-4-metoxipicolínico (427 mg, 2 mmol) y DCM (10 mL). La suspensión se enfrió a -5 °C. Se añadió trietilamina (445 mg, 4,4 mmol) en una porción, seguido de la adición de carbonocloridato de etilo (0,19 mL, 2 mmol) lentamente mediante una jeringa. Después de 10 minutos, se añadió una solución de hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (712 mg, 2 mmol) en DCM (2 mL). Después de que la reacción pareció completa por HPLC, se cargó una solución acuosa al 20% de K 2 CO 3 (10 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min a ta. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, HCl 1 N y agua. La capa orgánica separada se concentró para proporcionar una espuma de color amarillo claro (1,5 g, 98%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 4H), 7,03 - 6,87 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,0, 7,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl a ) 5 -115,61 , -115,96; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C 27 H 27 F 2 N 2 O 6 , 512,1759; encontrado, 513,1825.
Ejemplo 1b. 2-(3-acetox¡-4-metox¡p¡col¡nam¡do)propanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofen¡l)-propan-2-¡lo
Figure imgf000010_0002
Diclorometano (64,6 L) y ácido 3-acetoxi-4-metoxipicolínico (6,82 kg) se cargaron en un reactor de acero inoxidable con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 25-30 °C. La solución se enfrió a -15 °C y se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (9,2 kg, 2,2 eq) y se agitó durante 5 min. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (3,68 kg, 1,05 eq) y se agitó durante 30 min. Finalmente, se añadió gota a gota una solución de 11,5 kg de hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo en 32,2 L de diclorometano y se agitó a -15 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 0 - 2 °C y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (57,5 L, 5,75 kg de NaHCO3 en 57,5 L de agua) y se agitó durante 10 - 15 min. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (1 x 57,5 L). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (1 x 57,5 L), luego con una mezcla de HCl 1 N y solución de salmuera (1 x 64,4 L, 32,2 L de HCl 1 N y 32,2 L de salmuera). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio (11,5 kg), se filtró, se lavó con diclorometano (23,0 L) y se concentró por debajo de 40 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) hasta que no se observó destilado. Se añadió alcohol isopropílico (23,0 L) y se concentró por debajo de 45 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) para dar un jarabe espeso. Se cargaron alcohol isopropílico (11,5 L) y n-heptano (11,5 L), se calentaron a 50 - 55 °C y se agitaron a 50 - 55 °C durante 30 min. La solución se enfrió a 25-30 °C, se añadió n-heptano (11,5 L) y la solución se agitó a 25-30 °C durante 5 h. Se añadió n-heptano adicional (34,5 L) y la solución se agitó a 25-30 °C durante 6 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con nheptano (57,5 L) y se secó a 35-40 °C en vacío (500-600 mm de Hg) para dar 2-(3-acetoxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo en forma de un polvo blanquecino (14,74 kg, rendimiento del 89,0%). La HPLC (Zorbax SB-Fenilo, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; Ácido fórmico al 0,1% en agua 50:50: ACN, Caudal: 1,0 mL/min) mostró que el producto tenía una pureza del 98,3%.
Ejemplo 1c. 2-(3-acetox¡-4-metox¡p¡col¡nam¡do)propanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofen¡l)-propan-2-¡lo
Figure imgf000011_0001
Un matraz de 500 mL, equipado con varilla de agitación magnética y entrada de nitrógeno se cargó con ácido 3-acetoxi-4-metoxipicolínico (11,5 g, 54,5 mmol), DCM (140 ml), piridina (4,84 ml, 59,9 mmol) y 1 gota de DMF. El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (4,77 mL, 54,5 mmol) mediante una jeringa. La solución oscura resultante se dejó agitar durante aproximadamente 15 min. Después, la solución se añadió mediante una cánula a una suspensión fría (0 °C) de hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (19,38 g, 54,5 mmol) y trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) en DCM (70 ml) en un matraz de 1 L. Cuando se completó la adición, se retiró el baño y la solución se dejó calentar a ta. Una vez completada la reacción según se juzgó por LCMS, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NhUCl (200 mL) y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2CU (1 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma de color tostado/aceite negro. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma sólida rosa (14 g, 50,2%, 90% de pureza): datos espectroscópicos idénticos a los arriba enumerados.
Ejemplo 1d. 2-(3-acetox¡-4-metox¡p¡col¡nam¡do)propanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofen¡l)-propan-2-¡lo
Figure imgf000011_0002
Un matraz de 100 mL, equipado con varilla de agitación magnética y entrada de nitrógeno se cargó con ácido 3-acetoxi-4-metoxipicolínico (1,00 g, 4,74 mmol), DCM (23,7 ml) y trietilamina (0,661 ml, 4,74 mmol). El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cloruro de pivoloilo (0,583 mL, 4,74 mmol) a la mezcla de reacción. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 15 min a 0 °C. A continuación, se añadió en una porción hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S) -1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (1,685 g, 4,74 mmol). La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NhUCl y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3, luego con salmuera y luego se secó con Na2SÜ4. La solución se filtró y se concentró para proporcionar una espuma blanquecina. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,7 g, 59,5%, 90% de pureza): datos espectroscópicos idénticos a los arriba enumerados.
