KR0130467B1

KR0130467B1 - 아자비시클로알칸류

Info

Publication number: KR0130467B1
Application number: KR1019890013305A
Authority: KR
Inventors: 마사루 오가따; 히로시 마쓰모또; 스미오 시미즈; 기다시로
Original assignee: 요시또시 가즈오; 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-09-12
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1998-04-09
Also published as: JPH0278659A; KR900004688A; US5017708A; EP0359172A1

Abstract

내용 없슴.

Description

아자비시클로알칸류

본 발명은 아자비시클로알칸류에 관한 것이다.

지금까지 몇몇 아자비시클로알칸류가 공지되어 있다. [참고 : O.Tsuge 등, Bull, Chem, Soc. Jpn., 60, 4079∼4089 (1987)]. 그러나, 상기 문헌에는 본 발명의 대상물질은 기재되어 있지 않다.

본 발명은 항균성의 퀴놀론카르복실산, 세팔로스포린 또는 기타 항생 물질의 측쇄를 제조하는 유용한 아자비시클로알칸류에 관한 것이다. 예를 들면, 하기의 목적 화합물(I)을 7-할로-퀴놀론카르복실산과 반응시킴에 의해 우수한 항균제가 제조될 수 있다.(미합중국 특허출원 제07/353,321호)

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산 부가염에 관한 것이다 :

[식중, R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아지도, 아미노, C₁∼C₃ 알킬아미노 또는 아미노메틸인데, 상기 아미노에서 C₁∼C₃ 알킬아미노 및 아미노메틸은 C₁∼C₃ 알킬 및 아미노-보호기로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의 치환되어 있고 : n 은 1 내지 3의 정수이며 : p 및 q는 p+q 가 1 내지 4인, 각각 0 내지 3의 정수이다].

본 명세서 내에서, C₁∼C₃ 알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필 아미노 및 이소프로필아미노를 포함한다.

C₁∼C₃ 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.

아미노-보호기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티킬 또는 이소부티필과 같은 저급 알카노일 : 벤조일, 메톡시시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐 : 벤질옥시카르보닐 : 트리틸 등을 포함한다.

할로겐은 불로, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

아미노, C₁∼C₃ 알킬아미노 및 아미노메틸은 C₁∼C₃ 알킬 및 아미노-보호기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물(I)은 하기 반응 도식에 의하여 제조될 수 있다. :

[식중, R¹, R², n, p 및 q는 상기 정의와 같고 ; A는 아미노-보호기이다].

본 발명의 화합물(I)은 화합물(II)의 아미노 보호기를 제거하여 탈보호시킴에 의해서 제조될 수 있다. 탈보호는 아미노-보호기의 종류에 따라서, 아미노-보호기의 제거에 일반적으로 사용되는 화학적 방법에 의하여 수행될 수 있다.

보호기가 저급알카노일, 저급알콕시카르보닐 또는 트리틸인 경우, 물, 수성알코올 (예 : 수성메탄올, 수성에탄올) 또는 수성 아세트산과 같은 용매중, 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 화합물(II)를 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘과 같은 염기나 염산, 황산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산과 반응시키는 종래의 방법에 의해 탈보호는 수행될 수 있다.

보호기가 벤질옥시카르보닐인 경우, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중, 실온 내지 사용된 용매의 비점, 1 내지 10 기압하에서 팔라듐카르본, 플라티늄, 니켈 또는 코발트와 같은 촉매로 화합물(II)를 수소화시키는 종래의 방법에 의해 탈보호는 수행될 수 있다. 탈보호에 대해 민감한 다른 치환제가 화합물(II)에 존재할 경우, 이러한 치환제는 상기 탈보호의 영향을 받을 수 있다. 벤질옥시카르보닐의의 아지도를 갖는 화합물(II)은 환원되어 벤질옥시기의 제거와 동시에 아미노를 갖는 화합물(I)이 수득된다.

본 발명의 화합물중, 하기 화합물(Ia), (Ib) 및 (Ic)가 바람직하다.

(1) 화합물 (Ia) :

[식중, R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 옥소, 아미노, 또는 아미노메틸인데, 상기 아미노메틸은 저급알킬, 저급알카노일 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의로 치환되어 있다].

(2) 화합물 (Ib) :

[식중, R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 또는 저급알킬, 저급알카노일 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의로 치환된 아미노이다].

(3) 화합물 (Ic) :

[식중, R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 또는 저급알킬, 저급알카노일 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의로 치환된 아미노이다.]

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기와 같다 :

6-히드록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

6-옥소-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

7-아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

6-아세틸아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

6-(N-메틸아세틸아미노)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

1-에톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

6-아미노-5-히드록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

6-아미노메틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

1-아세틸아미노메틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

1-(N-포르밀-N-메틸-아미노메틸)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

1-(N-포르밀-N-에틸-아미노메틸)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄;

2-아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난;

2-포르밀아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난;

2-(N-메틸포르밀아미노)-8-아자비시클로[4,3,0]노난;

2-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노)-8-아자비시클로[4,3,0]노난;

2-아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸;

2-포르밀아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸;

2-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노)-9-아자비시클로[5,3,0]데칸;

2-(t-부톡시카르보닐아미노)-9-아자비시클로[5,3,0]데칸 및;

4-아미노옥타이드로인돌.

필요시 화합물(I)은 그의 산 부가염으로 전환될 수 있다. 염을 형성할 수 있는 이러한 산의 예는 무기산 (예 : 염산, 브롬화수소산, 황산동) 및 유기산 (예 : 트리플로오로아세트산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 프탈산, 숙신산 등)을 들 수 있다.

출발화합물(II)의 제조는 하기참고예에 설명되어 있다.

본 발명의 현재 바람직하고 실제적인 양태는 하기 실시예에 설명되어 있다.

실시예 및 참고예에 사용된 약어의 의미는 하기와 같다.

Me: 메틸

Et: 에틸

Ac: 아세틸

Ph: 페닐

Ps: p - 톨루엔술포닐

Tr: 트리페닐메틸

Ms: 메실

BOC: t - 부틸옥시카르보닐

DMF: 디메틸포름아미드

THF: 테트라히드로푸란

DMSO: 디메틸술폭시드

HMPA: 헥사메틸포스포릭 트리아미드

Z: 벤질옥시카르보닐

실시예 1

(1R^*,5R^*,6S^*)-6-히드록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-1)

(1) 메탄올-메틸렌클로라이드 (1 : 1 v/v) 20㎖ 중에 화합물(II-1) 1.0g을 용해시킨 용액에 NaBH₄106mg을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 빙냉하에 아세트산으로 용액을 산성으로하고 수성 NaHCO₃로 염기성으로 한다. 메틸렌클로라이드로 용액을 추출하고, 유기층을 물로 세척한다음 Na₂SO₄로 건조하고 농축한다. 수득된 잔류물에 3% 메탄을 - 메틸렌클로로라이드를 용출액으로 하여 실리카컬럼크로마토 그래피를 수행하고, 용출물을 농축하여 화합물(III-1) 900mg (수율 : 90%)를 수득한다.

융점 : 150∼152℃

IR (film) : 3400 cm^-1

¹HNMR(CDCl₃)δ:

1.40∼3.20(m,10H); 3.55(bs,1H); 4.21(bs,1H); 7.05∼7.50(m,15H)

(2) 수성 CF₃COOH 5.0㎖ 에 화합물(III-1) 1g을 용해한 용액을 수욕상에서 가열한다. 냉각후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층을 C-HCl과 혼합한 다음 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 에테르로 세척하고 여과에 의하여 수집하여 흡습성 결정으로서 화합물(Ia-1) 320mg (수율 : 70%)을 수득한다.

융점 : 119∼120℃

¹HNMR (D₆-DMSO)δ:

1.5∼1.9 (m,4H); 2.6∼3.5 (m,6H); 3.7∼4.2 (m,2H); 4.30 (brs,1H); 8.90 (brs,1H); 9.55(brs,1H)

실시예 2

(1R^*,5S^*)-6-옥소-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-2)

수성CF₃COOH 6㎖에 화합물 (II-1) 750mg을 용해한 용액을 수욕상에서 가열한다. 냉각후, 혼합물을 C-HCl 및 에틸아세테이트의 순서로 추출한다. 수득된 수층을 감압농축하여 오일상의 화합물(Ia-2) 349mg을 수득한다.

IR(film): 2900, 2700, 1730 cm-¹

¹HNMR(CD₃OD)δ: 1.40∼3.60(m,10H)

실시예 3

(1R^*,5S^*6S^*)-6-아세틸아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-3)

(1) 메탄올-메틸렌클로라이드(1:1v/v)20㎖에 화합물(II-1)2g을 용해한 용액에 NH₂OH-HCl 570mg 및 소륨아세테이트 670mg을 가하고, 혼합물을 수욕상에서 환류한다.

