WO2012070509A1 - 含窒素複素環の製造方法 - Google Patents

含窒素複素環の製造方法 Download PDF

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WO2012070509A1
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治 尾野村
諭 鴨川
利治 柳
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国立大学法人長崎大学
ナガセケムテックス株式会社
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a nitrogen-containing heterocycle useful as an intermediate used for the production of various compounds, particularly the production of a nitrogen-containing heterocycle useful as an intermediate for a redox catalyst or a pharmaceutical having a ⁇ amino acid structure. Regarding the method.
  • Compounds having reactive groups such as aldehyde groups, carbonyl groups, amino groups, imino groups, halogens, and vinyl groups are important building blocks in organic synthetic chemistry.
  • compounds having a plurality of reactive groups include various chemical groups.
  • Useful as an intermediate for the reaction It is desired to provide an industrially advantageous production method for such a synthetic intermediate.
  • the oxidation of alcohols to carbonyl compounds is one of the most basic reactions in organic synthesis, and many excellent oxidation catalysts and oxidation methods have been developed.
  • the oxidation catalyst compound is produced, for example, by reacting an N-protected nitrogen-containing heterocycle with an acid and allyltrimethylsilane and substituting the ⁇ -position of the heterocycle with allyl (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 The emergence of an intermediate which is a raw material for such a catalyst compound and an industrially advantageous production method thereof is highly desired.
  • the present inventors have focused on cyclic ⁇ -amino acids, which are useful synthesis blocks as the above intermediates, and have developed invention activities.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing various compounds, for example, compounds having a carbonyl group at the ⁇ -position of a cyclic amine skeleton useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, redox catalysts, etc. It is an object of the present invention to provide a method for producing various compounds using an intermediate having a carbonyl group at the ⁇ -position of the cyclic amine skeleton. Another object of the present invention is to provide a novel intermediate that can be produced by such a production method.
  • the present inventors have surprisingly found that a nitrogen-containing heterocycle in which a carbonyl derivative is introduced at the ⁇ -position is efficient by an easy operation using a specific reagent.
  • the present inventors have found that such nitrogen-containing heterocycles are useful as intermediates for synthesizing various compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and redox catalysts. It came to complete.
  • a carbonyl derivative represented by the general formula (I) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and X are as defined above, and R 5 ′ is H)
  • a method for producing a compound represented by the formula: [2] A: General formula (II) (Wherein R 1 represents an amino-protecting group, R 2 represents an optionally substituted alkenyl group, and R 3 and R 4 each represent H, OH, or an optionally substituted alkenyl group.
  • R 5 represents OH, an alkylcarbonyloxy group, or an alkoxy group.
  • XCOOH represents an organic group substituted with halogen
  • XCO X is as defined above
  • a compound represented by the formula: B-1 A compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof and an alcohol are reacted in the presence of a base and an alcohol is reacted to esterify the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof.
  • Formula (V) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 ′ are as defined above, and Y is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group) Or a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and an amine compound are reacted to obtain a compound represented by the general formula (I). Or a salt thereof may be amidated to give a general formula (VI) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 ′ are as defined above, and are R 6 and R 7 each an H, an aryl group, an aralkyl group, or an alkyl group?
  • a compound of the formula (VII) (In the formula, R 1 is an amino-protecting group, A is a halogen atom, OH or formyloxy group, and W is X, OY or NR 6 R 7 ) Or a compound represented by the general formula (VII), an enantiomer thereof, a mixture thereof or a salt thereof.
  • the production method includes reacting a compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof with a base to hydrolyze a trichloroalkyl group in the general formula (VII) [2] to [4] Any one of the manufacturing methods, [6] Any of [2] to [4], comprising reacting the compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof with a reducing agent to reduce the ester group in the general formula (VII) Or manufacturing method according to [7] The method includes reacting a compound obtained by hydrolyzing a trichloroalkyl group obtained by the process of [5] or a salt thereof with an amine to amidate a carboxyl group of the compound.
  • General formula (III) characterized by introducing a carbonyl derivative represented by the formula (III) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above, and R 5 ′ is H) A method for producing a compound represented by the formula: [9] A ′: General formula (IV) (Wherein R 1 represents an amino-protecting group, R 2 represents an optionally substituted alkenyl group, R 3 represents H, OH, an optionally substituted alkenyl group, or an alkoxy group.
  • R 5 represents OH, an alkylcarbonyloxy group or an alkoxy group.
  • XCOOH represents an organic group substituted with halogen
  • XCO X is as defined above
  • the compound or its salt is amidated to give a general formula (X) Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 5 ′ are as defined above, and R 6 and R 7 are each H, an aryl group, an aralkyl group, an alkyl group, or both are To form a ring structure with nitrogen atom)
  • a compound represented by the formula: C ′ The compound represented by the general formula (III), (IX) or (X) or a salt thereof and an acid are reacted with each other to represent the compound represented by the general formula (III), (IX) or (X).
  • a compound of the formula (XI) (In the formula, R 1 is an amino-protecting group, A is a halogen atom, OH or formyloxy group, and W is X, OY or NR 6 R 7 ) And a compound represented by the formula (XI), an enantiomer thereof, a mixture thereof or a salt thereof, and D ′: a compound represented by the general formula (XI), an enantiomer thereof, a mixture thereof or a salt thereof.
  • the production method includes reacting a compound represented by the general formula (XI) or a salt thereof with a base to hydrolyze a trichloroalkyl group in the general formula (XI) [9] to [11] Any one of the manufacturing methods, [13] Any of [9] to [11], comprising reducing the ester group in the general formula (XI) by reacting the compound represented by the general formula (XI) or a salt thereof with a reducing agent.
  • the method comprises reacting a compound or a salt thereof obtained by hydrolyzing a trichloroalkyl group obtained in the course of the production method according to [12] with an amine to amidate a carboxyl group of the compound.
  • a nitrogen-containing heterocycle having a carbonyl derivative introduced at the ⁇ -position can be efficiently and economically produced by an easy operation using a specific compound. Furthermore, these nitrogen-containing heterocycles are useful as synthetic intermediates for various compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and redox catalysts.
  • One aspect (production method A) of the production method of the present invention is: Formula (II) (Wherein R 1 represents an amino-protecting group, R 2 , R 3 and R 4 each represent H, OH, an optionally substituted alkenyl group or an alkoxy group, and R 5 represents OH Represents an alkylcarbonyloxy group or an alkoxy group.) And XCOOH (X represents an organic group substituted with halogen) or a reactive derivative thereof, and XCO (X is as defined above) at the ⁇ position of the compound.
  • a carbonyl derivative represented by the general formula (I) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are as defined above, and R 5 ′ is H) Or a salt thereof.
  • the protecting group for the amino group represented by R 1 (which may be represented as PG in the present invention) includes a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), a benzyloxycarbonyl group (Cbz Group), methoxycarbonyl group (also referred to as Moc group, CO 2 Me), ethoxycarbonyl group (CO 2 Et), benzoyl group (Bz group) and the like.
  • tert-butoxycarbonyl group (Boc group), methoxycarbonyl group (Moc group, CO 2 Me), and ethoxycarbonyl group (CO 2 Et) are preferable, tert-butoxycarbonyl A group (Boc group) is more preferred. These can be introduced by a known method.
  • examples of the alkenyl group which may be substituted include alkenyl groups having 2 to 40 carbon atoms, such as vinyl group, allyl group, 1-butenyl.
  • alkenyl groups having 2 to 40 carbon atoms such as vinyl group, allyl group, 1-butenyl.
  • an allyl group is preferable.
  • “Optionally substituted” means that the alkenyl group may be optionally substituted.
  • the substituent include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an aryl group (preferably an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a phenyl group and a naphthyl group), a carboxyl group, an alkoxy group ( Preferred are an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms) and an acyl group (preferably an acetyl group).
  • the number of substituents is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is particularly preferably a methylallyl group, an ethylallyl group, a dimethylallyl group, or a phenylallyl group.
  • the number of substituents is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, and a pentyloxy group. It is done.
  • An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms is preferable, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable. Of these, a methoxy group is preferred.
  • R 5 in the general formula (II) means OH, an alkylcarbonyloxy group or an alkoxy group.
  • the alkylcarbonyloxy group is preferably an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably an acetoxy group.
  • the alkoxy group may be the same as described above.
  • the compound represented by the general formula (II) can be obtained, for example, by subjecting piperidine having an amino protecting group to electrode oxidation in methanol. Electrode oxidation is performed by a known method.
  • the nitrogen-containing heterocycle when the carbon atom constituting the heterocycle is an asymmetric carbon, the nitrogen-containing heterocycle may be d-form, l-form or racemate.
  • the compound having such a structure can also be used to produce a configuration-specific compound.
  • XCOOH (X represents an organic group substituted with halogen) used in the production method of the present invention has a carbonyl derivative group represented by XCO (X is as defined above) at the ⁇ -position of the compound.
  • the organic group substituted with halogen is preferably chloro or fluoro (C 1 -C 6 ) alkyl or chloro and fluoro (C 1 -C 6 ) alkyl, more preferably trichloro. Methyl or trifluoromethyl or chlorodifluoromethyl.
  • the reactive derivative of XCOOH is preferably an acid halide, an active ester or an acid anhydride, and more preferably an acid halide or an acid anhydride.
  • the acid halide is preferably one substituted with chlorine, fluorine, bromine, iodine or the like, and more preferably one substituted with chlorine.
  • the acid anhydride is preferably substituted with acetic acid or the like, and may be further substituted with chloro or fluoro or chloro and fluoro.
  • XCOOH (X represents an organic group substituted with halogen) or a reactive derivative thereof is preferably trichloroacetyl chloride or trifluoroacetyl chloride or chlorodifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic anhydride, more preferably Trichloroacetyl chloride or trifluoroacetic anhydride.
  • the amount of XCOOH (X represents an organic group substituted with a halogen) or a reactive derivative thereof is used with respect to 1.0 equivalent of the compound represented by the general formula (II). And preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1.5 to 6 equivalents.
  • the active ester include pentachlorophenyl ester of a compound represented by XCOOH.
  • XCOOH is preferably used in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
  • XCOOH (X represents an organic group substituted with halogen) or a reactive derivative thereof may cause the following reaction.
  • an electron pair on the oxygen atom of a methoxy group may be added to Cl 3 CCOCl, and the resulting ester moiety may be a leaving group to form an iminium ion from N, O-acetal, followed by a Cl anion.
  • the target product may be obtained by withdrawing protons.
  • the reaction temperature may be appropriately selected in consideration of the solvent to be used or reaction efficiency, but is preferably 0 to 40 ° C, more preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, reaction temperature, and the like, but may be appropriately selected within the range of preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 1 to 15 hours.
  • the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as it exhibits the reaction of the present invention, but the compound represented by the general formula (II) is previously dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as THF). Also good.
  • the amount of the solvent used is preferably 0.05 ml to 50 ml, more preferably 0.5 to 10 ml per 1 mmol of the compound represented by the general formula (II).
  • an acid scavenger may be used simultaneously with the above XCOOH (X represents an organic group substituted with halogen) or a reactive derivative thereof.
  • the acid scavenger is preferably a neutral acid scavenger.
  • 2-methyl-2-butene propylene oxide, ethylene oxide and the like can be used. Of these, 2-methyl-2-butene is preferred.
  • the amount of the acid scavenger used is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1.5 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the raw material compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are as defined above, and R 5 ′ is H.
  • reaction from the compound represented by the general formula (II) to the compound represented by the general formula (I) include the following.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the following illustrations. However, rt represents room temperature, h represents time, Me represents a methyl group, eq represents an equivalent to the raw material, PG represents a protecting group, and yield represents the yield (the same applies hereinafter).
  • the target compound may be isolated from the reaction system containing it by a conventional method, and may be purified by column chromatography or the like as necessary. Further, it may be used directly in the next reaction without isolation.
  • production method B of the production method of the present invention is as follows.
  • XCOOH represents an organic group substituted with halogen
  • XCO X is as defined above
  • a compound represented by the formula: B-1 A compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof and an alcohol are reacted in the presence of a base and an alcohol is reacted to esterify the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof.
  • Formula (V) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 ′ are as defined above, Y is an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group)
  • B-2 A compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof and an amine compound are reacted with each other to obtain a compound represented by the above general formula (I).
  • a salt thereof may be amidated to give a general formula (VI) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 ′ are as defined above, and R 6 and R 7 are each H, an aryl group, an aralkyl group or an alkyl group, Or both combine to form a ring structure with the nitrogen atom)
  • a compound of the formula (VII) (In the formula, R 1 is an amino-protecting group, A is a halogen atom, OH or formyloxy group, and W is X, OY or NR 6 R 7 )
  • step A is substantially the same as the production method A, and the reagents, reaction temperature, reaction time, solvent, acid scavenger and the like used are as described above.