Ejemplo 1e. 2-(3-((etox¡carbon¡l)ox¡)-4-metox¡p¡col¡nam¡do)propanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofen¡l)-propan-2-¡lo
Figure imgf000011_0003
Un matraz de 250 mL, equipado con una varilla de agitación se cargó con ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolinico (0,846 g, 5 mmol) y se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió DCM (25 mL) al matraz de reacción y la mezcla heterogénea blanca resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (2,3 mL, 16,5 mmol) y la mezcla de reacción se convirtió en una solución incolora homogénea en el transcurso de diez minutos de agitación vigorosa. Se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,0 mL, 10,5 mmol) a la mezcla de reacción y comenzó a formarse un precipitado blanco. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, se añadió al matraz en una porción hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (1,78 g, 5,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 min, momento en el que se extinguió la reacción con 20 mL de agua y 5 mL de HCl 2N. La mezcla bifásica se diluyó con DCM y se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con Na2SÜ4 , se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo pálido. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,3 g, 85%): p.f. 48-642C; 1H RMN (400 MHz, CDCl s ) 58,45 - 8,25 (m, 2H), 7,38 - 7,12 (m, 4H), 7,09 - 6,85 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl s ) 5172,1, 162,2, 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 161,6 (d, J = 245,6 Hz), 159,4, 152,5, 146,8, 141,7, 137,7, 136,9, 136,8, 129,6 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,4 Hz), 115,4 (d, J = 21,2 Hz), 110,0, 73,1,65,4, 56,3, 56,1, 47,8, 19,1, 18,1, 14,1; 19F RMN (471 MHz, CDCl3) 5 -115,59 , -115,95; HRMS-ESI (m/z)
[M+H]+ calculado para C 28 H 29 F 2 N 2 O 7 , 543,1937; encontrado, 543,1932.
Ejemplo 1f. 2-(3-((isobutoxicarbonil)oxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000012_0001
Un matraz de 250 mL, equipado con una varilla de agitación se cargó con ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (0,846 g, 5 mmol) y se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió DCM (25 mL) al matraz de reacción y la mezcla heterogénea blanca resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (2,3 mL, 16,5 mmol) y la mezcla de reacción se convirtió en una solución incolora homogénea en el transcurso de diez minutos de agitación vigorosa. Se añadió lentamente cloroformiato de isobutilo (1,4 mL, 10,5 mmol) a la mezcla de reacción y comenzó a formarse un precipitado blanco. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, se añadió al matraz en una porción hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-il o (1,78 g, 5,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 min, momento en el que se extinguió la reacción con 20 mL de agua y 5 mL de HCl 2N. La mezcla bifásica se diluyó con DCM y se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo pálido. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,3 g, 81%,): p.f. 47-63 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,38 - 8,26 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,04 - 6,88 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,51 (m, 1H), 4,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,04 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,19 - 1,98 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCls) 5 172,2, 162,2, 161,73 (d, J = 246,0 Hz), 161,65 (d, J = 245,6 Hz), 159,4, 152,6, 146,8, 141,7, 137,8, 136,9, 136,9, 129,61 (d, J = 7,8 Hz), 129,54 (d, J = 8,0 Hz), 115,68 (d, J = 21,3 Hz), 115,39 (d, J = 21,3 Hz), 109,9, 75,3, 73,1,56,3, 56,1,47,8, 27,8, 19,1, 18,9, 18,1; 19F RMN (471 MHz, CDCls) 5 - 115,59 , -115,95; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para CaoHaaF2N2O7, 571,2250; encontrado, 571,2253.
Ejemplo 1g. 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofenil)-propan-2-¡lo
Figure imgf000012_0002
Un vial equipado con una varilla de agitación se cargó con 2-(3-((etoxicarbonil)oxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (543 mg, 1 mmol, empleado en forma de una mezcla 8:1 del material de partida del título para producir: 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo y THF (5 mL). Hidróxido de litio hidrato (71 mg, 1,69 mmol) se dispuso en un vial separado, se disolvió en agua (2,5 mL) y se añadió al matraz de reacción. La reacción pasó inmediatamente de transparente incolora a amarilla. Se dejó agitar la reacción durante 3 h a TA. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl 2 N (0,8 mL) y se diluyó con 25 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para dar un aceite amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (397 mg, 84%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 12,06 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 4H), 7,03 - 6,89 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,73 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 4,05 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) 5 171,6, 168,6, 161,8 (d, J = 246,1 Hz), 161,7 (d, J = 245,7 Hz), 155,4, 148,8, 140,4, 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 136,7 (d, J = 3,4 Hz), 130,4, 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 109,5, 73,3, 56,1, 56,1,47,9, 19,1, 17,7; 19F RMN (471 MHz, CDCla) 5 -115,46 , -115,80; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H25F2N2O5, 471,1726; encontrado, 471,1724.