냉각후, 혼합물을 수성 NaHCO₃와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음, 농축하여 오일상의 화합물(III-2) 2.0g을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.70∼3.40(m,10H); 7.05∼7.55(m,15H); 8.20(br,1H)

(2) 건조 THF에 화합물 (III-2) 1.4g을 용해시킨 용액에 LiAlH4 280mg을 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각후, 용액을 물과 혼합하고 여과한다. 여액을 농축하고 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 증발시켜 오일상의 목적 화합물(III-3)910mg을 수득한다.

(3) 건조 메틸렌클로라이드 18㎖에 화합물(III-3) 910mg을 용해시킨 용액에 Et3N 780mg을 가하고, 계속해서 건조 메틸렌클로라이드 2㎖을 아세틸클로라이드 400mg을 용해시킨 용액을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 수성 NaHO₃와 교반한 후, 메틸렌클로로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 농축한다. 잔류물에 2% 메탄올-메틸렌클로라이드를 용출액으로 하여서 실리카겔컬럼크로마토그래티를 수행하여 목적 물질을 수득한다. 수득한 물질을 에틸 아세트테이트-이소프로필에테르로 재결정하여 화합물(III-4) 780mg을 수득한다.

융점 : 230∼240℃

IR(Nujol): 3240, 1630 cm-1

1HNMR (CDCl₃)δ:

1.10∼2.80(m,10H); 1.95(s,3H); 4.20(m,1H); 5.80(m,1H); 7.10∼7.70(m,15H)

(4) 수성 CF3COOH 10㎖에 화합물(III-4) 740㎖을 용해시킨 용액을 수용상에서 가열한다. 냉각후, 용액을 C-HCl 및 에틸 아세테이트를 추출한다. 수층을 감압 농축하여 오일상의 목적화합물(Ia-3) 400mg을 수득한다.

¹HNMR (D6-DMSO)δ:

1.00∼3.50(m,10H); 1.85(s,3H); 4.10(brs,1H); 8.25(brs,1H); 9.60(brs,2H)

실시예 4

(1R^*,5S^*6S^*)-6-(N-메틸아세틸아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-4)

(1)건조 DMF 8㎖에 화합물(II-2) 800mg을 용해시킨 용액에 NaH(광유중에 분산시킨 60% 분산액)를 교반하며 가하고, 혼합물 10분간 정치시킨다. 반응혼합물을 MeI 430mg과 혼합하고 50℃에서 15분간 교반한 후, 감압 농축한다. 생성된 잔류물을 물과 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 3% 메탄올-메틸렌클로라이드를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 화합물(III-5) 800mg을 수득한다.

IR(film): 1675, 1640 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.30∼3.20(m,11H); 1.98(s,3H); 2.78(s,3H); 6.70∼7.90(m,15H)

(2) 수성 CF₃COOH 10㎖에 화합물(III-5) 800mg을 용해시킨 용액을 수욕상에서 가열한다. 냉각후 혼합물을 C-HCl과 혼합하고 에테르로 세척한다. 수층을 감압 농축하여 오일상의 목적화합물(Ia-4) 400mg을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.70∼3.90(m,10H); 2.42(s,3H); 3.28(s,3H); 4.40(brs,1H)

실시예 5

(1R^*,5S^*6S^*)-6-아미노-5-히드록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-5)

(1) 28% 수성암모니아 8㎖ 및 메탄올 6㎖에 화합물(II-2) 415mg 용해시킨 용액을 실온에서 17시간동안 정치시킨다. 혼합물을 감압농축하여 조 아미노알코올(III-6) 463mg을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.22∼1.65(m,1H); 1.46(s,9H); 1.65∼2.20(m,6H); 2.29∼2.45(m,1H); 3.16∼3.40(m,3H); 3.51∼3.77(m,2H)

(2) 2.5M 염산-에틸아세테이트 15㎖ 중의 화합물(III-6) 400mg의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 감압농축하여 목적화합물(Ia-5)를 정량적으로 수득한다.

¹HNMR(CD₃OD)δ:

1.45∼2.40(m,4H); 2.52∼2.96(m,1H); 3.01∼3.97(m,5H)

실시예 6

(1R^*,5R^*6R^*)-6-아미노-5-히드록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-6)

(1) 화합물(II-3) 430mg, 28% 수성암모니아 8㎖ 및 메탄올 6㎖의 용액을 실온에서 6일동안 정치시키고 감압농축하여 조아미노알코올(III-7) 468mg을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.10∼2.28(m,6H); 1.46(s,9H); 2.37∼2.79(m,2H); 3.01∼4.08(m,5H)

(2) 2.5M HCl-에틸아세트테이트 20㎖에 화합물(III-7) 468mg을 용해시킨 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 감압농축하여 목적화합물(Ia-6)을 정량적으로 수득한다.

¹HNMR(CD₃OD)δ:

1.40∼2.36(m,4H); 2.70∼4.38(m,6H)

실시예 7

6-아미노메틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-7)

(1) 화합물(II-4) 3.4g, 소듐시아나이드 6.0g DMSO 25㎖ 및 HMPA 5㎖의 혼합물을 가열하에 140℃에서 7시간 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 따르고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 씻고 MgSO₄로 건조한 후 감압농축한다. 잔류물에 톨루엔-에틸아세테이트(4:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 시아노 화합물(III-8) 705mg(수율 : 20%)을 수득하며, 용출액으로 톨루엔-에틸아세테이트 (10:1v/v)를 사용하여 고리형올레핀(III-9) 1.67g (수율:56%)을 수득한다.

화합물(III-8)

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.42∼2.18(m,3H); 2.72∼3.06(m,3H); 3.20∼3.48(m,1H); 3.48∼3.84(m,3H); 5.14(s,2H); 7.27∼7.46(m,5H)

화합물(Ⅲ-9)

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

2.11∼2.32(m,1H); 2.48∼2.65(m,1H); 2.78∼3.15(m,2H); 2.27∼3.81(m,4H); 5.47∼5.76(m,2H); 7.38∼7.52(m,5H)

(2) 에탄올 50㎖에 시아노화합물(III-8) 950㎖을 용해시킨 용액을 대기압하 실온에서 10% Pd-C 600mg을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 제거한 후, 여액을 감압농축한다. 수득된 잔류물을 에테르 10㎖에 용해하고, 이 용액을 에테르 10㎖에 LiAlH4 266mg을 현탁시킨 현탁액 중에 따르고 10℃이하에서 교반한다. 이 현탁액을 실온에서 3시간 교반하고, 1시간동안 가열하 환류하고 물 450mg을 함유하는 THF 10㎖와 혼합한다. 혼합물을 여과없이 침전된 무기 고형물을 제거하고 여액을 감압농축하여 목적화합물(Ia-7) 351mg (수율:71%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.04∼2.07 (m,9H); 2.31∼2.44 (m,1H); 2.49∼2.70 (m,3H); 2.75 (d,2H,J=7,6Hz); 2.85∼3.07 (m,1H); 3.18∼3.32 (m,1H)

실시예 8

(1R^*,5S^*)-7-아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-8)

(1) 화합물(II-5) 409mg 소듐 아지드 235mg, 물 1㎖ 및 DMF 5㎖의 혼합물을 120℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수 중에 따르고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조한후, 감압농축하여 목적하는 아지도(III-10) 326mg(수율:94%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.46∼1.64(m,2H); 2.14∼2.32(m,2H); 2.53∼2.78(m,2H); 3.30∼4.49(m,2H); 4.49∼4.68(m,2H); 3.83∼4.01(m,1H); 5.13(s,2H); 7.30∼7.43(m,5H)

(2) 화합물(III-10) 320mg을 메탄올 25㎖에 용해시킨 용액을 5기압하에 실온에서 10% Pd-C 200mg을 사용하여 수소화한다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 감압농축하여 목적화합물(Ia-8) 175mg을 수득한다.

실시예 9

(1R^*,5R^*6S^*)-6-아세틸아미도-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-9)

(1) 화합물(II-6) 2.15g, 무수히드라진 648mg, 에탄올 70㎖ 및 1,4-디옥산 70㎖의 혼합물을 49시간동안 가열하 환류한다. 냉각후, 생성된 침전을 여거하고 여액을 감압농축하여 목적하는 아민(III-11) 1.55g (수율:97%)을 수득한다.