  • the alkenyl group which may be substituted may be the same as the above (Production Method A), or may be an allyl group from the viewpoint of cyclization. .
  • the term “which may be substituted” means that it may be substituted with any substituent, and examples of the substituent include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an aryl group ( Preferably an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a phenyl group or a naphthyl group), a carboxyl group, an alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms), an acyl group (preferably an acetyl group), or the like. It is done.
  • the number of substituents is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is particularly preferably a methylallyl group, an ethylallyl group, a dimethylallyl group, or a phenylallyl group.
  • any base that is commonly used and has a low nucleophilicity can be used, such as an organic base such as pyridine, diisopropylethylamine or triethylamine, an alkali metal carbonate, and the like.
  • Inorganic bases such as salts, alkaline earth metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates can be used.
  • the alkali metal carbonate include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the alkaline earth metal carbonate include magnesium carbonate and calcium carbonate.
  • Examples of the alkali metal hydrogen carbonate include sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Among these, sodium hydrogen carbonate is preferable.
  • the bicarbonate can be used as it is or as an aqueous solution.
  • the alcohol include methanol, ethanol, propanol, butanol, phenol, benzyl alcohol and the like. Of these, methanol is preferable.
  • the reaction can be carried out in a solvent amount of alcohol or in an organic solvent inert to the reaction.
  • the organic solvent inert to the reaction include halogen solvents such as dichloromethane, ester solvents such as ethyl acetate, nitrile solvents such as acetonitrile, aromatic solvents such as toluene, and ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • the amount of the solvent used is preferably 0.3 ml to 10 ml, more preferably 0.5 to 5 ml, per 1 mmol of the compound represented by the general formula (I).
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 30 mmol, more preferably 0.8 to 10 mmol with respect to 1 mmol of the compound represented by the general formula (I).
  • the amount of alcohol used is preferably 0.5 to 30 mmol, more preferably 0.8 to 3 mmol per 1 mmol of the compound represented by the general formula (I). Millimolar.
  • the amount of alcohol used is preferably 0.1 ml to 10 ml, more preferably 0.5 to 5 ml, based on 1 mmol of the compound represented by the general formula (I).
  • the reaction temperature may be appropriately selected in consideration of the solvent used, reaction efficiency, etc., but is preferably 0 to 40 ° C., more preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, reaction temperature, and the like, but may be appropriately selected within the range of preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 1 to 15 hours.
  • the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the alcohol was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to bring the target compound into the next reaction. May be used.
  • the target compound may be used directly in the next reaction without isolation.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 ′ are as defined above, and Y is an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • Y is an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms. More preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a benzyl group and a phenethyl group, and more preferably a methyl group (Me) and an ethyl group (Et). .
  • the amine compound is not particularly limited as long as the target reaction proceeds.
  • known primary amines, secondary amines, and cyclic amines can be used as those that react with carboxylic acid halides or carboxylic acid anhydrides to form amides, and those that can form the desired amide can be appropriately selected.
  • amine compounds include alkylamines, arylamines, aralkylamines, and cyclic amines.
  • Preferred amine compounds are alkyl (C1-C6) amine, dialkylamine having the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, benzylamine, phenethylamine, aniline, phenylamine, naphthylamine, pyrrolidine, piperidine and the like.
  • the amount of the amine compound used is preferably 0.1 to 30 mmol, more preferably 0.3 to 3 mmol, relative to 1 mmol of the compound represented by the general formula (I). is there.
  • the amount of the amine compound used in the case where the following organic solvent is not used is preferably 0.1 to 10 ml, more preferably 0.5 to 5 ml, per 1 mmol of the compound represented by the general formula (I).
  • the reaction temperature may be appropriately selected in consideration of the solvent used, reaction efficiency, etc., but is preferably 0 to 40 ° C., more preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, reaction temperature, and the like, but may be appropriately selected within the range of preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 1 to 15 hours.
  • the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably dissolved in a solvent and reacted before reacting with the amine compound.
  • a solvent is preferably acetonitrile, dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, benzene, more preferably acetonitrile.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, an aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, followed by silica gel column chromatography.
  • the target compound may be used in the next reaction after purification by chromatography. In addition, the target compound may be used directly in the next reaction without isolation.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 ′ are as defined above, and R 6 and R 7 are each H, an aryl group, an aralkyl group, or an alkyl group. Some or both combine to form a cyclic structure with the nitrogen atom.
  • the preferred aryl group, aralkyl group or alkyl group is an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a phenyl group, a biphenyl group or a benzyl group. Phenethyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group or pentyl group.
  • a preferred cyclic structure is a piperidine ring or a pyrrolidine ring.
  • the acid is preferably formic acid, BF 3 .Et 2 O, TiCl 4 , TiBr 4 , AlCl 3 , InCl 3 , more preferably TiCl 4 .
  • the amount of the acid used is preferably 0.25 to 3 mol, more preferably 0.5 to 2 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (I), (V) or (VI). It is.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably -78 to 50 ° C, more preferably -78 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 hour to 48 hours, more preferably 2 hours to 15 hours.
  • the solvent used for the reaction may be the same as described above.
  • R 1 is an amino-protecting group
  • A is a halogen atom, OH or formyloxy group
  • W is X, OY or NR 6 R 7 , preferably monochloro An alkyl group, a dichloroalkyl group, a trichloroalkyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an aralkylamide group, an arylamide group, or an alkylamide group.
  • R 1 is as described above.
  • A may be a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, iodine element, bromine atom), OH, or formyloxy group.
  • a formyloxy group is introduced into A, but the formyloxy group may be hydrolyzed to an OH group depending on the reaction conditions.
  • the trichloroalkyl group may be a trichloromethyl group, a trichloroethyl group, a trichloropropyl group, or the like.
  • the alkoxy group may be a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or the like.
  • the aryloxy group may be a phenoxy group, a naphthyloxy group, or the like.
  • the aralkyloxy group may be a benzyloxy group, a methylbenzyloxy group, a methoxybenzyloxy group, a phenoxybenzyloxy group, or the like.
  • the aralkylamide group may be a benzylamide group (—NHBn) or the like.
  • the arylamide group may be a phenylamide group (—NHPh) or the like.
  • the alkylamide group may be a normal pentylamide group (—NH (n-Pen)) or the like.
  • the azabicyclotrichloroacetyl compound may be converted to an amide, or the monochloroalkyl group, dichloroalkyl group, or trichloroacetyl group may be hydrolyzed to amide-condensate an azabicyclocarboxylic acid, or an azabicycloester compound The ester group may be reduced.
  • the compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof is reacted with a base to hydrolyze the trichloroalkyl group of the general formula (VII).
  • the compound obtained by hydrolyzing the trichloroalkyl group obtained in the process of the production method (i) or a salt thereof and an amine are reacted to amidate the carboxyl group of the compound. May include.
  • the trichloroacetyl group of the compound of general formula (VII) is hydrolyzed with a base to give the corresponding carboxylic acid, and an amine is added to this carboxylic acid and reacted in the presence of an amide condensing agent to give the corresponding amide.
  • the base is preferably sodium hydroxide, and the filtrate may be concentrated under reduced pressure to obtain the corresponding carboxylic acid.
  • a corresponding alcohol can be obtained by reacting a reducing agent with the compound represented by the general formula (VII) in which a carbonyl ester is introduced at the 6-position.
  • the corresponding N oxime form can be obtained via the corresponding NH form in a state in which the OH group of the alcohol form is retained.
  • the reducing agent is preferably diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H).
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • the amount of the reducing agent used is preferably 0.5 mmol to 30 mmol, more preferably 0.8 mmol to 5 mmol, relative to 1 mmol of the compound represented by the general formula (VII).
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably ⁇ 78 to 50 ° C., more preferably ⁇ 78 to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 hour to 48 hours, more preferably 2 hours to 15 hours.
  • the raw material may be dissolved in toluene, cooled to ⁇ 40 ° C., and the above-mentioned diisobutylaluminum hydride in toluene may be dropped and reacted while allowing the temperature to rise naturally.
  • an aqueous HCl solution is added, and the mixture is extracted with CHCl 3.
  • the collected organic layer is dried and concentrated under reduced pressure, and the residue may be subjected to silica gel column chromatography to obtain the target compound.
  • an amidation reaction with an amine can be applied to the amidation.
  • the amine may be appropriately selected according to the desired amide compound. For example, when phenylamine, naphthylamine or benzylamine is used, a compound having an N-phenylcarbamoyl group corresponding to the 6-position, a compound having an N-naphthylcarbamoyl group, or a compound having an N-benzylcarbamoyl group can be obtained.
  • the amine is an alkylamine, arylamine, aralkylamine, or cyclic amine.
  • Preferred examples include alkyl (C1-C6) amines, dialkylamines having the same or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, benzylamine phenethylamine, aniline, phenylamine, naphthylamine, pyrrolidine, and piperidine.
  • the other reaction conditions are the same as in step B-2, but the preferred reaction time is 0.5 to 96 hours, and the more preferred reaction time is 1 to 48 hours.
  • Other reaction reagents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) can be used, and the amount used is appropriately determined.
  • Step D of Production Method B of the present invention a method known per se can be used to remove the amino-protecting group.
  • the reagent for removing the protecting group of the amino group is preferably acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, palladium acetate, trimethylsilane, and the optimum deprotection method is selected depending on the type of protecting group. You can choose. For example, when it is protected with a methoxycarbonyl group, it can be easily deprotected with trimethylsilane iodide.
  • the amount of the reagent to be used is preferably 0.5 mmol to 50 mmol, more preferably 1 mmol to 10 mmol, relative to 1 mmol of the compound represented by the general formula (VII).
  • the reaction time is preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 1 to 15 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C., more preferably 20 to 70 ° C.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium thiosulfate may be added and extracted with trichloromethane.
  • the organic layer containing the target compound is dried and concentrated under reduced pressure to obtain a deprotected compound. May be.
  • the target compound may be used directly in the next reaction without isolation.
  • the oxidizing agent is preferably metachloroperbenzoic acid.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is preferably 0.8 mmol to 5 mmol, more preferably 1 mmol to 3 mmol, relative to 1 mmol of the compound represented by the general formula (VII).
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably ⁇ 78 to 50 ° C., more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 1 to 15 hours.
  • the solvent used for the reaction may be the same as described above. After the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, the organic layer containing the target compound is extracted with chloroform, the organic layer is dried, concentrated under reduced pressure, and the residue may be purified by silica gel chromatography.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is not limited to the above compound or a salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (V) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (VI) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the present invention includes (a) reacting a compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof with a base to hydrolyze a trichloroalkyl group of the general formula (VII), (b) the general formula ( VII) or a salt thereof and a reducing agent are reacted to reduce the ester group of general formula (VII), or (c) the compound or salt thereof obtained in (a),
  • the present invention relates to a compound or a salt thereof obtained by reacting with an amine to amidate the carboxyl group of the compound.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (VIII) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I), (V), (VI), (VII) or (VIII) obtained by the production method of the present invention can also form a salt.
  • the salt include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base (such as triethylamine), a salt with an inorganic acid (such as hydrochloric acid) or an organic acid (such as fumaric acid), and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, And salts with tris (hydroxymethyl) methylamine, tert-butylamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromide, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • production method C of the production method of the present invention
  • This embodiment is substantially the same except that a pyrrolidine derivative is used instead of the piperidine derivative as the nitrogen-containing heterocycle.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 5 ′ and X in the following general formula (IV) or (III) are the same as those in the general formula (II) or (I).
  • Still another embodiment (production method C) of the production method of the present invention is as follows.
  • Formula (IV) (Wherein R 1 represents an amino-protecting group, R 2 and R 3 each represent H, OH, an alkenyl group which may be substituted, or an alkoxy group; R 5 represents OH, alkylcarbonyl; (It means an oxy group or an alkoxy group.)
  • XCOOH (X represents an organic group substituted with halogen) or a reactive derivative thereof, and XCO (X is as defined above) at the ⁇ position of the compound.
  • General formula (III) characterized by introducing a carbonyl derivative represented by the formula (III) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above, and R 5 ′ is H) Or a salt thereof.
  • the nitrogen-containing heterocycle when the carbon atom constituting the heterocycle is an asymmetric carbon, the nitrogen-containing heterocycle may be d-form, l-form or racemate.
  • the compound having such a structure can also be used to produce a configuration-specific compound.
  • reaction from the compound represented by the general formula (IV) to the compound represented by the general formula (III) include the following.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the following illustrations.
  • X means 0eq or 2.2eq.
  • the target compound may be isolated from the reaction system containing it by a conventional method, and may be purified by column chromatography or the like as necessary. Further, it may be used directly in the next reaction without isolation.
