MXPA06005850A

MXPA06005850A - Metodos para preparar compuestos utiles como inhibidores de proteasa

Info

Publication number: MXPA06005850A
Application number: MXPA/A/2006/005850A
Authority: MX
Inventors: Williams Robert; John Kucera David; Lauze Saeed Nabil
Original assignee: John Kucera David; Pfizer Inc; Lauze Saeed Nabil; Scott Robert William
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La invención se refiere a métodos para preparar compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) que sonútiles como inhibidores de la enzima proteasa del VIH. La presente invención también se refiere a compuestos intermediosútiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (I).

Description

MÉTODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para preparar compuestos útiles como inhibidores de la enzima proteasa del VIH, intermedios en la preparación de dichos compuestos, como así también a formas cristalinas de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para preparar y a compuestos intermedios útiles en la preparación de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida) causa una degradación gradual del sistema inmunológico del organismo, como así también un deterioro progresivo de los sistemas- nerviosos periférico y central.

Desde su reconocimiento inicial a principios de la década del ochenta, el sida se ha propagado rápidamente y ha alcanzado ahora proporciones epidémicas dentro de un segmento relativamente limitado de la población. La investigación intensiva ha conducido al descubrimiento del agente responsable, el retrovirus T-linfotrópico humano III (VTLH-III), ahora comúnmente denominado VIH. El VIH es un miembro de la clase de virus conocidos como retrovirus y es el agente etiológico del sida. El genoma retroviral está compuesto por ARN que se convierte en ADN por transcripción inversa. Este ADN retroviral se integra luego establemente en un cromosoma de células hospedantes y, empleando el proceso replicativo de las células hospedantes, produce nuevas partículas retrovirales y hace avanzar la infección hacia otras células. El VIH parece tener una afinidad particular hacia el linfocito de T-4 humano que cumple una función vital en el sistema inmunológico del organismo. La infección del VIH de estos glóbulos blancos disminuye esta población de glóbulos blancos. Eventualmente, el sistema inmunológico se torna inoperante e ineficaz contra distintas enfermedades oportunistas como, entre otras, neumonía por neumocistis carini, sarcoma de Kaposi y cáncer del sistema linfático. Si bien no se entiende el mecanismo exacto de la formación y funcionamiento del virus VIH, la identificación del virus ha conducido a cierto progreso para controlar la enfermedad. Por ejemplo, se ha descubierto que el fármaco azidotimidina (AZT) es eficaz para inhibir la transcripción inversa del genoma retroviral del virus VIH, proporcionando de este modo una medida de control, aunque no una cura, para pacientes afectados con sida. Continúa la búsqueda de fármacos que puedan curar o al menos proporcionen una medida mejorada de control del virus mortal VIH y en consecuencia del tratamiento del sida y de las enfermedades relacionadas. La replicación retroviral rutinariamente se caracteriza por el procesamiento post-traduccional de poliproteínas. Este procesamiento se lleva a cabo mediante la enzima proteasa del VIH viralmente codificada. Esto produce polipéptidos maduros que posteriormente ayudarán en la formación y función del virus infeccioso. Si se suprime este procesamiento molecular, entonces se termina la producción normal del VIH. Por lo tanto, los inhibidores de la proteasa del VIH pueden funcionar como agentes virales anti-VIH. La proteasa del VIH es uno de los productos traducidos del gen pol 25 de la proteína estructural del VIH. Esta proteasa retroviral específicamente escinde otros polipéptidos estructurales en sitios discretos para liberar estas enzimas y proteínas estructurales recientemente activadas, tornando de este modo el virión competente a la replicación. Como tal, la inhibición de la proteasa del VIH mediante compuestos potentes puede prevenir la integración proviral de los linfocitos T infectados durante la fase temprana del ciclo de vida del VIH-1, como también inhibir el procesamiento proteolítico viral durante su etapa tardía. Adicionalmente, los inhibidores de proteasa pueden tener las ventajas de estar más fácilmente disponibles, vivir por más tiempo en el virus y ser menos tóxicos que los fármacos actualmente disponibles, posiblemente debido a su especificidad para la proteasa retroviral. Los métodos para preparar los compuestos útiles como inhibidores de la proteasa del VIH se han descrito en, p. ej., la patente estadounidense N° 5.962.640; la patente estadounidense N° 5.932.550; la patente estadounidense N° 6.222.043; la patente estadounidense N° 5.644.028; la publicación internacional WO 02/100844, la patente australiana N° 705193; la solicitud de patente canadiense N° 2.179.935; la solicitud de patente europea N° 0 751 145; la solicitud de patente japonesa N° 100867489; Y. Hayahsi, et al., J. Org. Chem., 66, 5537-5544 (2001); K. Yoshimura, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU., 96, 8675-8680 (1999); y T. Mimoto, et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802 (1999). Por lo tanto, ya se conocen los métodos para preparar los compuestos útiles como inhibidores de proteasa. No obstante, estos métodos fueron lineales y por lo tanto ineficientes. Los métodos mejorados de la invención proveen rutas sintéticas convergentes que tienen eficacia maximizada. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para preparar compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos: (0 en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C-?-6, arilcarboniloxi Cd-io y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H o alquilo C1-C4; R3 es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C?-C6; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxilo o un grupo saliente y R1 es tal como se describe para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales o solvatos. (») («0 La presente invención comprende además desproteger el compuesto de la fórmula (I) cuando R3 es un grupo protector de hidroxilo para producir un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno.

La presente invención provee también compuestos intermedios que son útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula (I). A continuación se describen otras modalidades de la presente invención. En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para preparar compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C-?-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi CT-IO y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C-i-ß opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H o alquilo C1-C4; R3 es un grupo protector de hidroxilo: y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxilo o un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales o solvatos. <«) m En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), que comprenden: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), en la que Y1 es hidroxi o -OP1, en la que P1 es un grupo protector adecuado y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o un grupo protector hidroxilo adecuado, con un compuesto de la fórmula (V), en la que Y2 es un grupo saliente, para producir un compuesto de la fórmula (II); (iv) (V) (»i) (ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales o solvatos, para producir un compuesto de la fórmula (I); y (II) («O opcionalmente desproteger aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es un grupo protector de hídroxilo, para producir un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno. En otro aspecto de la presente invención se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para preparar los compuestos de la fórmula (I), en la que el compuesto de (II) Y1 es hídroxilo. Incluso en otro aspecto de la presente invención se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2 es H, metilo o etilo; R3 es un grupo protector de hidroxílo; y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-Cß.

Incluso otro aspecto de la presente invención provee cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi C^o y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H, metilo o etilo; R3 es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo Cß-io o heteroarilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y metilo. Incluso en otro aspecto, la presente invención provee cualquiera de los métodos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C^, arilcarboniloxi C&.10 y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo Ci^ opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2'es H; R3 es alquilcarbonilo C^, arilcarbonilo Cß-io o heteroarilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y metilo.

Otro aspecto de la presente invención provee cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, alquilcarboniloxi Ci-ß, arilcarboniloxl C6-10 y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H; R3 es alquilcarbonilo C1.6, arilcarbonilo Cß-io o heteroarilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. La presente invención provee además cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C-,.6 opcionalmente sustituido con al menos un flúor; R2' es H; R3 es alquilcarbonilo Ci-ß; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, alquilcarboniloxi C?.6, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido con al menos un flúor; R2' es H; R3 es alquilcarbonilo C^; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. Incluso en otro aspecto de la invención, se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo y metilcarboniloxi; R2 es alquilo C?-ß sustituido con al menos un flúor; R2' es H; R3 es alquilcarbonilo Ci^; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo.

Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen cualquier de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo y metilcarboniloxi; R2 es -CH2CF3; R2' es H; R3 es metilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (l), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi; R2' es H; R3 es metilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. En la presente invención, se proveen también cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que el compuesto de la fórmula (I) es: Incluso en la presente invención, se proveen cualquiera de los métodos aquí descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi CMO y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquilo C?.ß; R2' es H; R3 es alquilcarbonilo Ci-e; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo y metilcarboniloxí; R2 es -CH2CH3; R2' es H; R3 es metilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; R6 y R7 son metilo. La presente invención también provee cualquiera de los métodos aquí descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxí; R2 es -CH2CH3; R2' es H; R3 es metilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno H; y R6 y R7 son metilo. También se proveen cualquiera de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la que el compuesto de la fórmula (I) es: Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (l-C), que comprenden: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ll-A) con un compuesto de la fórmula (II l-B), o una de sus sales o solvatos. (ll-A) («>-B) Incluso en otro aspecto de la presente invención se provee un método para preparar un compuesto de la fórmula (l-C), que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV-A) con un compuesto de la fórmula (V-A), para producir un compuesto de la fórmula (ll-C); (ii) tratar el compuesto de la fórmula (ll-C) con un agente acetilante para producir un rnmnu#»stn HA la fórmula (ll-A); y (U-A) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (ll-A) con un compuesto de la fórmula (I I l-B).

(«•A) (IH-B) La presente invención también provee métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (l-D), comprendiendo dicho método: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ll-A) con un compuesto de la fórmula (lll-B) o una de sus sales o solvatos, (H-A) (lll-B) (f-C) para producir un compuesto de la fórmula (l-C); y (ii) desproteger el compuesto de la fórmula (l-C). Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (l-D), que comprenden: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV-A) con un compuesto de la fórmula (V-A), para producir un compuesto de la fórmula (ll-C); (¡i) tratar el compuesto de la fórmula (ll-C) con un agente acetilante para producir un compuesto de la fórmula (ll-A); y («-A) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (ll-A) con un compuesto de la fórmula (lll-B), para producir un compuesto de la fórmula (l-C); y (iii) desproteger el compuesto de la fórmula (l-C). Otro aspecto de la presente invención provee métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I-E), que comprenden: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ll-B) con un compuesto de la fórmula (I I l-C) o una de sus sales o solvatos.

Incluso otro aspecto de la presente invención provee métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I-E), que comprenden: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I V-A) con un compuesto de la fórmula (V-B), para producir un compuesto de la fórmula (ll-D); (ii) tratar el compuesto de la fórmula (ll-D) con un agente acetilante, para producir un compuesto de la fórmula (ll-B); y (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (ll-B) con un compuesto de la fórmula (lll-C).

También se proveen métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (l-F), comprendiendo dicho método: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ll-B) con un compuesto de la fórmula (lll-C) o una de sus sales o solvatos, para producir un compuesto dé la fórmula (I-E); y (ii) desproteger el compuesto de la fórmula (l-E). Incluso en otro aspecto de la presente invención se proveen métodos para preparar los compuestos de la fórmula (l-F), que comprenden: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV-A) con un compuesto de la fórmula (V-B), (W-A) ( -B) (1W3) para producir un compuesto de la fórmula (ll-D); (ii) tratar el compuesto de la fórmula (ll-D) con un agente acetilante, para producir un compuesto de la fórmula (ll-B); (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (ll-B) con un compuesto de la fórmula (lll-C), para producir un compuesto de la fórmula (I-E); y (iv) desproteger el compuesto de la fórmula (l-E). Otro aspecto de la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos: en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi d-ß, arilcarboniloxi C6-10 y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C^ opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H o alquilo C1-C4; R3 es un grupo protector de hidroxilo: y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C^, hidroxilo, alquilcarboniloxi C-?-6, arilcarboniloxi C6-?o y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquilo C-?.6 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H o alquilo CrC4; R3 es un grupo protector de hidroxilo; y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C Cß; o una de sus sales o solvatos. Incluso en otro aspecto de la presente invención se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C^, alquilcarboníloxi C1-6, arilcarboniloxi, Cß-io heteroarilcarboniloxi; R2 alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H o alquilo C1-C4; R3 es un grupo protector de hidroxilo; y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C CßJ o una de sus sales o solvatos. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (I), en la que: R es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi; R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es hidrógeno; R3 es un grupo protector de hidroxilo; R4 y R5 son hidrógeno; y R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo d-Cß; o una de sus sales o solvatos. También se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi; R2 es alquilo C^ opcionalmente sustituido con al menos un flúor; R2' es hidrógeno; R3 es un grupo protector de hidroxilo; R4 y R5 son hidrógeno; y R6 y R7 son alquilo CrC6; o una de sus sales o solvatos. A su vez, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi; R2 es alquilo Ci-e sustituido con al menos un flúor; R2' es hidrógeno; R3 es un grupo protector de hidroxilo; R4 y R5 son hidrógeno; y R6 y R7 son metilo; o una de sus sales o solvatos. También se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi; R2' es hidrógeno; R3 es un grupo protector de hidroxilo; R4 y R5 son hidrógeno; y R6 y R7 son metilo; o una de sus sales o solvatos. Incluso en otro aspecto de la presente invención se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi; R2 es CH2CH3; R2' es hidrógeno; R3 es un grupo protector de hidroxilo; R4 y R5 son hidrógeno; y R6 y R7 son alquilo CrC6; o una de sus sales o solvatos. También se proveen compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es alquilcarbonilo C-i-ß y compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es metilcarbonilo o una de sus sales o solvatos. Incluso en otro aspecto de la presente invención se proveen compuestos de la fórmula (m en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi; R3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; y Y1 es un grupo saliente o hidroxilo. En otro aspecto de la presente invención se proveen compuestos de la fórmula (II), en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, hidroxilo, alquilcarboniloxi C^, arilcarboniloxi CT-IO y heteroarilcarboniloxi; R3 es un grupo protector de hidroxilo; y Y1 es un grupo saliente o hidroxilo; o una de sus sales o solvatos.

Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen compuestos de la fórmula (II), en la que: R1 es fenilo opcíonalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo Ci-ß, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi C6-10 y heteroarilcarboniloxi; R3 es un grupo protector de hidroxilo; y Y1 es hidroxilo; o una de sus sales o solvatos. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen compuestos de la fórmula (II), en la que: R1 es fenllo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo y alquilcarboniloxi d-e; R3 es un grupo protector de hidroxilo; y Y1 es hidroxilo; o una de sus sales o solvatos. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (II), en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo y metilcarboniloxi; R3 es un grupo protector de hidroxilo; y Y1 es hidroxilo; o una de sus sales o solvatos. Otro aspecto de la presente invención provee a su vez compuestos de la fórmula (II), en la que: R1 es fenilo sustituido con metilo y metilcarboniloxi; R3 es metilcarbonilo; y Y1 es hidroxilo; o una de sus sales o solvatos. Otro aspecto de la presente invención se caracteriza por compuestos de las fórmulas (l-C), (l-D). (I-E), (l-F), (ll-A), (ll-B), (lll-B) y (lll-C): (l-C) (l-D) (I-E) (l-F) (lll-B) (lll-C) las cuales son todas intermedios útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención provee la preparación de los compuestos de la fórmula (ll-A), (H-A) que comprende: tratar un compuesto de la fórmula (ll-C) con un agente acetilante.

(H-c) En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para preparar los compuestos de la fórmula (ll-A), en la que el agente acetilante es anhídrido acético. Otro aspecto de la presente invención provee la preparación de los compuestos de la fórmula (ll-B), que comprende: tratar un compuesto de la fórmula (ll-D) con un agente acetilante.