(2) 정제하지 않은 채로, 아민(III-11)을 메틸렌클로라이드 50㎖에 용해한다. 이 용액에 트리에틸아민 638mg 및 아세틸클로라이드 495mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응혼합물을 수성 NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한후 감압농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 목적하는 아세트(III-12) 1.26(수율:73%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.32∼1.53(m,2H); 1.57∼1.78(m,1H); 1.83∼2.24(m,5H); 1.95(s,3H); 2.34∼2.57(m,2H); 2.70∼2.83(m,1H); 4.23∼4.40(m,1H); 5.27∼2.83(m,1H); 4.23∼4.40(m,1H); 5.27∼5.47(m,1H); 7.09∼7.57(m,15H)

(3) 수성 CF₃COOH 20㎖에 아세트아미드(III-12) 1.24g을 용해시킨 용액을 실온에서 10분간 교반하고 과량의 물을 가한다. 수층을 에틸아세테이트로 세척하고 감압농축한다. 잔류물을 포화된 수성 NaOH와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 목적하는 아민(Ia-9) 417mg(수율:80%)을

수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.22∼1.61(m,2H); 1.84∼2.06(m,2H); 1.91(s,3H); 2.29∼2.45(m,1H); 2.54∼2.97(m,5H); 3.73∼3.87(m,1H)

실시예 10

(1R^*,5S^*)-1-아세틸아미도메틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-10)

(1) 건조 THF 50㎖에 아미드(II-7) 1.2g을 용해시킨 용액에 LiAlH₄360mg을 가하고, 혼합물을 0.5시간동안 환류한다. 혼합물을 빙냉하에 물 0.7㎖와 혼합하고 여과한 후, 여액을 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해하고, Na₂SO₄로 건조한후 농축하여 오일상의 목적화합물(III-13) 930mg을 수득한다.

IR (film) : 3350 cm-1

(2) 건조 메틸렌클로라이드 18㎖에 아민(III-13) 930mg 및 Et3N 760mg를 용해시킨 용액에 메틸렌클로라이드 2㎖에 CH3COCl 400mg을 용해시킨 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한후 감압농축하여 오일상의 목적화합물(III-14) 930mg을 수득한다.

IR (film) : 3280, 1650 cm-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.10∼ 2.70(m,11H); 1.95(s,3H); 3.30(d,J=6Hz,2H); 5.90(brs,1H); 7.10∼7.58(m,15H)

(3) 수성 CF3COOH 10㎖에 아미드(III-14) 930㎎을 용해시킨 용액을 수용상에서 가열한다. 냉각후, 혼합물을 에틸에세테이트로 추출하고 수층을 감압농축하여 오일상의 화합물(Ia-10) 470㎎을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.50∼2.00(m,6H); 2.15(s,3H); 2.60∼2.70(m,1H); 2.90∼3.60(m,4H); 3.40 (s,2H)

실시예 11

(1R^*,5R^*)-1-(N-포르밀-N-메틸아미노메틸)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-11)

(1) 건조 TEF 50㎖에 아미드(II-8) 1.3g을 용해시킨 용액에 LiAlH4 370㎎을 가하고, 혼합물을 30분동안 환류한다.

냉각후, 혼합물을 물 0.7㎖와 혼합하고 여과한다. 여액을 건조하고 농축하여 오일상의 목적화합물(III-15) 1.2g을 수득한다.

IR (film) : 3400, 1590, 1485 1450 cm-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.30∼2.38(m,14H); 3.40∼3.90(m,2H); 7.00∼7.60(m,15H); 8.00(brs,1H)

(2) 건조 메틸렌클로라이드 20㎖에 화합물(III-15) 1.2g을 용해한 용액에 Et3N 950㎎ 및 아세트산-포름산 무수물 830㎎을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 정치시킨다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트-n-헥산(1:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래키를 수행하여 오일상의 목적화합물(III-16) 590을 수득한다.

IR (film) : 1675,1485,1450 cm-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.45∼2.40(m,1H); 2.83(s,3H); 3.14∼3.60(d,d,J=9Hz,1H); 3.15∼3.29(d,d,J=9Hz,J1=9Hz,1H); 7.16∼7.50(m,15H); 8.03(s,1H)

(3) 수성 CF₃COOH 10㎖에 화합물(III-16) 590㎎을 용해시킨 용액을 50℃에서 5분간 가열한다. 냉각후, 혼합물을 에릴아세테이트로 추출하고 수층을 감압농축하여 오일상의 목적화합물(Ia-11) 400㎎을 수득한다.

IR (film) : 3420,1660 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.50∼3.70(m,13H); 2.92(s,3H); 8.10(s,1H)

실시예 12

(1R^*,5R^*)-1-에톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-12)

(1) 에탄올 25㎖에 화합물(II-9) 1.7g을 용해한 용액을 2시간동안 환류하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:5v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 목적화합물(III-17)을 수득한다.

IR (film) : 3320,1710 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.00∼2.65(m,1H); 1.20(t, J=7.5Hz,3H); 4.03(q,J=7.5,2H); 4.97(s,1H); 7.05∼7.60(m,15H)

(2) 수성 CF3COOH 10㎖에 화합물(III-17) 1.5g을 용해한 용액을 수용상에서 가열한다. 냉각후, 혼합물을 에테르로 추출하고 수층을 감압농축하여 오일상의 목적화합물(Ia-12) 640㎎을 수득한다.

IR (film) : 3200,1700 cm^-1

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.24(t,J=7.5Hz,3H); 1.50∼2.10(m,6H); 2.75∼2.95(m,2H); 3.15 (d,J=12.5Hz,1H); 3.69(d,J=12.5Hz,1H); 3.70∼3.80(m,1H); 4.10(q,J=7.5Hz,2H)

실시예 13

(1R^*,5R^*)-1-(N-포르밀-N-에틸아미노메틸)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(Ia-13)

(1)건조 TEF 50㎖에 아미드(II-10) 2.25g을 용해시킨 용액에 LiAlH4 600㎎을 가하고, 혼합물을 15분동안 환류한다. 냉각후, 용액을 물 1.2㎖와 혼합하고 여과한 후, 여액을 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해하고, Na2SO4로 건조한 후 농축하여 오일상의 목적화합물(III-18) 2.0g을 수득한다.

IR (film) : 3300,1482,1442 cm^-1

(2) 건조 메틸렌클로라이드 22㎖에 아민(III-13) 2.16g을 용해한 용액에 Et3N 1.59g 및 아세트산-포름산무수물 700㎎을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 15분간 정치시킨다. 혼합물을 수성 NaHCO₃와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한후, 유기층을 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:2v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 목적화합물(III-19) 1.48g을 수득한다.

IR (film) : 1660 cm^-1

(3) 수성 CF₃COOH 13.8㎖에 화합물(III-19) 1.38g을 용해시킨 용액을 수욕상에서 가열한다. 냉각후, 혼합물을 에틸아세테이트로 세척하고 수층을 감압농축하여 오일상의 화합물(Ia-13) 790㎎을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.22(t,J=7.5Hz,3H); 1.50∼2.10(m,6H); 2.50∼2.68(m,1H); 2.94∼3.68(m,8H); 8.21(s,1H);

실시예 14

(1R^*,2S^*,6R^*)-1-아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난(Ia-14)

메탄올 18㎖에 아지드(II-12) 360㎎을 용해한 용액을 5기압하에 10% Pd-C 360㎎으로 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축하여 오일상의화합물 152㎎을 수득한다. HCL-MeOH로 처리하여 화합물(Ia-14)를 결정으로서 수득한다.

융점 : 265∼269℃

IR (film) : 3250,2900,1650 cm^-1

IR (film) : 3380,3000,-2500,1595,1500 cm^-1

실시예 15

(1R^*,2S^*,6S^*)-2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메닐아미노)-8-아자비시클로[4,3,0]노난(Ia-15)

(1) 화합물(II-12) 608㎎, 트리페닐포스핀 637㎎, TEF 30㎖ 및 물 3㎖의 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하며 가열한 다음, 감압농축한다. 잔류물을 d-HCl로 추출하고 수층을 에테르로 세척한 다음, 탄산 칼륨 수용액으로 염기성으로 하고 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압농축하여 목적화합물(III-20) 44㎎ (수율 : 80%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.03∼1.78(m,8H); 2.32∼2.45(m,2H); 3.12∼3.69(m,5H); 5.11(d,1H,J=13Hz); 5.15(d,1H,J=Hz); 7.24∼7.74(m,5H)

(2) 메틸렌클로라이드 20㎖에 화합물(III-20) 440㎎을 용해한 용액에 디-t-부틸-디카르보네이트 422㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간동안 정치시키고, 톨루엔-에틸아세테이트 (4:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(III-21) 387㎎ (수율 : 64%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.09∼1.38(m,1H); 1.44(s,9H); 1.48∼1.68(m,4H); 1.80∼2.06(m,2H); 2.30∼2.54(m,1Hz); 3.18∼3.63(m,5H); 4.30∼4.48(m,1H); 5.02∼5.23(m,2H); 7.15∼7.43(m,5H)

(3) DMF 10㎖에 화합물(III-21) 380㎎을 용해한 용액에 60% 수소화나트륨 45㎎ 및 요오드화 메틸 158㎎을 가한후, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수중에 따르고, 혼합물을 에테르로 추출한다.