  • Still another embodiment (production method D) of the production method of the present invention is as follows.
  • XCOOH represents an organic group substituted with halogen
  • XCO X is as defined above
  • a compound represented by the formula: C ′ The compound represented by the general formula (III), (IX) or (X) or a salt thereof and an acid are reacted with each other to represent the compound represented by the general formula (III), (IX) or (X).
  • a compound of the formula (XI) (In the formula, R 1 is an amino-protecting group, A is a halogen atom, OH or formyloxy group, and W is X, OY or NR 6 R 7 ) And a compound represented by the formula (XI), an enantiomer thereof, a mixture thereof, or a salt thereof.
  • General formula (XII) characterized in that it comprises removing the protecting group of the amino group and oxidizing the resulting compound (In the formula, A is a halogen atom, OH or formyloxy group, W is X, OY or NR 6 R 7 ,. Or a enantiomer thereof, a mixture thereof or a salt thereof.
  • Step A ′ of production method D of the present invention is substantially the same as production method C, and the reagents, reaction temperature, reaction time, solvent, acid scavenger and the like used are as described above.
  • the alkenyl group which may be substituted may be the same as in the above (Production Method A), or an allyl group from the viewpoint of cyclization.
  • the term “which may be substituted” means that it may be substituted with any substituent, and examples of the substituent include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an aryl group ( Preferably an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a phenyl group or a naphthyl group), a carboxyl group, an alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms), an acyl group (preferably an acetyl group), or the like. It is done.
  • the number of substituents is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is particularly preferably a methylallyl group, an ethylallyl group, a dimethylallyl group, or a phenylallyl group.
  • the production method D of the present invention substantially corresponds to the production method B except that a pyrrolidine derivative is used instead of the piperidine derivative. Therefore, the reaction conditions in the production method D are described in the production method B. Reaction conditions etc. apply.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (III) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof is not limited to the above compound or a salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (XI) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (XII) or a salt thereof produced by the production method of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (III), (XI) or (XII) obtained by the production method of the present invention can also form a salt.
  • the salt include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base (such as triethylamine), a salt with an inorganic acid (such as hydrochloric acid) or an organic acid (such as fumaric acid), and the like.
  • Suitable examples of metal salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, and salts with organic acids are the same as described above.
  • a salt thereof is preferably a redox catalyst or an intermediate for the production of a medicament having a ⁇ -amino acid structure. Therefore, the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (XI) or (XII) or an enantiomer thereof or It relates to the use of mixtures thereof or their salts as redox catalysts or intermediates for the preparation of medicaments having a ⁇ -amino acid structure. Examples of the medicine having a ⁇ -amino acid structure include a contrast agent.
  • novel azabicycloamino acid 8a was obtained as an optically active substance via 7a (2).
  • This reaction can also be applied to the corresponding 5-membered ring compounds, and ⁇ -trichloroacetyl bodies 3b and 7b and bicyclo body 8b can be efficiently obtained.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be reacted as follows.
  • Ph represents a phenyl group
  • Bn represents a benzyl group
  • n-Pen represents an n-pentyl group
  • aq represents an aqueous solution.
  • TMS-I represents iodotrimethylsilane
  • m-CPBA represents metachloroperbenzoic acid
  • the equipment used for determining the structure and measuring the physical properties are as follows.
  • Oxidation potential Measured using BAS 100B / W (CV-50W) manufactured by Bioanalytical System, Inc.
  • Melting point Measured using MICRO MELTING POINT APPARATUS (Yanaco), all measured values are uncorrected.
  • Infrared absorption spectrum (IR) measured using FT-IR 8100A or FT-IR 8400S manufactured by Shimadzu Corporation.
  • the collected organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 and filtered, and the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • N-methoxycarbonyl-2,3-didehydro-3-trichloroacetylpiperidine yield 70% (uses 5 equivalents of trichloroacetyl chloride) Yield 53% (using 2.2 equivalents of trichloroacetyl chloride)
  • N-methoxycarbonyl-2,3-didehydro-3-methoxycarbonylpiperidine was quantitatively obtained in the same manner except that the starting compound was changed to N-methoxycarbonyl-2,3-didehydro-3-trichloroacetylpiperidine.
  • N-methoxycarbonyl- (2S) -allyl-6-methoxypiperidine Obtained at a rate of 70%.
  • N-methoxycarbonyl- (2S) -allyl-6-methoxypiperidine 23 mmol; 4.90 g
  • THF 120 ml
  • Trichloroacetyl chloride 115 mmol; 5.68 ml
  • a nitrogen-containing heterocycle having a carbonyl derivative introduced at the ⁇ -position can be efficiently and economically produced by an easy operation using a specific compound. Furthermore, these nitrogen-containing heterocycles are useful as synthetic intermediates for various compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and redox catalysts.

Landscapes

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Abstract

　一般式（II） （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。） で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする 一般式(I) （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５'はＨである） で表される化合物、その鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法。

Description

含窒素複素環の製造方法
　本発明は、種々の化合物の製造のために使用される中間体として有用な含窒素複素環の製造方法、特にレドックス触媒又はβアミノ酸構造を有する医薬の中間体として有用な含窒素複素環の製造方法に関する。
　アルデヒド基、カルボニル基、アミノ基、イミノ基、ハロゲン、ビニル基などの反応性基を有する化合物は有機合成化学における重要な構築ブロックであり、特に複数の反応性基を有する化合物は例えば種々の化学反応のための中間体として有用である。このような合成中間体の工業的に有利な製造方法の提供が望まれている。また、例えばアルコール類のカルボニル化合物への酸化は、有機合成における最も基本的な反応の一つであり、従来から、多数の優れた酸化触媒や酸化方法が開発されてきた。酸化触媒化合物は、例えばN保護された含窒素複素環と、酸とアリルトリメチルシランとを反応させて、該複素環のα位をアリル置換する等して製造されている（特許文献１）。かかる触媒化合物の原料となる中間体並びにその工業的に有利な製造方法の出現が待望されている。本発明者らは、上記中間体として有用な合成ブロックである環状βアミノ酸に着目し、発明活動を展開した。
国際公開第２００８／１１７８７１号パンフレット
　本発明の課題は、種々の化合物、例えば医薬、農薬、レドックス触媒等の合成中間体として有用な環状アミン骨格β位にカルボニル基を有する化合物の工業的に有利な製造方法、このようにして製造される環状アミン骨格β位にカルボニル基を有する中間体を用いる種々化合物の製造方法等を提供することを課題とする。又、さらに本発明は、かかる製造方法によって製造されうる新規中間体の提供をも課題とする。
　前記課題を解決すべく本発明者らは鋭意研究を行った結果、特定の試薬を用いた容易な操作によって、驚くべきことにβ位にカルボニル誘導基が導入された含窒素複素環が効率的かつ経済的に製造されることができ、また、かかる含窒素複素環が医薬、農薬、レドックス触媒等の種々の化合物の合成中間体として有用であることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成させるに至った。
　具体的には、従来のβ位へのカルボニル誘導基導入反応では、電極酸化反応後のエナミン化がカルボニル基導入反応の前段階に必要であり、さらにエナミンにカルボニル基を導入するために酸が１当量以上必要であったが、特定の求電子剤を用いることによりこれらの問題点を解決し、β位にトリクロロアセチル基を効率的に導入することを見出した。さらに、トリクロロアセチル基はエステル基、又はアミド基に容易に変換でき、β－アミノ酸を容易に合成することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、
［１］　一般式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする
一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩の製造方法、
［２］　Ａ：一般式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルケニル基を意味し、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入して、
一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩を得ること、
Ｂ－１：塩基存在下、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩と、アルコールとを反応させて、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩をエステル化して
一般式（V）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）
で表される化合物又はその塩を得ること、又は
Ｂ－２：前記一般式（I）で表される化合物又はその塩と、アミン化合物とを反応させて、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩をアミド化して
一般式（VI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する）
で表される化合物又はその塩を得ること、
Ｃ：　前記一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物又はその塩と、酸とを反応させて、前記一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物又はその塩を環化して
一般式（VII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７である）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩を得ること、及び
Ｄ：前記一般式（VII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のアミノ基の保護基を除去して、得られる化合物を酸化させること
を含むことを特徴とする
一般式（VIII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、・はフリーラジカルを示す）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法、
［３］　ハロゲンで置換されている有機基がクロロ又はフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はクロロ及びフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである［１］又は［２］記載の製造方法、
［４］　反応性誘導体が酸ハライド、活性エステル又は酸無水物である［１］～［３］いずれか記載の製造方法、
［５］　一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、塩基とを反応させて、一般式(VII)中のトリクロロアルキル基を加水分解することを含む、［２］～［４］いずれか記載の製造方法、
［６］　一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、還元剤とを反応させて、一般式(VII)中のエステル基を還元することを含む、［２］～［４］いずれか記載の製造方法、
［７］　［５］記載の製造方法の過程で得られたトリクロロアルキル基が加水分解された化合物又はその塩と、アミンとを反応させて、該化合物のカルボキシル基をアミド化することを含む、［５］記載の製造方法、
［８］　一般式（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 (式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。)
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする
一般式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩の製造方法、
［９］　Ａ’：一般式（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 (式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルケニル基を意味し、Ｒ３はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。)
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入して、
一般式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩を得ること、
Ｂ’－１：塩基存在下、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩と、アルコールとを反応させて、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩をエステル化して
一般式（IX）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）
で表される化合物又はその塩を得ること、又は
Ｂ’－２：前記一般式（III）で表される化合物又はその塩と、アミン化合物とを反応させて、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩をアミド化して
一般式（X）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する）
で表される化合物又はその塩を得ること、
Ｃ’：　前記一般式(III)、（IX）又は（X）で表される化合物又はその塩と、酸とを反応させて、前記一般式(III)、（IX）又は（X）で表される化合物又はその塩を環化して
一般式（XI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７である）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩を得ること、及び
Ｄ’：前記一般式（XI）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のアミノ基の保護基を除去して、得られる化合物を酸化させること
を含むことを特徴とする
一般式（XII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、・はフリーラジカルを示す）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法、
［１０］　ハロゲンで置換されている有機基がクロロ又はフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はクロロ及びフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである［８］又は［９］記載の製造方法、