Ejemplo 1 h. 2-(3-acetoxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000013_0001
Un matraz de 2 L equipado con una varilla de agitación se cargó con 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo (25 g, 51,0 mmol), piridina (250 mL) y anhídrido acético (250 mL, 2,65 mol). La reacción se agitó durante 1 h a TA y luego los disolventes se eliminaron en vacío. Se añadió heptano y la mezcla se concentró. Este etapa se repitió para asegurar la eliminación azeotrópica completa de cualquier disolvente residual. Diclorometano y cloruro de amonio acuoso sat. se añadieron al residuo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (1 vez) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para producir una espuma blanquecina. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (25,1 g, 95%, 99% de pureza): 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,39 (s, a, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 7,04 - 6,88 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) 5 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (d, J = 246,1 Hz), 161,6 (d, J = 245,6 Hz), 160,3, 145,7, 144,0, 142,4, 136,9 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 129,6 (d, J = 5,9 Hz), 129,5 (d, J = 5,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 109,6, 73,0, 56,2, 56,1,48,0, 20,9, 19,2, 17,8; 19F RMN (471 MHz, CDCla) 5 -115,60 , -115,96; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para Ca/H27F2N2O6, 513,1832; encontrado, 513,1849.
Ejemplo 1 i. 2-(3-acetoximetoxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000013_0002
Un matraz de tres bocas de 500 mL, equipado con una varilla de agitación, condensador de reflujo, termopar y entrada de nitrógeno se cargó con 2-(3-hidroxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S, S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo (4,9 g, 10,42 mmol)) y acetona (104 ml). Se añadió carbonato de potasio sólido (2,88 g, 20,83 mmol), seguido de la adición de acetato de bromometilo (1,532 ml, 15,62 mmol). Se añadió una cantidad catalítica de Nal y la mezcla se calentó a 50 °C durante tres horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (3,9 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDC h ) 58,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 4H), 7,02 - 6,91 (m, 5H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,56 (9, J = 7,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl s ) 5 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 161,6 (d, J = 245,5 Hz), 160,3, 145,7, 144,0, 142,3, 136,9 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,3 Hz), 129,6 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,9 Hz), 115,7 (d, J = 21,4 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 109,6, 89,5, 73,0, 56,2, 56,1,48,1,20,8, 19,1, 17,8; 19F RMN (376 MHz, CDCl s ) 5 -115,59, -115,97; HRMS-ESI (m/z) [M+h ]+ calculado para C 28 H 29 F 2 N 2 O 7 , 543,1937; encontrado, 543,1948.
Ejemplo 1j. 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo
Figure imgf000014_0001
Un matraz de 250 mL, equipado con una varilla de agitación, se cargó con ácido (S)-2- [(tercbutoxicarbonil)amino]propanoico (5,68 g, 30,0 mmol) y DCM (125 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (8,72 mL, 62,5 mmol) al matraz de reacción. Se añadió lentamente cloruro de pivaloílo (3,69 ml, 30,0 mmol) a la mezcla de reacción y comenzó a formarse un precipitado blanco. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, se añadió (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (6,61 g, 25 mmol), seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,153 g, 1,250 mmol) que condujo a una exotermia hasta 4,4 °C. Después de las adiciones, la reacción se agitó durante 2 h a TA. La reacción se extinguió con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,75 g, 80%): p.f. 50-60 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCl a ) 57,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 5,91 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,02 - 2,73 (m, 1H), 1,41 (s, 8H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl a ) 5 172,4, 161,9 (d, J = 246,7 Hz), 161,9 (d, J = 246,7 Hz), 155,0, 140,7 (d, J = 3,3 Hz), 138,6 (d, J = 2,8 Hz), 127,5 (d, J = 8,0 Hz), 127,4 (d, J = 8,2 Hz), 115,2 (d, J = 21,6 Hz), 80,0, 79,0, 74,9, 49,2, 28,3, 18,0, 14,4 (falta un pico debido a una equivalencia incidental); 19F r MN (376 MHz, CDC b ) 5 -115,21, -115,25; HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calculado para C23H27F2NNaO5, 458,1750; encontrado, 458,1760.