에테르층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압농축한다. 잔류물에 톤루엔-에틸아세테이트 (1:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(III-122) 381㎎ (수율 : 97%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.27∼1.78(m,15H); 2.02∼2.28(m,1H); 2.46∼2.70(m,4H); 3.17∼3.58(m,4H); 3.67∼4.00(m,1H); 4.99∼5.27(m,2H); 7.13∼7.57(m,5H)

(4) 메탄올 30㎖에 화합물(III-22) 375㎎을 용해한 용액을 실은 대기압하에서 10% Pd-C 200㎎으로 수소화한다. 촉매를 여거한 후, 여액을 감압농축하여 목적화합물(Ia-15) 226㎎ (수율 :92%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.22∼1.74(m,14H); 1.87∼2.60(m,4H); 2.67∼3.01(m,7H); 3.86∼4.06(m,1H); 3.67∼4.00(m,1H)

실시예 16

(1R^*,2R^*,6S^*)-2-포르밀아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난(Ia-16)

(1R^*,2S^*,6S^*)-2-포르밀아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난(Ia-17)

(1) 메틸렌클로라이드 65㎖에 화합물(II-11) 6.5g을 용해한 용액에 NH2OH·HCl 1.76g 및 10% NaOH 65㎖를 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분간 가열한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물과 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층은 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 화합물(III-23) 6.6g을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.0∼1.80(m,4H); 1.90∼3.10(m,1H); 7.05∼7.67(m,15H)

IR (CHCl3) : 3560∼3100, 890 cm^-1

(2) 건조 TEF 172㎖에 LiAlH4 1.72g을 용해한 용액에 건조 TEF 90㎖에 화합물(III-23) 9g을 용해한 용액을 가하고, 혼합물을 30분간 환류한다. 혼합물을 비냉하에서 수성 TEF 36.3㎖와 혼합하고 여과한 후, 여액을 농축하여 아민 8.35을 수득한다. 이것을 건조메틸렌클로라이드 83.5㎖에 용해하고, 혼합물을 Et3N 6.6g 및 아세트산-포름산무수물 3.84g가 빙냉하에 혼합하고 실온에서 30분간 교반한다. 용액을 물과 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 n-헥산-에틸아세테이트 (1:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(III-24) 3.6g 및 화합물(III-25) 1.0g을 수득한다.

화합물(III-24) : 융점 166∼167℃

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.07∼2.38(m,8H); 2.50∼2.96(m,4H); 3.88∼4.31(m,1H); 5.20∼5.60(m,1H); 7.01∼7.67(m,15H); 8.05(s,1H)

IR (Nujol) : 3230,1650,710 cm^-1

화합물(III-25) : 융점 235∼236℃

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.25∼2.13(m,6H); 2.15∼2.45(m,2H); 2.5∼3.0(m,4H); 3.98 .3(m,1H); 5.05∼5.38(m,1H); 6.98∼7.68(m,15H);

8.13(s,1H)

IR (Nujol) : 3250,1640,690 cm^-1

(3) 수성 CF₃COOH 10㎖에 화합물(III-24) 1.1g을 용해한 용액을 빙냉하에서 5분간 교반하고 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 농축하여 화합물((Ia-16) 750㎎을 수득한다. 융점 127∼130℃

¹HNMR (CD₃OD)δ:

2.35∼2.52(m,1H); 2.79∼2.98(m,1H); 3.10∼3.40(m,5H); 4.15∼4.28(m,1H); 8.09(s,1H);

IR (Nujol) : 3225,1690 cm^-1

(3') 수성 CF3COOH 8㎖에 화합물(III-25) 850㎎을 용해한 용액을 빙냉하에서 5분간 교반하고 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 농축하여 화합물((Ia-17) 750㎎을 수득한다. 융점 230∼232℃

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.20∼1.78(m,5H); 1.80∼1.90(m,1H); 2.10∼2.26(m,15H); 4.15∼4.28(m,1H); 2.51∼2.70(m,1H); 3.10∼3.40(m,5H); 3.68∼3.81(m,1H); 8.08(s,1H)

IR (Nujol) : 3250,1675,1650 cm^-1

실시예 17

(1R^*,2R^*,6S^*)-2-(N-메틸포르밀아노)-8-아자비시클로[4,3,0]노난(Ia-18)

(1) 건조 DMF 10㎖에 화합물(III-24) 1.0g을 용해한 용액에 60% NaH 415㎎ 및 MeI 117mg 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 빙수와 혼합하고 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축하여 화합물(III-26) 1.1g을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

0.70∼2.18(m,18H); 2.25(s,3H); 2.91(s); 2.50∼3.10(m,4H); 3.18∼3.51(m,1H);7.10∼7.67(m,15H); 8.00(s,1H); 8.02(s)

IR (CDCl₃) : 1660,900 cm^-1

(2) 수성 CF₃COOH 10㎖에 화합물(III-26) 1.1g을 용해한 용액을 빙냉하에서 5분간 교반한다. 반응혼합물 에틸아세테이트로 세척하고, 수층을 농축하여 화합물(Ia-18) 660㎎을 수득한다.

IR (Nujol) : 1780,1680,1640 cm-1

실시예 18

(1R^*,2R^*,6S^*)-2-아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난(Ia-19)

c.HCl 10㎖ 중의 화합물(III-24) 570㎎의 혼합물을 130℃에서 1시간동안 가열하고 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 감압농축하여 화합물(Ia-19) 258㎎을 수득한다. 융점 280∼285℃

¹HNMR (DMSO)δ:

1.13∼1.55(m,3H); 1.65∼1.83(m,2H); 2.22∼2.43(m,1H); 2.58∼2.78(m,1H); 2.93∼3.03(m,1H); 3.04∼3.25(m,3H); 3.33∼3.50(m,1H); 8.42(bs,3H); 9.70(bs,1H); 9.82(broda s,1H)

IR (Nujol) : 3375,3300,1500 cm^-1

실시예 19

(1R^*,2S^*,7S^*)-2-포르밀아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(Ia-20)

(1R^*,2R^*,7R^*)-2-포르밀아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(Ia-21)

(1) 메틸렌클로라이드 31㎖에 화합물(II-13) 3.1g을 용해한 용액에 NH2OH-HCl 1.08g, 10% NaOH 9.5㎖ 및 메탄올 50㎖의 혼합물을 가한 후, 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하고 농축한다. 생성된 잔류물을빙수화 혼합하고 농축한다. 잔류물을 빙수와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 전

조한 후, 농축하여 화합물(III-27) 3.1g을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

0.9∼1.95(m,10H); 2.10∼3.20(m,4H); 7.05∼7.60(m,15H)

IR (film) : 3600,3150 cm^-1

(2) 건조 TEF 70㎖에 LiAlH4 1.29g을 용해한 용액에 화합물(III-27) 3.5g을 건조 TEF 35㎖에 용해한 용액을 가하고, 혼합물을 4.5시간동안 환류한다. 이 용액을 수성 TEF 27.5㎖와 빙냉하에서 점차로 혼합하고 여과한다.

여액을 농축하여 아민 3.05g을 수득하고, 이것을 건조메틸렌클로라이드 30㎖에 용해한다. 혼합물을 Et3N 2.34g 및 아세트산-포름산무수물 1.36g과 빙냉하에 혼합하고, 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 빙수와 혼합하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 n-헥산-에틸아세테이트(1:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(III-28) 1.7g 및 화합물(III-29) 200㎎을 수득한다.

화합물(III-28)

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.10∼1.30(m,2H); 1.35∼1.96(m,8H); 2.20∼2.40(m,1H); 2.80∼3.20(m,2H); 3.65∼3.85(m,1H); 5.30∼5.48(m,1H); 7.10∼7.55(m,15H); 7.99,8.01(각각s,1H)

IR (Nujol) : 3275,1650 cm^-1

화합물(III-29)

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.10∼1.50(m,6H); 1.65∼1.85(2H); 1.90∼2.02(m,2H); 2.35∼2.65(m,2H); 2.70∼3.00(m,2H); 4.15∼4.35(m,1H); 7.95,8.37(각각s,1H)

IR (CHCl3) : 1670,900 cm^-1

(3) 수성 CF₃COOH 8㎖에 화합물(III-28) 800㎎을 용해한 용액을 빙냉하에서 5분간 교반하고 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 농축하여 화합물(Ia-20) 535㎎을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.25∼2.00(m,8H); 2.45∼2.70(m,2H); 2.85∼3.15(m,2H); 3.40∼3.64(m,2H); 3.90∼4.10(m,1H); 8.01,8.10(각각s,1H)

(3') 수성 CF₃COOH 2㎖에 화합물(III-29) 800㎎을 용해한 용액을 빙냉하에서 5분간 교반하고 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 농축하여 화합물(Ia-21) 130㎖을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.35∼2.00(m,7H); 2.47∼2.70(m,1H); 2.73∼3.03(m,2H); 3.06∼3.25(m,1H); 3.36∼3.60(m,3H); 4.30∼4.45(m,1H); 8.10,7.13(각각s,1H)

IR (film) : 1770,1670 cm^-1

실시예 20

(1R^*,2S^*,7S^*)-2-아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(Ia-22)

메탄올 20㎖에 화합물 (II-14) 450㎎을 용해한 용액을 5기압하에서 10% Pd-C 450㎎으로 수소화하여 목적화합물(Ia-22) 200㎎을 수득한다.