［１１］　反応性誘導体が酸ハライド、活性エステル又は酸無水物である［８］～［１０］いずれか記載の製造方法、
［１２］　一般式（XI）で表される化合物又はその塩と、塩基とを反応させて、一般式(XI)中のトリクロロアルキル基を加水分解することを含む、［９］～［１１］いずれか記載の製造方法、
［１３］　一般式（XI）で表される化合物又はその塩と、還元剤とを反応させて、一般式(XI)中のエステル基を還元することを含む、［９］～［１１］いずれか記載の製造方法、
［１４］　［１２］記載の製造方法の過程で得られたトリクロロアルキル基が加水分解された化合物又はその塩と、アミンとを反応させて、該化合物のカルボキシル基をアミド化することを含む、［１２］記載の製造方法、
［１５］　以下の化合物からなる群より選択される、一般式(I)、(III)、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XI）又は（XII）で表される化合物又はその塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［１６］　［１５］記載の一般式(I)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、（VIII）、(XI)又は（XII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のレドックス用触媒又はβアミノ酸構造を有する医薬の製造のための中間体としての使用
を提供する。
　本発明によれば、特定の化合物を用いた容易な操作によってβ位にカルボニル誘導基が導入された含窒素複素環が効率的かつ経済的に製造されることができる。さらに、これら含窒素複素環は、医薬、農薬、レドックス触媒等の種々の化合物の合成中間体として有用である。
　本発明の製造方法の一態様（製造方法Ａ）は、
　一般式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする
一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩の製造方法である。
　一般式（II）において、　Ｒ１で表されるアミノ基の保護基（本発明ではPGとも表されることがある）としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、メトキシカルボニル基（Moc基、CO2Meとも称される）、エトキシカルボニル基（CO2Et）、ベンゾイル基（Bz基）等が挙げられる。得られる化合物の収率を高める観点から、中でも、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、メトキシカルボニル基（Moc基、CO2Me）、エトキシカルボニル基（CO2Et）が好ましく、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）がさらに好ましい。これらは公知の方法により、導入することができる。
　一般式（II）のＲ２、Ｒ３及びＲ４において、置換されていてもよいアルケニル基としては、炭素数２～４０のアルケニル基が挙げられ、例えば、ビニル基、アリル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１－メチルビニル基、スチリル基、２，２－ジフェニルビニル基、１，２－ジフェニルビニル基、１－メチルアリル基、１，１－ジメチルアリル基、２－メチルアリル基、１－フェニルアリル基、２－フェニルアリル基、３－フェニルアリル基、３，３－ジフェニルアリル基、１，２－ジメチルアリル基、１－フェニル－１－ブテニル基、３－フェニル－１－ブテニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。中でもアリル基が好ましい。「置換されていてもよい」とは、上記アルケニル基が任意の置換基で置換されていてもよいことを意味する。置換基としては、アルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、アリール基（好ましくは炭素数６～２０のアリール基、より好ましくはフェニル基、ナフチル基）、カルボキシル基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１～３のアルコキシ基）、アシル基（好ましくはアセチル基）等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは０～５、より好ましくは０～３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。中でもＲ２は、メチルアリル基、エチルアリル基、ジメチルアリル基、又はフェニルアリル基であることが特に好ましい。置換基の数は、好ましくは０～５、より好ましくは０～３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　一般式（II）のＲ２、Ｒ３及びＲ４において、アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。炭素数１～１０のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましい。中でもメトキシ基が好ましい。
　一般式（II）のＲ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。アルキルカルボニルオキシ基は、好ましくは炭素数２～４のアルキルカルボニルオキシ基、より好ましくはアセトキシ基である。アルコキシ基は、上記と同様であってもよい。
　一般式（II）で表される化合物は、例えば、アミノ基の保護基を有するピぺリジンをメタノール中で電極酸化することにより得ることができる。電極酸化は公知の方法により行われる。
　なお、一般式（II）で表される化合物において、複素環を構成する炭素原子が不斉炭素であるときは、含窒素複素環はｄ－体、ｌ－体又はラセミ体であってもよく、かかる構造を有する化合物を使用して立体配置特異的な化合物も製造することができる。
　本発明の製造方法に使用されるＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）は、化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入するものであればよく、ハロゲンで置換されている有機基は、好ましくはクロロ又はフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はクロロ及びフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、より好ましくはトリクロロメチル又はトリフルオロメチル又はクロロジフルオロメチルである。また、上記ＸＣＯＯＨの反応性誘導体は、好ましくは酸ハライド、活性エステル又は酸無水物であり、より好ましくは酸ハライド又は酸無水物である。酸ハライドは、好ましくは塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等で置換されたものであり、より好ましくは塩素で置換されたものである。酸無水物は、好ましくは酢酸等で置換されたものであり、さらにクロロ若しくはフルオロ又はクロロ及びフルオロ等で置換されていてもよい。ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体は、好ましくはトリクロロアセチルクロライド又はトリフルオロアセチルクロライド又はクロロジフルオロ酢酸無水物又はトリフルオロ酢酸無水物であり、より好ましくはトリクロロアセチルクロライド又はトリフルオロ酢酸無水物である。なお、本発明の製造方法において、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体の使用量は、一般式（II）で表される化合物１．０当量に対して好ましくは０．５当量～１０当量、より好ましくは１．５当量～６当量である。活性エステルとしてはＸＣＯＯＨで示される化合物のペンタクロロフェニルエステル等が例示される。又、ＸＣＯＯＨは例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の存在下に用いるのが好ましい。
　本発明において、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体は、以下のような反応を生じるものであってもよい。例えば、メトキシ基の酸素原子上の電子対がCl3CCOClに付加し、生じるエステル部位が脱離基となることでN,O‐アセタールからイミニウムイオンが形成されてもよく、次にClアニオンが塩基として働きβ位のプロトンを引き抜きエナミンが形成されてもよく、エナミンがCl3CCOClに付加することでβ位にトリクロロアセチル基が導入されてもよく、最後に再度Clアニオンがβ位のプロトンを引き抜くことで目的生成物が得られてもよい。
　本発明の製造方法において、反応温度は使用される溶媒又は反応効率等を考慮して適宜選択すればよいが、好ましくは０～４０℃、より好ましくは１０～３０℃である。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化するが、好ましくは０．５～４８時間、より好ましくは１～１５時間の範囲で適宜選択すればよい。反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。また、反応に用いられる溶媒は本発明の反応を呈する限り限定されないが、一般式（II）で表される化合物を予めテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと称することもある）等の溶媒に溶かしておいてもよい。溶媒の使用量は、一般式（II）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．０５ｍｌ～５０ｍｌ、より好ましくは０．５～１０ｍｌである。さらに、反応において酸捕捉剤を上記ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体と同時に使用してもよい。酸捕捉剤は中性の酸捕捉剤が好ましく、例えば、２－メチル－２－ブテン、プロピレンオキシド、エチレンオキシドなどが使用できる。中でも、２－メチル－２－ブテンが好ましい。かかる酸捕捉剤を使用すると、得られる化合物の収率が向上する。酸捕捉剤の使用量は特に限定されないが、原料化合物１当量に対して好ましくは０．５～１０当量、より好ましくは１．５～３当量である。
　一般式（I）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである。
　一般式（II）で表される化合物から一般式（I）で表される化合物への反応の具体例としては以下のものが例示される。なお、本発明の製造方法は、以下の例示に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 但し、rtは室温を、hは時間を、Meはメチル基を、eqは原料に対する当量を、PGは保護基を、yieldは収率を示す（以下同じ）。
　反応終了後、目的化合物はこれを含む反応系から常法により単離すればよく、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。また、単離せずに次の反応に直接使用してもよい。
　本発明の製造方法の別態様（製造方法Ｂ）は、
　Ａ：一般式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルケニル基を意味し、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。）
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入して、
一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩を得ること、
　Ｂ－１：塩基存在下、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩と、アルコールとを反応させて、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩をエステル化して
一般式（V）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）
で表される化合物又はその塩を得ること、又は
　Ｂ－２：前記一般式（I）で表される化合物又はその塩と、アミン化合物とを反応させて、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩をアミド化して
一般式（VI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する）
で表される化合物又はその塩を得ること、
　Ｃ：　前記一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物又はその塩と、酸とを反応させて、前記一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物又はその塩を環化して
一般式（VII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７である）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩を得ること、及び
　Ｄ：前記一般式（VII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のアミノ基の保護基を除去して、得られる化合物を酸化させること
を含むことを特徴とする
一般式（VIII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、・はフリーラジカルを示す）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法である。
　本発明の製造方法Ｂにおいて工程Ａは、前記製造方法Ａと実質的に同様であり、使用される試薬、反応温度、反応時間、溶媒、酸捕捉剤等は上記の通りである。なお、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４において、置換されていてもよいアルケニル基は、上記（製造方法Ａ）と同様であってもよく、環化を行う観点から、アリル基であってもよい。「置換されていてもよい」とは、任意の置換基で置換されていてもよいことを意味し、置換基としては、アルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、アリール基（好ましくは炭素数６～２０のアリール基、より好ましくはフェニル基、ナフチル基）、カルボキシル基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１～３のアルコキシ基）、アシル基（好ましくはアセチル基）等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは０～５、より好ましくは０～３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。中でもＲ２は、メチルアリル基、エチルアリル基、ジメチルアリル基、又はフェニルアリル基であることが特に好ましい。
　本発明の製造方法Ｂの工程Ｂ－１において、塩基としては、通常使用される求核性の低い塩基であれば使用可能であり、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンのような有機塩基、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基が使用できる。アルカリ金属炭酸塩としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。アルカリ土類金属炭酸塩としては炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。これらの中でも、炭酸水素ナトリウムが好ましい。炭酸水素塩はそのままでも、あるいは水溶液としても用いることができる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、フェノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。中でも、メタノールが好ましい。反応は溶媒量のアルコール中でも、あるいは反応に不活性な有機溶媒中でも実施できる。反応に不活性な有機溶媒とは、例えばジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を挙げることができ、溶媒の使用量は、一般式（I）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．３ｍｌ～１０ｍｌ、より好ましくは０．５～５ｍｌである。塩基の使用量は、一般式（I）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．５ミリモル～３０ミリモル、より好ましくは０．８ミリモル～１０ミリモルである。上記有機溶媒中で反応を行う場合、アルコールの使用量は、一般式（I）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．５ミリモル～３０ミリモル、より好ましくは０．８ミリモル～３ミリモルである。上記有機溶媒を用いない場合には、アルコールの使用量は、一般式（I）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．１ｍｌ～１０ｍｌ、より好ましくは０．５～５ｍｌである。反応温度は使用される溶媒又は反応効率等を考慮して適宜選択すればよいが、好ましくは０～４０℃、より好ましくは１０～３０℃である。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化するが、好ましくは０．５～４８時間、より好ましくは１～１５時間の範囲で適宜選択すればよい。反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。
　なお、反応後に、アルコールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して、目的化合物を次の反応に使用してもよい。また、単離せずに目的化合物を次の反応に直接使用してもよい。
　一般式（V）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
　一般式（V）において、Ｙはアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基であり、さらに好ましくはメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）である。
　本発明の製造方法Ｂの工程Ｂ－２において、アミン化合物は、目的とする反応が進行する限り特に限定されない。例えば、カルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸無水物と反応してアミドを形成するものとして公知の１級アミン、２級アミン、環状アミンが使用でき、目的とするアミドを形成できるものを適宜選択できる。アミン化合物としては、アルキルアミン、アリールアミン、アラルキルアミン、環状アミンなどが例示される。好ましいアミン化合物は、アルキル（C1-C6）アミン、同一又は異なる炭素数１～６のアルキル基を有するジアルキルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、アニリン、フェニルアミン、ナフチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等である。
　下記有機溶媒を用いる場合のアミン化合物の使用量は、一般式（I）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．１ミリモル～３０ミリモル、より好ましくは０．３ミリモル～３ミリモルである。下記有機溶媒を用いない場合のアミン化合物の使用量は、一般式（I）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．１ｍｌ～１０ｍｌ、より好ましくは０．５～５ｍｌである。反応温度は使用される溶媒又は反応効率等を考慮して適宜選択すればよいが、好ましくは０～４０℃、より好ましくは１０～３０℃である。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化するが、好ましくは０．５～４８時間、より好ましくは１～１５時間の範囲で適宜選択すればよい。反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。一般式（I）で表される化合物は、アミン化合物と反応させる前に、溶媒に溶かして反応させることが好ましい。かかる溶媒は、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ベンゼン、より好ましくはアセトニトリルである。
　なお、反応後に溶媒を減圧留去し、塩酸水溶液を加えて、クロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物を次の反応に使用してもよい。また、単離せずに目的化合物を次の反応に直接使用してもよい。
　一般式（VI）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する。好ましいアリール基、アラルキル基又はアルキル基は炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、炭素数１～４のアルキル基であり、より好ましくはフェニル基、ビフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はペンチル基である。好ましい環状構造はピペリジン環、又はピロリジン環である。
　本発明の製造方法Ｂの工程Ｃにおいて、酸は、好ましくはギ酸、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＴｉＣｌ４、ＴｉＢｒ４、ＡｌＣｌ３、ＩｎＣｌ３、より好ましくはＴｉＣｌ４である。酸の使用量は、一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．２５～３モルであり、より好ましくは０．５～２モルである。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは－７８～５０℃であり、より好ましくは－７８～３０℃である。反応時間は、好ましくは０．５時間～４８時間であり、より好ましくは２時間～１５時間である。反応に用いられる溶媒も上記と同様であってもよい。
　なお、反応後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、集めた有機層を乾燥して、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物を次の反応に用いてもよい。また、単離せずに目的化合物を次の反応に直接使用してもよい。
　一般式（VII）において、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、好ましくはモノクロロアルキル基、ジクロロアルキル基、トリクロロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルアミド基、アリールアミド基、又はアルキルアミド基である。