Ejemplo 1k. 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo
Figure imgf000014_0002
THF anhidro (49,4 L, 7,6 volúmenes) y Boc-L-alanina (6,3 kg, 1,35 eq) se cargaron en un reactor de acero inoxidable con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 - 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 - 3 °C y se añadió gota a gota trietilamina (9,7 L, 2,8 eq.) a 0 - 3 °C y se agitó durante 5 min. Se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (4,0 kg, 1,35 eq) a 0-3 °C y se agitó a 0-3 °C durante 1 h. Se añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,15 kg, 0,05 eq) en una porción y se agitó durante 5 min. Finalmente, se añadió gota a gota una solución de (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol en THF (6,5 kg, 1,0 eq en 19,5 L de THF) a 0-3 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 - 30 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró por debajo de 40 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) hasta que no se observó destilado. Se añadieron acetato de etilo (49,4 L) y agua (24,7 L) y se agitó durante 10 min. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (1 x 24,7 L), luego con solución saturada de bicarbonato de sodio (1 x 24,7 L) y solución de salmuera (1 x 13,0 L). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio (3,25 kg), se filtró, se lavó con acetato de etilo (6,5 L) y se concentró completamente por debajo de 40 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) hasta que no se observó destilado. Se añadieron hexanos (10,4 L) y se concentró por debajo de 40 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) para dar un jarabe espeso. Se añadieron hexanos (13,0 L) y se agitaron a 25 - 30 °C durante 10 min. La solución se sembró con producto auténtico (13,0 g) y se agitó a 25 - 30 °C durante 12 h. El sólido se filtró, se lavó con hexanos (2 x 6,5 L, 2,0 volúmenes) y se secó a 38-42 °C en vacío (500-600 mm de Hg) para dar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo en forma de un sólido blanquecino (8,4 kg, 78,4% de rendimiento). La Hp Lc (Hypersil BDS C18, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; A: TFA al 0,1% en agua, B: ACN, Caudal: 1,0 mL/min) demostró que el producto tenía una pureza del 94,0%.
Ejemplo 11. Hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000015_0001
Un matraz de 3 bocas equipado con una varilla de agitación, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno se cargó con ácido trifluoroacético (8,85 mL, 115 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (0,434 g, 11,5 mmol), seguido de la adición lenta de 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S) -1,1 -bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo (1 g, 2,3 mmol) en DCM (2,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con NaOH 2 M a pH > 12 y se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar un aceite. La base libre bruta de la amina se trató con 2 mL de HCl 4 M en dioxano y luego se concentró para dar un aceite gomoso rosa. Se añadió MTBE (2 mL) y comenzó a formarse un precipitado blanco. La mezcla heterogénea se agitó durante 30 min a 0 °C. La filtración en vacío de la mezcla heterogénea proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (355 mg, 40%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,38 (s, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 5,77 (dq, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5169,5, 161,0 (d, J = 243,2 Hz), 160,9 (d, J = 242,7 Hz), 137,8 (d, J = 3,2 Hz), 137,3 (d, J = 3,2 Hz), 130,0 (d, J = 7,9 Hz), 129,8 (d, J = 7,9 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 115,2 (d, J = 21,0 Hz), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -115,89 , -116,29; ESIMS m/z 320,1
([M+H]+).
Ejemplo 1m. Hidrocloruro de 2-aminopropanoato
de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000015_0002
Un matraz de 3 bocas equipado con una varilla de agitación, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno se cargó con triacetoxiborohidruro de sodio (4,24 g, 20 mmol) y ácido trifluoroacético (15,4 ml, 200 mmol) a 0 °C. Después de 10-15 minutos a 0-5 °C, se añadió 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo (4,35 g, 10 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4-5 h. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a diluir con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de K 2 CO 3 al 20%. La capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. La capa orgánica se concentró para dar un aceite. La base libre bruta de la amina se diluyó con MTBE y luego se trató con HCl 4 M en dioxano (3,0 mL). El precipitado blanco comenzó a formarse. La mezcla heterogénea se agitó durante 0,5-1 hora a TA. La filtración en vacío del producto sólido proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,7 g, 75%): los datos espectroscópicos fueron idénticos a los del compuesto aislado en el Ejemplo 1l.
Ejemplo 1n. Hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000015_0003
Ácido trifluoroacético (170,3 L) se cargó en un reactor revestido de vidrio con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 - 30 °C y se enfrió a 0 - 2 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (29,7 kg, 2,7 eq) en porciones (4 lotes en cada intervalo de 5 min) a 0 - 10 °C y se agitó a 13 - 17 °C durante 30 min. Una solución de 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo en diclorometano (22,7 kg, 1,0 equiv., en 22,7 L de diclorometano) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura a 8 - 10 °C y se agitó a 13 - 17 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró por debajo de 50 °C en vacío (500-600 mm de Hg) y luego la masa se coevaporó con tolueno (2 x 90,8 L) para dar un jarabe amarillo pálido que se disolvió en diclorometano (227 L). Se añadió lentamente una solución acuosa al 15% de cloruro de amonio (794,5 L) a la masa anterior a 25 - 30 °C y se agitó a 25 - 30 °C durante 15 min. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 113,5 L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 113,5 L), se secaron con sulfato de sodio (22,7 kg) y se filtraron. El filtrado se concentró por debajo de 35 °C en vacío (500 -600 mm de Hg) para dar un jarabe de color pardo pálido. Se añadieron MTBE (68,1 L) y n-heptano (22,7 L) al jarabe y se enfrió a 8 - 12 °C. Se añadió HCl 4 N en dioxano (20,45 L) a 8 - 12 °C y se agitó durante 30 min a 25 - 30 °C. Se añadió n-heptano (113,5 L) y se agitó a 25-30 °C durante 30 min. El sólido resultante se filtró bajo nitrógeno y se lavó con n-heptano (68,1 L) para dar una primera cosecha.