En otro aspecto de la presente invención se proveen métodos para preparar los compuestos de la fórmula (ll-B), en la que el agente acetilante es anhídrido acético. La presente invención también se refiere a la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzo¡lamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se provee (2,2,2-trifluoroetol)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pírrol¡dina-2-carboxílico cristalina (compuesto l-D), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención también provee una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fen¡l-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, que exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x, expresado en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7. En otro aspecto, se provee una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, a aproximadamente 8,7 y aproximadamente 20,4. En otro aspecto, la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4 y aproximadamente 16,2. Incluso en otro aspecto, la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4, aproximadamente 16,2 y aproximadamente 11,7. En otro aspecto, la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4, aproximadamente 16,2, aproximadamente 11,7 y aproximadamente 8,0. Incluso otro aspecto de la presente invención provee una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluors-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-d¡metil-pirrolidina-2-carboxílico, que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresado en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8. Otro aspecto provee una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)- amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8 y en el intervalo de 20,3-20,5. Incluso en otro aspecto, la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x en polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5 y en el intervalo de 16,1-16,3. Incluso otro aspecto, la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5, en el intervalo de 16,1-16,3 y en el intervalo 11,6-11,8. En otro aspecto, la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5, en el intervalo de 16,1-16,3, en el intervalo de 11,6-11 ,8 y en el intervalo de 7,9-8,1. La presente invención provee además una forma cristalina de ia (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-p¡rrol¡dina-2-carboxílico que exhibe picos en el espectro de dispersión Raman, expresados en desplazamiento Raman (números de onda, cm"1), en aproximadamente 1004; o en aproximadamente 1004 y aproximadamente 1079; o en aproximadamente 1004, aproximadamente 1079 y aproximadamente 760; o en aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, aproximadamente 760 y aproximadamente 838; o en aproximadamente 1004 y aproximadamente 1079, en aproximadamente 1004, aproximadamente 1079 y aproximadamente 760; o en aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, aproximadamente 760, aproximadamente 838, aproximadamente 518, aproximadamente 540, aproximadamente 599, aproximadamente 1475 y aproximadamente 1715. En la presente, también se provee una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe cualquier combinación de picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo anteriormente descrito y cualquier combinación de los picos en el espectro de dispersión Ramap anteriormente descrito. Por ejemplo, la presente invención produce una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzo¡lamíno)-4-fenil-butirilJ-3,3-dimetil-pirrolidína-2-carboxílíco que exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresado en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, y un pico en el espectro de dispersión Raman, expresado en desplazamiento Raman (números de onda, cm"1), de aproximadamente 1004. Incluso otro aspecto de la presente invención provee una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butirilJ-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 191°C y aproximadamente 200 °C.

En otro aspecto se producen métodos para preparar una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hídroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-d¡metil-pirrolidina-2-carboxílico, que comprende: a) desproteger el compuesto de la fórmula (l-C), para producir la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa (l-D); y b) suspender la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-feníl-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en agua para producir una formar cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-f(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. En otros aspectos, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x en polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7; o aproximadamente 8,7 y aproximadamente 20,4; o aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4 y aproximadamente 16,2; o aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4, aproximadamente 16,2 y aproximadamente 11,7; o aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4, aproximadamente 16,2, aproximadamente 11,7 y aproximadamente 8,0. Incluso en otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8. Incluso otro aspecto provee dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamíno)-4-fenil-butir¡l]-3,3-dímetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8 y en el intervalo de 20,3-20,5. Incluso en otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5 y en el intervalo de 16,1-16,3. Incluso en otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5, en el intervalo de 16,1-16,3 y en el intervalo de 11,6-11,8. Incluso en otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5, en el intervalo de 16,1-16,3, en el intervalo de 11,6-11,8 y en el intervalo de 7,9-8,1. Otro aspecto provee también dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos en el espectro de dispersión Raman, expresados en desplazamiento Raman (números de onda, cm"1), de aproximadamente 1004; o de aproximadamente 1004 y aproximadamente 1079; o de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079 y aproximadamente 760; o de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, aproximadamente 760 y aproximadamente 838; o de aproximadamente 1004 y aproximadamente 1079, de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, y aproximadamente 760; o de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, aproximadamente 760, aproximadamente 838, aproximadamente 518, aproximadamente 540, aproximadamente 599, aproximadamente 1475 y aproximadamente 1715. Otro aspecto de la presente invención provee dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butirilj-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 191°C y aproximadamente 200 °C.

También se proveen métodos para preparar una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hldroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, que comprende agitar la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-but¡ril]-3,3-dimetil-pinOlidina-2-carboxílico amorfa en presencia de agua. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para preparar una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hídroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilam¡no)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ll-A) con un compuesto de la fórmula (lll-B), (iWk) («1») -C) para producir un compuesto de la fórmula (l-C); b) desproteger el compuesto de la fórmula (l-C), para producir la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxí-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa (i-D); y c) suspender la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en agua para producir una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimet¡l-pirrolidina-2-carboxílico. En otros aspectos, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-met¡l-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7; o aproximadamente 8,7 y aproximadamente 20,4; o aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4 y aproximadamente 16,2; o aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4, aproximadamente 16,2 y aproximadamente 11,7; o aproximadamente 8,7, aproximadamente 20,4, aproximadamente 16,2, aproximadamente 11,7 y aproximadamente 8,0. En otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dlmetil-p¡rrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8. Otro aspecto provee dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difIuoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxíl¡co exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8 y en el intervalo de 20,3-20,5. Incluso en otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5 y en el intervalo de 16,1-16,3. En otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5, en el intervalo de 16,1-16,3 y en el intervalo de 11,6-11,8. En otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,6-8,8, en el intervalo de 20,3-20,5, en el intervalo de 16,1-16,3, en el intervalo de 11,6-11,8 y en el intervalo de 7,9-8,1. Incluso otro aspecto provee dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos en el espectro de dispersión Raman, expresados en desplazamiento Raman (números de onda, cm'1), de aproximadamente 1004; o de aproximadamente 1004 y aproximadamente 1079; o de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079 y aproximadamente 760, de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, aproximadamente 760 y aproximadamente 838; o de aproximadamente 1004 y aproximadamente 1079, de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079 y aproximadamente 760; o de aproximadamente 1004, aproximadamente 1079, aproximadamente 760, aproximadamente 838, aproximadamente 518, aproximadamente 540, aproximadamente 599, aproximadamente 1475 y aproximadamente 1715. Incluso otro aspecto de la presente invención provee dichos métodos en los que la forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-h¡droxi-2-metil-benzoilamino)-4-fep¡l-butiril]-3,3-d¡meti!-pirrolidina-2-carboxílico exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 191 °C y aproximadamente 200 °C. La presente invención también se refiere a la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-h¡droxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina (compuesto l-F) o a una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención provee una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x, expresado en grados dos-theta, de aproximadamente 8,6.

Otro aspecto de la presente invención provee una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-d¡metil-pirrolid¡na-2-carboxílico que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,2 y aproximadamente 8,6. Incluso otro aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 11,1; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1 y aproximadamente 14,7; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7 y aproximadamente 15,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5 y aproximadamente 16,4; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,4 y aproximadamente 17,0; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,0, aproximadamente 17,8, aproximadamente 18,4 y aproximadamente 20,7.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresado en grados dos-theta, en el intervalo de 8,1-8,3. Otro aspecto provee una forma cristalina tal que exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7 y 11,0-11,2; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2 y en el intervalo de 14,6-14,8; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8 y en el intervalo de 15,4-15,6; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6 y en el intervalo de 16,3-16,5; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6, en el intervalo de 16,3-16,5 y en el intervalo de 16,9-17,1; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6, en el intervalo de 16,3-16,5, en el intervalo de 16,9-17,1, en el intervalo de 17,7-17,9, en el intervalo de 18,3-18,5, y en el intervalo de 20,6-20,8. La presente invención provee además una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe picos en el espectro de dispersión Raman, expresados en desplazamiento Raman (números de onda, cm'1), de aproximadamente 1002; o de aproximadamente 1002 y aproximadamente 1471; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471 y aproximadamente 463; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471, aproximadamente 463 y aproximadamente 1695; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471, aproximadamente 463, aproximadamente 1695, aproximadamente 555, aproximadamente 622, aproximadamente 655, aproximadamente 753, aproximadamente 781, aproximadamente 899, aproximadamente 976, aproximadamente 1032, aproximadamente 1320 y aproximadamente 1536. La presente también provee una forma cristalina de ia etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1 -[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzo¡lam¡no)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe cualquier combinación de picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo anteriormente descritos y cualquier combinación de los picos característicos en el espectro de dispersión Raman anteriormente descritos. Por ejemplo, la presente invención produce una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pipOlidina-2-carboxílico, que exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresado en grados dos-theta, en el intervalo de 8,1-8,3 y un pico en el espectro de dispersión, expresado en desplazamiento Raman (números de onda, cm"1), de aproximadamente 1002.

Incluso otro aspecto de la presente invención provee una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico que exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 206 °C y aproximadamente 217 °C. También se proveen métodos para preparar una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimet¡l-pipOlidina-2-carboxílico, que comprende agitar etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butir¡l]-3(3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en presencia de agua. En otro aspecto, se producen métodos para preparar una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrol¡dina-2-carboxílico, que comprende: a) desproteger el compuesto de la fórmula (I-E), para producir la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-h¡drox¡-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzoílamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa (l-F); y b) suspender la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en agua para producir una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. También se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril3-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x, expresado en grados dos-theta, de aproximadamente 8,2. Se proveen además dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 11,1; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1 y aproximadamente 14,7; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7 y aproximadamente 15,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1 , aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5 y aproximadamente 164; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,4 y aproximadamente 17,0; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,0, aproximadamente 17,8, aproximadamente 18,4 y aproximadamente 20,7. En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzo¡lamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimet¡l-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el intervalo de 8,1-8,3. Otro aspecto provee dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7 y 11,0-11,2; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2 y en el intervalo de 14,6-14,8; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8 y en el intervalo de 15,4-15,6; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11 ,0-11 ,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6 y en el intervalo de 16,3-16,5; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el Intervalo de 15,4-15,6, en el intervalo de 16,3-16,5 y en el intervalo de 16,9-17,1; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6, en el intervalo de 16,3-16,5, en el intervalo de 16,9-17,1, en el intervalo de 17,7-17,9, en el intervalo de 18,3-18,5 y en el intervalo de 20,6-20,8. En otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos en el espectro de dispersión Raman, expresados en desplazamiento Raman (números de onda, cm"1), de aproximadamente 1002; o de aproximadamente 1002 y aproximadamente 1471; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471 y aproximadamente 463; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471, aproximadamente 463 y aproximadamente 1695; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471, aproximadamente 463, aproximadamente 1695, aproximadamente 555, aproximadamente 622, aproximadamente 655, aproximadamente 753, aproximadamente 781, aproximadamente 899, aproximadamente 976, aproximadamente 1032, aproximadamente 1320 y aproximadamente 1536. En la presente, también se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pinOlidina-2-carboxílico exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 206 °C y aproximadamente 217 °C. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para preparar una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílíco, que comprenden: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ll-B) con un compuesto de la fórmula (lll-C), para producir un compuesto de la fórmula (I-E); b) desproteger el compuesto de la fórmula (I-E), para producir la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa (l-F); y c) suspender la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1 -[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetll-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en agua para producir una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-but¡ril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. También se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-d¡metil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresado en grados dos-theta, de aproximadamente 8,2. También se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzo¡lamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en dos-theta, de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 11,1; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1 y aproximadamente 14,7; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7 y aproximadamente 15,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5 y aproximadamente 16,4; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,4 y aproximadamente 17,0; o de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 11,1, aproximadamente 14,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,0, aproximadamente 17,8, aproximadamente 18,4 y aproximadamente 20,7. En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolid¡na-2-carboxílico exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresados en grados dos-theta, en el Intervalo de 8,1-8,3. Otro aspecto proporciona dichos métodos en los que la forma cristalina exhibe picos característicos en el patrón de difracción de rayos x de polvo en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7 y 11,0.11,2; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2 y en el intervalo de 14,6-14,8; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8 y en el intervalo de 15,4-15,6; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6 y en el intervalo de 16,3-16,5; o en el intervalo de 8,1.8,3, en el intervalo de 8,5.8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6, en el intervalo de 16,3-16,5 y en el intervalo de 16,9-17,1; o en el intervalo de 8,1-8,3, en el intervalo de 8,5-8,7, en el intervalo de 11,0-11,2, en el intervalo de 14,6-14,8, en el intervalo de 15,4-15,6, en el intervalo de 16,3-16,5, en el intervalo de 16,9-17,1, en el intervalo de 17,7-17,9, en el intervalo de 18,3-18,5 y en el intervalo de 20,6-20,8. Incluso en otro aspecto, se proveen dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico exhibe picos en el espectro de dispersión Raman, expresados en desplazamiento Raman (números de onda, cm'1) de aproximadamente 1002; o de aproximadamente 1002 y aproximadamente 1471; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471 y aproximadamente 463; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471, aproximadamente 463 y aproximadamente 1695; o de aproximadamente 1002, aproximadamente 1471, aproximadamente 463, aproximadamente 1695, aproximadamente 555, aproximadamente 622, aproximadamente 655, aproximadamente 753, aproximadamente 781, aproximadamente 899, aproximadamente 976, aproximadamente 1032, aproximadamente 1320 y aproximadamente 1536. También se proveen en la presente, dichos métodos en los que la forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoiIamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxíl¡co exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 206 °C y aproximadamente 217 °C. En la presente, también se proveen cualquiera de los métodos anteriormente descritos para preparar una forma cristalina de un compuesto de la invención, en la que la suspensión de la forma amorfa del compuesto con agua se lleva a cabo a una concentración comprendida entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por mililitro de agua o entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 75 mg de compuesto por mililitro de agua, o entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 75 mg de compuesto por mililitro de agua, o entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 75 mg de compuesto por mililitro de agua, o entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 50 mg de compuesto por mililitro de agua, o entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg de compuesto por mililitro de agua, o aproximadamente 30 mg de compuesto por mililitro de agua.

En la presente, también se proveen cualquiera de los métodos anteriormente descritos para preparar una forma cristalina de un compuesto de la invención, en la que la suspensión con agua se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 95°C; o entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 85°C; o entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 75°C; o entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 75°C; o entre aproximadamente 50CC y aproximadamente 75°C; o aproximadamente 60°C. También se proveen en la presente cualquiera de los métodos anteriormente descritos para preparar una forma cristalina de un compuesto de la invención, en la que la suspensión con agua se agita durante un período comprendido entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 48 horas, o entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 24 horas, o entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas, o aproximadamente 16 horas. La expresión "hacer reaccionar," tal como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso o procesos químicos en los cuales se permite que dos o más reaccionantes entren en contacto entre sí, para efectuar un cambio o transformación química. Por ejemplo, cuando se permite que un reaccionante A y un reaccionante B se pongan en contacto entre sí para producir un nuevo compuesto(s) químico C, se dice que A se ha hecho "reaccionar" con B para producir C.

El término "proteger," tal como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso en el cual un grupo funcional en un compuesto químico es enmascarado selectivamente por un grupo funcional no reactivo con el fin de permitir que ocurra una reacción(es) selectiva en algún otro sitio de dicho compuesto químico. Dichos grupos funcionales no reactivos se denominan en fa presente "grupos protectores". Por ejemplo, la expresión "grupo protector de hidroxilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos grupos que son capaces de enmascarar selectivamente la reactividad de un grupo hidroxilo (-OH). La expresión "grupo protector adecuado", tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos grupos protectores que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Dichos grupos en general son capaces de ser introducidos y separados selectivamente utilizando condiciones de reacción leves que no interfieren con otras porciones de los compuestos en cuestión. Los grupos protectores adecuados para uso en los procedimientos y métodos de la presente invención son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las propiedades químicas de dichos grupos protectores, los métodos para su introducción y su eliminación se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3era ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Los términos "desprotegiendo", "desprotegido" o "desproteger", tal como se utilizan en la presente, tienen como fin hacer referencia al procedimiento de eliminación de un grupo protector de un compuesto.