　Ｒ１は、前記の通りである。Ａはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、ヨウ素元素、臭素原子）、ＯＨ又はホルミルオキシ基であってもよい。酸としてギ酸を使用する場合、Ａにホルミルオキシ基が導入されるが、反応条件によってホルミルオキシ基が加水分解されてＯＨ基になる場合がある。Ｗにおいて、トリクロロアルキル基は、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、トリクロロプロピル基等であってもよい。Ｗにおいて、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等であってもよい。Ｗにおいて、アリールオキシ基は、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等であってもよい。Ｗにおいて、アラルキルオキシ基は、ベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、フェノキシベンジルオキシ基等であってもよい。Ｗにおいて、アラルキルアミド基は、ベンジルアミド基（－ＮＨＢｎ）等であってもよい。Ｗにおいて、アリールアミド基は、フェニルアミド基（－ＮＨＰｈ）等であってもよい。Ｗにおいて、アルキルアミド基は、ノルマルペンチルアミド基（－ＮＨ（ｎ－Ｐｅｎ））等であってもよい。なお、アザビシクロトリクロロアセチル体は、アミドに変換してもよいし、モノクロロアルキル基、ジクロロアルキル基、トリクロロアセチル基を加水分解してアザビシクロカルボン酸をアミド縮合してもよく、アザビシクロエステル体のエステル基を還元してもよい。
　例えば、本発明の製造方法ＢのＣは、(i)　一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、塩基とを反応させて、一般式（VII）のトリクロロアルキル基を加水分解することを含んでいてもよいし、(ii)　一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、還元剤とを反応させて、一般式(VII)のエステル基を還元することを含んでいてもよいし、(iii)　上記(i)の製造方法の過程で得られたトリクロロアルキル基が加水分解された化合物又はその塩と、アミンとを反応させて、該化合物のカルボキシル基をアミド化することを含んでいてもよい。
　(i)において、一般式(VII)の化合物のトリクロロアセチル基を塩基で加水分解して対応するカルボン酸とし、このカルボン酸にアミンを加えアミド縮合剤の存在下で反応させることにより対応するアミドを得ることができる。前記対応するカルボン酸の製造において、塩基は、水酸化ナトリウムが好ましく、濾液を減圧濃縮して対応するカルボン酸を得てもよい。
　(ii)において、6位にカルボニルエステルが導入された一般式(VII)で示される化合物に還元剤を反応させて対応するアルコール体を得ることができる。対応するアルコール体は工程Dに供することにより、アルコール体のOH基を保持した状態で、対応するNH体を経て対応するNオキシム体とすることができる。還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL－H）が好ましい。還元剤の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．５ミリモル～３０ミリモル、より好ましくは０．８ミリモル～５ミリモルである。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは－７８～５０℃であり、より好ましくは－７８～２５℃である。反応時間は、好ましくは０．５時間～４８時間であり、より好ましくは２時間～１５時間である。反応の際には、原材料をトルエン中に溶解し、－４０℃に冷却し、トルエン中の上記水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下して、自然昇温させながら反応させてもよい。反応後に、HCl水溶液を加え、CHCl3で抽出し、その後集めた有機層を乾燥後、減圧濃縮して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して目的化合物を得てもよい。
　(iii)において、アミド化はアミンによるアミド化反応を適用できる。アミンは所望のアミド化合物に応じて適宜選択すればよい。例えばフェニルアミン、ナフチルアミン又はベンジルアミンを使用すると、6位に対応するN-フェニルカルバモイル基を有する化合物、N-ナフチルカルバモイル基を有する化合物、又はN-ベンジルカルバモイル基を有する化合物が得られる。アミンとしては、アルキルアミン、アリールアミン、アラルキルアミン、環状アミンである。好ましくはアルキル（C1-C6）アミン、同一又は異なる炭素数１～６のアルキル基を有するジアルキルアミン、ベンジルアミンフェネチルアミン、アニリン、フェニルアミン、ナフチルアミン、ピロリジン、ピペリジンが例示される。その他の反応条件は工程B-2と同様であるが、好ましい反応時間は０．５～９６時間、より好ましい反応時間は１～４８時間であり、所望の化合物が得られる範囲でアミド縮合に使用される他の反応試薬、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（EDC）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）を使用することができ、その使用量等は適宜変更できるが、原料のカルボン酸化合物1モルに対して好ましくは０．５～１０モル、より好ましくは０．８～５モルである。また、反応後は濃縮して酢酸エチルに溶解し、塩酸水溶液、水、及び飽和食塩水を加えて、無水MgSO4で乾燥して、濾過して濾液を濃縮することで所望のアミド化合物を得てもよい。
　本発明の製造方法Ｂの工程Ｄにおいて、アミノ基の保護基を除去するために、自体公知の方法を用いて行うことができる。また、アミノ基の保護基を除去するための試薬は、好ましくは酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、酢酸パラジウム、ヨウ化トリメチルシランであり、保護基の種類によって最適の脱保護法を選択できる。例えば、メトキシカルボニル基で保護している場合には、ヨウ化トリメチルシランで容易に脱保護できる。当該試薬の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１ミリモルに対して好ましくは０．５ミリモル～５０ミリモル、より好ましくは１ミリモル～１０ミリモルである。反応時間は、好ましくは０．５～４８時間、より好ましくは１～１５時間である。反応温度は、好ましくは０～１００℃、より好ましくは２０～７０℃である。さらに、反応後には、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムを加えて、トリクロロメタンで抽出してもよく、目的化合物を含む有機層を乾燥して減圧濃縮して脱保護された化合物を得てもよい。また、単離せずに目的化合物を次の反応に直接使用してもよい。
　アミノ基の保護基を除去した後に、得られる化合物を酸化させることが好ましい。酸化剤は、好ましくはメタクロロ過安息香酸である。酸化剤の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１ミリモルに対して、好ましくは０．８ミリモル～５ミリモルであり、より好ましくは１ミリモル～３ミリモルである。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは－７８～５０℃であり、より好ましくは０～３０℃である。反応時間は、好ましくは０．５時間～４８時間であり、より好ましくは１時間～１５時間である。反応に用いられる溶媒も上記と同様であってもよい。反応後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、目的化合物を含む有機層をクロロホルムで抽出して、有機層を乾燥し、減圧濃縮して残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製してもよい。
　一般式（VIII）において、各記号は前記同様である。また、「・」はフリーラジカルを示すが、本発明の化合物は、当該フリーラジカルを有したまま存在することができる（なお、本明細書中、かかる化合物を「Ｎ－オキシル体」と記載する場合がある）。
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式(I)で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 なお、一般式(I)で表される化合物又はその塩は、上記の化合物又はその塩に限定されない。
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式（V）で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式（VI）で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式（VII）で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　本発明は、(a)一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、塩基とを反応させて、一般式（VII）のトリクロロアルキル基を加水分解すること、(b)一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、還元剤とを反応させて、一般式(VII)のエステル基を還元すること、又は(c)(a)で得られた化合物又はその塩と、アミンとを反応させて、該化合物のカルボキシル基をアミド化することにより得られる化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式（VIII）で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　また、本発明の製造方法によって得られる一般式（I）、（V）、（VI）、（VII）又は（VIII）で表される化合物は、塩を形成することもできる。塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基（例えばトリエチルアミン等）との塩、無機酸（例えば塩酸）又は有機酸（例えばフマル酸）との塩等が挙げられる。
　金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、tert-ブチルアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素塩、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　以下、本発明の製造方法のさらなる別態様（製造方法Ｃ）を説明する。本態様は、含窒素複素環としてピペリジン誘導体の代わりにピロリジン誘導体を使用する以外は実質的に同様なものである。従って、以下の一般式（IV）又は（III）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ5’、Ｘは、前記一般式（II）又は（I）におけるものと同様である。
　本発明の製造方法のさらなる別態様（製造方法Ｃ）は、
一般式（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 (式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。)
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする
一般式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩の製造方法である。
　なお、一般式（IV）で表される化合物において、複素環を構成する炭素原子が不斉炭素であるときは、含窒素複素環はｄ－体、ｌ－体又はラセミ体であってもよく、かかる構造を有する化合物を使用して立体配置特異的な化合物も製造することができる。
　なお、本発明の製造方法の別態様（製造方法Ｃ）において、使用される試薬、反応温度、反応時間、溶媒、酸捕捉剤等は上記の通りである。
　一般式（IV）で表される化合物から一般式（III）で表される化合物への反応の具体例としては以下のものが例示される。なお、本発明の製造方法は、以下の例示に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 但し、Ｘは０eq又は２．２eqを意味する。
　反応終了後、目的化合物はこれを含む反応系から常法により単離すればよく、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。また、単離せずに次の反応に直接使用してもよい。
　本発明の製造方法のさらなる別態様（製造方法Ｄ）は、
Ａ’：一般式（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 (式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルケニル基を意味し、Ｒ３はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。)
で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入して、
一般式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
で表される化合物又はその塩を得ること、
　Ｂ’－１：塩基存在下、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩と、アルコールとを反応させて、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩をエステル化して
一般式（IX）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）
で表される化合物又はその塩を得ること、又は
　Ｂ’－２：前記一般式（III）で表される化合物又はその塩と、アミン化合物とを反応させて、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩をアミド化して
一般式（X）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する。）
で表される化合物又はその塩を得ること、
　Ｃ’：　前記一般式(III)、（IX）又は（X）で表される化合物又はその塩と、酸とを反応させて、前記一般式(III)、（IX）又は（X）で表される化合物又はその塩を環化して
一般式（XI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７である）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩を得ること、及び
　Ｄ’：前記一般式（XI）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のアミノ基の保護基を除去して、得られる化合物を酸化させること
を含むことを特徴とする
一般式（XII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、・はフリーラジカルを示す）
で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法である。
　本発明の製造方法Ｄの工程Ａ’は、実質的に製造方法Ｃと同様であり、使用される試薬、反応温度、反応時間、溶媒、酸捕捉剤等は上記の通りである。なお、Ｒ２、Ｒ３において、置換されていてもよいアルケニル基は、上記（製造方法Ａ）と同様であってもよく、環化を行う観点から、アリル基であってもよい。「置換されていてもよい」とは、任意の置換基で置換されていてもよいことを意味し、置換基としては、アルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、アリール基（好ましくは炭素数６～２０のアリール基、より好ましくはフェニル基、ナフチル基）、カルボキシル基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１～３のアルコキシ基）、アシル基（好ましくはアセチル基）等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは０～５、より好ましくは０～３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。中でもＲ２は、メチルアリル基、エチルアリル基、ジメチルアリル基又はフェニルアリル基であることが特に好ましい。
　本発明の製造方法Dは、ピペリジン誘導体の代わりにピロリジン誘導体を使用する以外は実質的に前記製造方法Bに対応しており、したがって製造方法Dにおける反応条件等は前記製造方法Bにて記載した反応条件等が適用される。
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式(III)で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　なお、一般式(III)で表される化合物又はその塩は、上記の化合物又はその塩に限定されない。
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式（XI）で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　本発明は、本発明の製造方法により製造される、一般式（XII）で表される化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　また、本発明の製造方法によって得られる一般式（III）、（XI）又は（XII）で表される化合物は、塩を形成することもできる。塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基（例えばトリエチルアミン等）との塩、無機酸（例えば塩酸等）又は有機酸（例えばフマル酸等）との塩等が挙げられる。
　金属塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、及び有機酸との塩の好適な例は前記と同様である。
　上記方法によって得られる一般式（I）、(III)、(V)、(VI)、(VII)、（VIII）、(XI)又は（XII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩は、レドックス用触媒又はβ－アミノ酸構造を有する医薬の製造のための中間体であることが好ましい。従って、本発明は、一般式（I）、(III)、(V)、(VI)、(VII)、（VIII）、(XI)又は（XII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のレドックス用触媒又はβ－アミノ酸構造を有する医薬の製造のための中間体としての使用に関する。β－アミノ酸構造を有する医薬としては、造影剤等が挙げられる。
　以下、本発明の製造方法で得られた化合物を用いたエステル、アミド及びアザビシクロ－β－アミノ酸への適用例を挙げる。また、これら化合物の製造例は以下に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 但し、quantは定量的収率であることを示し、以下同じ。
N-保護 ピペリジン（Piperidine）1の電極酸化により得られるN,O-アセタール（acetal） 2aをTHFに溶かし、2.2当量のCl3CCOClを加え、室温にて反応させるとβ-トリクロロアセチル（trichloroacetyl）体 3aが得られた。3aはエステル 4、アミド 5へ容易に変換可能であった(1)。さらにこの反応をアリル体 6aに適用すると7aを経由して新規アザビシクロアミノ酸 8aが光学活性体として得られた(2)。この反応は対応する5員環化合物にも適用可能であり、効率的にβ-トリクロロアセチル（trichloroacetyl）体 3b、7b、ビシクロ体 8bが得られる。
　例えば一般式（I）で表される化合物又はその塩等は、以下のような反応を行うこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 但し、Phはフェニル基を、Bnはベンジル基を、n-Penはn-ペンチル基を示し、aqは水溶液を示す。
　以下、上記化合物8aから他のアザビシクロ－β－アミノ酸を合成する例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　以下、一般式（I）で表される化合物等を用いたアザビシクロ－β－アミノ酸の合成とNOラジカル（N-オキシル）への誘導を例示するが、本発明はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 TMS-Iはヨードトリメチルシランを、m-CPBAはメタクロロ過安息香酸を示す。
　以下、一般式（III）で表される化合物等を用いたアザビシクロ－β－アミノ酸誘導体の合成等を例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　本実施例において、構造決定、物性値の測定等に用いた機器等は以下の通りである。
　酸化電位：Bioanalytical System, Inc.製 BAS 100B/W (CV-50W) を用いて測定した。
　融点：MICRO MELTING POINT APPARATUS (Yanaco)を用いて測定し、測定値はすべて未補正である。
　赤外吸収スペクトル (IR)：島津製作所製FT-IR 8100A又はFT-IR 8400Sを用いて測定した。
　核磁気共鳴スペクトル (NMR) ：VARIAN Gemini-300(300MHz)を用いて測定した。内部標準物質にテトラメチルシラン（TMS）を、測定溶媒としてCDCl3を用いて室温下で測定し、測定値はすべてδ(ppm)で示した。
　旋光度の測定：日本分光DIP-1000を使用した。
　カラムクロマトグラフィー：MERCK社製 Silica gel 60 (70-230 mesh)又はナカライテスク社製Silica gel 60を使用した。
　反応に用いた溶媒と試薬は特に示さない限り、市販品をそのまま使用した。また、抽出溶媒の乾燥にはすべて無水硫酸マグネシウムを用いた。
　環状アミン骨格へのトリクロロアセチル基導入
N-t-ブトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピロリジンの合成
　N-t-ブトキシカルボニル-2-メトキシピロリジン(1mmol; 201mg)、2-メチル-2-ブテン(2.2mmol; 0.233 ml)をTHF(5 ml)に溶かした。トリクロロアセチルクロライド (2.2mmol; 0.240 ml)を加え、室温にて12時間撹拌し、NaHCO3水溶液(10 ml)を加えEt2O(3×10 ml)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧留去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt=10:1)で精製し、下記の目的化合物を収率61%で得た。また、酸捕捉剤（2-メチル-2-ブテン）を使用しないこと以外は同様にして目的化合物を収率41％で得た。さらに、原料化合物をN-t-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-ピロリジンに代えた以外は同様にして目的化合物を収率54％(酸捕捉剤使用)、42％(酸捕捉剤不使用)で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 無色油状物
IR ν = 2978, 1720, 1664 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.01 (br s, 1H), 3.90 (t, J = 9.6 Hz, 2H),　3.03 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 178.1, 145.8, 95.7, 83.0, 46.4, 28.5, 27.9 (3C), 19.7.