IR (film) : 3250,1550,1422 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.20∼2.00(m,10H); 2.30∼3.80(m,5H)

실시예 21

(1R^*,2S^*,7R^*)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(Ia-23)

(1) 화합물 (II-14) 800㎎, TEF 30㎖, 물 3㎖ 및 Ph3P 908㎎의 혼합물 120℃에서 2시간동안 가열하고 농축한다. 수득된 잔류물을 6N.HCl과 혼합하고 여과한다. 여액을 에틸아세테이트로 세척하고 감압하 증발시켜 화합물(III-30) 730㎎을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.25∼2.25(m,9H); 2.95∼3.32(m,4H); 3.67∼3.97(m,2H); 5.11(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

IR (Nujol) : 3100∼2600,1685, 1150 cm^-1

(2) 메틸렌클로라이드 30㎖에 화합물(III-30) 720㎎을 용해한 용액에 Et3N 227㎎ 및 디-t-부틸디카르보네이트 645㎎을 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열하고 농축한다. 잔류물에 메틸렌클로라이드 내지 2% 메탄올-메틸렌클로라이드를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물 (III-31) 820㎎을 수

득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.45(s,9H); 1.20∼2.15(m,10H); 2.92∼3.05(m,1H); 3.15∼3.30(m,1H); 3.52(bs,1H); 3.65∼3.90(m,2H); 4.45(bs,1H); 5.12(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

IR (Nujol) : 3365,1705,1680,1160 cm^-1

(3) 메탄올 30㎖중에 화합물(III-31) 400㎎을 용해한 용액을 10% Pd-C 200㎎으로 수소화한다. 촉매제거후, 여액을 농축하여 화합물(Ia-23) 250㎎을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.44(s,9H); 1.10∼2.00(m,10H); 2.45∼2.60(m,1H); 2.75∼2.90(m,1H); 3.10∼3.27(m,2H); 3.40∼3.65(m,1H); 4.49(bs,1H)

IR (CHCl3) : 3420,1695, 1160 cm^-1

실시예 22

(1R^*,2S^*,7R^*)-2-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미도-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(Ia-24)

(1) 건조 DMF 4㎖에 화합물(III-31) 400㎎을 용해한 용액에 60% NaH 49㎎ 및 MeI 175㎎을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 빙수와 혼합하고 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축하여 화합물(III-32) 410㎎ 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.44(s,9H); 1.20∼2.25(m,9H); 2.70∼2.83(m,3H); 2.88∼3.40(m,3H); 3.45∼4.15(m,3H); 5.11(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

IR (film) : 1680∼1130 cm^-1

(2) 메탄올 20㎖에 화합물(III-32) 410㎎을 용해한 용액을 10% Pd-C 200㎎으로 수소화한다. 촉매제거후, 여액을 농축하여 화합물(Ia-24) 270㎎을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.45(s,9H); 1.20∼2.240m,10H); 2.65∼3.00(4H); 3.15∼4.10(m,5H);

IR (CHCl3) : 1670∼1140 cm^-1

실시예 23

(1R^*,2S^*,7R^*)-2-(N-메틸포르밀아미도)-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(Ia-25)

(1) 건조 DMF 3㎖에 화합물 (III-28) 600㎎을 용해한 60% NaH 68㎎ 및 CH3I 240㎎을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 빙수와 혼합하고 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조한 후 농축하여 화합물 (III-29) 650㎎을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.10∼1.90(m,10H); 2.20∼2.45(m,1H); 2.50∼2.64(m,1H); 2.71(s,3H); 2.74(s); 2.65∼2.83(1H); 2.85∼3.20(m,2H); 2.65∼2.83(1H); 2.85∼3.20(m,2H); 7.08∼7.53(m,15H); 7.85,7.88(각각 s,1H)

(2) 수성 CF₃COOH 8㎖에 화합물(III-29) 650㎎을 용매한 용액을 빙냉하에 5분간 교반하고 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 농축하여 화합물(Ia-25) 450㎎을 수득한다.

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.25∼2.00(m,7H); 2.40∼2.65(m,10H); 2.278(s,3H); 2.91(s); 2.75∼3.03(m,3H); 3.25∼3.43(m,1H); 3.80∼7.52(m,3H); 4.35∼4.80(m); 7.99,8.15(각각 s,1H)

실시예 24

4-아미노옥타히드로인돌 (Ia-26)

(1) 메탄올 30㎖에 화합물(II-14) 1.3g을 용해한 용액을 10% Pd-C 800㎎으로 수소화한다. 촉매제거후, 여액을 감압농축하여 오일상의 화합물(III-30)을 수득한다.

(2) 아세트산무수물 20㎖에 화합물(III-30)을 용해한 용액을 수욕상으로 10분간 가열하고 농축한다. 잔류물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 10% 메탄올-에틸아세테이트를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 화합물(III-31) 540㎎을 수득한다.

IR (film) : 3270,1610,1540,1425,785 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.20∼2.30(m,9H); 3.30∼3.50(m,4H); 6.10(brs,11H)

(3) c-HCl 20㎖에 화합물(III-31) 530㎎을 용해한 용액을 130℃에서 11시간동안 환류한다. 냉각후, 혼합물을 여과하여 생성된 벤조산을 제거하고, 여액을 감압농축한다. 잔류물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메탄올-메틸렌클로라이드(1:1v/v)추출한다. 수층을 농축하여 오일상의 목적화합물(Ia-26) 109㎎을 수득한다.

IR (film) : 3350,1595 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.00∼2.00(m,12H); 2.42∼2.60(m,1H); 2.90∼3.20(m,3H)

참고예 1

(1R^*,5R^*,6S^*)-N-트리틸-6-옥소-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-1)

시클로펜테논1 2.1g 및 3-트리페닐메틸-5-옥사졸리디논 2 9.2g [참고 : Bull. Chem. Soc. Jpm.,60 4079∼4089(1987)]을 톨루엔 100㎖에 용해한 용액을 41시간동안 환류하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:5v/v)을 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 잔류물을 수득하고, 이것을 이소프로필에테르로 재결정하여 화합물 (II-1) 5g(수율 : 55%)을 결정으로서 수득한다. 융점 157∼158℃

IR (Nujol) : 1735 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.55∼3.30(m,10H); 7.05∼7.49(m,15H)

참고예 2

(1R^*,5S^*,6S^*)-5,6-에폭시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-2) 및

(1R^*,5R^*,6R^*)-5,6-에폭시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-3)

(1) 7-옥소-3-트리틸-3-아자비시클로[3,3,0]-옥탄 3 3g을 수성 CF3COOH 30㎖에 용해한 용핵을 실온에서 5분간 교반한다. 혼합물을 과량의 물에 따르고, 수층을 에틸아세테이트로 세척하고 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 50㎖에 용해하고, 이 용액을 Et3N 1.24g (12mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 2.67g(11mmol)과 혼합하고 실온에서 5분간 교반한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 톨루엔-에틸아세테이트(3:1v/v)를 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 7-옥소-3-t-부틸옥시카르보닐-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄 4 1.5g(수율 : 82%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.45(s,9H); 1.75∼1.95(m,1H); 2.07∼2.28(m,1H); 2.32∼2.43(m,2H); 2.68∼2.79(m,1H); 2.94∼3.20(m,2H); 3.44∼4.74(m,3H)

(2) 케톤 4 1.5g을 에탄올 15㎖에 용해한 용액에 NaBH₄504㎎을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 아세트산 및 물과 혼합하고, 용애을 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 톨루엔-에틸아세테이트(1:1v/v)를 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 5 1.50g(수율 : 100%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.46(s,9H); 1.53∼2.18(m,4H); 1.65(s,1H,OH); 2.48∼2.90(m,2H); 3.10∼3.68(m,4H); 4.05∼4.15(m,0.2H*1); 4.22∼4.33(m,0.8H*2);