El término "suspensión", tal como se utiliza en la presente, significa un líquido que contiene sólidos suspendidos, o una suspensión de partículas dispersadas en un medio líquido, que usualmente se debe agitar para retener su consistencia. En la presente invención, se contempla específicamente que el compuesto o compuestos que comprenden las partículas dispersadas en la suspensión pueden ser insolubles, levemente solubles o algo solubles en el líquido que comprende la otra porción de la suspensión. Asimismo, las partículas dispersadas que comprenden la suspensión pueden ser de cualquier tamaño que sea consistente con la formación de una suspensión. La cantidad del compuesto o compuestos que comprende los sólidos dispersados, la cantidad del líquido mezcla de líquidos que forma la fase líquido de la suspensión y la temperatura de la mezcla de sólido dispersado/líquido, requeridas para formar una suspensión útil dependerán de al menos la identidad del compuesto o compuestos que comprenden los sólidos dispersados y el líquido o líquidos que comprenden la fase líquida de la suspensión. Las identidades y cantidades de los líquidos, sólidos dispersados y la temperatura de la mezcla que se requieren para formar una suspensión útil de acuerdo con la presente invención, serán elecciones dentro del conocimiento de las personas con experiencia en la técnica y podrán determinarse sin experimentación indebida. La expresión "formar la suspensión", tal como se utiliza en la presente, significa el procedimiento de crear una suspensión. Dichas suspensiones se pueden preparar a través de cualquier método conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar añadiendo el compuesto o compuestos que comprenden el sólido dispersado al líquido o mezcla de líquidos que comprenden la fase líquida, con posterior agitación. Alternativamente, dicha suspensión se puede formar añadiendo el líquido o mezcla de líquidos que comprenden la fase líquida de la suspensión al compuesto o compuestos que comprenden el sólido dispersado, con posterior agitación. Los métodos útiles de agitación son conocidos por las personas con experiencia en la técnica e incluyen, aunque sin limitarse a ello, agitación rápida usando medios mecánicos, como una barra agitadora magnética o una paleta y sonicación. La expresión "grupo saliente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo funcional químico que en general permite que tenga lugar una reacción de sustitución nucleófila a la cual se acopla. Por ejemplo, en cloruros ácidos de la fórmula CI-C(O)R, en la que R es alquilo o arilo heterocíclíco, el grupo -Cl en general se refiere al grupo saliente porque permite que tengan lugar reacciones de sustitución nucleófila en el carbonilcarbono. Los grupos salientes adecuados son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y pueden incluir haluros, heterociclos aromáticos, grupos ciano, amino (en general, bajo condiciones acidas), grupos amonio, grupos alcóxido, grupos carbonato, formatos y grupos hidroxi que han sido activados mediante reacción con compuestos tales como las carbodiimidas. Por ejemplo, los grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, cloruro, bromuro, yoduro, ciano, imidazol y grupos hidroxi a los que se les ha permitido reaccionar con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (opcionalmente en presencia de un aditivo, tal como hidroxibenzotriazol) o un derivado de carbodiimida. La expresión "agente acetilante", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos que son útiles para la introducción de un grupo acetilo, -C(O)CH3, en un grupo hidroxilo en los compuestos de la invención. El símbolo "Ac-", tal como se utiliza en las estructuras químicas de la presente, tiene como fin representar un grupo acilo en los compuestos de la invención. Los agentes acetilantes útiles incluyen, aunque sin limitarse a ello, anhídrido acético, cloruro de acetilo, bromuro de acetilo y yoduro de acetilo. Además, dichos agentes acetilantes se pueden preparar in situ mediante reacción de una combinación apropiada de compuestos, como la reacción de cloruro de acetilo con yoduro de sodio en acetona para producir un agente de yoduro de acetilo intermedio. La expresión "anhídrido acético", tal como se utiliza en la presente, tiene como fin representar un compuesto de la fórmula química CH3C(O)OC(O)CH3. Tal como se utiliza en la presente, el término "alifático" representa un hidrocarbonado saturado o insaturado de cadena recta o ramificada, que contiene 1 a 10 átomos de carbono que pueden no sustituirse o sustituirse con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. El término "alifático" tiene como fin abarcar grupos alquilo, alquenilo y alquinilo. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo C-i-ß" representa un hidrocarbonado saturado de cadena recta o ramificada, que contiene 1 a 6 átomos de carbono que pueden no sustituirse o sustituirse con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. Los ejemplos de sustituyentes de alquilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y similares. El término "alquenilo" representa un hidrocarbonado de cadena recta o ramificada, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 a 10 átomos de carbono que pueden no sustituirse o sustituirse con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. Los ejemplos de sustituyentes de alquenilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, etenilo, propenilo, butenilo, alilo, pentenilo y similares. El término "fenilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carbocíclico de 6 miembros totalmente insaturado. En la presente, también se puede hacer referencia a un grupo "fenilo" como un derivado de benceno. El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo que comprende un grupo aromático monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene 5 a 18 átomos de anillo, incluyendo 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden no sustituirse o sustituirse con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" también tiene como fin abarcar el derivado de N-óxido (o los derivados de N-óxido, si el grupo heteroarilo contiene más de un nitrógeno, de modo que se pueda formar más de un derivado de N-óxido) de los grupos heteroarilo que contienen nitrógeno descritos en la presente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, issquinotilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxialinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. Los ejemplos ilustrativos de derivados de N-óxido de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, N-óxido de píridilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de triazinilo, N-óxido de isoquinolilo y N-óxido de quinolilo. Otros ejemplos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes partes: 9.0.9.0.9.0.0 en las que R es H, alquilo, hidroxilo o representa un compuesto de acuerdo con la fórmula I. Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes de cloro, fluoro, bromo o yodo. La expresión "alquilcarboniloxi C-i-ß", tal como se utiliza en la presente, se refiere a grupos de la fórmula -OC(O)R, en la que R es un grupo alquilo que comprende entre 1 y 6 átomos de carbono. La expresión "arilcarboniloxi Cß-io", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula -OC(O)R, en la que R es un grupo arilo que comprende entre 6 y 10 carbonos. El término "heteroarilcarboniloxi", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula -OC(O)R, en la que R es un grupo heteroaromático tal como se definió anteriormente. La expresión "((2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]- 3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que también se denomina "4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida, o "2-pirrolidinacarboxamida, 4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-1-oxo-4-fenilbutil]-3,3-d¡metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-,(2S)" y se representa mediante la fórmula química (l-D). La expresión "etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico", tal como se utiliza en la presente, se refiere al compuesto que también se denomina "2-pirrolidinacarboxamida, N-etil-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-1-oxo-4-fenilbutil]-3,3-dimetil-(2S)" o "N-etil-4,4-difluoro-1 -{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida" y se representa mediante la fórmula química (l-F).