El filtrado se concentró por debajo de 50 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg). Se añadieron MTBE (45,4 L) y HCl 4 N en dioxano (11,4 L) y se agitó a 25 - 30 °C durante 1 h. La solución se concentró por debajo de 50 °C en vacío (500 -600 mm de Hg) para dar un jarabe pardo. Se cargó MTBE (22,7 L) y n-heptano (68,1 L), se agitó a 25-30 °C durante 5 h, se filtró bajo nitrógeno y se lavó con n-heptano (45,4 L, 2,0 volumen) para dar una segunda cosecha.
Las dos cosechas, 2-propanol (74,9 L) y n-heptano (74,9 L) se añadieron a un reactor revestido de vidrio y se agitaron bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 - 30 °C. La masa anterior se calentó a 75 - 80 °C y se mantuvo a 75 - 80 °C durante 30 min. La masa se enfrió lentamente a 25-30 °C y se mantuvo a 25-30 °C durante 12 h. El sólido se filtró, se lavó con 2-propanol al 50% en n-heptano (68,1 L) y se secó a 40-45 °C en vacío (500-600 mm de Hg) para dar hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1- bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo puro en forma de un polvo blanquecino (11,54 kg, rendimiento del 62,2%). La HplC (Zorbax 300 SCX, (250 x 4,6) mm, 5,0 gm; 55:45 [tampón fosfato de 200 mm (pH: 3): ACN], Caudal: 2,0 mL/min) demostró que el producto tenía una pureza del 94,0%.
Ejemplo 1o. Hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofen¡l)-propan-2-ilo
Figure imgf000016_0001
Un matraz de 25 mL equipado con una varilla de agitación, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno se cargó con 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo (3,0 g, 6,89 mmol) seguido de CH 2 Cl 2 (10 mL) y trietilsilano (4,4 mL, 27,56 mmol, 4 eq.). La temperatura interna del matraz se mantuvo a 4 °C con un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmol, 19 eq.) a lo largo de 15 minutos. La temperatura interna no superó los 8 °C durante la adición. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La LC-MS indicó una conversión completa en producto. El disolvente se eliminó a presión reducida y se coevaporó con CH 2 Cl 2 (3 x 20 mL). El aceite resultante se disolvió en CH 2 Cl 2 (50 mL) y se añadió a una solución saturada de NaHCÜ3 (100 mL) en pequeñas porciones a lo largo de 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con CH 2 Cl 2 (25 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a presión reducida. El aceite se disolvió en MTBE (15 mL) y se añadió HCl 4 N en dioxano (1,8 mL) para dar un precipitado blanco. El sólido se recristalizó en 2-propanol/heptano, se recogió por filtración, se lavó con heptano y se secó en un horno de vacío a 50 °C para dar 1,85 g del compuesto final con un rendimiento del 75%. Los datos espectroscópicos fueron idénticos a los del compuesto aislado en el Ejemplo 1 h.
Ejemplo 1p. Hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ilo
Figure imgf000016_0002
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL, equipado con una varilla de agitación magnética, un termopar y una entrada de nitrógeno, se enfrió una mezcla de MsOH (15.0 mL, 230.0 mmol) y CH2Cl2 (15 mL) a 1 °C. Se añadió 1,1,3,3-tetrametildisiloxano (TMDS) (4,1 mL, 23,0 mmol). Se añadió gota a gota lentamente una solución de material de partida (10,1 g, 23,0 mmol) en CH2CI2 (15 mL) a lo largo del transcurso de una hora para mantener una temperatura interna por debajo de 3 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 45 min, momento en el que la reacción se completó mediante análisis por HPLC. Se añadió lentamente una solución acuosa de carbonato de sodio (saturada, 200 mL), manteniendo una temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 mL x 1). Las capas orgánicas combinadas estaban turbias y se lavaron con salmuera (20 mL x 1), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron para dar una sustancia viscosa blanquecina. El material bruto se recogió en MTBE (125 mL) y se añadió HCl (3 M en CPME, 11,5 mL) con agitación. Los sólidos blancos se recogieron y lavaron con heptano (50 mL). Se dejó secar el material durante la noche en la campana extractora. Se recogieron 8,03 g de sólidos (rendimiento del 98%, pureza del 89% por HPLC con patrón interno). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,64 (s a, 3H), 7,21 (tdd, J = 7,2, 5,1,2,0 Hz, 4H), 6,98 (td, J = 8,6, 6,2 Hz, 4H), 5,77 - 5,59 (m, 1H), 4,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,96 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -115,16, -115,52. ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+).