*1 :α-이성체의 CH-O

*2 :β-이성체의 CH-O

(3)건조피리딘 15㎖에 알코올 5 1.51그(6.6mmol)을 용해한 용액에 p-톨루엔술포닌클로라이드 1.39g(7.3mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 66시간동안 정치시킨다. 혼합물을 농축하고 수득된 잔류물을 빙수 및 탄산수소나트륨과 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 톨루엔-에틸아세테이트(4:1v/v)를 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 토실레이트 6 2.18g(수율 : 94%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.43(s,1.8H*3); 1.45(s,7.2*4); 1.50∼1.66(m,1H); 1.70∼2.15(m,3H); 2.45(s,3H); 2.50∼2.84(m,2H); 3.00∼5.58(m,4H); 4.64∼4.72(m,0.2H*5); 4.82∼4.96(m,0.8H*6); 7.34(d,2H); 7.79(d,2H)

*3 :α-토실 이성체의 t-부틸프로톤

*4 :β-토실 이성체의 t-부틸프로톤

*5 :α-이성체의 CH-O

*6 :β-이성체의 CH-O

(4) 건조 DMSO 22㎖ 에토실레이트 6 2.18g을 용해한 용액에 포타슘 t-부톡시디 770㎎을 가하고 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수와 혼합하고 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 톨루엔-에틸아세테이트(10:1v/v)를 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물 7 885㎎ (수율 : 68%), 부산물로서 화합물 8 163㎎ (수율 : 12%) 및 출발물질 9 77㎎ (수율 : 4%)을 수득한다.

화합물 7

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.20∼1.66(m,1H); 1.46(s,9H); 2.05∼2.26(m,1H); 2.47∼2.80(m,3H); 3.04∼3.28(m,1H); 3.72∼3.98(m,3H); 5.45∼5.56(m,1H)

(5) 클로로포름 30㎖에 올레핀 7 870㎎ (4.2mmol)을 용해한 용액에 80% m-클로로퍼벤조산 947㎎(4.4mmol)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조 및 농축한다. 잔류물에 툴로엔-에틸아세테이트(17:3v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 에폭시드(II-2) 433㎎(수율 : 46%) 및 화합물(II-3) 459㎎(수율 : 49%) 수득한다.

화합물(II-2):

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.47(s,9H); 1.52∼2.14(m,4H); 2.45∼2.68(m,1H); 2.88(q,1H,J=11Hz); 3.37∼3.88(m,4H);

화합물(II-3):

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.07∼(m,1H); 1.40∼1.58(m,1H); 1.46(s,9H); 1.76∼1.94(m,1H); 2.18∼2.40(m,2H); 3.04(dd,1H,J=10,11.4Hz); 3.45(dd,1H,J=10.2,12.2Hz); 3.64∼3.88(m,3H)

참고예 3

(1R^*,5R^*,6S^*)-N-벤질옥시카르보닐-6-클로로-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-4)

(1) 수성 CF₃COOH 40㎖ 에케톤(II-1) 10.2g을 용해한 용액을 실온에서 5분간 교반한다. 용액을 과량의 물과 혼합하고 수층을 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 탄산나트륨 20g 및 벤질클로로포트메이트 5.2과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르층을 물로 세척한 후, MgSO₄로 건조하고 농축하여 목적화합물 8 5.66g(수율 : 79%)을 수득한다.

(2) 무수 TEF 43㎖ 에케톤 8 4.28g을 용해한 용액에 -78∼-70℃, 질소대기하에서 L-셀렉트리드 R (L-Selectride R : TEF 중 1M, 25㎖)을 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하에 물 3㎖와 혼합하고 40℃이하에서 31% 과산화수소 11㎖와 혼합한다. 이 용액을 빙수와 혼합하고 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조한 후, 농축하여 목적화합물 9 3.92g(수율 : 91%)을 수득한다.

(3) 사염화탄소 25㎖에 화합물 9 3.90g (14.9mmol) 및 트리페닐포스핀 5.87g (22.4mmol)을 용해한 용액을 1.5시간동안 환류한다. 혼합물에 톨루엔-에틸아세테이트(5:1v/v)를 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 실시하여 목적화합물(II-4) 3.43g(수율 : 82%)을 수득한다.

참고예 4

(1R^*,5S^*,7R^*)-N-벤질옥시카르보닐-7-테실옥시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-5)

(1) TEF 10㎖에 올레핀 10 500㎎을 용해한 용액에 9-보라비시클로[3,3,1]노난(TEF 중 0.5M, 4.5㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각하고, 에탄올 1.2㎖, 6N NaOH 0.4㎖ 및 30% 수성과산화수소 0.8㎖와 혼합한다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한다. 용액을 과량의 탄산수소칼륨수용액과 혼합한 후, 상등액을 MgSO4로 건조하고 농축한다. 잔류물에 톨루엔-에틸아세테이트(1:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 알코올 11 및 12의 혼합물 252㎎(수율 : 98%)을 수득한다.

(2) 메틸렌클로라이드 20㎖에 알코올 11 및 12의 혼합물을 용해한 트리에틸아민 224㎎ 및 메탄술포닐클로라이드 253㎎을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후 감압농축한다. 잔류물에 툴루엔-에틸아세테이트(4:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(II-5) 208㎎(수율 : 30%) 및 화합물 13 465㎎(수율 : 68%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.50∼1.92(m,4H); 2.22∼2.40(m,2H); 2.79∼3.05(m,2H); 3.00(s,3H); 3.23∼3.38(m,2H); 3.52∼3.68(m,2H); 5.12∼5.32(m,1H); 7.28∼7.45(m,5H)

참고예 5

(1R^*,5R^*,6S^*)-6-프탈이미도-3-트리틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-6)

TEF 10㎖에 화합물(III-1) 1g, 트리페닐포스핀 710㎎ 및 프탈이미드 3.98g을 용해한 용액에 디에틸 아조디카르복실산 471㎎을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 에테르-톨루엔으로 추출한다. 유기층을 농축하고, 잔류물에 n-헥산-에틸아세티이트(5:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(II-6) 953㎎ (수율 : 71%)을 수득한다.

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.48∼2.95(m,10H); 4.76∼4.93(m,1H); 7.11∼7.89(m,19H);

참고예 6

(1R^*,5R*)-3-트리틸-1-카르바모일-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-7)

(1) 건조 톨루엔 100㎖ 에 메틸2-시클로펜텐카르복실테이트[참고 : J. Org. Chem. 35 (1970) 3352] 14 4.5g 및 3-(트리페닐메틸)-5-옥사졸리디논 2 11.8g을 용해한 용액을 45시간동안 환류하고 농축한다. 잔류물에 메틸렌클로라이드-n-헥산(1:2v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 화합물 15

3.9g을 수득한다.

IR (film) : 1720,1595 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.40∼3.00(m,11H); 3.67(s,3H); 7.00∼7.60(m,15H).

(2) 20% 수성 NaOH 11㎖ 및 에탄올 46㎖에 에스테트 15 2.23g을 용해한 용액을 2시간 동안 환류한다. 용액을 농축하고 빙냉하에 아세트산으로 중화한다. 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 잔류물를 이소프로필알코올로 재결정하여 화합물 16 1.8을 수득한다. 융점 221∼222℃(분해)

IR (Nujol) : 3100∼2500,1685 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.20∼3.05(m,11H); 7.00∼7.55(m,15H); 10.9(br,1H)

(3) 건조메틸렌클로라이드 10㎖에 카르복실산 16 1g을 용해한 용액에 Et3N 790㎎ ClCOOEt 430㎎을 가하고 혼합물을 0.5시간 동안 환류한다. 냉각후, 혼합물을 빙수와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 오일상의 목적화합물 17 1.12g을 수득한다.

IR (film) : 1805,1745 cm^-1

1HNMR (CDCl₃)δ:

1.35(t,J=7.5Hz,3H); 1.20∼2.30(m,8H); 2.60∼3.20(m,3H); 4.34 (q,J=7.5Hz,2H) ; 7.05∼7.60(m,15H)

(4) TEF 13㎖에 화합물 17 1.12g을 용해한 용액에 암모니아 가스를 도입하고, 혼합물을 실온에서 10분간 환류하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세티이트-n-헥산(1:1v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(II-7) 850㎎을 수득한다.

IR (film) : 3300,3160,1670 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.00∼2.40(m,8H); 2.60∼3.20(m,3H); 5.92(brs,1H;)1.20∼2.30(m,8H); 2.60∼3.20(m,3H); 4.34(q,J=7.5Hz,2H); 6.45(brs,1H); 7.10∼7.60(m,15H)

참고예 7

(1R^*,5S^*)-8-트리틸-1-(N-메틸카르바모일)-8-아자비시클로[4,3,0]노난(II-8)

(1) 건조 메틸렌클로라이드 100㎖ 에 메틸1-시클로헥센카르복실레이트 14 5g 및 N-벤질-N-(메톡시메틸)트리 메틸실릴아민 10.2g에 CF3COOH 410㎎ 및 메틸렌클로라이드 10㎖의 혼합물을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 빙냉하에 수성 NaHCO3과 혼합하고 메틸렌클로라이드로추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:5v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 목적화합물 18 1.88g을 수득한다.