El término "cristalino", tal como se utiliza en la presente, significa que el compuesto exhibe una ordenación a gran distancia en tres dimensiones. El término "amorfo", tal como se utiliza en la presente, significa que el compuesto no es "cristalino". Por lo tanto, el término amorfo tiene como fin incluir no solamente material que esencialmente no tiene ordenación, sino también material que tiene algún grado pequeño de ordenación, pero que la ordenación es inferior a tres dimensiones y/o solamente en distancias cortas. El material amorfo puede estar caracterizado por técnicas conocidas en la técnica, como cristalografía de difracción de rayos x de polvo (powder x-ray diffraction o PXRD), Resonancia Magnética Nuclear (Nuclear Magnetic Resonance o RMN) en estado sólido o técnicas térmicas, tales como calorimetría diferencial de exploración (differential scanning calorímetry o DSC). Se contempla específicamente en la presente que los materiales "amorfos" a los que se hace referencia aquí pueden comprender tanto material amorfo como cristalino. Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender el compuesto (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (25)-4,4-difluoro-1-[(25,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, en el que 75% del compuesto es una forma amorfa y el 25% restante es una forma cristalina. En la presente, dichas composiciones se denominan "amorfas". Las composiciones de la presente invención pueden comprender la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butil 3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico tanto amorfa como cristalina. En una modalida, la composición comprende al menos aproximadamente 5% p/p de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difIuoro-1-[(25,35)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina de la cantidad presente total de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-but¡ril]-3,3-d¡metil-pirrolidina carboxílico. En otras modalidades, la forma cristalina es al menos aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 25% p/p, aproximadamente 50% p/p, aproximadamente 75% p/p, aproximadamente 80% p/p, aproximadamente 85% p/p, aproximadamente 90% p/p o al menos aproximadamente 95% p/p, de la cantidad total de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidrox¡-3(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. Las composiciones de la presente invención pueden comprender la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzo¡lamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico tanto amorfa como cristalina. En una modalida, la composición comprende al menos aproximadamente 5% p/p de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fen¡l-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina carboxílico cristalina de la cantidad presente total de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. En otras modalidades, la forma cristalina es al menos aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 25% p/p, aproximadamente 50% p/p, aproximadamente 75% p/p, aproximadamente 80% p/p, aproximadamente 85% p/p, aproximadamente 90% p/p o al menos aproximadamente 95% p/p de la cantidad presente total de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina carboxílico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es patrón de difracción de rayos x de una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina carboxílico. La FIG. 2 es un Termograma de Calorimetría Diferencial de Exploración característico de una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidrox¡-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. Velocidades de exploración: 10°C por minuto. Eje vertical: Flujo térmico (p/g); Eje horizontal: Temperatura (°C.) La FIG. 3 es un patrón de difracción de rayos x de una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difIuoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. La FIG. 4 es un Termograma de Calorimetría diferencial de Exploración característico de una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoiIam¡no)-4- fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico. Velocidades de exploración: 10°C por minuto. Eje vertical: Flujo térmico (p/g); Eje horizontal: Temperatura (°C.) La FIG 5 es un espectro Raman característico de una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hídroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, medida a una resolución 4 cm"1. La FIG 6 es un espectro de dispersión Raman característico de una forma cristalina de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, medida a una resolución de 4 cm"1. DESCRIPCIÓN DETALLADA De acuerdo con una norma convencional utilizada en la técnica se utiliza en fórmulas estructurales de la presente para representar el enlace que es el punto de de unión de la parte o sustituyente con el núcleo o estructura principal. Cuando se utiliza en la presente la frase "sustituido con al menos un sustituyente", se tiene como fin indicar que el grupo en cuestión puede sustituirse con al menos uno de los sustituyentes elegidos. El número de sustituyentes de un grupo en los compuestos de la invención puede depender del número de posiciones disponibles para sustitución. Por ejemplo, un anillo de arilo en los compuestos de la invención puede contener entre 1 y 5 sustituyentes adicionales, dependiendo del grado de sustitución presente en el anillo. Aquellas personas con experiencia en la técnica podrán determinar el número máximo de sustituyentes que puede tener un grupo en los compuestos de la invención. Las formas cristalinas que comprenden la presente invención han sido caracterizadas utilizando difractometría por rayos X. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que se puede obtener un patrón de difracción de rayos x con un error de medición que depende de las condiciones de medición empleadas. En particular, en general se sabe que las intensidades en un patrón de medición de rayos x pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición que se empleen. Se ha de entender también que las intensidades relativas también pueden variar, dependiendo de las condiciones experimentales y, por consiguiente, no debe tomarse en cuenta el orden exacto de intensidad. Adicionalmente, un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos x convencional es típicamente aproximadamente 0,1 expresado en grados 2-theta, y dicho grado de error de medición se debe tomar en cuenta como relativo a los ángulos de difracción ya mencionados. En consecuencia, se ha de entender que la forma cristalina de la presente invención no está limitada a la forma cristalina que provee un patrón de difracción de rayos x completamente idéntico al patrón de difracción de rayos x representado en las Figuras adjuntas descritas en la presente. Cualquier forma cristalina que proporcione un patrón de difracción de rayos x sustancialmente idéntico al descrito en las Figuras adjuntas, está dentro del alcance de la presente invención. La capacidad de averiguar identidades sustanciales de patrones de difracción de rayos x está dentro de la incumbencia de una persona con experiencia en la técnica. Si un compuesto o un intermedio de la presente invención es una base, se puede preparar una sal deseada mediante cualquier método adecuado, conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidilo, como ácido glucurónico o ácido galacturónico, alfa-hidroxiácido, como ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácido, como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si un compuesto o un intermedio de la presente invención es un ácido, se puede preparar una sal deseada a través de cualquier método conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaría); un hidróxido de metal alcalino terreo, metal alcalino; o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, como glicina y arginina; amoníaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, como piperidina, morfolina y piperazina; como así también sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. Los compuestos de la presente invención contienen al menos un centro quiral y pueden existir como estereoisómeros simples (p. ej., enantiómeros simples o diaestereómeros simples), cualquier mezcla de estereoisómeros (p. ej., cualquier mezcla de enantiómeros o diaestereómeros) o sus mezclas racémicas. Se contempla específicamente que, a menos que se indique lo contrario, todos los estereoisómeros, mezclas y racematos de los presentes compuestos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos identificados en la presente como estereoisómeros simples tienen como fin describir compuestos que están presentes en una forma que contiene al menos entre por lo menos aproximadamente 90% y por lo menos aproximadamente 99% de un estereoisómero simple de cada centro quiral presente en los compuestos. Cuando no se especifiquen las estereoquímicas de los carbonos quirales presentes en las estructuras químicas aquí ilustradas, se contempla específicamente que están allí incluidos todos los estereoisómeros posibles. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y utilizar en forma esteroisoméricamente pura o en forma sustancialmente estereoisoméricamente pura. Tal como se utiliza en la presente, el término pureza "estereoisomérica" se refiere a la pureza "enantiomérica" y/o a la pureza "diaestereomérica" de un compuesto. La expresión "forma estereoisoméricamente pura", tal como se utiliza en la presente, tiene como fin abarcar aquellos compuestos que contienen entre al menos aproximadamente 95% y al menos aproximadamente 99%, y todos los valores intermedios, de un estereoisómero simple. La expresión "sustancialmente enantiómericamente puro", tal como se utiliza en la presente, tiene como fin abarcar aquellos compuestos que contienen al menos aproximadamente 90% a al menos aproximadamente 95% y todos los valores intermedios de un estereoisómero simple. La expresión "diaestereoméricamente puro" tal como se utiliza en la presente, tiene como fin abarcar aquellos compuestos que contiene entre al menos aproximadamente 95% y al menos aproximadamente 99% y todos los valores intermedios, de un diaestereoisómero simple. La expresión "sustancialmente diaestereoméricamente puro", tal como se utiliza en la presente, tiene como fin abarcar aquellos compuestos que contienen entre al menos aproximadamente 90% y al menos aproximadamente 95% y todos los valores intermedios, de un diaestereoisómero simple. Las expresiones "racémico" o "mezcla racémica", tal como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla que contiene cantidades iguales de compuestos estereoisoméricos de configuración opuesta. Por ejemplo, una mezcla racémica de un compuesto que contiene un centro estereoisomérico comprendería igual cantidad de ese compuesto en donde el centro estereoisomérico es de las configuraciones (S)- y (R)-. La expresión "enantioméricamente enriquecido", tal como se utiliza en la presente, tiene como fin referirse a aquellas composiciones en las que está presente un estereoisómero de un compuesto en una cantidad mayor que el estereoisómero opuesto. De manera similar, la expresión "diaestereoméricamente enriquecido", tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas composiciones en las que está presente un diaestereómero de un compuesto en una cantidad mayor que el diaestereómero opuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden obtener en forma estereoisoméricamente pura (es decir, enantiomérica y/o diaestereoméricamente pura) o sustancialmente estereoisoméricamente pura (es decir, sustancialmente enantiomérica y/o diestereoméricamente pura). Dichos compuestos se pueden obtener sintéticamente, de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente, usando materiales estereoisoméricamente puros o sustancialmente estereoisoméricamente puros. Alternativamente, estos compuestos se pueden obtener por resolución/separación de mezclas de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y diaestereoméricas, usando procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los métodos ilustrativos que pueden ser útiles para la resolución/separación de mezclas estereoisoméricas incluyen derivatización con reactivos estereoquímicamente puros para formar mezclas diaestereoméricas, separación cromatográfica de mezclas diaestereoméricas, separación cromatográfica de mezclas enantioméricas usando fases estacionarias, resolución enzimática de derivados covalentes y cristalización/re-cristalización. Otros métodos útiles se pueden encontrar en Enantiomers, Racemates. and Resolutions. J. Jacques, et al., 1981, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Los estereoisómeros preferidos de los compuestos de la presente invención se describen en la presente. En un aspecto de la presente invención, se proveen compuestos en los que los centros estereoisoméricos (carbonos quirales) tienen la siguiente estereoquímica designada: En otro aspecto de la presente se proveen compuestos en los que al menos dos de los centros estereoisoméricos tienen la siguiente estereoquímica: En otro aspecto de la presente invención se proveen compuestos en los que tres de los centros estereoisoméricos tienen la siguiente estereoquímica: Si los sustituyentes por sí mismos no son compatibles con los métodos sintéticos de la presente invención, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en estos métodos. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método, para proporcionar un intermedio o compuesto diana deseado. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando dichos grupos protectores adecuados son conocidos por la persona experimentada en la técnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Oraanic Svnthesis (3era ed.), John Wiley & Sons, Nueva York (1999), incorporado a la presente por referencia en su totalidad. En algunos casos, se puede seleccionar específicamente un sustituyente para ser reactivo bajo las condiciones de reacción utilizadas en los métodos de la presente invención. Bajo estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es ya sea útil en un compuesto intermedio de los métodos de la presente invención o es un sustituyente deseado en un compuesto diana. En los compuestos de la presente invención, R2 y R2 , independientemente o tomados juntos, pueden ser un grupo protector de nitrógeno adecuado. Tal como se indicó anteriormente, la persona con experiencia en la técnica conocerá los grupos protectores de nitrógeno adecuados y se puede usar cualquier grupo protector de nitrógeno que sea útil en los métodos para preparar los compuestos de la presente invención o que sea útil en los compuestos inhibitorios de la proteasa del VIH de la presente invención. Los ejemplos de grupo protectores de nitrógeno incluyen grupos alquilo, alquilo sustituido, carbamato, urea, amida, imida, enamina, sulfenilo, sulfonilo, nitro, nitroso, óxido, fosfinilo, fosforilo, sililo, organometálico, ácido borínico y ácido bórico. Los ejemplos de cada uno de estos grupos, métodos para proteger partes de nitrógeno utilizando estos grupos y métodos para eliminar estos grupos a partir de partes de nitrógeno se describen en T. Greene and P. Wuts, supra. Preferentemente, cuando R2 y/o R2' son independientemente grupos protectores de nitrógeno adecuados, los sustituyentes adecuados de R2 y R2' incluyen, aunque sin limitarse a ello, grupos protectores de carbamato, como alquiloxicarbonilo (p. ej., Boc: t-butiloxicarbonilo) y ariloxicarbonilo (p. ej., Cbz: benciloxicarbonilo o FMOC: fluoreno-9-metiloxicarbonilo), alcoxicarbonilos (p. ej., metiloxicarbonilo), alquilo o arilcarbonilo, alquilo sustituido, especialmente arilalquilo (p. ej., tritilo (trifenilmetilo), bencilo y bencilo sustituido ) y similares. Cuando R2 y R2' tomados juntos son un grupo protector de nitrógeno adecuado, los sustituyentes adecuados de R2/R2' incluyen ftalimido y una stabase (1 ,2-bis (dialquilsililo)etileno). Los siguientes procedimientos ilustran la preparación de los inhibidores de la proteasa del VIH, de acuerdo con los métodos de la presente invención. Estos compuestos, preparados a través de los métodos de la presente invención, son inhibidores potentes de la proteasa del VIH y por lo tanto son útiles en la prevención y el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida) y del complejo relacionado con Sida ("CRS"). A menos que se indique lo contrario, las variables de acuerdo con los siguientes procedimientos son tal como se definió anteriormente. Los materiales de inicio, cuyas síntesis no se describen específicamente en la presente ni se proveen con referencia a las referencias publicadas, se comercializan o se pueden preparar utilizando métodos conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica. Se pueden efectuar ciertas modificaciones sintéticas de acuerdo con los métodos familiares para aquellos con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es fenilo sustituido con al menos un grupo hidroxilo y R2, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado entre alquilcarboniloxi C-,-6, arilcarboniloxi C6.?o y heteroarilcarboniloxi. Los grupos alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi se pueden escindir bajo condiciones que proveen directamente los compuestos sustituidos de hidroxilo deseados de la invención. En general, los grupos alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi Ce. 10 y heteroarilcarboniloxi se pueden escindir bajo condiciones básicas, en un disolvente que no interferirá con la transformación deseada, y a una temperatura que es compatible con los otros parámetros de reacción, todos los cuales son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, las bases apropiadas incluyen, aunque sin limitarse a ello, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, un alcóxido de sodio, como metóxido de sodio o etóxido de sodio, un alcóxido de potasio, como un alcóxido de potasio, tal como metóxido de potasio o etóxido de potasio, o una base formada in situ, usando una combinación apropiada de reactivos, como una combinación de trialquil o arilamina en combinación con alcanol, tal como metanol. O dicha transformación se puede llevar a cabo usando un ácido que sea conocido por aquellas personas con experiencia en la técnica por ser apropiado para escindir dicho grupo sin interferir con la transformación deseada. Dichos ácidos incluyen, aunque sin limitarse a ello, haluros de hidrógeno tales como ácido clorhídrico o ácido hidroyódico, un ácido alquilsulfónico, tal como ácido metansulfónico y ácido arilsuifónico, tal como ácido bencensulfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido dórico. A su vez, los disolventes apropiados incluyen aquellos conocidos por aquellos experimentados en la técnica para ser compatibles con las condiciones de reacción e incluyen alquilésteres y arilésteres, alquil, ariléteres y éteres heterocíclicos, hidrocarbonados, alcoholes de alquilo y arilo, compuestos de alquilo y arilo halogenados, nítrilos de alquilo o arilo, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede utilizar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Finalmente, estas transformaciones se pueden efectuar a temperaturas comprendidas entre -20 °C y 100 °C, dependiendo de los reaccionantes y disolventes específicos dentro de la experiencia de personas experimentadas en la técnica. Otras condiciones de reacción adecuadas se pueden encontrar en Greene, et al., Protective Groups in Orqanic Svnthesis; John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es hidrógeno y R1, R2, R2', R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió previamente, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es un grupo protector de hidroxilo. La elección de un grupo protector de hidroxilo adecuado está dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados que son útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello, alquil o arilésteres, alquilsilanos, arilsilanos o alquilarilsilanos, alquil o arilcarbonatos, grupos bencilo, grupos bencilo sustituidos, éteres o éteres sustituidos. Los distintos grupos protectores de hidroxl se pueden escindir adecuadamente, utilizando una cantidad de condiciones de reacción conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Las condiciones particulares utilizadas dependerán del grupo protector en particular, como así también de otros grupos funcionales contenidos en el compuesto en cuestión. La elección de las condiciones adecuadas está dentro del conocimiento de aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, si el grupo protector de hidroxi es un alquil o ariléster, la escisión del grupo protector se puede lograr usando una base adecuada, como un carbonato, un bicarbonato, un hidróxido, un alcóxido o una base formada in situ a partir de una combinación apropiada de agentes. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que sea compatible con las condiciones de reacción y no interfiera con la transformación deseada. Por ejemplo, los disolventes adecuados pueden incluir alquilésteres, alquilarilésteres, arilésteres, alquiléteres y aríléteres, alquilarílésteres, éteres cíclicos, hidrocarbonados, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, arilcetonas, alquilarilcetonas o compuestos heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metll-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adícionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Finalmente, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura apropiada comprendida entre -20 °C y 100 °C, dependiendo de los reaccionantes específicos utilizados. La elección de una temperatura adecuada está dentro la habilidad de una persona experimentada en la técnica. Se pueden encontrar otras condiciones de reacción adecuadas en Greene, et al., Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Adicionalmente, si R3 es un alquilsilano, arilsilano o alquilarilsilano, dichos grupos se pueden escindir bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, dichos grupos protectores de silano se pueden escindir por exposición del compuesto en cuestión con una fuente de iones de fluoruro, como el uso de una sal de fluoruro orgánica, tal como una sal de fluoruro de tetra-alquilamonio o una sal de fluoruro inorgánica. Las fuentes de ion de fluoruro adecuadas incluyen, aunque sin limitarse a ello, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio, fluoruro de tetrapropilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de sodio y fluoruro de potasio. Alternativamente, dichos grupos protectores de silano se pueden escindir bajo condiciones acidas, utilizando ácidos orgánicos o minerales, con o sin el uso de un agente tampón. Por ejemplo, los ácidos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido cítrico y ácido metansulfónico. Dichos grupos protectores de silano se pueden escindir usando ácidos de Lewis apropiados. Por ejemplo, los ácidos de Lewis adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, dimetilbromoborano, trifenilmetiltetrafluoroborato y ciertas sales de Pd (II). Dichos grupos protectores de silano también se pueden escindir bajo condiciones básicas que emplean compuestos básicos orgánicos o inorgánicos apropiados. Por ejemplo, dichos compuestos básicos incluyen, aunque sin limitarse a ello, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La escisión del grupo protector de silano se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado que sea compatible con las condiciones de reacción específicas elegidas y no interfiera con la transformación deseada. Entre dichos disolventes adecuados se encuentran, por ejemplo, los alquilésteres, alquilarilésteres, arilésteres, alquiléteres, ariléteres, alquilarilésteres, éteres cíclicos, hidrocarbonados, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, arilcetonas, alquilarilcetonas o compuestos heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Finalmente, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura apropiada comprendida entre -20 °C y 100 °C, dependiendo de los reaccionantes específicos utilizados. La elección de una temperatura adecuada está dentro de la habilidad de una persona con experiencia en la técnica. Se pueden encontrar otras condiciones de reacción adecuadas en Greene, et al., Protective Groups in Oroanic Svnthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Cuando R3 es un éter de bencilo o un éter de bencilo sustituido, la escisión del grupo protector se puede lograr tratando el compuesto en cuestión con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, oxidación con compuestos adecuados, exposición a la luz de longitudes de onda particulares, electrólisis, tratamiento con ácidos próticos o tratamiento con ácidos de Lewis. La elección de reactivos particulares para efectuar dicha transformación dependerá del compuesto en cuestión específico que se utilice y está dentro de la habilidad de la persona experimentada en la técnica. Por ejemplo, dichos éteres de bencilo o éteres de bencilo sustituidos se pueden escindir usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado. Los catalizadores apropiados incluyen, aunque sin limitarse a ello, paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, platino al 5% sobre carbono o platino al 10% sobre carbono. La elección de un catalizador particular y las cantidades del catalizador, la cantidad de gas hidrógeno y la presión de gas hidrógeno utilizadas para efectuar la transformación deseada dependerán del compuesto específico en cuestión y de las condiciones de reacción particulares utilizadas. Dichas elecciones se encuentran dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Asimismo, dichos éteres de bencilo y éteres de bencilo sustituido se pueden escindir bajo condiciones oxidativas, en las cuales se utiliza una cantidad adecuada de oxidante. Dichos oxidantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, diclorodicianoquinona (DDQ), nitrato de amonio cérico (CAN), óxido de rutenio en combinación con peryodato sódico, cloruro de hierro (III) u ozono. Adicionalmente, dichos éteres se pueden escindir usando un ácido de Lewis apropiado. Dichos ácidos de Lewis apropiados incluyen, aunque sin limitarse a ello, dimetilbromoborano, trifenilmetiltetrafluoroborato, yoduro de sodio en combinación con trifluoroborano-eterato, tricloroborano o cloruro de estaño (IV). La escisión de un grupo protector de éter de bencilo o éter de bencilo sustituido se puede realizar en un disolvente apropiado que sea compatible con las condiciones de reacción específicas elegidas y no interfiera con la transformación deseada. Entre dichos disolventes se encuentran, por ejemplo, allquilésteres, alquilarilésteres, arilésteres, alquiléteres, ariléteres, alquilarilésteres, éteres cíclicos, hidrocarbonados, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, arilcetonas, alquilarilcetonas o compuesto heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxoetano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, apisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Finalmente, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura apropiada comprendida entre -20 °C y 100 °C, dependiendo de los reaccionantes específicos utilizados. La elección de una temperatura adecuada está dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Otras condiciones de reacción adecuadas se pueden encontrar en Greene, et al., Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Cuando R3 es un metiléter, la escisión del grupo protector se puede llevar a cabo tratando el compuesto en cuestión con ácidos orgánicos o inorgánicos o ácidos de Lewis. La elección de un reactivo particular dependerá del tipo de metiléter presente, como así también de las otras condiciones de reacción. La elección de un reactivo adecuado para escindir un metiléter está dentro de la habilidad de la persona experimentada en la técnica. Los ejemplos de reactivos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido para-toluensulfónico o ácidos de Lewis, como trifluoruroetearato de boro. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en disolventes que sean compatibles con las condiciones de reacción específicas y no interfieran con la transformación deseada. Entre dichos disolventes adecuados se encuentran, por ejemplo, los alquilésteres, alquilarilésteres, arilésteres, alquiléteres, ariléteres, alquilarilésteres, éteres cíclicos, hidrocarbonados, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, arilcetonas, alquilarilcetonas o compuestos heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Finalmente, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura apropiada entre -20 °C y 100 °C, dependiendo de los reaccionantes específicos que se utilicen. La elección de una temperatura adecuada está dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Otras condiciones de reacción adecuadas se pueden encontrar en Greene, et al., Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Cuando R3 es un carbonato, la escisión del grupo protector se puede lograr tratando el compuesto en cuestión con compuestos básicos adecuados. Dichos compuestos básicos adecuados pueden incluir, aunque sin limitarse a ello, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La elección de un reactivo particular dependerá del tipo de carbonato presente, como así también de las otras condiciones de reacción. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en disolventes que sean compatibles con las condiciones de reacción específicas elegidas y que no interfieran con la transformación deseada. Entre dichos disolventes adecuados se encuentran, por ejemplo, los alquilésteres, alquilarilésteres, arilésteres, alquiléteres, ariléteres, alquilarilésteres, éteres cíclicos, hidrocarbonados, alcoholes, disolventes halogenados, alquilnitrilos, arilnitrilos, alquilcetonas, arilcetonas, alquilarílcetonas o compuestos heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de ¡sopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, sí es necesario. Finalmente, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura apropiada comprendida entre -20 °C y 100 °C, dependiendo de los reaccionantes específicos utilizados. La elección de una temperatura adecuada se encuentra dentro de la habilidad de la persona experimentada en la técnica. Se pueden encontrar otras condiciones de reacción en Greene, et al., Protective Groups in Organic Svnthesis: John Wiley & Sons. Nueva York, (1999). A su vez, los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo sustituido con al menos un grupo hidroxi y R3 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilcarboniloxí Ci-ß, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi; y R3 es un grupo protector de hidroxilo. En estos compuestos, el grupo alquilcarboniloxi Ci-ß, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi de R1 y el grupo protector de hidroxilo de R3 se pueden eliminar usando condiciones de reacción en las que ambos grupos se eliminan concomitantemente o se pueden eliminar en un modo en etapas. Por ejemplo, cuando R1 es fenilo sustituido con alquilcarboniloxi y R3 es un alquiléster, ambos grupos se pueden escindir haciendo reaccionar el compuesto en cuestión con una base en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada. La elección de una base, disolvente y temperatura adecuada dependerá del compuesto en cuestión en particular y de los grupos protectores en particular que se estén utilizando. Estas elecciones están dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Alternativamente, en los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado entre alquilcarboniloxi C?-6, arilcarboniloxi Cß-io V heteroarilcarboniloxi y R3 es un grupo protector de hidroxilo, el grupo alquilcarboniloxi C1-6, arilcarboniloxi Cd-io y heteroarilcarboniloxi y el grupo protector de hidroxilo de R3 se pueden escindir gradualmente para producir un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo sustituido con hidroxi y R3 es hidrógeno. La elección del grupo protector de hidroxilo de R3 y de las condiciones para efectuar su escisión dependerá del compuesto en cuestión específico elegido y está dentro de la habilidad de la persona experimentada en la técnica. Por ejemplo, en los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo sustituido con alquilcarboniloxi C1-6 y R3 es un grupo protector de silano, el grupo protector de silano R3 se puede escindir mediante tratamiento del compuesto en cuestión con un fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio en acetonitrilo a temperatura ambiente, con posterior escisión del grupo alquilcarboniloxi en R1 por tratamiento con una base tal como hidróxido de potasio en una mezcla de metanol y acetonitrilo a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I, en la que Z, R1, R2. R2', R3, R4, R5, R6 y R7, son tal como se definió previamente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que Y1 es un grupo saliente y R1 y R3 son tal como se definió anteriormente, (II) con un compuesto de la fórmula (lili), en la que R2, R2', R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente, o una de sus sales o solvatos, para producir un compuesto de la fórmula (I). En general, estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la reacción, por ejemplo alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, alcoholes no competitivos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede utilizar agua como un co-dlsolvente en esta transformación, si es necesario. Asimismo, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C, dependiendo de los reaccionantes, disolventes y otros aditivos opcionales específicos que se utilicen. Dichas reacciones también se pueden promover mediante la adición de aditivos opcionales. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen, aunque sin limitarse a ello, hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxiazabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxi-5-norborneno-endo-2,3-dicarboximida (HONB), 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Si estos aditivos son necesarios o no dependerá de la identidad de los reaccionantes, el disolvente y la temperatura y esto estará dentro de la habilidad de la persona experimentada en la técnica. En general, el grupo saliente Y1 en los compuestos de la fórmula (II) debe serial que proporcione suficiente reactividad de los compuestos de la fórmula (II) con los compuestos de la fórmula (III). Los compuestos de la fórmula (II) que contienen dichos grupos salientes pueden prepararse, aislarse y/o purificarse y posteriormente hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (II) con grupos salientes adecuados pueden prepararse y además hacerse reaccionar con aislamiento o purificación adicional con los compuestos de la fórmula (III) para producir los compuestos de la fórmula (I). Entre los grupos salientes adecuados, Y1, se encuentran los haluros, heterociclos aromáticos, esteres de ácido sulfónico, esteres de ácido fosfórico, anhídridos o grupos derivados de la reacción de compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi con reactivos tales como carbodiimidas o especies de carbodiimida. Los ejemplos de grupos salientes adecuados Incluyen, aunque sin limitarse a ello, cloruro, yoduro, imidazol, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, -OS(O )alquilo, -OS(O2)arilo, -OPO(Oar¡lo)2, OPO(Oalquilo)2 y aquellos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es -OH con carbodiimidas. Las personas con experiencia en la técnica conocen otros grupos salientes adecuados y éstos se pueden encontrar, por ejemplo, en Humphrey, J.M.; Chamberlin, A.R. Chem. Rev. 1997, 97, 2243; Comprehensive Orqanic Svnthesis.' Trost, B. M., Ed.; Pergamon: Nueva York, (1991); Vol. 6, pp 301-434; y Comprehensive Orqanic Transformations: Larock, R. C; VCH: Nueva York, (1989), Capítulo 9. Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es un halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II, en la que Y1 es hidroxi por reacción con un agente adecuado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II, en la que Y1 es cloro, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi, por reacción con agentes tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, trietilamina, por ejemplo, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes se pueden aislarse y luego hacerse reaccionar adicionalmente con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilacetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes ya mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones se encuentran dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica.