Ejemplo 1q. (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol
Figure imgf000017_0001
Un matraz de 5 L se cargó con (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (120 g, 431 mmol) y DCM (1200 mL). El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió trietilsilano (689 mL, 4314 mmol), seguido de la adición de TFA (332 mL, 4314 mmol). La adición tardó 12 minutos y la temperatura se elevó de -3 °C a -2 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 4 N (~ 1,2 L), mientras todavía estaba en el baño de hielo, a un pH de ~ 10. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (1 vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir 159 g de un aceite amarillo pálido. El material bruto se cargó en una columna de sílice ISCO de 1,5 kg y se eluyó con un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar 90,3 g de un sólido blanco (83%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 3,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 161,8 (d, J = 245,7 Hz), 161,6 (d, J = 245,4 Hz), 138,2 (d, J = 3,3 Hz), 137,0 (d, J = 3,3 Hz), 130,2 (d, J = 7,8 Hz), 129,6 (d, J = 7,9 Hz), 115,7 (d, J = 21,2 Hz), 115,5 (d, J = 21,0 Hz), 70,1,58,6, 21,6. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 5 -115,84, -116,16. ESIMS m/z 231,3 ([M-OH]+). El análisis de HPLC quiral se realizó utilizando una columna Chiralpak IA (250 x 4,6 mm, P/N:
80325) con 85% de hexanos isocráticos (ácido trifluoroacético al 0,1%) y 15% de isopropanol (ácido trifluoroacético al 0,1%) fase móvil (10 pL inyectados). Utilizando un detector UV ajustado a 265 nm, el enantiómero n° 1 (principal) eluyó a los 6,2 minutos y el enantiómero n° 2 (menor) eluyó a los 6,8 minutos. Se determinó que la pureza enantiomérica era 98% ee.
Ejemplo 1r. (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol
Figure imgf000017_0002
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 mL, equipado con un agitador magnético, un termopar y una entrada de nitrógeno, se cargó con (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (1,0 g, 3,8 mmol), CH2Cl2 (3 mL) y TMDS (2,0 mL, 1,1 mmol). Se añadió gota a gota TFA (5,8 mL, 7,6 mmol). Después de 30 min, la reacción se completó mediante análisis de HPLC. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 0-40% de EtOAc en hexanos) para dar un aceite incoloro (0,68 g, 75% de rendimiento)."^ RMN (400 MHz, CDCh) 57,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,07 - 6,89 (m, 4H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (s a, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -115,86, -116,20.
Ejemplo 1s. (S)-1.1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol
Figure imgf000018_0001
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 mL, equipado con un agitador magnético, un termopar y una entrada de nitrógeno se cargó con (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (1,23 g, 4,67 mmol) y CH2Cl2 (53 mL) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió PMHS (poli(metilhidrosiloxano) puro, Mn = 1700-3200, 2,9 g), seguido de la adición gota a gota de TFA puro (5,4 g, 46,7 mmol). Después de 80 min, la reacción se extinguió mediante la adición a 50 mL de NaOH 1 M. Se añadió CH2Cl2 (30 mL). La capa orgánica se separó y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 35 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron por rotación. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 0-45% de EtOAc en hexanos) para dar un aceite incoloro (0,613 g, 53% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,07 - 6,89 (m, 4H), 4,51- 4,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (s a, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -115,86, -116,20. El análisis quiral por HPLC mostró un solo enantiómero.
Ejemplo 1t 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S.S)-1.1-bis(4-fluorofenil)propan)-2-ilo
Figure imgf000018_0002
Un matraz de 250 mL, equipado con una varilla de agitación, se cargó con ácido (S)-2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,91 g, 4,8 mmol) y DCM (20 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (1,4 mL, 10 mmol) al matraz de reacción. A medida que se añadía lentamente cloruro de pivaloílo (0,59 mL, 4,8 mmol) a la mezcla de reacción, comenzó a formarse un precipitado blanco. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, se añadió (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol (993 mg, 4,0 mmol), seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (49 mg, 0,4 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a TA. La reacción se extinguió con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,4 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,29 - 7,17 (m, 4H), 7,03 - 6,92 (m, 4H), 5,71 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCla) 5 172,8, 161,7 (d, J = 246,1 Hz), 161,7 (d, J = 245,6 Hz), 154,9, 137,0 (d, J = 3.3 Hz), 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 129,5 (d, J = 7,9 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 79,8, 72,9, 56,2, 49,2, 28,3, 19,2, 18,1; 19F RMN (376 MHz, CDCls) 5 -115,56 , -115,97; ESIMS m/z 442,1 ([M+Na]+).