IR (film) : 1720,1238 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.20∼2.00(m,8H); 2.60∼2.95(m,5H); 3.60∼3.73(m,2H); 3.68(s,3H); 7.20∼7.32(m,5H)

(2) N-벤질화합물 18 의 메탄올용액에 HCl가스를 도입하고, 과량의 HCl을 증발한다. 잔류물을 5기압하에서 10% Pd-C 1.8%을 사용하여 메탄올 40㎖ 중에서 수소화한다. 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압농축하여 오일상의 목적화합물 19를 정량적으로 수득한다.

IR (film) : 3370,1718 cm^-1

¹HNMR (CD₃OD)δ:

1.20∼2.20(m8H); 2.50∼3.00(m,1H); 3.00∼5.00(m,4H); 3.75(s,3H)

(3) 건조메틸렌클로라이드 34㎖에 화합물 19 1.7g을 용해한 용액에 Et3N 3.6g 및 트리틸 클로라이드 3.3g을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:5v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 목적화합물 20 2.2g을 수득한다.

IR (film) : 1730 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

0.90∼1.80(m,8H); 2.35∼2.95(m,5H); 3.67(s,3H); 7.10∼7.52(m,15H)

(4) 10% NaOH 20㎖ 및 메탄올 60㎖에 화합물 20 2.2g을 용해한 용액을 3시간 환류하고 농축한다. 아세트산 3g와 잔류물을 점차로 혼합하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드루 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 3% 메탄올-메틸렌클로라이드를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 21을 수득한다. 이를 n-헥산으로 재결정하여 화합물 21 1.0.g 결정으로서 수득한다. 융점 104∼106℃

IR (Nujol) : 3300∼2500,1690 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

0.70∼0.90(m,1H); 1.20∼1.60(m,6H); 1.80∼1.95(m,1H); 2.25∼2.52(m,2H); 2.63∼2.70(m,1H); 3.02∼3.16(m,2H); 7.15∼7.55(m,15H); 10.0(br,1H)

(5) 건조메틸렌클로라이드 22㎖에 화합물 21 1.1g 및 Et3N 810㎎을 용해한 용액에 ClCOOEt 440㎎을 가하고, 혼합물을 15분간 환류하고 증발한다. 잔류물을 수성 NaHCO3와 혼합하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축하여 오일상의 화합물 22 1.18g을 수득한다.

IR (film) : 1795,1742,1070,1010 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

0.70∼0.90(m,1H); 1.20∼1.88(m,7H); 1.45(t,J=7.5Hz,3H); 2.35∼2.70(m,3H); 3.00∼3.20(m,2H); 4.40(q,J=7.5Hz, 2H); 7.10∼7.60(m,15H)

(6) TEF 15㎖에 화합물 22 1.18g을 용해한 용액에 빙냉하에 메틸아민을 도입하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 물로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:1v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 화합물(II-8) 500㎎을 수득한다.

IR (film) : 3325,1700 cm^-1

참고예 8

(1R^*,5R^*)-N-트리틸-1-아지도카르보닐-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-9)

DMF 10㎖에 화합물 17 2.12g을 용해한 용액에 물 1㎖ 및 NaN3 910㎎ 을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물을 빙수와 혼합하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한후, 농축하여 화합물(II-9) 1.71g을 수득한다.

IR (film) : 1795,1742,1070,1010 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.00∼3.05(m,11H); 7.00∼7.60(m,15H).

참고예 9

(1R^*,5R^*)-3-트리틸-1-에틸아미노카르보닐-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄(II-10)

TEF 24㎖에 화학물 17 2.36g을 용해한 용액에 에틸아민을 도입하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 농축한다. 잔류물에 수성 NaHCO3를 혼합하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후 농축한다.

IR (film) : 3320,1700,1640 cm^-1

참고예 10

(1R^*,2S^*,6R^*)-8-트리틸-2-옥소-8-아자비시클로[4,3,0]노난(II-11)

건조 톨루엔 155㎖에 2-시클로헥센-1-온 4.5g을 용해한 용액에 3-트리페닐메틸-5-옥사졸리디논 15.5g을 가하고, 혼합물을 64시간동안 환류하고 농축한다. 잔류물에 n-헥산-에틸아세테이트(5:1v/v)를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(II-11) 8.5g을 수득한다.

IR (film) : 1795,1742,1070,1010 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.20∼2.05(m,4H); 2.20∼2.70(m,7H); 2.90∼3.07(m,1H); 7.08∼7.53(m,15H)

참고예 11

(1R^*,2S^*,6R^*)-2-아지도-8-벤질옥시카르보닐-8-아자비시클로[4,3,0]노난(II-112)

(1) 건조 TEF 20㎖ 에케톤(II-11) 1g을 용해한 용액을 아세톤-드라이아이스 내에서 -78℃이하로 냉각하고 L-셀렉티리드 R를 적가하여 혼합한다. 빙욕에서 꺼낸 후, 혼합물을 2시간동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 물과 혼합하고 아세트산으로 산성으로 한후, 용액을 실온에서 15분간 교반하고 수성 NaHCO₃로 염기성으로 하여 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:5v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 화합물 23 920㎎을 수득한다.

¹HNMR (CDCl₃)δ:

0.80∼3.0(m,13H); 4.00(br,1H); 6.90∼7.60(m,15H)

(2) 수성 CF3COOH 14㎖에 알코올 23 1.7g을 용해한 용액을 수욕상에서 가열한다. 냉각후, 용액을 에틸아세테이트로 세척하고, 수층을 Na2SO4로 염기성으로 한다. 용액을 벤질클로로포트데이트 830㎎ 및 디옥산 10㎖와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 화합물 24 1g을 수득한다.

IR (film) : 3410,1680,1420,1355 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.10∼1.80(m,7H); 2.09∼2.22(m,1H); 2.50∼2.70(m,1H); 3.30∼3.60(m,4H); 3.90∼4.00(m,1H);

5.08(d,J=10Hz,1H); 5.19(d,J=10Hz,1H); 7.30∼7.40(m,5H)

(3) 건조 메틸렌클로라이드 20㎖에 알코올 24 1g을 용해한 용액에 Et3N 1.1g을 가한 다음, 메틸렌클로라이드 630㎎을 점차적으로 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출하다. 유기층을 물로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조하고 농축한다. 잔류물에 3%메탄올 - 메틸렌클로라이드를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물 25 1.2g을 수득한다. 융점 100∼104℃

IR (Nujol) : 1700,1420,1350 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.05∼2.00(m,61H); 2.20∼2.30(m,1H); 2.75∼2.90(m,1H); 2.99(s,3H); 3.30∼3.65(m,4H); 4.90∼5.05(m,1H); 5.14(s,2H); 7.03∼7.40(m,5H)

(4) DMF 9.4㎖에 화합물 25 940㎎을 용해한 용액에 물 0.94㎖ 및 NaN3 260㎎을 가하고, 혼합물을 120℃에서 45분간 교반하고 농축한다. 잔류물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:4v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 목적화합물(II-12) 369㎎을 수득한다.

IR (film) : 2090,1695,1440 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.40∼1.70(m,5H); 1.90∼2.10(m,2H); 2.40∼2.55(m,1H); 3.15∼3.65(m,5H); 5.09(d,J=10Hz,1H); 5.18(d,J=10Hz,1H); 7.30∼7.40(m,5H)

참고예 12

(1R^*,2S^*,7R^*)-2-옥시-N-트리틸-9-아자비시클로[5,3,0]데칸(II-13)

건조톨루엔 120㎖ 에2-시클로헵탄-1-온 4.0g을 용해한 용액에 3-트리페닐메틸-5-옥사졸리디논 11.95g을 가하고, 혼합물을 43시간동안 환류하고 농축한다. 잔류물에 n-헥산-에틸아세테이트(5:1v/v)를 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물 (II-13) 8.4g을 수득한다.

IR (CHCl3) : 1695,900 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.10∼1.35(m,1H); 1.40∼2.05(m,6H); 2.30∼2.59(m,4H); 2.61∼2.75(m,2H); 3.50∼3.30(m,1H); 7.00∼7.60(m,15H)

참고예 13

(1R^*,2S^*,7R^*)-2-아지도-N-벤질옥시카르보닐-9-아자비시클로[5,3,0]노난(II-14)

(1) 수성 CF₃COOH 40㎖에 화합물(II-13) 7g을 용해한 용액을 실온에서 10분간 교반하고, 이 용액을 에틸아세테이트로세척한다. 수득된 수층을 수성 Na₂SO₄, 벤질클로로포트메이트 3.3g 및 디옥산 100㎖와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:1v/v)을 용출액으로하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물 26 1.56g을 수득한다.