La presente invención contempla específicamente que los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (III) con los compuestos de la fórmula (II), en la que R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido o un grupo protector adecuado, como un grupo alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo C6-?o o heteroarlcarbonilo. Si R3 en los compuestos de la fórmula (II) es hidrógeno, un grupo alquilo C- opcionalmente sustituido o un grupo protector adecuado depende de los compuestos del producto específicos deseados y/o de las condiciones de reacción específicas que se utilicen. Dichas opciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (II), en fa que Y1 es un heterociclo aromático, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado tal como carbonildiimidazol. Estos compuestos pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes ya mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dicho conocimiento estará dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es -OC(O)alquilo o -OC(O)arilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi, mediante reacción con reactivos adecuados, tales como acilhaluros, acilimidazoles o ácido carboxílico bajo condiciones deshidratantes. Los reactivos adecuados pueden incluir, aunque sin limitarse a ello, cloruro de acetilo, yoduro de acetilo formado in situ a partir de cloruro de acetilo y yoduro de sodio, acetilimidazol o ácido acético bajo condiciones deshidratantes. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula III o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahídrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto específico en cuestión y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi, mediante reacción de agentes adecuados, como cloroformatos de la fórmula CI-C(O)Oalquilo o Cl-C(O)Oarilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una tríafquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilbutilacetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas opciones están dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es -OS(?2)alquilo o -OS(?2)arilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado, como un cloruro de alquil o arilsulfonilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, trietilamina, por ejemplo, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrílos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de ¡sobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes ya mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro de la habilidad de la persona con experiencia en la técnica.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es -OH, con los compuestos de la fórmula (III) bajo condiciones deshidratantes, utilizando agentes tales como carbodiimidas o especies derivadas de carbodiimida. Dichos agentes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT), cloruro cianúrico, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), carbonildiimidazol (CDI), benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato (BOP), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEOQ), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronío (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) y 3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT). Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de aditivos opcionales. Los aditivos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxiazabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxi-5-norborneno-endo-2,3-dicarboximida (HONB) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Sí estos aditivos son necesarios o no depende de la identidad de los reaccionantes, el disolvente y la temperatura, y dichas opciones están dentro del conocimiento de la persona experimentada en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (II), en la que R3 es un grupo protector adecuado y Y1 y R1 son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II), en la que R3 es hidrógeno. La elección de un grupo protector adecuado depende del compuesto en cuestión elegido y de las condiciones de reacción subsiguientes a las que se someterá el compuesto de la fórmula (II). En general, R3 en los compuestos de la fórmula (II) se puede seleccionar entre alquil o arilésteres, alquilsilanos, arilsilanos, alquilarilsilanos, carbonatos, benciléteres opcionalmente sustituidos o éteres sustituidos. Dichos grupos protectores se pueden introducir en los compuestos de la fórmula (II), en la que R3 es hidrógeno, usando métodos conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica y que se encuentran, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Svnthesis: John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Por ejemplo, tal como se muestra a continuación, se permitió hacer reaccionar ei compuesto (5) con anhídrido acético en acetato de etilo y ácido metansulfónico a aproximadamente 70°C para producir el compuesto (2). (5) (2) Los compuestos de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxi y R1 y R3 son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar por reacción de los compuestos de la fórmula (IV), en la que Y1 y R3 son tal como se definió anteriormente, con los compuestos de la fórmula (V), en la que R es tal como se definió anteriormente y Y2 es hidroxi o un grupo saliente adecuado, tal como se muestra a continuación.

(IV) (V) (») En general, estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la reacción, por ejemplo alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, alcoholes no competitivos, disolventes halogenados, alquil o arilnitritos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de ¡sopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C, dependiendo de los reaccionantes, disolventes y otros aditivos opcionales específicos que se utilicen. Dichas reacciones también se pueden promover mediante la adición de aditivos opcionales. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen, aunque sin limitarse a ello, hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxiazabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxi-5-norbomepo-endo-2,3-dicarboximida (HONB) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Si estos aditivos son necesarios o no dependerá de la identidad de los reaccionantes, el disolvente y la temperatura. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. En general, el grupo saliente Y2 en los compuestos de la fórmula (V) debe ser tal que proporcione suficiente reactividad con la amina en los compuestos de la fórmula (IV). Los compuestos de la fórmula (V) que contienen dichos grupos salientes adecuados se pueden preparar, aislar, y/o purificar y posteriormente hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IV). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) con grupos salientes adecuados pueden prepararse y luego hacerse reaccionar sin aislamiento o purificación adicional con los compuestos de la fópnula IV para producir los compuestos de la fórmula (II). Entre los grupos salientes adecuados en los compuestos de la fórmula (V) se encuentran los haluros, heterociclos aromáticos, esteres de ácido sulfónico, esteres de ácido fosfórico, anhídridos o grupos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi, con reactivos tales como carbodiimidas o especies de carbodiimida. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, cloruro, yoduro, ímídazol, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, -OS(O2)alquilo, - OS(O2)arilo, -OPO(Oarilo)2, OPO(Oalqullo)2 y aquellos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es -OH, con carbodiimidas. Las personas con experiencia en la técnica conocen otros grupos salientes adecuados, los cuales se pueden encontrar, por ejemplo, en Humphrey, J.M.; Chamberlin, A.R. Chem. Rev., 1997, 97, 2243; Comprehensive Orqanic Svnthesis; Trost, B. M., Ed.; Pergamon: Nueva York, (1991); Vol. 6, pp 301-434; y Comprehensive Orqanic Transformations: Larock, R. C; VCH: Nueva York, (1989), Capítulo 9. Los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es un halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es cloro, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi, por reacción con agentes tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar adicionalmente con los compuestos de la fórmula (IV) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IV) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transfopnación deseada. Entre los disolventes apropiados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrílos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeníléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, sí es necesario. Asimismo, dichas reacciones se pueden efectuar a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Por ejemplo, tal como se muestra a continuación, se permitió hacer reaccionar el compuesto (7) con el compuesto (8) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua, en presencia de trietilamina, a temperatura ambiente, para producir el compuesto deseado (5).

Los compuestos de la fórmula (IV), en la que Y1 es hidroxi y R3 es tal como se definió anteriormente, se comercializan o se pueden preparar a través de métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica.

(IV) Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar tal como se muestra en el esquema a continuación. En general, un derivado de aminoácido N-protegido se reduce a un aldehido usando agentes reductores adecuados, tales como una transformación. Por ejemplo, los agentes reductores adecuados son agentes de hidruro de dialquilaluminio, como por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio. Otro método para preparar los compuestos de la fórmula (IV) consiste en reducir un ácido carboxílico apropiado a un alcohol con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo LiAIH4 o BH3 o NaBH4, con posterior oxidación del alcohol al aldehido correspondiente con PCC, bajo condiciones Swern o usando pir«S?3/DMSO/NEt3, por ejemplo. Otro método para preparar los compuestos de la fórmula (IV) consiste en reducir un derivado de ácido carboxílico apropiado, como una amida Weinreb un acilimidazol, usando un agente reductor adecuado, como por ejemplo, LiAIH4 o hidruro de diisobutilaluminio. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar mediante la preparación de un aldehido apropiado por reducción del cloruro de ácido correspondiente. Luego, se añade un compuesto al aldehido que es equivalente a añadir un anión de CO2 carboxilato. Por ejemplo, se puede añadir cianuro al aldehido para producir una cianohidrina que luego se puede hidrslizar, ya sea bajo condiciones acidas o básicas para producir el compuesto deseado (d). Alternativamente, se puede añadir nitrometano al aldehido bajo condiciones básicas para producir un intermedio que luego se convierte al compuesto deseado. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos. En aquellos compuestos en los que Y3 es -CN, R. Pedrosa, et al., Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 347. Para aquellos compuestos en los que Y3 es -CH2NO2, M. Shibaseki, et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6123.