[HR-EI]: m/z calcd for C11H14Cl3NO3 [M]+ 313.0039 : found 313.0021. （calcdは計算値、foundは実測値を示す。以下同様）
　化学反応式I及びIIに示した以外は上記と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 N-メトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピロリジン
収率36％
無色油状物
IR ν = 2956, 2360, 1726, 1626 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.98 (s, 1H), 3.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H),　3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J = 9.6 Hz, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 178.1, 145.2 及び 144.7 (1C), 112.1, 95.6, 53.8, 46.4, 29.1 及び 28.1 (1C).
[HR-FAB(+)]: m/z calcd for C8H9Cl3NO3 [M+H]+ 271.9570 : found 271.9578.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 N-メトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピペリジン
収率70％（トリクロロアセチルクロライドを５当量使用）
収率53％（トリクロロアセチルクロライドを２．２当量使用）
白色固体, mp = 61-64 ℃
IR ν = 2956, 1728, 1674 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.71 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H),　2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 180.1, 153.3, 141.9, 107.7, 95.8, 54.1, 42.5, 21.5, 20.3.
[HR-EI]: m/z calcd for C9H10Cl3NO3 [M]+ 284.9726 : found 284.9714.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 N-エトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピペリジン
無色油状物
IR ν = 2981, 2958, 1728, 1676 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 180.1, 162.7, 142.1, 107.5, 95.9, 63.4, 40.4, 30.2, 20.4, 14.2.
[HR-EI]: m/z calcd for C10H12Cl3NO3 [M]+ 298.9883 : found 298.9863.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 N-t-ブトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピペリジン
収率88％（トリクロロアセチルクロライド及び酸捕捉剤を各２．２当量使用）
収率81％（トリクロロアセチルクロライドを２．２当量使用、酸捕捉剤不使用）
収率76％（トリクロロアセチルクロライドを５当量使用、酸捕捉剤不使用）
黄色固体, mp = 82-84 ℃（mpは融点を示す。以下同様。）
IR ν = 2980, 1728, 1676 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 3.64-3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H),　2.47-2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 180.0, 142.7, 96.0, 83.3, 42.1, 27.9 (3C), 21.3, 20.3.
[HR-EI]: m/z calcd for C12H16Cl3NO3 [M]+ 327.0196 : found 327.0171.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 N-ベンジルオキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピペリジン
収率33％
黄色油状物
IR ν = 2951, 2854, 1726, 1674 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H).
 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 180.2, 142.0, 135.0, 128.7～128.2 (5C), 108.1, 95.9, 68.9, 42.6, 21.5, 20.3.
[HR-EI]: m/z calcd for C15H14Cl3NO3 [M]+ 361.0039 : found 361.0034.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 N-ベンゾイル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピペリジン
収率30％
白色固体, mp = 58-62 ℃
IR ν = 2939, 2852, 1687 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.66-7.45 (m, 3H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 180.1, 171.5, 143.4, 133.7, 132.8, 131.6, 130.2, 128.7, 128.4, 128.3, 108.4, 42.2, 22.1, 20.4. 
[HR-EI]: m/z calcd for C14H12Cl3NO2 [M]+ 330.9934 : found 330.9987.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 N-メトキシカルボニル-2-アリル-4,5-ジデヒドロ-4-トリクロロアセチルピロリジン
収率80％
黄色油状物
IR ν = 2924, 1726, 1666, 1591 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.97 (br s, 1H), 5.77-5.64 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 178.0, 152.0, 144.5, 131.6, 119.1, 110.7, 95.3, 58.1, 53.5, 44.0, 37.8.
[HR-EI]: m/z calcd for C11H12Cl3NO3 [M]+ 310.9883 : found 310.9875.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジン
収率72％
白色固体, mp = 70-72 ℃
[α]D 23 = －99.6 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2924, 1726, 1666, 1591 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.69 (s, 1H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.12-5.07 (m, 2H), 4.38 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.41-2.02 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 180.0, 152.8, 140.7, 133.1, 118.1, 107.0, 95.7, 83.3, 54.0, 50.3, 35.9, 22.2, 17.3.
[HR-EI]: m/z calcd for C12H14Cl3NO3 [M]+ 325.0039 : found 325.0016.
HPLC: AD カラム, n-Hexane：EtOH = 100:1, 波長: 254nm, 流速: 0.3ml/分, 保持時間: 18.0 [(S)-, enriched], 20.9 [(R)-] 分.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 N-メトキシカルボニル-(2R)-アリル-5,6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジン
白色固体, mp = 73 ℃
[α]D 20 = ＋97.0 (c 1.00, CHCl3)
HPLC: ADカラム, n-Hexane：EtOH = 100:1, 波長: 254nm, 流速: 0.3ml/分, 保持時間: 18.7 [(S)-], 20.7 [(R)- , enriched]分.
　トリクロロアセチル基のエステルへの変換
N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-メトキシカルボニルピペリジンの合成
　N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジン(1 mmol)をMeOH(5 ml)に溶かした。NaHCO3水溶液(1ml)を加え室温で6時間撹拌した。MeOHを減圧留去し、AcOEt(3×10 mL)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧留去することで定量的にN-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-メトキシカルボニルピペリジンを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-メトキシカルボニルピペリジン
無色油状物
[α]D 23 = －88.3 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2953, 2856, 1724, 1697, 1633 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.01 (brs, 1H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 2H), 4.33 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.46-1.94 (m, 4H), 1.68-1.65 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 167.8, 153.3, 134.3, 133.7, 117.8, 107.6, 53.4, 51.2, 50.2, 35.7, 22.5, 16.7.
[HR-EI]: m/z calcd for C12H17NO4 [M]+ 239.1157 : found 239.1140.
　原料化合物をN-メトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリクロロアセチルピペリジンに代えた以外は同様にしてN-メトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-メトキシカルボニルピペリジンを定量的に得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 N-メトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-メトキシカルボニルピペリジン
無色油状物
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.01 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34-2.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H).
　トリクロロアセチル基のアミドへの変換
N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-(N-ベンジルカルバモイル)ピペリジンの合成
　N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジン(2.4mmol; 791mg)をCH3CN(12ml)に溶かした。BnNH2(1.5 eq; 0.397ml)を加え室温で6時間撹拌した。CH3CNを減圧留去し、3% HCl水溶液(10ml)を加えCHCl3 (3×10mL)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧留去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt=1:1)で精製し、N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-(N-ベンジルカルバモイル)ピペリジンを定量的に得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 無色油状物
[α]D 20 = －65.4 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3319, 2953, 2926, 1718 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.90 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.85-5.68 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.1, 2H), 4.35 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.35-1.98 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 167.0, 153.2, 138.6, 133.7, 128.5 (2C), 127.7 (3C), 127.2, 117.7, 53.2, 49.6, 43.5, 35.3, 22.5, 16.9.
[HR-EI]: m/z calcd for C18H22N2O3 [M]+ 314.1631 : found 314.1618.
　BnNH2をn-PenNH2に代えた以外は上記と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-5,6-ジデヒドロ-5-(N-n-ペンチルカルバモイル）ピペリジン
定量的に得られた
無色油状物
[α]D 20 = －73.9 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3307, 2954, 2927, 2858, 1716, 1658 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.87 (s, 1H), 5.78-5.62 (m, 2H), 5.08 (d, J =9.7 Hz 2H), 4.39 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.32-2.01 (m, 5H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 4H), 0.95-0.92 (t, J = 5.3 Hz, 3H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 167.1, 153.3, 140.7, 133.8, 130.4, 117.7, 109.6, 53.3, 49.6, 39.6, 35.3, 29.3, 29.0, 22.6, 22.3, 16.9, 13.8.
[HR-EI]: m/z calcd for C16H26N2O3 [M]+ 294.1943 : found 294.1946.
　BnNH2をPhNH2に代え、トリクロロアセチル体に対し2当量のトリエチルアミンを使用し、反応時間を２４時間とした以外は上記と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-5,6-ジデヒドロ-5-(N-フェニルカルバモイル)ピペリジン
収率63％
無色油状物
[α]D 15 = －103.9 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2954, 2931, 2856, 1722, 1662 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.14 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.7, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.35-2.06 (m, 5H), 1.79-1.70 (m, 1H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 172.7, 153.1, 138.1, 136.3, 133.6, 128.9 (2C), 124.0, 120.1, 118.0, 53.7, 50.3, 35.8, 22.4, 16.4.
[HR-EI]: m/z calcd for C17H20N2O3 [M]+ 300.1474 : found 300.1467.