IR (CHCl₃) : 1690,1100 cm^-1

¹HNMR (CDCl_₃)δ:

1.28∼1.50(m,2H); 1.60∼2.20(m,5H); 2.38∼2.75(m,2H); 2.95∼3.20(m,2H); 3.48∼3.90(m,3H); 5.12(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

(2) 건조 TEF 16㎖에 화합물 26 1.56g을 용해한 용액에 -78℃에서 L-셀렉트리드 R 8.1㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 혼합물을 물 1㎖, 30% H2O2 4㎖ 및 빙수와 혼합하고 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 농축하여 화합물 27 1.65g을 수득한다.

IR (film) : 3400,1670,1130,1090 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.10∼2.20(m,11H); 2.50∼2.55(m,1H); 2.89∼3.05(m,1H); 3.44∼3.85(m,2H); 4.05(bs,1H); 5.12(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

(3) 건조 메틸렌클로라이드 33㎖에 화합물 2 1.65g을 용해한 용액에 Et3N 864㎎을 가하고, 계속해서 빙냉하에 CH₂SO₂Cl 780㎎을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 수성 NaHCO₃와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척한후, Na₂SO₄로 건조하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:1v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물 28 1.7g을 수득한다.

IR (film) : 1690,1160,1095,880 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.20∼1.40(m,1H); 1.45∼2.00(m,7H); 2.06∼2.50(m,3H); 2.95∼3.05(m,1H); 3.05∼3.05(m,1H); 3.02(s,3H); 3.62∼3.85(m,2H); 5.03∼5.07(m,1H); 5.11(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

(4) DMF 20㎖에 화합물 28 1.7g을 용해한 용액을 가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 가열한 다음, 빙수와 혼합하고 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:4v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물(II-14) 1.2g을 수득한다.

IR (Nujol) : 2075,1690,1125,1095 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.20∼2.13(m,10H); 2.90∼3.30(m,3H); 3.65∼3.98(m,2H); 5.12(s,2H); 7.32∼7.38(m,5H)

참고예 14

N-벤조일-4-아지도옥타히드로인돌(II-15)

(1) 건조디메틸포름아미드 25㎖에 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌 29 [참고 : J. Org. Chem. Vol. 43, No. 18 (1978) 3541] 5g을 용해한 용액에 60% NaH 1.8g을 가하고, 혼합물을 5분간 교반한다. 혼합물에 벤조일클로라이드 6.2g을 적가하고 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물을 빙수에 따르고, 용액을 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트-이소프로필알코올로 재결정하여 화합물 30 6.5g (수율 : 73%)을 수득한다. 융점 121∼122℃

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.90∼2.60(m,4H); 3.15∼3.27(m,2H); 6.58(d,J=4.5Hz,1H); 6.87 (d,J=4.5Hz,1H); 7.40∼7.80(m,5H)

IR (Nujol) : 1690,1650 cm^-1

(2) 아세트산 50㎖에 화합물 30 5g을 용해한 용액을 5기압하에서 PtO2H2O 1g으로 수소화한다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 농축한다. 잔류물을 수성 NaHCO3와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다.

유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트 내지 5% 메탄올 - 에틸 아세테이트를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하고 농축하여 오일상의 목적화합물 31 6.3g을 수득한다.

IR (film) : 3370,1650,1435,790 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

0.90∼2.70(m,9H); 3.20∼4.50(m,5H); 7.30∼7.50(m,5H)

(3) 건조 메틸렌클로라이드 40㎖ 에 화합물 31 5.5g을 용해한 용액에 Et3N 3.3g을 가하고, 빙냉하에 MeSO₂Cl 3.76g을 계속해서 가한 다음, 혼합물을 15분간 교반한다. 혼합물을 수성 NaHCO₃와 혼합하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후 농축한다. 잔류물에 메틸렌클로라이드 내지 3% 메탄올 - 메틸렌클로라이드를 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하고 농축하여 오일상의 목적화합물 32 5.9g을 수득한다.

IR (film) : 1620,1420,1345,1170 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

0.90∼2.40(m,9H); 2.60∼2.90(m,1H); 3.04(s,3H); 3.30∼3.80(m,2H); 4.80∼5.05(m,1H); 7.35∼7.50(m,5H)

(4) DMF 59㎖에 화합물 32 5.9g을 용해한 용액에 물 5.9㎖에 NaN3 1.7g을 용해한 용액을 가한 다음, 혼합물을 120℃에서 20분간 가열하고 농축한다. 잔류물에 에틸아세테이트-n-헥산(1:2v/v)내지 에틸아세테이트-n-헥산(1:1v/v)을 용출액으로 하는 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 오일상의 목적화합물(II-15) 1.3g을 수행한다.

IR (film) : 2075,1620,1410,780 cm^-1

¹HNMR (CDCl₃)δ:

1.20∼2.40(m,9H); 3.30∼4.00(m,4H); 7.30∼7.50(m,5H)

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산 부가염 :

[식중, R1 및 R2는 각각 수소, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아지도, 아미노, C₁∼C₃ 알킬아미노 또는 아미노메틸이며, 상기 아미노에서 C₁∼C₃ 알킬아미노 및 아미노메틸은 C₁∼C₃ 알킬 및 아미노-보호기로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고 ; n 은 1 내지 3의 정수이며 ; p 및 q는 p+q 가 1 내지 4인, 각각 0 내지 3의 정수이다].
제1항에 있어서 하기 일반식(Ia)로 나타내지는 화합물 ;

[식중, R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 옥소, 아미노, 또는 아미노메틸인데, 상기 아미노메틸은 저급알킬, 저급알카노일 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의로 치환되어 있다].
제2항에 있어서, R¹이 히드록시이고 R²가 수소인 화합물.
제3항에 있어서, 6-히드로록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 옥소이고 R²가 수소인 화합물.
제5항에 있어서, 6-옥소-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 메틸, 아세틸 또는 에톡시카르보닐로 임의로 치환된 아미노이고, R²가 수소인 화합물.
제7항에 있어서, 7-아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제7항에 있어서, 6-아세틸아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제7항에 있어서, 6-(N-메틸아세틸아미노)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제7항에 있어서, 1-에톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 아미노이고 R²가 히드록시인 화합물.
제12항에 있어서, 6-아미노-5-히드록시-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 메틸, 포르밀 또는 아셀테 의해서 임이로 치환된 아미노 메틸이고 R²가 수소인 화합물.
제14항에 있어서, 6-아미노메틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인화합물.
제14항에 있어서, 1-아세틸아미노메틸-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제14항에 있어서, 1-(N-포르밀-N-메틸아미노메틸)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제14항에 있어서, 1-(N-포르밀-N-에틸아미노메틸)-3-아자비시클로[3,3,0]옥탄인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식(Ib)로 나타내지는 화합물;

[식중, R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 또는 저급알킬, 알카노일 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의 치환된 아미노 이다].
제19항에서 있어서, R¹이 저급알카노일이나 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환된 아미노이고 R²가 수소인 화합물.
제20항에 있어서, 2-아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난인 화합물.
제20항에 있어서, 2-포르밀아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노난인 화합물.
제20항에 있어서, 2-(N-메틸포르밀아미노)-8-아자비시클로[4,3,0]노난인 화합물.
제20항에 있어서, 2-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노)-8-아자비시클로[4,3,0]노난인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식(Ic)로 나타내지는 화합물 :

[식중, R1 및 R2는 각각 수소, 히드록시, 또는 저급알킬, 알카노일 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의 치환된 아미노 이다].
제25항에 있어서, 2-아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸인 화합물.
제25항에 있어서, 2-포르밀아미노-9-아자비시클로[5,3,0]데칸인 화합물.
제25항에 있어서, 2-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노)-9-아자비시클로[5,3,0]데칸인 화합물.
제25항에 있어서, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-9-아자비시클로[5,3,0]데칸인 화합물.
제1항에 있어서, 4-아미노옥타히드로인돌인 화합물.
하기 일반식(II)의 화합물의 아미노-보호기를 제거하여 탈보호를 수행함을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법.

[식중, A는 아미노-보호기이고 ; R¹및 R²는 각각 수소, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아지도, 아미노, C₁∼C₃ 알킬아미노 또는 아미노메틸이며, 상기 아미노에서 C₁∼C₃ 알킬아미노 및 아미노메틸은 C₁∼C₃ 알킬 및 아미노-보호기로 부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며 ; n 은 1 내지 3의 정수이며 ; p 및 q는 p+q 가 1 내지 4인, 각각 0 내지 3의 정수이다].