A&47 10 HAOfcCH fHlAK-C Pg"Grupo protector Los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi y R1 es tal como se definió anteriormente, se comercializan o se pueden preparar a través de métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden preparar a partir de los alcoholes correspondientes por oxidación con reactivos adecuados. Dichos agentes de oxidación incluyen, aunque sin limitarse a ello, KMnO4, dicromato de piridinio (PDC), H2Cr2?7 (reactivo de Jones) y 2,2,6,6-tetrametilp¡peridinil-2-oxilo (TEMPO)/NaCIO2. Los compuestos de la fórmula (III), en la que R4 y R5 son hidrógeno, R6 y R7 son metilo y R2 y R2' son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con el esquema a continuación. El material racémico se puede resolver de acuerdo con métodos conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica para proveer los compuestos de la fórmula (III) con un exceso enantiomérico comprendido entre 95% y 100% Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo Ci-ß, hidroxilo, alquilcarboniloxi Ci.6, arilcarboniloxi C6-?o y heteroarilcarboniloxi y R2, R2', R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar por reacción de los compuestos de la fórmula (VI), en la que R2, R2', R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente, con los compuestos de la fórmula (V), en la que R1 y Y2 son tal como se definió anteriormente. En general, estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la reacción, por ejemplo, alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, alcoholes no competitivos, disolventes halogenados, alquil o arilnitritos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metiiisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dlclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C, dependiendo de los reaccionantes específicos y de los otros aditivos opcionales utilizados. Dichas reacciones también se pueden promover por la adición de aditivos opcionales. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen, aunque sin limitarse a ello, hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxiazabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxi-5-norborneno-endo-2,3-dicarboximida (HONB) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Si estos aditivos son necesarios o no depende de la identidad los reaccionantes, el disolvente y la temperatura. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. En general, el grupo saliente Y2 en los compuestos de la fórmula (V) debe ser tal que proporcione reactividad suficiente con el grupo amino en los compuestos de la fórmula (VI). Los compuestos de la fórmula (V) que contienen dichos grupos salientes adecuados se pueden preparar, aislar y/o purificar, y posteriormente hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (VI). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) con grupos salientes adecuados pueden prepararse y hacerse reaccionar sin aislamiento o purificación adicional con los compuestos de la fórmula (VI) para producir los compuestos de la fórmula (I). Entre los grupos salientes adecuados en los compuestos de la fórmula (V) se encuentran los haluros, heterociclos aromáticos, esteres de ácido sulfónico, esteres de ácido fosfórico, anhídridos o grupos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi, con reactivos tales como carbodiimidas o especies de carbodiimida. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, cloruro, yoduro, imidazol, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, -OS(O2)alquilo, -OS(O2)arilo, -OPO(Oarilo)2, OPO(OalquiIo)2 y aquellos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es -OH, con carbodiimidas. Los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es un halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es cloro, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V), en la que Y2 es hidroxi, por reacción con agentes tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (VI) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (VI) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Además, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de una persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (VI), en la que R2, R2', R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar a partir de la reacción de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Pg1 es un grupo protector de nitrógeno adecuado, Y4 es hidroxi o un grupo saliente adecuado y R3 es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III), en la que R2, R2', R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente, o una de sus sales o solvatos. Un grupo protector adecuado Pg1 en los compuestos de la fórmula (Vil) es uno que es estable para las condiciones de reacción subsiguientes en las que se permite que los compuestos de la fórmula (Vil) reaccionen con los compuestos de la fórmula (III). Asimismo, se debe elegir dicho grupo protector de modo tal que se pueda eliminar después de que los compuestos de la fórmula (Vil) se han dejado reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) para producir un compuesto intermedio que posteriormente se desprotege para producir un compuesto de la fórmula (VI). Los grupos protectores adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, carbamatos tales como t-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo, imidas tales como ftaloilo, o grupos bencilo adecuados. Dichos grupos protectores se pueden introducir a los compuestos de la fórmula (Vil) y posteriormente eliminarse para proveer los compuestos de la fórmula (VI) de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo técnico y que se encuentran en, por ejemplo, Greene, et al., Protective Groups in Orqanic Svnthesis: John Wiley & Sons: Nueva York, (1999). En general, el grupo saliente Y4 en los compuestos de la fórmula (Vil) debe serial que proporcione suficiente reactividad con el grupo amino en los compuestos de la fórmula (III). Los compuestos de la fórmula (Vil) que contienen dichos grupos salientes adecuados se pueden preparar, aislar y/o purificar y posteriormente hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Vil) con grupos salientes adecuados pueden prepararse y hacerse reaccionar sin aislamiento o purificación adicional con los compuestos de la fórmula (III) para producir los compuestos de la fórmula (VI). Entre los grupos salientes adecuados en los compuestos de la fórmula (Vil) se encuentran los haluros, heterociclos aromáticos, esteres de ácido sulfónico, esteres de ácido fosfórico, anhídridos o grupos derivados a partir de la reacción de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, con reactivos tales como carbodiimidas o especie carbodiimida. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, cloruro, yoduro, imidazol, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, - OS(O2)alquilo, -OS(O )arilo, -OPO(Oarilo)2, -OPO(Oalquilo)2 y aquellos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es -OH, con carbodiimidas. Los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es un halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es cloro, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, por reacción con agentes tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como carbonato, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre otros disolventes se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diísopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahldrofurano, 1,4-dioxans, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de una persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es un heterociclo aromático, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado, tal como carbonildiimidazol. Estos compuestos pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o se pueden formar in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y pirídina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-dísolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro de la habilidad de la persona experimentada en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es -OC(O)alquilo o -OC(O)arilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, por reacción con reactivos adecuados tales como acilhaluros, acilimidazoles o ácido carboxílico bajo condiciones deshidratantes. Los reactivos adecuados pueden incluir, aunque sin limitarse a ello, cloruro de pivaloilo, cloruro de acetilo, yoduro de acetilo formado in situ a partir de cloruro de acetilo y yoduro de sodio, acetilimidazol o ácido acético bajo condiciones deshidratantes. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes haiogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilacetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetanó, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona experimentada en la técnica. Los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, por reacción con agentes adecuados tales como cloroformatos de la fórmula CI-C(O)Oalquilo o Cl-C(O)Oarilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahldrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adícionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Además, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es -OS(?2)alquilo o -OS(O2)arilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado tal como un cloruro de sulfonilalquilo o arilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes se pueden aislar y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (III) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2- butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Además, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones específicas de reacción elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del alcance de una persona con experiencia en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (Vil), en la que Y4 es -OH, con los compuestos de la fórmula (III) bajo condiciones hidratantes, con posterior desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo usando agentes tales como carbodiimidas o especies derivadas de carbodiimida. Dichos agentes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de diisopropilcarbodiimida, 1-[3-{dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT), cloruro cianúrico, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), carbonildiimidazol (CDI), benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosofoniohexafluorofosfato (BOP), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrefluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3- tetrametiluronio (TBTU) y 3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT). Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de aditivos opcionales. Dichos aditivos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxiazabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxi-5-norbomeno-endo-2,3-dicarboximida (HONB) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Si estos aditivos son necesarios o no dependerá de los reaccionantes, el disolvente y la temperatura. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona experimentada en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII), en la que Y5 es hidroxi o un grupo saliente adecuado, y R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula en la que R2 y R2' son tal como se definió anteriormente, o una de sus sales o solvatos. En general, el grupo saliente Y5 en los compuestos de la fórmula (VIII) debe ser tal que provea suficiente reactividad con el grupo amino en los compuestos de la fórmula (IX). Los compuestos de la fórmula (VIII) que contienen grupos salientes adecuados pueden prepararse, aislarse y/o purificarse, y posteriormente hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VIII) con grupos salientes adecuados pueden prepararse y luego hacerse reaccionar con aislamiento o purificación adicional con los compuestos de la fórmula (IX) para producir los compuestos de la fórmula (I). Entre los grupos salientes adecuados en los compuestos de la fórmula (VIII) se encuentran los haluros, heterociclos aromáticos, esteres de ácido sulfónico, anhídridos o grupos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es hidroxi con reactivos tales como carbodiimidas o especies de carbodiimida. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, cloruro, yoduro, imidazol, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, -OS(O2)alquilo, -OS(O )arilo, - OPO(Oalquilo) , -OPO(Oarilo) y aquellos derivados de la reacción de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es -OH, con carbodiimidas. Los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es un halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado. Por ejemplo, los compuestos de la fópnula (VIII), en la que Y5 es cloro, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es hidroxi, por reacción con agentes tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX), o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Además, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto específico en cuestión y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de una persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es un heterociclo aromático, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIH), en la que Y5 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado tal como carbonildiimidazol. Estos compuestos pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbopados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxíetano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (VIH), en la que Y5 es -OC(O)alquilo o -OC(O)arilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIH), en la que Y5 es hldroxi, por reacción con reactivos adecuados tales como acilhaluros, acilimidazoles o ácido carboxílico bajo condiciones deshidratantes. Dichos reactivos pueden incluir, aunque sin limitarse a ello, cloruro de pivaloilo, cloruro de acetilo, yoduro de acetilo formado in situ a partir de cloruro de acetilo y yoduro de sodio, acetilimidazol o ácido acético bajo condiciones deshidratantes. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de ¡sopropilo, n-butilacetato, metilisobutilacetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dlcloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriormente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transfopnación, si es necesario. Además, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de las personas experimentadas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es - OC(O)Oalquilo, -OC(O)Oarilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es hidroxi, por reacción con agentes adecuados, como cloroformatos de la fórmula CI-C(O)Oalquilo o Cl- C(O)Oarilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes pueden aislarse y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transformación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariiéteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnitrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butíronitrilo, alcohol t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonltrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. A su vez, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es -OS(?2)alquilo o -OS(O2)arilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es hidroxi, por reacción con un agente adecuado, como un cloruro de alquil o arilsulfonilo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o una base heteroaromática, por ejemplo piridina. Los compuestos resultantes se pueden aislar y luego hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) o pueden formarse in situ y hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (IX) sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente que no interfiera con la transfopnación deseada. Entre los disolventes adecuados se encuentran los alquil o ariléteres, alquil o arilésteres, hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, disolventes halogenados, alquil o arilnítrilos, alquil o arilcetonas, hidrocarbonados aromáticos o hidrocarbonados heteroaromáticos. Por ejemplo, dichos disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, dimetoxietano, diisopropiléter, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol de t-amilo, ácido acético, dietiléter, metil-t-butiléter, difeniléter, metilfeniléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes previamente mencionados. Adicionalmente, se puede usar agua como un co-disolvente en esta transformación, si es necesario. Además, dichas reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C. Las condiciones de reacción específicas elegidas dependerán del compuesto en cuestión específico y de los reactivos elegidos. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que Y5 es -OH, con los compuestos de la fórmula (IX) bajo condiciones deshidratantes, usando agentes tales como carbodiimidas o especies derivadas de carbodiimida. Dichos agentes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-[3-(dimetíiamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT), cloruro cianúrico, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N.N.N'.N'-tetrametiluronio (HATU), carbonildiímidazol (CDI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimet¡lamino)-fosfonio (BOP), 2-etox¡-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetramet¡luronio (TBTU) y 3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT). Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de aditivos opcionales. Los aditivos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxiazabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxi-5-norbomeno-endo-2,3-dicarboximida (HONB) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Si estos aditivos son necesarios o no dependerá de la identidad de los reaccionantes, el disolvente y la temperatura. Dichas elecciones están dentro del conocimiento de la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (IX) se comercializan o se pueden preparar a través de métodos descritos en la presente o métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Se puede preparar la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa tratando la reacción de desprotección fínal, usando condiciones estándar y eliminando los disolventes al vacío (tal como se describe en el Ejemplo 4 a continuación). Se puede preparar la (2,2,2-trífluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil- butiril-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina permitiendo agitar la (2,2,2-trifluoróetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzo¡lamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en presencia de agua (30mg/ml), en la forma de una suspensión, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 75°C, preferentemente aproximadamente 60°C, durante un período comprendido entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas. Se puede permitir enfriar luego la suspensión resultante hasta temperatura ambiente y filtrase para proveer un sólido. El sólido puede además secarse en una estufa de vacío a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C, preferentemente 40°C, durante un período comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas, y a una presión atmosférica de aproximadamente 30 psi. Se puede preparar la etilamida del ácido (2S)-4,4-Difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa tratando la reacción de desprotección final, usando condiciones estándar y eliminando los disolventes al vacío. Se puede preparar la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1- [(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-but¡r¡l]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico permitiendo agitar etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-h¡droxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil- butiril]-3,3-dimetil-p¡rrolidina-2-carboxílico amorfa en presencia de agua (30mg/ml), en la forma de una suspensión, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 75°C, preferentemente aproximadamente 60°C, por un período comprendido entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas. Se puede permitir luego enfriar la suspensión resultante hasta temperatura ambiente y filtrarse para proveer un sólido. El sólido puede luego secarse al vacío en una estufa de vacío a una temperatura entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C, preferentemente 40°C, por un período comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas, y a una presión atmosférica de aproximadamente 30 psi. Los patrones de difracción de rayos X de polvo se pueden obtener usando un difractómetro Bruker AXS D8 Discover equipado con una fuente de rayos X de Cu que funciona a 40 kV y 50 mA, una monocapa de 0,5 mm. Las muestras (aproximadamente 2 a 15 mg) se apoyan en una placa de vidrio y se aplastan levemente con una espátula. La placa se dispone en el pedestal de soporte y se utiliza un protocolo preestablecido para hacer funcionar la muestra, el protocolo da instrucciones al sistema para que realice una autoalineación para los pedestales de soporte X, Y y Z. Durante el análisis, la muestra se analiza desde ángulos de 4o- 40° (2T). El tiempo de pasada se selecciona en dos veces cada 60 segundos y con un valor de oscilación de 1. La oscilación del pedestal de soporte minimizará los efectos de la orientación del cristal. Alternativamente, los patrones de difracción de rayos X se pueden obtener utilizando un difractómetro de rayos X XRD- 6000 equipado con una fuente de rayos X Cu que funciona a 40 kV y 50 mA. Las muestras (aproximadamente 10 a 30 mg) se apoyan en una placa de silicona sin producir ninguna señal de fondo. La muestra se dispone en la placa y luego se envasa y se alisa con una placa de vidrio en un portamuestras. Durante el análisis, las muestras se hacen girar a 60 rpm en modo de exploración continua y se analizan desde ángulos de 4o- 40° (2T) a 5 min con escalón de 0,04°. Si se dispone de material limitado, las muestras se pueden colocar en una placa de silicio (ningún fondo) y analizarse sin rotación. Alternativamente, los patrones de difracción de rayos X de polvo se pueden obtener usando un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. Las muestras (aproximadamente 100 mg) se envasan en cubetas para muestras Lucite equipadas con placas Si (511) como el fondo de la cuba sin producir ninguna señal de fondo. Se hacen girar las muestras en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de la orientación del cristal. La fuente de rayos X (KCua, X = 1,54 A) se pone en funcionamiento con un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogen durante un período de 27 minutos en modo de exploración continua a una velocidad de exploración de 1,8 segundos/escalón y un tamaño de escalón de 0,047escalón. Los difractogramas se recogen en el intervalo 2T de 4o a 30°.

Alternativamente, los patrones de difracción de rayos X de polvo se pueden obtener utilizando un difractómetro Bruker AXS D8 Advance equipado con rayos X con una fuente de rayos X Cu que funciona a 40 kV y 50 mA. Durante el análisis, se hicieron girar las muestras a 60 rpm y se analizaron desde ángulos de 4°- 40° (?-26). Las muestras (aproximadamente 100 mg) se envasaron en cubas para muestras Lucite equipadas con placas Si (511) como el fondo de la cuba sin producir ninguna señal de fondo. Se hicieron girar las muestras en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de la orientación del cristal. La fuente de rayos x (KCua, x = 1,54 A) se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogieron durante un período de aproximadamente 1 a 2 minutos en modo de exploración continua a una velocidad de exploración de 1 ,8 segundos/escalón y un tamaño de escalón de 0,04 escalón. Los difractogramas se recogieron en un intervalo 2T de 4° a 40°. Alternativamente,, los patrones de difracción de rayos X de polvo se pueden obtener usando un difractómetro Bruker AXS D8 Advance equipado con rayos X con una fuente de rayos X de Cu que funciona a 40 kV y 50 mA. Durante el análisis, se hicieron girar las muestras a 60 rpm y se analizaron desde ángulos de 4°- 40° (T-2T). Las muestras (aproximadamente 10 mg) se envasaron en cubas para muestras Lucite equipadas con placas Si (511) como el fondo de la cuba sin producir ninguna señal. Se hicieron girar las muestras en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de la orientación del cristal. La fuente de rayos x (KCua, x = 1 ,54 A) se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogieron en un período de aproximadamente 1 a 2 minutos en modo de exploración continua a una velocidad de exploración de 1 ,8 segundos/escalón y un tamaño de escalón de 0,047escalón. Los difractogramas se recogieron en un intervalo de 2T de 4° a 40°. Los ejemplos y las preparaciones provistos a continuación ilustran y ejemplifican más detalladamente los métodos de la presente invención. Se ha de entender que el alcance de la presente invención no se limita en modo alguno al alcance de los siguientes ejemplos. En los siguientes ejemplos, los compuestos con centros estereoisoméricos simples o múltiples, a menos que se indique lo contrario, son al menos 95% estereoquímicamente puros. EJEMPLOS En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas en la siguiente descripción son en grados Celsius (°C) y todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se especifique lo contrario. Se adquirieron varios materiales de inicio y otros reactivos de proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario.