　アザビシクロ－β－アミノ酸前駆体の合成
N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-5,6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジンの合成
　6-メトキシ-N-メトキシカルボニル-D-ピペコリン酸メチルエステル(32.6 mmol; 7.53 g)、およびアリルトリメチルシラン(39.1 mmol; 6.2 ml)をCH2Cl2 (200 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。そこへ、BF3・OEt2 (34.2 mmol; 8.92 ml)を10分間かけて滴下した後、自然昇温しながら3時間撹拌した。反応後、水(300 ml)を加えCHCl3(3×300 ml)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt = 5:1)にて精製すると、N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-(6S)-メトキシカルボニルピペリジンが収率62%で得られた。N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-(6S)-メトキシカルボニルピペリジン(7.94 mmol; 1.91 g)のMeOH(25 ml)溶液に1N NaOH水溶液 (16 ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。3% HCl水溶液で溶液を酸性とし、MeOHを減圧下留去した後、AcOEt(3×30 ml)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。この残渣とNaHCO3 (7.94 mmol; 0.429 g)の水溶液（2 ml）とMeCN：MeOH = 5：1溶液(32 ml)の混合溶液に溶解させ、白金板2枚を陽陰極板として用い、0℃にて0.5 Aで3 F/mol通電した。通電後、反応液を減圧留去し、水(100 ml)を加え酢酸エチル(3×100 ml)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt = 2:1))にて精製すると、N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-6-メトキシピペリジンが収率70%で得られた。N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-6-メトキシピペリジン(23 mmol; 4.90 g)、をTHF(120 ml)に溶かした。トリクロロアセチルクロライド(115 mmol; 5.68 ml)を加え、室温にて12時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(200 ml)を加えEt2O(3×150 ml)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt = 10:1)で精製することで、N-メトキシカルボニル-(2S)-アリル-5,6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジンが収率90%で得られた。
　N-メトキシカルボニル-2-メトキシ-6S-メトキシカルボニルピペリジンの合成
　反応容器にL-リシン(500 mmol, 73.0 g)、10NのNaOH水(200 ml)を加え攪拌し、氷冷下、MeCO2Cl(100 mmol, 38.4 ml)を滴下した。その後室温にて12時間撹拌させる。撹拌後、氷冷下15% HCl水溶液(200 ml)で反応溶液を酸性にし、CH2Cl2 (350 mL×3)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。
　残渣に、1NのHCl-MeOH(300 mL)を加え、室温にて12時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、AcOEt (500 ml)に溶解させた。その後、飽和NaHCO3 水溶液(200 ml)、H2O (50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮することで(２S，６)-ビスメトキシカルボニルヘキサン酸メチルが収率72%で得られた。
　(２S，６)-ビスメトキシカルボニルヘキサン酸メチル(100 mmol; 27.6 g)に、MeOH (100 ml)、 Et4NBF4 (10 mmol, 2.2g)を加え攪拌した。白金板 (5 cm×10 cm)2枚を電極として用いて-10℃にて0.5A (端子電圧：15V)で6 F/mol通電した。通電後、濃硫酸 (5 ml)を滴下した。1.5時間後、飽和NaHCO3水溶液にて中性にして、反応液を減圧濃縮した。残渣に精製水 (100 ml)を加え、AcOEt (300 ml×3)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt = 5:1) にて精製するとN-メトキシカルボニル-2-メトキシ-6S-メトキシカルボニルピペリジンが収率37%で得られた。
　アザビシクロβアミノ酸の合成（ルイス酸触媒環化反応）
6-トリクロロアセチル-3-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
　N-メトキシカルボニル-（2S）-アリル-5，6-ジデヒドロ-5-トリクロロアセチルピペリジン(1mmol; 0.326g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。そこへ、四塩化チタン(1.1 mmol; 0.124 ml)を10分間かけて滴下した後、自然昇温しながら12時間撹拌した。反応後、飽和重曹水(10 mL)を加え、CHCl3(10 mL×3)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt=10:1)にて精製すると、6S-トリクロロアセチル-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナンが収率58%で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 (6S)-トリクロロアセチル-(3S)-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン
白色結晶, mp = 115-118 ℃
[α]D 25 = +89.8 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2953, 2358, 1734 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.96-4.87 (m, 1H), 4.82 及び 4.69 (2br s, 1H), 4.56 及び 4.45 (2br s, 1H), 3.87-3.77 (m, 4H), 2.50 (dd, J = 3.8, 6.6 Hz, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 190.3 及び 190.1 (1C), 154.4 及び154.1 (1C), 96.3, 52.9 及び52.5 (1C), 50.3 及び50.0 (1C), 47.3 及び 46.7 (1C), 45.0 及び 44.5 (1C), 40.5 及び 40.3 (1C), 37.1 及び 36.8 (1C), 27.8 及び 27.3 (1C), 26.2 及び 26.1 (1C).
 [HR-EI]: m/z calcd for C12H15Cl4NO3 [M]+ 360.9806 : found 360.9805.
　原料化合物を2R-アリル体に代えた以外は上記と同様の方法によって下記化合物を製造した（収率５４％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 (6R)-トリクロロアセチル-(3R)-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン
白色固体, mp = 118 ℃
[α]D 19 = －86.9 (c 0.96, CHCl3)
IR ν = 2953, 1739, 1693 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.92-4.83 (m, 1H), 4.78 及び 4.64 (2br s, 1H), 4.52 及び 4.40 (2br s, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 2.45 (dd, J = 3.8, 6.6 Hz, 1H), 2.32-1.80 (m, 1H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 190.4 及び 190.2 (1C), 154.5 及び 154.2 (1C), 96.3, 53.0, 50.4 及び 50.0 (1C), 47.4 及び 46.8 (1C), 45.1 及び 44.6 (1C), 40.6 及び 40.4 (1C), 37.1 及び 36.9 (1C), 27.9 及び 27.4 (1C), 26.3 及び 26.2 (1C).
[HR-EI]: m/z calcd for C12H15Cl4NO3 [M]+ 360.9806 : found 360.9805.
　原料化合物を化学反応式VIの左列の化合物に代えた以外は、上記と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 (6S)-メトキシカルボニル-(3S)-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ
[3.3.1]ノナン
収率81％
無色油状物
[α]D 23 = ＋35.9 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2951, 1732 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.76-4.61 (m, 2H), 4.46 及び 4.34 (2br s, 1H), 3.73-3.68 (m, 6H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.62-1.55 (m, 8H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 172.5 及び 172.4 (1C), 154.2 及び 154.0 (1C), 52.9 及び 52.4(1C), 49.0 及び48.5 (1C), 47.3 及び 46.7 (1C), 44.0 及び 43.3 (1C), 42.8 及び 42.5 (1C), 40.7 及び40.2 (1C), 37.4 及び 37.1 (1C), 27.8 及び 27.4 (1C), 25.4 及び 25.1 (1C), 22.6 及び 21.6 (1C).
[HR-EI]: m/z calcd for C12H18ClNO4 [M]+ 275.0924 : found 275.0910.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 (6S)-（N-ベンジルカルバモイル）-(3S)-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナン
収率86％
白色固体mp = 44-45℃
[α]D 19 = ＋33.5 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3307, 2951, 2926, 2360, 1672, 1649 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 6.17-5.87 (m, 1H), 4.85-4.33 (m, 5H), 3.80-3.55 (m, 4H), 2.65-1.56 (m, 8H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 171.8, 154.3, 138.0, 128.3 (2C), 127.2～127.0 (3C), 53.0, 52.4, 49.5, 47.4, 45.3, 44.7, 43.1, 40.4, 37.0, 27.7, 22.4.
[HR-EI]: m/z calcd for C18H23ClN2O3 [M]+ 350.1398 : found 350.1417.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 6S-（N-フェニルカルバモイル）-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナン
収率74％
無色油状物
[α]D 23 = ＋81.3 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3309, 2951, 1670 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.60 (s, 1H), 7.54 (d,, J = 5.9, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.64-4.36 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.33-1.80 (m, 7H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 170.4, 154.9 及び154.3 (1C), 138.0 及び 137.6 (1C), 128.9 (2C), 124.6 及び 124.2 (1C), 120.0~119.8 (2C), 53.0, 50.0 及び 49.8 (1C), 47.8 及び 47.1 (1C), 46.9 及び 46.0 (1C), 40.7 及び 40.4 (1C), 37.5 及び 37.4 (1C), 27.9 及び 27.6 (1C), 23.2 及び 22.4 (1C).
[HR-EI]: m/z calcd for C17H21ClN2O3 [M]+ 336.1241 : found 336.1233.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 6S-（N-n-ペンチルカルバモイル）-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナン
収率71％
無色油状物
[α]D 19 = ＋43.2 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3311, 2954, 2927, 1683, 1647 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 5.73-5.49 (m, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H) 4.45-4.32 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.25-1.25 (m, 12H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 171.7, 154.7, 53.2～52.7 (2C), 50.1 及び50.0 (1C), 47.7 及び 47.0 (1C), 45.8 及び 45.2 (1C), 40.8 及び 40.4 (1C), 39.4, 37.5 及び 37.2 (1C), 29.0～28.9 (2C), 27.9 及び 27.6 (1C), 23.1～22.1 (2C), 13.8.
 [HR-EI]: m/z calcd for C16H27ClN2O3 [M]+ 330.1710 : found 330.1711.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 6-トリクロロアセチル-3-クロロ-8-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.2.1]オクタン
収率45％
黄色油状物
IR ν = 2954, 1745, 1701 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.92-4.83 (m, 1H), 4.66-4.43 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 4H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 189.4, 153.3, 96.1, 58.8, 53.4, 52.7, 50.0, 46.0～45.6 (1C), 41.6～41.1 (1C), 38.3～38.0 (1C), 33.8～33.3 (1C).
 [HR-EI]: m/z calcd for C11H13Cl4NO3 [M]+ 346.9650 : found 346.9617.
　アザビシクロトリクロロアセチル体のアミドへの変換
6S-(N-ベンジルカルバモイル)-3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
　(6S)-トリクロロアセチル-(3S)-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン(1 mmol; 361 mg)をCH3CN (3 ml)に溶かした。そこへBnNH2 (1.5 mmol; 0.163 ml)、NEt3 (2 mmol; 0.279 ml)を加え室温で6時間撹拌した。CH3CNを減圧留去し、3% HCl水溶液(10 ml)を加えCHCl3 (3×10 ml)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することで6S-（N-ベンジルカルバモイル）-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナンが定量的に得られた。
　トリクロロアセチル基の加水分解
3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6S-カルボン酸の合成
　(6S)-(トリクロロアセチル)-(3S)-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン (1mmol; 361 mg)に1M NaOH水溶液(2ml)を加えた。6時間撹拌したのち、Et2O (5 ml)で水層を洗浄した。その後3% HCl水溶液にて酸性(pH = 2)にし、AcOEt (3×5 ml)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することで3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6S-カルボン酸が収率98%で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6S-カルボン酸
白色シロップ
[α]D 19 = ＋33.4 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2956, 1730, 1697 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 11.13 (br s, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H) 3.76-3.72 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-1.80 (m, 6H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 177.3, 154.7, 53.0, 49.0 及び 48.5 (1C), 47.5 及び 47.0 (1C), 44.0 及び43.5 (1C), 40.7 及び 40.4 (1C), 37.4 及び 37.1 (1C), 27.9 及び 27.5 (1C), 22.6.
[HR-EI]: m/z calcd for C11H16ClNO4 [M]+ 261.0768 : found 261.0760.
　アザビシクロカルボン酸のアミド縮合
6S-(N-1-ナフチルカルバモイル)-3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
　3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン-6S-カルボン酸(1.26 mmol; 330 mg)をCH3CNに溶かし、EDC (1.5 mmol; 290 mg)、HOBt (1.5 mmol; 205 mg)、NEt3 (1.89 mmol; 0.264 ml)、１－ナフチルアミン(2.52 mmol; 361 mg)を加えた。室温にて24時間撹拌したのち、CH3CNを減圧濃縮してAcOEt (50 ml)に溶かした。3% HCl水溶液 (20 ml)、飽和NaHCO3 水溶液(20 ml)、H2O (10 ml)、飽和食塩水(10 ml)で洗浄したのち集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することで6S-(N-1-ナフチルカルバモイル)-3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナンが収率31%で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 6S-(N-1-ナフチルカルバモイル)-3S-クロロ-9-(N-メトキシカルボニル)アザビシクロ[3.3.1]ノナン
白色固体, mp = 51℃
IR ν = 3265, 2953, 1654 cm-1
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.61 (s, 1H), 7.94-7.68 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 3H), 4.87-4.37 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 3H), 3.14-1.73 (m, 8H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 175.4, 171.1, 155.0, 134.0, 132.0, 128.5, 127.7, 126.1 (2C), 125.9, 125.5, 121.8, 121.1, 53.1, 52.8, 50.1, 47.8, 45.8, 40.7, 37.4, 27.9, 22.5.
[HR-EI]: m/z calcd for C21H23ClN2O3 [M]+ 386.1397 : found 386.1392.
　エステルの還元
6S-ヒドロキシメチル-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
　6S-（メトキシカルボニル）-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナン(1.13 mmol; 0.312 g)をトルエン（toluene）(5 mL)に溶解し、-40℃に冷却した。そこへ、トルエン中の1M DIBAL-H (3 .3mmol)を10分間かけて滴下した後、自然昇温しながら12時間撹拌した。反応後、3% HCl aq.(10 mL)を加え、CHCl3(10 mL×3)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt=2:1)にて精製すると、6S-ヒドロキシメチル-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナンが収率87%で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 無色油状物
IR ν = 3414, 2939, 2873, 1674, 1454 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.60-4.56 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H) 3.72(s, 3H), 3.63-3.45 (m, 2H), 2.43-1.29 (m, 9H). 
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 154.7, 64.8, 64.7, 53.9～49.3 (1C), 49.0～47.2 (1C), 41.4～40.6 (1C), 36.6 及び 36.3 (1C), 28.5 及び 28.1 (1C), 25.2, 24.1, 21.8.
 [HR-EI]: m/z calcd for C11H18ClNO3 [M]+ 247.0975 : found 247.0975.
　NOラジカルへの誘導
１）N-メトキシカルボニル基の脱保護反応
6S-トリクロロアセチル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
　窒素雰囲気下、6S-トリクロロアセチル-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナン(0.68mmol; 0.206g )のジクロロメタン(2 mL)溶液にヨードトリメチルシラン(2.04mmol; 0.290mL)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応後、飽和重曹水(10 mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、クロロホルム(10 mL×3)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮すると6S-トリクロロアセチル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンが得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 黄色油状物
IR ν = 3329, 2931, 1726 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.92-4.79 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.45-1.81 (m, 9H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 190.1, 96.6, 53.7, 51.6, 47.6, 46.6, 42.2, 38.7, 28.9, 26.4。
[HR-FAB(+)]: m/z calcd for C10H14Cl4NO [M+H]+ 303.9752 : found 303.9753.