Ejemplo 1u. Hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S.S)-1.1-b¡s(4-fluorofen¡l)-propan-2-¡lo
Figure imgf000018_0003
Un matraz de 3 L de una boca, equipado con una varilla de agitación, se cargó con 2-((terc.-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (130 g, 294 mmol) y dioxano (100 mL). Se añadió HCl en dioxano (750 mL, 3 mol, solución 4 M) a la mezcla en agitación a TA (20 °C). La reacción se agitó durante la noche y luego se concentró in vacuo para producir una espuma de color tostado pegajosa. Se añadió dietiléter (1,75 L) y la mezcla heterogénea se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se filtró, se enjuagó con dietiléter, seguido de hexano y se secó en vacío para proporcionar un sólido blanco (104,7 g, 100%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d e ) 58,38 (s, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 5,77 (dq, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d e ) 5 169,5, 161,0 (d, J = 243,2 Hz), 160,9 (d, J = 242,7 Hz), 137,8 (d, J = 3,2 Hz), 137,3 (d, J = 3,2 Hz), 130,0 (d, J = 7,9 Hz), 129,8 (d, J = 7,9 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 115,2 (d, J = 21,0 Hz), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; 19F RMN (376 MHz, DMSO- d e ) 5 -115,89 , -116,29; ESIMS miz 320,1 ([M+H] + ).
Ejemplo 1v. (S)-1.1-bis(4-fluorofen¡l)propano-1.2-diol
Figure imgf000019_0001
Un matraz de 3 bocas de 5 L, equipado con agitación superior, sonda de temperatura interna, embudo de adición y atmósfera de nitrógeno, se cargó con bromuro de (4-fluorofenil)magnesio (1600 mL, 1600 mmol, 1 M en THF). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente una solución de lactato de (S)-etilo (60 g, 483 mmol) en THF (500 ml) mediante un embudo de adición (40 min) y la temperatura de la reacción nunca se elevó por encima de 0 °C. Mientras todavía estaba fría (4 °C), la reacción se extinguió con una solución sat. ac. de NH4Cl (250 mL) y se agitó hasta que la reacción alcanzó la temperatura ambiente. La capa líquida se separó por decantación del sólido blanco. El sólido blanco se suspendió en EtOAc, se filtró y se enjuagó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron en vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para producir un aceite amarillo. El material bruto se recogió en acetonitrilo (500 mL) y se extrajo con hexano (2 x 300 mL). La capa de acetonitrilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir 117 g de un aceite amarillo. El material bruto se cromatografió en un cartucho de gel de sílice ISCO de 1,5 kg, eluyendo con un gradiente de EtOAcihexano para proporcionar 88,3 g de un sólido blanco (66%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,59 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,07 - 6,92 (m, 4H), 4,74 (qd, J = 6,2, 3,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,81 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) 5 161,9 (d, J = 246,8 Hz), 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 141,2 (d, J = 3,3 Hz), 139,6 (d, J = 3,2 Hz), 128,1 (d, J = 7,9 Hz), 127,4 (d, J = 8,0 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 115,0 (d, J = 21,3 Hz), 79,3, 71,5, 16,9. 19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -115,3, -115,9. ESIMS miz 263,1 ([M-H]-).
Ejemplo 1w. (S)-1.1-bis(4-fluorofen¡l)propano-1.2-diol
Figure imgf000019_0002
Virutas de magnesio (12,6 kg, 3,5 eq) y tetrahidrofurano anhidro (115,6 L) se cargaron en un reactor de acero inoxidable con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 - 30 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 - 45 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-bromofluorobenceno en tetrahidrofurano (81,35 kg, 3,25 eq de 4-bromofluorobenceno en 115,6 L de THF) a 50-55 °C y se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 0-3 °C y luego se añadió gota a gota una solución de L-lactato de etilo en tetrahidrofurano (17,0 kg, 1,0 eq de L-lactato de etilo en 84,2 L de THF) a 0-3 °C a lo largo de un período de 2,0 h y se mantuvo durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (119,0 L, 41,65 kg de cloruro de amonio en 119,0 L de agua) a 0 - 10 °C a lo largo de un período de 2,0 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (3 x 125,8 L). El filtrado se volvió a cargar en el reactor y se lavó con solución de salmuera (1 x 85,0 L, 5,0 vol). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 125,8 L, 7,4 volúmenes), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 85,0 L, 5,0 volúmenes), se secaron sobre sulfato de sodio (8,5 kg, 0,5 volumen), se filtró y se concentró por completo a 40 - 45 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) para dar un aceite amarillo pálido. Se añadieron hexanos (85,0 L, 5,0 volúmenes) y se concentró por debajo de 45 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) hasta que no se observó destilado. Se añadieron hexanos (119,0 L), se agitó durante 15 min, se enfrió a 8 -12 °C y se mantuvo durante 1 h. Los sólidos se filtraron y lavaron con hexanos (1 x 17,0 L). El sólido húmedo anterior se cargó de nuevo en el reactor, se añadió MTBE al 2% en hexanos (119,0 L, 7,0 volúmenes) y se agitó a 25 - 30 °C durante 30 min. Se filtró la masa, se lavó con hexanos (51,0 L) y el sólido se secó a 35 - 40 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) para dar (S)-1.1-bis(4-fluorofenil)propano-1.2-diol en forma de un polvo amarillo pálido (26,0 kg, rendimiento del 68,3%). La HPLC (Hypersil BDS C18, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; A: TFA al 0,1% en agua, B: ACN, Caudal: 1,0 mL/min) demostró que el producto tenía una pureza del 95,1%.