Las reacciones expuestas a continuación se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se especifique lo contrario), en disolventes anhidros. Se llevó a cabo cromatografía en capa fina analítica sobre 254 placas de gel de sílice con soporte de vidrio de 60°F (Analtech (0,25 mm)) y se eluyó con las relaciones de disolvente apropiadas (v/v). Las reacciones se ensayaron por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) y se terminaron según lo juzgado por el consumo del material de inicio. Las placas de TLC se visualizaron mediante UV, manchas de yodo o ácido fosfomolíbdico. Los espectros de 1H-NMR se registraron en un instrumento Bruker que funciona a 300 MHz y los espectros de 13C-NMR se registraron a 75 MHz. Los espectros de NMR se obtienen como disoluciones de DMSO-de o CDCI3 (indicadas en ppm), usando cloroformo como el estándar de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o DMSO-d6 (2,50 ppm y 39,52 ppm). Se utilizaron otros disolventes de NMR según fue necesario. Cuando se indican multiplicidades de picos, se utilizan las siguientes abreviaturas: s = singulete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = expandido, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se proveen, se indican en Hertz. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR como aceites puros, como pastillas de KBr o como disoluciones de CDCI3, y cuando están indicados, lo están en números de onda (cm"1). Los espectros de masa se obtuvieron utilizando LC/MS o APCI. Todas las temperaturas de fusión están sin corregir. Todos los productos finales tuvieron una pureza superior al 95% (por HPLC en longitudes de onda de 220nm y 254nm). En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ph" significa fenilo, (PhO)2POCI significa clorodifenilfosfato, "HCl" significa ácido clorhídrico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Na2C03" significa carbonato de sodio, "NaOH" significa hidróxido de sodio, "NaCI" significa cloruro de sodio, "NEt3" significa trietilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "HOBt" significa hidroxibenzotriazol, "H2O" significa agua, "NaHCO3" significa carbonato de hidrógeno de sodio, "K2CO3" significa carbonato de potasio, "MeOH" significa metanol, "i-PrOAc" significa acetato de isopropilo, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "DMSO" significa dimetiisulfóxido, "AcCI" cloruro de acetllo, "CH2CI2" significa cloruro de metileno, "MTBE" significa metil-t-butiléter, "DMF" significa dimetilformamida, "SOCI2" significa cloruro de tionilo, "H3PO4" significa ácido fosfórico, "CH3SO3H" significa ácido metansulfónico, "AC2O" significa anhídrido acético, "CH3CN" significa acetonitrilo y "KOH" significa hidróxido de potasio. Ejemplo 1: Preparación de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-2-hidroxl-4-fenil-butírico Se añadió ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (que se puede preparar de acuerdo con el método de Pedrosa, et al., Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 347; M. Shibasaki, et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6123; y Ikunaka, M., et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1201; 185 g; 948 mmol) a un matraz de 5 I y se suspendió en THF (695 ml). Se vertió H2O (695 ml) con posterior adición de NEt3 (277 ml; 1990 mmol). Después de agitar durante 45 min, la disolución se enfrió a 6°C. Luego se añadió gota a gota una disolución de ácido acético 3-clorocarbonil-2-metil-feniléster (201 g; 948 mmol) en THF (350 ml). Media hora más tarde, se ajustó el pH de 8,7 a 2,5 con HCl 6 N (~170 ml). Se añadió NaCI sólido (46 g), luego se eliminó el baño de hielo y se agitó la mezcla vigorosamente mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un embudo separatorio de 4 L, usando 1:1 THF/H2O (50 ml) para la transferencia, y luego se eliminó la fase acuosa inferior. La fracción orgánica se transfirió a un matraz de destilación de 5 L y luego se diluyó con THF nuevo (2,5 L). La disolución se secó azeotrópicamente y se concentró hasta un volumen de 1 ,3 L por destilación de THF en uno atmósfera. Para completar, se añadió el THF nuevo, seco, azeotrópico (2,0 L) y la disolución se concentró hasta 1 ,85 L por destilación en uno atmósfera y luego se mantuvo a 55°C. Se añadió n-heptano (230 ml) gota a gota a través de un embudo de adición y la disolución se recogió inmediatamente. Después de que se había iniciado la cristalización, se añadió n-heptano adicional (95 ml) gota a gota. La suspensión cristalina resultante se agitó vigorosamente durante 7 min. Luego se añadió n-heptano adicional (1 ,52 L) a modo de corriente lenta. Se permitió enfriar luego la suspensión cristalina hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante toda la noche. La suspensión se filtro al vacío y la torta de filtro se lavó luego con 1:1 THF/n-heptano (700 ml). Después de secar en una estufa de vacío a 45 - 50°C, 324 g (92%) se obtuvo ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butírico como un sólido cristalino contaminado con ~7 mol % Et3N?CI: punto de fusión = 189- 191°C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,65 (br s, 1H), 3,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,30 (m, 6H), 7,07 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,1, 7,5 Hz), 4,40 - 4,52 (m, 1H), 4,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,92 (aprox. dd, J = 2,9, 13,9 Hz, 1H), 2,76 (aprox. dd, J = 11,4, 13,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,80 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) d 174,4, 169,3, 168,1, 149,5, 139,7, 139,4, 129,5, 128,3, 127,9, 126,5, 126,3, 124,8, 123,3, 73,2, 53,5, 35,4, 20,8, 12,6; MS (Cl) m/z 372,1464 (372,1447 calculado para C20H22 O6, M + H*); análisis elemental calculado para C20H21NO6 • 0,07 Et^N-HCI: C, 64,34; H, 5,86; N, 3,95; Cl, 0,70; experimental: C, 64,27; H, 5,79; N, 3,96; Cl; 0,86. Ejemplo 2: Preparación de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butírico Se cargó una mezcla de ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (110 kg, 563 mol), NaCI (195 kg), y THF (413 L) con NEt3 (120 kg, 1183 mol) y H2O (414 L) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C. Se añadió ácido acético 3-clorocarbonil-2-metil-feniléster (120 kg, 563 mol) a un reactor separado y luego se disolvió en THF (185 L). La disolución resultante de ácido acético 3-clorocarbonil-2-metil-feniléster se enfrió hasta 10°C, y luego se añadió a la mezcla de ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico mientras se mantuvo la temperatura a <10°C durante la adición. La mezcla bifásica resultante se agitó a 5°C durante 1 h, y luego se ajustó hasta un pH de 2,5-3,0 con HCl concentrado (62 kg). La mezcla se calentó luego hasta 25°C y se separaron las capas. La fracción de THF resultante, que contenía ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-2-hldroxi-4-fenil-butírico, se concentró parcialmente por destilación en uno atmósfera. El THF se reemplazó luego con acetato de etilo por destilación en uno atmósfera, a la vez que se mantuvo un volumen mínimo de 1500 L. La disolución resultante se enfrió hasta 25°C y se cargó luego con anhídrido acético (74,8 kg, 733 mol) y ácido metansulfónico (10,8 kg, 112 mol). La mezcla se calentó a 70°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 25°C y luego se enfrió bruscamente con H2O (1320 L) mientras se mantenía la temperatura a 20°C. Después de eliminar la capa acuosa, se cargó la fracción orgánica con acetato de etilo (658 L) y H2O (563 L). Después de agitar, se eliminó la fase acuosa. La fracción orgánica se lavó dos veces con 13% en peso de NaCI (2 x 650 L). La fracción orgánica se concentró parcialmente y se secó por destilación al vacío (70-140 mm Hg) hasta un volumen de aproximadamente 1500 L. La disolución resultante se calentó hasta 40°C y luego se cargó con n-heptano (1042 L) mientras se mantenía a la temperatura de 40°C. La disolución se sembró con ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butírico (0,1 kg) y luego se añadió lentamente n-heptano adicional (437 L). La mezcla cristalizante se mantuvo a 40°C durante 1 h. Se añadió n-heptano adicional (175 L) mientras se mantenía la temperatura a 40°C. La suspensión cristalina se enfrió y se mantuvo a 25°C durante 1 h, luego a 0°C durante 2 h. La suspensión se filtró utilizando n-heptano para enjuagar. La torta húmeda se secó al vacío a 55°C para producir 174 kg (74,5%) de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butírico como un sólido blanco: punto de fusión = 152 -154°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,21 - 7,35 (m, 5H), 7,13 (aprox. t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (aprox. d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (aprox. d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,96 - 5,07 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 5,5, 14,6 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 10,0, 14,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1 ,96 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 170,4, 170,2, 169,6, 169,5, 149,5, 137,81, 136,5, 129,2, 128,6, 128,4, 127,0, 126,6, 124,5, 123,7, 73,1, 50,9, 35,9, 20,6, 20,5, 12,4; análisis elemental calculado para C22H23NO7: C, 63,92; H, 5,61; N, 3,39; experimental: C, 64,22; H, 5,68; N, 3,33; MS (Cl) m/z 414,1572 (414,1553 calculado para C22H24NO7, M + H+). Ejemplo 3: Preparación de la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; hidrocloruro Se añadió lentamente NEt3 (75,2 g, 743 mmol) a una disolución de 10°C de (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-terc-butiléster (98,3 g, 352 mmol), clorodifenilfosfato (101 g, 376 mmol) y acetato de etilo (1,0 L). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 45 min. y luego se enfrió hasta 10°C. Se añadió lentamente 2,2,2-trifluoroetilamina (39,5 g, 399 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,75 horas. Se añadió 20% de ácido cítrico acuoso (1,0 L) y las capas resultantes se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 500 ml) y luego con NaCI saturado acuoso (300 ml). La fracción orgánica resultante se concentró hasta un peso de 900 g usando un evaporador giratorio. Se añadió una disolución 3 N de HCI/acetato de etilo (500 ml) al concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo (100 ml) y luego se secó en una estufa de vacío a 55°C para proporcionar 98,0 g (93,9%) de (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidina-2-ácido carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida; hidrocloruro como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,46 (br s, 2H), 9,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,17-4,33 (m, 2H), 3,68-4,02 (m, 3H), 1,23 (aprox. d, J = 2,1 Hz, 3H), 0,97 (aprox. d, J = 2,0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 165,6, 127,9 (dd, JCF = 250,2, 257,2 Hz), 125,6 (q, JCF = 279,0 Hz), 64,8, 48,2 (t, JCF = 33,4 Hz), 45,7 (t, JCF = 21,2 Hz), 18,2 (d, JCF = 7,5 Hz), 17,2 (aprox. dd, JCF = 2,3, 5,8 Hz); MS (Cl) m/z 261,1015 (261,1026 calculado para C9H N2OF5, M - HCl + H+); análisis elemental calculado para C9H14N2OCIF5: C, 36,44; H, 4,76; N, 9,44; Cl, 11,95; F, 32,02; experimental: C, 36,45; H, 4,86; N, 9,43; Cl, 12,06; F, 32,15. Ejemplo 4: Preparación de (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-met¡l-benzoilam¡no)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico Se añadió piridina (149 g, 1,89 mol) a una disolución de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxl-2-metil-benzoílamino)-4-fenil-butírico (193 g, 468 mmol) y acetonitrilo (1,6 L) a temperatura ambiente, y la mezcla se enfrió luego hasta 10°C. Se añadió una disolución de SOCI2 (62,3 g, 523 mmol) y acetonitrilo (50 ml) durante 15 min., y luego se discontinuó el enfriamiento. 15 minutos más tarde, se añadió SOCI2 adicional (0,80 g, 6,7 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 min., la mezcla se enfrió hasta 10°C. Se añadió la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; hidrocloruro (139 g, 468 mmol) en porciones durante 15 min. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió hasta 10°C. Luego se añadió una disolución a 5°C de KOH (85% ensayo; 186 g, 2,82 mol) y metanol (1,1 L) durante 10 min, con posterior adición de K2CO3 (51,8 g, 375 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró hasta un peso de 1,5 kg, usando un evaporador giratorio. La mezcla resultante se dividió entre HCl 0,5 N (1 ,6 L) y acetato de etilo (1 ,4 L) y se separaron las capas. La fracción orgánica se lavó en secuencias con NaHCO3 saturado acuoso (1 ,4 L), HCl 0,5 N (1,6 L) y luego H2O (1,4 L). La fracción orgánica se concentró hasta obtener un sólido húmedo usando un evaporador giratorio y luego se secó adicionalmente en una estufa de vacío a 50°C durante 24 horas. El sólido resultante se disolvió en etanol absoluto (800 ml) y luego se concentró en un evaporador giratorio. El sólido resultante se disolvió una vez más en etanol (600 ml), luego se concentró en un evaporador giratorio y luego se secó en una estufa de vacío a 50°C durante 24 horas. El sólido se disolvió en etanol y luego se añadió lentamente HCl 0,11 N (620 ml). Se añadió lentamente H2O (950 ml) y la suspensión resultante de cristales se agitó durante toda la noche. Se filtró el sólido, se lavó con etanol/H?O (1 :3, 200 ml) y se secó en una estufa de vacío a 55°C para proveer 259 g. (96.9%) de la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1 -[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico como un sólido cristalino blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) exhibió una mezcla de rotámeros -20:1. Resonancias de rotámeros mayores d 9,34 (s, 1H), 8,66 (aprox. t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 6,96 (aprox. t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz. 1H), 6,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,26-4,54 (m, 5H), 3,81-4,07 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 1H), 2,71 (aprox. dd, J = 10,5, 13,6 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) [resonancias de rotámeros menores características d 8,62 (5, J = 6,5 Hz), 5,35 (d, J = 7,6 Hz), 1,86 (s)]; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) exhibió una mezcla ~20:1 de rotámeros. Resonancias de rotámeros mayores d 171,5, 169,6, 168,6, 155,7, 139,6, 139,4, 129,8, 128,2, 127,9 (dd, JCF = 251,7, 253,5 Hz), 126,2, 126,0, 125,0 (q, JCF = 279,2 Hz), 121,8, 117,9, 115,6, 73,2, 68,3, 53,0, 51,4 (t, JCF = 32,6 Hz), 43,8 (t, JCF = 20,8 Hz), 34,5, 22,4 (d, JCF = 4,1 Hz), 16,9 (d, JcF = 7,3 Hz), 12,5 [resonancias de rotámeros menores características d 171,7, 139,1, 129,5, 68,7, 47,0 (t), 16,5 (d)]; MS (Cl) m/z 572,2189 (527,2184 calculado para C27H31N3O5F5, M + H+); análisis elemental calculado para C27H30N3O5F5: C, 56,74; H, 5,29; N, 7,35; F, 16,62; experimental: C, 56,50; H, 5,50; N, 7,15; F, 16,36. Ejemplo 6: Preparación de (2,2,2-trifluors-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pinOlidina-2-carboxílico cristalina Se permitió agitar (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butirilj-3,3-dimetil-pirrol¡dina-2-carboxílico amorfa con agua (30 mg del compuesto por ml de agua), en la forma de una suspensión, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 75°C, durante aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 48 horas. La suspensión se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido restante se secó en una estufa de vacío entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C durante aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 24 horas bajo una presión atmosférica de aproximadamente 30 psi. Ejemplo 7: Patrón de difracción de rayos X para (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-d¡met¡l-pirrolidina-2-carboxílico cristalina El patrón de difracción de rayos X de polvo para la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico se recogió utilizando un difractómetro Bruker AXS D8 Advance equipado con rayos X con una fuente de rayos X de Cu que funciona a 40 kV y 50 mA. Durante el análisis, las muestras se hicieron girar a 60 rpm y se analizaron desde los ángulos de 4°- 40° (T-2T). Las muestras (aproximadamente 10 mg) se envasaron en cubas para muestras Lucite equipadas con placas Si (511) como el fondo de la cuba sin producir ninguna señal de fondo. Se hicieron girar las muestras en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de la orientación del cristal. La fuente de rayos x (KCua, x = 1,54 A) se hizo funcionar a un voltaje de 45 Kv y una comente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recolectaron durante un período de aproximadamente 1 a 2 minutos en modo de exploración continua a una velocidad de exploración de 1,8 segundos/escalón y un tamaño de escalón de 0,047escalón. Los difractogramas se recolectaron durante el intervalo de 2T de 4° a 40°. Los resultados se resumen en la tabla 1.

Tabla 1 *La intensidad máxima puede cambiar dependiendo del hábito y del tamaño cristalino Ejemplo 8: Preparación de ácido 3-acetoxi-2,5-dimetil-benzo¡co Se añadieron en secuencias piridina (34,0 ml, 419 mmol) y anhídrido acético (150 ml, 1,59 mol) a una suspensión de ácido 3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoico (211 g, 1,27 mol) en tolueno (1,05 L). La mezcla se calentó a 50°C bajo argón durante 6 horas. Se discontinuó el calentamiento y, mientras la mezcla estaba aún caliente, se añadió n-heptano (2,10 L). Se permitió enfriar la mezcla y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la suspensión, usando n-heptano para enjuagar, y se secó el sólido en una estufa de vacío a 50°C para producir 212 g (80,1%) de ácido 3-acetoxi-2,5-dímetil-benzoico como un sólido amarillo pálido: punto de fusión = 153-154°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 11,5 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 169,3, 168,8, 149,9, 136,3, 132,9, 128,4, 128,0, 126,3, 20,8, 20,5, 13,1; MS (Cl) m/z 209,0822 (209,0814 calculado para C11H13O4, M + H*); análisis elemental calculado para C11H12O4: C, 63,45; H, 5,81; experimental: C, 63,54; H, 5,88.

Ejemplo 9: Preparación de ácido acético 3-clorocarbonil-2,5-dimetil-feniléster Se añadió SOCI2 (80,0 ml, 1 ,09 mol) a una suspensión de ácido 3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoico (206 g, 990 mmol), DMF (4,0 ml) y CH2CI2 (1,03 I). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se agregó n-heptano (1,03 I), seguido de la adición lenta de NaHC?3 saturado acuoso (2,06 I) y las capas luego se separaron. La fracción orgánica se lavó con NaCI saturado acuoso (1,00 I), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró con un evaporador giratorio para producir 193 g (86,2%) de ácido acético 3-clorocarbonil-2,5-dimetil-feniléster como un sólido amarillo pálido: punto de fusión = 52-54°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,92 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 169,4, 167,7, 150,1, 137,3, 134,7, 132,0, 130,2, 129,1, 21,2, 21,1, 13,7; análisis elemental calculado para C11H11O3CI: C, 58,29; H, 4,89; experimental: C, 58,64; H, 4,89. Ejemplo 10: Preparación de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2,5-d¡metil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butírico 'k Vc 0 * T w " r £™» Se añadió NEt3 (265 ml, 1,88 mol) a una suspensión de ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (175 g, 896 mmol), tetrahidrofurano (875 ml) y H2O (875 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente una disolución de ácido acético 3-clorocarbonil-2,5-dimetil-feniléster (193 g, 854 mmol) y tetrahidrofurano (430 ml). Una hora más tarde, se añadió H2O (225 ml), seguido de la adición lenta de HCl 3 N (390 ml). Se dejó calentar lentamente la mezcla resultante hasta temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El sólido se filtró usando H2O (430 ml) para enjuagar. Después de secar en una estufa de vacío a 50°C, se obtuvieron 301 g (91 ,5%) de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butírico como un sólido blanco que se contaminó con ~8 mol % EfeN'HCI: punto de fusión = 220-224°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12,65 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4,39-4,50 (m, 1H), 4,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,91 (aprox. dd, J = 3,0, 14,0 Hz, 1H), 2,74 (aprox. dd, J = 11,1, 14,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,72 (s, 3H) [resonancias características de Et3N-HCI: d 3,09 (q, J = 7,3 Hz), 1,18 (t, J = 7,3 Hz)]; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 174,4, 169,2, 168,2, 149,4, 139,4, 135,9, 129,5, 128,3, 126,3, 125,6, 124,7, 123,5, 73,2, 53,5, 35,4, 20,8, 20,6, 12,2 [resonancias características de Et3N-HCI: d 45,9, 8,8]; MS (Cl) m/z 386,1600 (386,1604 calculado para C21H24NO6, M + H*); análisis elemental calculado para C2?H23NO6*0,08 EfeN-HCI: C, 65,08; H, 6,17; N, 3,82; experimental: C, 64,88; H, 6,10; N, 3,68.