　化学反応式VIの中央列に示したアザビシクロ化合物を原料として使用したこと以外は上記と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 6S-メトキシカルボニル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
無色油状物
IR ν = 2927, 2852, 1724 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.68-4.56 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.51-3.48 (t, J = 3.6,　1H), 3.22 (brs, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.04-1.68 (m, 6H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 173.7, 54.3, 51.7, 50.2, 47.9, 45.1, 42.4, 39.1, 28.9, 22.9.
[HR-EI]: m/z calcd for C10H16ClNO2 [M]+ 217.0870 : found 217.0865.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 6S-（N-ベンジルカルバモイル）-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
黄色固体, mp = 54-58 ℃
IR ν = 3284, 2924, 1708, 1647 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 5.89-5.80 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.76-1.47 (m, 8H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 172.7, 138.6, 128.4 (2C), 127.2～127.0 (3C), 53.9, 51.0, 47.9, 46.1, 43.1, 38.6, 28.5, 22.7, 1.8.
[HR-EI]: m/z calcd for C16H21ClN2O [M]+ 292.1342 : found 292.1353.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 6S-（N-フェニルカルバモイル）-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
白色固体、mp = 84～87℃
IR ν = 3255, 2926, 2360, 1662 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.61-8.53 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.98-5.86 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.28-1.83 (m, 7H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 170.3, 137.6, 129.0 (2C), 124.6, 120.2 (2C), 52.0, 50.7, 48.1, 45.7, 40.7, 37.4, 27.5, 22.1.
 [HR-EI]: m/z calcd for C15H19ClN2O [M]+ 278.1186 : found 278.1160.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 6S-（N-n-ペンチルカルバモイル）-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
黄色油状物
IR ν = 3277, 2953, 2927, 2362, 1641 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 6.11, 5.91 (2t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 3.36-3.09 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.47-1.19 (m, 14H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
 13C-NMR (300MHz, CDCl3) δ 172.7, 54.2, 51.2, 48.0, 46.6, 42.3, 39.3, 39.0, 29.1, 28.9, 22.9, 22.1, 13.7.
[HR-EI]: m/z calcd for C14H25ClN2O [M]+ 272.1656 : found 272.1644.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 6-（トリクロロアセチル）-3-クロロ-8-アザビシクロ[3.2.1] オクタン
黄色固体, mp = 50-54℃
IR ν = 2954, 2929, 1735 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.30-4.03 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 3H), 2.50-1.99 (m, 7H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 194.0, 63.7, 56.9, 51.7, 47.2, 42.4, 42.0, 38.1.
 [HR-EI]: m/z calcd for C9H11Cl4NO [M+H]+ 288.9594 : found 288.9597.
　6S-ヒドロキシメチル-3S-クロロ-9-（N-メトキシカルボニル）アザビシクロ[3.3.1]ノナンを原料として使用したこと以外は上記の方法と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 6S-ヒドロキシメチル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
定量的に得られた
黄色油状物
IR ν = 2922, 2358, 2343 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 5.14-5.07 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 4H), 2.65-1.26 (m, 9H). 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 65.3, 57.1, 50.0, 48.7, 42.6, 41.6, 38.0, 29.2, 24.4.
[HR-EI]: m/z calcd for C9H16ClNO [M]+ 189.0920 : found 189.0904
　2) N-オキシル（Oxyl）への変換反応
6S-トリクロロアセチル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンN-オキシルの合成
　6S-トリクロロアセチル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(0.63mmol; 191mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(0.75 mmol; 187mg)を加え、1時間撹拌した。反応後、飽和重曹水(5 mL)を加え、CHCl3(10 mL×3)で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、6S-（トリクロロアセチル）-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンN-オキシルが得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 収率90％
赤色油状物
[α]D 23 = －20.4 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2927, 2854, 1739, 1697 cm-1
[HR-FAB(+)]: m/z calcd for C10H13Cl4NO2 [M+H]+ 318.9622 : found 318.9595.
　上記１）N-メトキシカルボニル基の脱保護反応において得られた脱保護体を原料として使用した以外は上記と同様の方法によって下記化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 6S-メトキシカルボニル-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンN-オキシル
収率71％
黄色固体, mp = 95-99℃
[α]D 23 = －74.0 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 2951, 1732 cm-1 
[HR-EI]: m/z calcd for C10H15ClNO3 [M]+ 232.0741 : found 232.0729.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 6S-(N-フェニルカルバモイル)-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン N-オキシル
収率62％
赤色固体, 68-71 ℃
[α]D 23 = －3.3 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3311, 2949, 2360, 1739, 1683 cm-1
[HR-EI]: m/z calcd for C15H18ClN2O2 [M]+ 293.1057 : found 293.1071.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 6S-（N-n-ペンチルカルバモイル）-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンN-オキシル
収率75％
赤色油状物
[α]D 23 = －2.4 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3298, 2953, 2929, 2858, 1643, 1541 cm-1 
[HR-EI]: m/z calcd for C14H24ClN2O2 [M]+ 287.1526 : found 287.1531.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 6S-（N-ベンジルカルバモイル）-3S-クロロ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンN-オキシル
収率79％
赤色油状物
[α]D 23 = －23.6 (c 1.00, CHCl3)
IR ν = 3288, 2926, 2854, 1647, 1533 cm-1
[HR-EI]: m/z calcd for C16H20ClN2O3 [M]+ 307.1213 : found 307.1191.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 6-（トリクロロアセチル）-3-クロロ-8-アザビシクロ[3.2.1] オクタン N-オキシル
収率79％
赤色固体,　 mp = 45℃
IR ν = 2958, 2935, 1747, 1710 cm-1
[HR-FAB(+)]: m/z calcd for C9H10Cl4NO2 [M+H]+ 303.9466 : found 303.9499.
　環状アミン骨格へのトリフルオロアセチル基導入
N-t-ブトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリフルオロアセチルピペリジンの合成
　N-t-ブトキシカルボニル-2-メトキシピペリジン(1 mmol)をTHF (5 ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸無水物（trifluoroacetic anhydride）(2.2 mmol)を加え、室温にて6時間撹拌し、飽和NaHCO3水(10 ml)を加えEt2O(3×10 mL)で抽出した。その後集めた有機層を無水MgSO4で乾燥後、濾過し、濾液を減圧留去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-Hexane:AcOEt=10:1)で精製し、N-t-ブトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリフルオロアセチルピペリジンを定量的に得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 N-t-ブトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリフルオロアセチルピペリジン
黄色油状物
IR ν = 2980, 1728, 1676 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H),　2.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 178.3, 142.3, 118.4, 115.5, 110.9, 83.8, 42.5, 27.7(3C), 19.9, 19.4.
[HR-EI]: m/z calcd for C12H16F3NO3 [M]+ 279.1082 : found 279.1083.
　原料化合物の保護基をN-メトキシカルボニル基に代えた以外は上記と同様にして以下の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 N-メトキシカルボニル-2,3-ジデヒドロ-3-トリフルオロアセチルピペリジン
定量的に得られた
無色油状物
IR ν = 2960, 1735, 1680 cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.30 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.2 Hz, 2H),　2.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H).
13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 178.7, 153.3, 142.2, 118.3, 115.4, 111.7, 54.1, 42.7, 19.7, 19.3.
[HR-EI]: m/z calcd for C9H10F3NO3 [M]+ 237.0613 : found 237.0597.
　本発明によれば、特定の化合物を用いた容易な操作によってβ位にカルボニル誘導基が導入された含窒素複素環が効率的かつ経済的に製造されることができる。さらに、これら含窒素複素環は、医薬、農薬、レドックス触媒等の種々の化合物の合成中間体として有用である。

Claims (16)

  1. 　一般式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。）
    で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする
    一般式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
    で表される化合物又はその塩の製造方法。
  2. 　Ａ：一般式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルケニル基を意味し、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。）
    で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入して、
    一般式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
    で表される化合物又はその塩を得ること、
    　Ｂ－１：塩基存在下、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩と、アルコールとを反応させて、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩をエステル化して
    一般式（V）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）
    で表される化合物又はその塩を得ること、又は
    　Ｂ－２：前記一般式（I）で表される化合物又はその塩と、アミン化合物とを反応させて、前記一般式（I）で表される化合物又はその塩をアミド化して
    一般式（VI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する）
    で表される化合物又はその塩を得ること、
    　Ｃ：　前記一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物又はその塩と、酸とを反応させて、前記一般式（I）、（V）又は（VI）で表される化合物又はその塩を環化して
    一般式（VII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７である）
    で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩を得ること、及び
    　Ｄ：前記一般式（VII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のアミノ基の保護基を除去して、得られる化合物を酸化させること
    を含むことを特徴とする
    一般式（VIII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、・はフリーラジカルを示す）
    で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法。
  3. 　ハロゲンで置換されている有機基がクロロ又はフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はクロロ及びフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 　反応性誘導体が酸ハライド、活性エステル又は酸無水物である請求項１～３いずれか記載の製造方法。
  5. 　一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、塩基とを反応させて、一般式(VII)中のトリクロロアルキル基を加水分解することを含む、請求項２～４いずれか記載の製造方法。
  6. 　一般式（VII）で表される化合物又はその塩と、還元剤とを反応させて、一般式(VII)中のエステル基を還元することを含む、請求項２～４いずれか記載の製造方法。
  7. 　請求項５記載の製造方法の過程で得られたトリクロロアルキル基が加水分解された化合物又はその塩と、アミンとを反応させて、該化合物のカルボキシル基をアミド化することを含む、請求項５記載の製造方法。
  8. 　一般式（IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     (式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２及びＲ３は各々、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。)
    で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入することを特徴とする
    一般式（III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
    で表される化合物又はその塩の製造方法。
  9. 　Ａ’：一般式（IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     (式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルケニル基を意味し、Ｒ３はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいアルケニル基、又はアルコキシ基を意味し、Ｒ５はＯＨ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシ基を意味する。)
    で表される化合物と、ＸＣＯＯＨ（Ｘはハロゲンで置換されている有機基を示す）又はその反応性誘導体とを反応させて、該化合物のβ位にＸＣＯ（Ｘは前記と同意義である）で表されるカルボニル誘導基を導入して、
    一般式（III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義であり、Ｒ５’はＨである）
    で表される化合物又はその塩を得ること、
    　Ｂ’－１：塩基存在下、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩と、アルコールとを反応させて、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩をエステル化して
    一般式（IX）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｙはアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である）
    で表される化合物又はその塩を得ること、又は
    　Ｂ’－２：前記一般式（III）で表される化合物又はその塩と、アミン化合物とを反応させて、前記一般式（III）で表される化合物又はその塩をアミド化して
    一般式（X）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５’は前記と同意義であり、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、アリール基、アラルキル基、又はアルキル基であるか、又は両方が結合して窒素原子と環状構造を形成する）
    で表される化合物又はその塩を得ること、
    　Ｃ’：　前記一般式(III)、（IX）又は（X）で表される化合物又はその塩と、酸とを反応させて、前記一般式(III)、（IX）又は（X）で表される化合物又はその塩を環化して
    一般式（XI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７である）
    で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩を得ること、及び
    　Ｄ’：前記一般式（XI）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のアミノ基の保護基を除去して、得られる化合物を酸化させること
    を含むことを特徴とする
    一般式（XII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ａはハロゲン原子、ＯＨ又はホルミルオキシ基であり、Ｗは前記Ｘ、Ｏ－Ｙ又はＮＲ６Ｒ７であり、・はフリーラジカルを示す）
    で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩の製造方法。
  10. 　ハロゲンで置換されている有機基がクロロ又はフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はクロロ及びフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである請求項８又は９記載の製造方法。
  11. 　反応性誘導体が酸ハライド、活性エステル又は酸無水物である請求項８～１０いずれか記載の製造方法。
  12. 　一般式（XI）で表される化合物又はその塩と、塩基とを反応させて、一般式(XI)中のトリクロロアルキル基を加水分解することを含む、請求項９～１１いずれか記載の製造方法。
  13. 　一般式（XI）で表される化合物又はその塩と、還元剤とを反応させて、一般式(XI)中のエステル基を還元することを含む、請求項９～１１いずれか記載の製造方法。
  14. 　請求項１２記載の製造方法の過程で得られたトリクロロアルキル基が加水分解された化合物又はその塩と、アミンとを反応させて、該化合物のカルボキシル基をアミド化することを含む、請求項１２記載の製造方法。
  15. 　以下の化合物からなる群より選択される、一般式(I)、(III)、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（XI）又は（XII）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  16. 　請求項１５記載の一般式(I)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、（VIII）、(XI)又は（XII）で表される化合物又はその鏡像異性体又はそれらの混合物又はそれらの塩のレドックス用触媒又はβアミノ酸構造を有する医薬の製造のための中間体としての使用。
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