Ejemplo 1x. Ácido 3-(acet¡lox¡)-4-metox¡p¡colínico
Figure imgf000020_0001
Ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (5,0 g, 29,6 mmol) se suspendió en 50 mL de piridina y 50 mL de anhídrido acético a temperatura ambiente. Después de 1 h, se formó una solución amarilla que luego se agitó durante la noche. La solución se evaporó a 45 °C (2 mm de Hg) para dar 6,28 g de un sólido de color tostado (rendimiento del 99%, p.f. = 132 - 134 °C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d s ) 5 13,32 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-d s ) 5 167,95, 164,81,158,34, 147,87, 142,77, 136,18, 110,87, 56,59, 20,27. HRMS (m/z) calculado para C 9 H 9 NO 5 211,0478, encontrado 211,0481 ([M] + ).
Ejemplo 1y. Ácido 3-(acetilox¡)-4-metox¡p¡colín¡co
Figure imgf000020_0002
Piridina (5,7 L, 1,0 volumen), ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (5,7 kg, 1,0 eq) y anhídrido acético (15,73 L, 5,0 eq) se cargaron en un reactor revestido de vidrio con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 - 30 °C. La masa de reacción anterior se agitó a 25 - 30 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, se añadió MTBE al 30% en hexanos (28,5 L, 5,0 volúmenes, 8,55 L de MTBE en 19,95 L de hexanos) y la mezcla se agitó a 25 - 30 °C durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con MtBE al 20% en hexanos (34,2 L, 6,0 volúmenes, 6,8 L de MTBE en 27,4 L de hexanos) y se dejó secar. El sólido se secó a 25 - 30 °C en vacío (500 - 600 mm de Hg) para dar ácido 3-(acetiloxi)-4-metoxipicolínico en forma de un polvo amarillo pálido (6,85 kg, rendimiento del 96,3%). La HPLC (Zorbax SB-Aq, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; A: TFA al 0,1% en agua, B: Acetonitrilo, Caudal: 1,0 mL/min) demostró que el producto tenía una pureza del 98,5%.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0001
en donde R i es un alquilo C 1 -C 4 o PhCh b ; y
c
Figure imgf000021_0002
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113173838A (zh) * 2014-12-30 2021-07-27 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物
KR20210076072A (ko) * 2018-10-15 2021-06-23 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 옥시피콜린아미드의 합성 방법
CN111057725B (zh) * 2019-07-01 2023-08-18 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 酮还原酶在制备(s)-1,1-二(4-氟苯基)-2-丙醇的用途及制备
WO2021076681A1 (en) * 2019-10-18 2021-04-22 Dow Agrosciences Llc Process for synthesis of picolinamides
US20220411375A1 (en) * 2019-10-18 2022-12-29 Corteva Agriscience Llc Process for synthesis of picolinamides
WO2023235153A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Corteva Agriscience Llc Crystalline forms of picolinamide fungicide compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087237A (ja) 1983-10-19 1985-05-16 Toyo Sutoufuaa Chem:Kk 光学活性なケトンの製造方法
DE3720572A1 (de) 1987-06-22 1989-01-05 Basf Ag Amorphes pulverfoermiges siliciumnitrid
JPH08509491A (ja) * 1993-04-26 1996-10-08 藤沢薬品工業株式会社 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
CZ2002487A3 (cs) * 1999-08-20 2002-06-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidní heterocyklické aromatické amidy, prostředky na jejich bázi, způsoby jejich pouľití a přípravy
AUPQ407699A0 (en) * 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
AUPQ575300A0 (en) * 2000-02-21 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
ITMI20030479A1 (it) 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
CN101855210A (zh) * 2007-10-11 2010-10-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的酰胺类
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）
WO2014067747A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Evonik Industries Ag Process for acylating amines
PL2931043T3 (pl) * 2012-12-13 2018-01-31 Dow Agrosciences Llc Sposób wytwarzania 4-amino-5-fluoro-3-chloro 6-(podstawionych) pikolinianów
US20140187538A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lorcaserin hydrochloride
JP2016507511A (ja) * 2012-12-31 2016-03-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としての大環状ピコリンアミド
JP6500010B2 (ja) * 2013-03-26 2019-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ピリジン誘導体
WO2015100182A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CN113173838A (zh) * 2014-12-30 2021-07-27 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物

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