Ejemplo 11 : Preparación de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butírico Sé añadieron en secuencias ácido metansulfónico (16,5 ml, 253 mmol) y anhídrido acético (91,0 ml, 960 mmol) a una suspensión de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butírico (296 g, 768 mmol) en acetato de etilo (3,00 I) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75°C durante 2 horas y la disolución resultante se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La disolución se lavó en secuencias con H2O (2,0 I), NaCI acuoso parcialmente saturado (2,0 I) y luego con NaCI saturado acuoso (1,01). La fracción orgánica resultante se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen por destilación en uno atmósfera. Se discontinuó el calentamiento y se permitió enfriar la disolución hasta temperatura ambiente para producir una suspensión. Se añadió n-heptano (3,0 I) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se filtró usando acetato de etilo/n-heptano 1:2 (1,5 I) para enjuagar. Después de secar en una estufa de vació a 50°C, se obtuvieron 316 g (96,3%) de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butírico como un sólido blanco: punto de fusión = 185-186°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13,3 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,34 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,61-4,72 (m, 1H), 2,79-2,90 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 170,3, 169,7, 169,2, 168,5, 149,4, 139,1, 138,5, 136,1, 129,4, 128,5, 126,6, 125,4, 124,7, 123,8, 73,9, 51,1, 35,2, 20,9, 20,8, 20,6, 12,1; MS (Cl) m/z 428,1713 (428,1709 calculado para C23H26NO7, M + H+); análisis elemental calculado para C23H25NO7: C, 64,63; H, 5,90; N, 3,28; experimental: C, 64,79; H, 5,96; N, 3,15. Ejemplo 12: Preparación de etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-d¡metil-pirrolidina-2-carboxílico; hidrocloruro Se añadió clorodlfenilfosfato (38,4 ml, 185 mmol) a una disolución de (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pipOlidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-terc-butiléster (48,8 g, 175 mmol) en acetato de etilo (490 ml) a temperatura ambiente. La disolución se enfrió a 0°C y se añadió NEt3 (51,0 ml, 367 mmol) gota a gota. Se discontinuó el enfriamiento y se permitió calentar la suspensión resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La suspensión se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente H2NEt (96,0 ml de una disolución 2,0 M en tetrahidrofurano, 192 mmol). Se permitió calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió 20% ácido cítrico acuoso (490 ml) y las capas luego se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (125 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (490 ml) y las capas luego se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (125 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (250 ml), se secaron sobre MgSO4 y luego se evaporaron hasta un volumen de ~500 ml usando un evaporador giratorio. Se añadió HCl concentrado (61 ,0 ml, 734 mmol) y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión resultante se secó azeotrópicamente con acetato de etilo (3 x 250 ml) por destilación en uno atmósfera. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró usando acetato de etilo (100 ml) para enjuagar. Después de secar al vacío a temperatura ambiente, se obtuvieron 37,4 g (88,2%) de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; se obtuvo hidrocloruro como un sólido blanco: punto de fusión = 238-239°C (descomp.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,3 (br S, 2H), 8,70 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,71-3,80 (m, 2H), 3,08-3,34 (m, 2H), 1,21 (aprox. d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (aprox. d, J = 2,1 HZ, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) d 163,8, 128,1 (dd, JCF = 248,6, 255,5 Hz), 64,8, 48,1 (t, JCF = 33,7 Hz), 45,5 (t, JCF = 20,8 Hz), 34,3, 18,3 (d, JCF = 7,4 Hz), 17,4 (aprox. dd, JCF = 2,1, 5,4 Hz), 14,8; MS (Cl) m/z 207,1317 (207,1309 calculado para C9H17N2OF2, M -HCl + H*); análisis elemental calculado para C9H17CIF2N2O: C, 44,54; H, 7,06; N, 11,54; F, 15,66; experimental: C, 44,40; H, 7,06; N, 11,65; F, 15,61.

Ejemplo 13: Preparación de ácido acético 3-[(1S,2S)-2-acetoxi-1-bencil-3-[(2S)-2-etilcarbamoil-4,4-difIuoro-3,3-dimetil-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propilcarbamoil]-2,5-dimetil-feniléster Se añadió SOCI2 (1,90 ml, 25,8 mmol) gota a gota a una disolución de 0°C de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butírico (10,0 g, 23,5 mmol), piridina (7,60 ml, 93,9 mmol) y CH3CN (90,0 ml). Se permitió calentar la disolución resultante hasta temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; hidrocloruro (5,71 g, 23,5 mmol) en una porción. Se permitió calentar la disolución resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se añadieron NaHCOß saturado acuoso (110 ml) y metil-t-butiléter (110 ml) y se separaron las capas resultantes. La fracción orgánica resultante se lavó en secuencias con 20% ácido cítrico acuoso (90 ml), aHC?3 saturado acuoso (70 ml) y NaCI saturado acuoso (70 ml). Se añadió carbón activado (14 g) a la fracción orgánica resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la mezcla en Celite, usando metil-t-butiléter para enjuagar. El filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta obtener un volumen de -90 ml, usando un evaporador giratorio. Esta disolución de ácido acético 3-{(1S,2S)-2-acetoxi-1-bencil-3-[(2S)-2- etilcarbamoil-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propilcarbamoil}-2,5-dimetil-feniléster en bruto se llevó directamente a la próxima etapa. Los datos analíticos se obtuvieron concentrando una muestra de esta disolución: punto de fusión = 88-93°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) exhibió una mezcla de rotámeros ~10:1. Resonancias de rotámeros mayores: d 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,42 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,34 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,41-4,66 (m, 2H), 4,19-4,32 (m, 2H), 3,03-3,26 (m, 2H), 2,95 (aprox. dd, J = 2,4, 13,8 Hz, 1H), 2,78 (aprox. dd, J = 11,7, 13,8 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,22 (br s, 3H), 1,07 (br s, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) [resonancias de rotámeros menores características: d 7,76-7,87 (m), 6,72 (s), 5,46 (d, J = 3,7 Hz), 2,07 (s),1,79 (s)]; 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) exhibió una mezcla ~10. de rotámeros. Resonancias de rotámeros mayores: d 170,5, 169,2, 169,0, 166,8, 166,7, 149,4, 139,1, 138,8, 136,1, 129,7, 128,3, 127,8 (dd, JCF = 251,2, 254,9 Hz), 126,5, 125,7, 124,7, 123,9, 73,3, 68,2, 51,4, 43,9 (t, JCF = 20,5 Hz), 33,8, 33,4, 22,0 (d, JCF = 6,0 Hz), 20,8, 20,5, 17,6 (d, JCF = 7,0 Hz), 15,0, 12,2 [resonancias de rotámeros menores características: d 169,5, 168,9, 167,0, 149,5, 138,7, 129,3, 128,5, 125,4, 124,8, 124,2, 34,1, 21,2, 14,7]; MS (Cl) m/z 616,2859 (616,2834 calculado para C32H4oN3?7F2, M + H+); análisis elemental calculado para C32H39F2N3O7: C, 62,43; H, 6,38; N, 6,83; F, 6,17; experimental: C, 62,08; H, 6,68; N, 6,53; F, 5,85.

Ejemplo 14: Preparación de etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico Se añadieron metanol (30,0 ml) y K2CO3 (7,16 g, 51,7 mmol) a la disolución de metil-t-butiléter de ácido acético 3-{(1S,2S)-2-acetoxi-1-bencil-3-^S^-etilcarbamoil^^-difluoro-S.S-dimetil-pirrolidin-l-ip-S-oxo-propilcarbamoil}-2,5-dimetil-feniléster (de arriba) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la disolución amarilla resultante se diluyó con acetato de etilo (140 ml), HCl 1 N (50 ml) y HCl 0,5 N (140 ml), y luego se separaron las capas. La fracción orgánica resultante se lavó en secuencias con NaHCO3 saturado acuoso (90 ml), HCl 5 N (70 ml), H2O (140 ml), NaCI saturado acuoso (70 ml). La fracción orgánica luego se concentró hasta un volumen de ~100 ml por destilación en uno atmósfera, y la disolución resultante se enfrió luego hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente diisopropiléter (190 ml) y la suspensión cristalina resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión usando diisopropiléter (50 ml) para enjuagar. Después de secar al vacío, se obtuvieron 9,88 g (79,1%) de la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico como un sólido blanco: punto de fusión = 208-214°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) exhibió una mezcla ~9:1 de rotámeros. Resonancias de rotámeros mayores: d 9,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,15-7,39 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,95-4,50 (m, 5H), 3,02-3,22 (m, 2H), 2,89 (aprox. dd, J = 2,0, 13,5 Hz, 1H), 2,72 (aprox. dd, J = 10,4, 13,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H) [resonancias de rotámeros menores características: d 6,15 (d, J = 8,7 Hz), 7,85 (t, J = 5,7 Hz), 6,34 (s), 5,31 (d, J = 7.6 Hz), 4,73 (s), 1,81 (s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) exhibió una mezcla ~9:1 de rotámeros. Resonancias de rotámeros mayores: d 171,0, 169,6, 167,2, 155,5, 139,7, 139,1, 135,1, 129,8, 128,2, 128,1 (dd, JCF = 251,4, 254,0 Hz), 126,2, 118,7, 118,6, 116,2, 72,8, 68,5, 53,1, 51,5 (t, JCF = 32,0 Hz), 43,7 (t, JCF = 20,5 Hz), 34,2, 33,8, 22,5 (d, JCF = 4,7 Hz), 20,9, 17,4 (d, JCF = 7,3 Hz), 15,1, 12,2 [resonancias de rotámeros menores características: d 171,8, 169,7, 168,0, 138,8, 129,5, 23,1, 14,9; MS (Cl) m/z 532,2614 (532,2623 calculado para Q28H36N3O5F2, M + H+); análisis elemental calculado para C28H35F2N3O5: C, 63,26; H, 6,64; N, 7,90; F, 7,15; experimental: C, 63,20; H, 6,67; N, 7,87; F, 7,07. Ejemplo 15: Preparación de etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidrox¡-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzo¡lamino)-4-fepil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina Se permitió agitar la etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa con agua (30 mg del compuesto por ml de agua) en la forma de una suspensión, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 75°C, durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas. La suspensión luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido restante se secó en una estufa de vacío entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas bajo una presión atmosférica de aproximadamente 30 psi. Ejemplo 16: Patrón de difracción de rayos X para etilamida del ácido (2S)-4,4-Difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-d¡metil-benzo¡lamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina Los patrones de difracción de rayos X de polvo para la etilamida del ácido (2S)-4,4-Difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxí-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico se recogieron usando un difractómetro Bruker AXS D8 Advance de rayos X equipado con una fuente de rayos X Cu que funciona a 40 kV y 50 mA. Durante el análisis, las muestras se hicieron girar a 60 rpm y se analizaron desde ángulos de 4°-40° (T-2T). Las muestras (aproximadamente 100 mg) se envasaron en cubas para muestras Lucite equipadas con placas de Si (511) como el fondo de la cuba sin producir ninguna señal de fondo. Las muestras se giraron en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de la orientación de los cristales. La fuente de rayos x (KCua, x = 1,54 A) se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogieron en un período de aproximadamente 1 a 2 minutes en modo de exploración continua a una velocidad de exploración de 1 ,8 segundos/escalón y un tamaño de escalón de 0,047escalón. Los difractogramas se recogieron en el intervalo 2T de 4° y 40°. Los resultados se resumen en la tabla 2. Tabla 2 *La intensidad máxima puede cambiar dependiendo del hábito y del tamaño del Ejemplo 17: Espectro de dispersión Raman de la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fen¡l-but¡ril]-3,3-dimetil-pipOl¡d¡na-2-carboxílico cristalina Se recogió el espectro de dispersión Raman de la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pipOlidina-2-carboxílico cristalina usando un Espectro de Depresión Raman de Kaiser Optical Instruments, (Raman RXN1) equipado con una unidad base que contiene el láser (Diodo láser NIR que funciona a una longitud de onda de 758 nm, el espectrógrafo, Dispositivo del arreglo del detector 2-D acoplado con la carga del arreglo del detector (CCD). Durante el análisis, la luz del láser se acopló a una fibra óptica multimodo, que transporta la excitación láser a 785 nm hasta una sonda de fibra óptica. El cable de fibra óptica de emisión se filtró en la cabeza de la sonda y se enfocó la luz láser hacia la muestra. La retrodispersión de la muestra se filtró para eliminar la luz en la longitud de onda láser y se envió hacia el espectrógrafo. El espectrógrafo eliminó toda la luz láser residual y dispersó la luz Raman hacia el detector del dispositivo acoplado por carga (CCD). Durante el análisis, se analizó la muestra entre 0 - 3450 cm"1 Las muestras (aproximadamente 2-10 mg) se colocaron en una placa de vidrio. Los datos se recogieron durante un período de aproximadamente 15 a 120 segundos. La resolución fue de 4cm"1. Se recogieron los difractogramas y los resultados se exponen a continuación.

Ejemplo 18: Espectro de dispersión Raman de etilamida del ácido (2S)-4,4-Difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hídroxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina Los espectros de dispersión Raman de la etilamida del ácido (2S)-4,4-Difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2,5-dimet¡l-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pipOlidina-2-carboxíl¡co cristalina se recogieron usando el Espectro de Depresión Raman de Kaiser Optical Instruments, (Raman RXN1) equipado con una unidad base que contiene el láser (Diodo láser NIR que funciona a una longitud de onda de 758 nm, el espectrógrafo, dispositivo acoplado 2-D acoplado con la carga del arreglo del detector (CCD). Durante el análisis, la luz del láser se acopló a una fibra óptica multimodo, que transportó la excitación láser a 785 nm hasta una sonda de fibra óptica. El cable de fibra óptica de emisión se filtró en la cabeza de la sonda y la luz láser se enfocó hacia la muestra. La retrodispersión de la muestra se filtró para eliminar la luz a la longitud de onda láser y se envió hacia el espectrógrafo. El espectrógrafo eliminó toda la luz láser residual y dispersó la luz Raman en el detector de un dispositivo acoplado por carga (CCD). Durante el análisis, las muestras se analizaron entre 0 - 3450 cm"1. Las muestras (aproximadamente 2-10 mg) se colocaron en una placa de vidrio. Se recogieron los datos de cada muestra durante un período de aproximadamente 15 a 120 segundos. La resolución fue de 4cm"1. Se recogieron los difractogramas y los resultados se exponen a continuación.

Si bien la invención ha sido ilustrada con referencia a las modalidades específicas y preferidas, aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que se pueden efectuar variaciones y modificaciones a través de la experimentación rutinaria y la práctica de la invención. Por lo tanto, la invención no tiene como fin estar limitada por la descripción precedente, sino ser definida por las reivindicaciones anejas y sus equivalentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un método para preparar los compuestos de la fórmula (I): en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo Ci^, hidroxilo, alquilcarboniloxi C-i-ß, arilcarboniloxl Cd-io y heteroarilcarboniloxi; R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C^ opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R2' es H o alquilo C C4; R3 es un grupo protector de hldroxilo; y R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C-i-Cß; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que Y1 es hidroxilo o un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III), o una de sus sales o solvatos, («) (III)

2.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de la fórmula (I): R3 es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo C&.10 o heteroarilcarbonilo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo.

3.- El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que, en el compuesto de la fórmula (I), R2' es H.

4.- El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que, en el compuesto de la fórmula (I): R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, alquilcarboniloxi C1.6, arilcarboniloxi Cß-io y heteroarilcarboniloxi; y R6 y R7 son metilo.

5.- El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que, en el compuesto de la fórmula (I): R2 es alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un flúor; y R3 es alquilcarbonilo C1-6.

6.- El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que, en el compuesto de la fórmula (I), R2 es alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con al menos un flúor.

7.- El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que, en el compuesto de la fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo y metilcarboniloxi.

8.- El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que, en el compuesto de la fórmula (I): R3 es metilcarbonilo.

9.- El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que, en el compuesto de la fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado entre metilo y metilcarboniloxi.

10.- El método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto de la fórmula (I) es:

11.- (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico cristalina, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12.- Una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fen¡l-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 11 , que exhibe un pico característico en el patrón de difracción de rayos x de polvo, expresado en grados dos-theta, de aproximadamente 8,7.

13.- Una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrol¡dina-2-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 11, que exhibe una temperatura de fusión comprendida entre aproximadamente 191°C y aproximadamente 200°C.

14.- Una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-p¡rrolidina-2-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 11, que exhibe un pico en el espectro de dispersión Raman, expresado en desplazamiento Raman, de aproximadamente 1004 cm"1.

15.- Un método para preparar una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico, que comprende: a) desproteger el compuesto de la fórmula (l-C), para producir la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)4-fenil-butiril]-3,3-d¡met¡l-p¡?tolid¡na-2-carboxíl¡co amorfa (l-D); y b) suspender la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-dífluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxí-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril]- 3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico amorfa en agua para producir una forma cristalina de la (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butiril)-3,3-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico.