BR102017014716A2 - Processos para a preparação de 4-alquóxi-3-(acil ou alquil) oxipicolinamidas - Google Patents

Processos para a preparação de 4-alquóxi-3-(acil ou alquil) oxipicolinamidas Download PDF

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Abstract

"processos para a preparação de 4- alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas". a invenção refere-se à 4-metóxi-3-acetiloxipicolinamida fungicida que pode ser convenientemente preparada nos processos que incluem o acoplamento junto do ácido 4-metóxi-3- acetiloxipicolínico ou ácido 4-metóxi-3-hidroxipicolínico com um éster de 2-aminopropanoato derivado de um 1,1-bis(4-fluorofenil)propano- 1,2-diol.

Description

(54) Título: PROCESSOS PARA A
PREPARAÇÃO DE 4-ALQUÓXI-3-(ACIL OU ALQUIL) OXIPICOLINAMIDAS (51) Int. Cl.: C07C 229/08; C07C 229/20; C07C 229/22; C07C 229/34; C07C 235/44; (...) (52) CPC: C07C 229/08,C07C 229/20,C07C 229/22,C07C 229/34,0070 235/44,A01N 37/44 (30) Prioridade Unionista: 07/07/2016 US 62/359,288, 07/07/2016 US 62/359, 28807/07/2016 US 62/359,290, 07/07/2016 US 62/359,28807/07/2016 US 62/359, 29009/02/2017 US 62/456,874 (73) Titular(es): DOW AGROSCIENCES LLC (72) Inventor(es): GREGORY WHITEKER; NAKYEN CHOY; PETER BORROMEO; NICHOLAS BABIJ (74) Procurador(es): DANNEMANN, SIEMSEN, BIGLER & IPANEMA MOREIRA (57) Resumo: PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 4- ALCÓXI-3-(ACIL OU ALQUIL)OXIPICOLINAMIDAS. A invenção refere-se à 4-metóxi-3-acetiloxipicolinamida fungicida que pode ser convenientemente preparada nos processos que incluem o acoplamento junto do ácido 4-metóxi-3acetiloxipicolínico ou ácido 4-metóxi-3hidroxipicolínico com um éster de 2aminopropanoato derivado de um l,l-bis(4fluorofenil)propano- 1,2-diol.
1/40
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 4-ALCÓXI-3-(ACIL OU ALQUIL)OXIPICOLINAMIDAS.
Campo [001] A presente invenção refere-se a processos para a preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4metóxi-3-(acetil ou acetiloximetil)oxipicolinamidas a partir de ácidos 4metóxi-3-hidroxipicolínicos ou ácidos 4-metóxi-3-acetiloxipicolínicos. Antecedentes [002] Pedidos de Patente U.S. números de série 15/036.314 e 15/036.316 descrevem inter alia certos compostos de amida aromáticos heterocíclicos da Fórmula geral
OR1
Figure BR102017014716A2_D0001
O e seu uso como fungicidas. Seria útil ter uma via de processo eficiente e escalável para esses compostos de amida aromáticos heterocíclicos a partir de matérias-primas de baixo custo.
SUMÁRIO [003] A presente invenção refere-se a processos para a preparação da 4-metóxi-3-(acetil ou acetiloximetil)oxipicolinamidas da Fórmula A
Figure BR102017014716A2_D0002
em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2; dos compostos das Fórmulas B ou D
Petição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 4/49
2/40
Figure BR102017014716A2_D0003
Figure BR102017014716A2_D0004
B D [004] Ο composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO, pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas:
a) criação de uma primeira mistura contendo o composto da Fórmula B, um agente de acilação ou um agente de cloração, e uma base;
b) adição do composto da Fórmula C
Figure BR102017014716A2_D0005
em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3; à primeira mistura para formar uma segunda mistura; e
c) isolamento do composto da Fórmula A da segunda mistura, em que Y é acetila (isto é, CH3CO).
[005] O composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2, pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas:
a) criação de uma mistura contendo o composto da Fórmula D, um agente de acilação, e uma base;
b) adição do composto da Fórmula C
Figure BR102017014716A2_D0006
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3/40
Figure BR102017014716A2_D0007
em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3; à primeira mistura para formar uma segunda mistura;
c) isolamento do composto da Fórmula E da segunda mistura;
Figure BR102017014716A2_D0008
em que R1 é uma alquila C1-C4 ou CH2Ph;
d) criação de uma terceira mistura contendo o composto da Fórmula E, uma base de metal alcalino e água;
e) isolamento do composto da Fórmula F da terceira mistu-
Figure BR102017014716A2_D0009
f) criação de uma quarta mistura contendo o composto da Fórmula F, um agente de acetilação ou um agente de alquilação, e uma segunda base; e
g) isolamento do composto da Fórmula A da quarta mistura
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Figure BR102017014716A2_D0010
em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2. [006] O composto da Fórmula C
Figure BR102017014716A2_D0011
em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3;
pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas:
a) criação de uma primeira mistura contendo o composto da
Fórmula G,
BocHN,,
OH um agente de acilação e uma base;
b) adição do composto da Fórmula H
Figure BR102017014716A2_D0012
à primeira mistura para formar uma segunda mistura;
c) isolamento do composto da Fórmula I
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Figure BR102017014716A2_D0013
da segunda mistura;
d) criação de uma terceira mistura contendo o composto da Fórmula I, um ácido e um agente redutor;
e) isolamento do composto da Fórmula J da terceira mistura;
Figure BR102017014716A2_D0014
f) criação de uma quarta mistura contendo o composto da Fórmula J e um ácido forte;
em que o ácido forte é HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 ou
CH3SO3H;
e
g) isolamento do composto da Fórmula C da quarta mistura. [007] O composto da Fórmula C também pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas:
a) criação de uma primeira mistura contendo 0 composto da Fórmula H, um agente redutor e um ácido;
b) isolamento do composto da Fórmula K da primeira mistura;
Figure BR102017014716A2_D0015
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6/40
c) criação de uma segunda mistura contendo o composto da Fórmula G,
BocHN,,
ΌΗ um agente de acilação e uma base;
d) adição do composto da Fórmula K à segunda mistura para formar uma terceira mistura;
e) isolamento do composto da Fórmula L da terceira mistu-
Figure BR102017014716A2_D0016
f) criação de uma quarta mistura contendo o composto da Fórmula L e um ácido forte;
em que o ácido forte é HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 ou
CH3SO3H;
e
g) isolamento do composto da Fórmula C da quarta mistura. [008] Outro aspecto da presente invenção são novos intermediários produzidos no presente processo, viz., os compostos:
a)
b)
Figure BR102017014716A2_D0017
Petição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 9/49
7/40
OMe
Figure BR102017014716A2_D0018
F
E
F em que R1 é uma alquila ou PhCH2; e
c)
Θ
Figure BR102017014716A2_D0019
C
F em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3.
Descrição Detalhada [009] O termo alquila refere-se a uma cadeia de carbono cíclico ramificada, não ramificada ou saturada, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e similares.
[0010] O termo acila, conforme usado neste documento, referese a uma fração de RCO (isto é, RC(O)-) que inclui em seu escopo, em que R é uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a seis átomos de carbono. Os grupos acila específicos descritos neste documento incluem, por exemplo, CH3CO (isto é, um grupo acetila) e CH3COOCH2 (isto é, um grupo acetiloximetila).
[0011] Os termos isolar, isolando ou isolamento, conforme usado neste documento, significam remover ou separar parcial ou completamente o produto desejado dos outros componentes de uma mistura de processo químico finalizado usando métodos padrão, tais
Petição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 10/49
8/40 como, mas não se limitando a, filtração, extração, destilação, cristalização, centrifugação, trituração, separações de fase líquido-líquido ou outros métodos conhecidos aos versados na técnica. O produto isolado pode ter uma pureza que varia de <50% a > 50%, e pode ser purificado a um nível de pureza mais alto usando métodos de purificação padrão. O produto isolado também pode ser usado em uma etapa de processo subsequente com ou sem purificação.
[0012] No processo descrito neste documento, a picolinamida da Fórmula A, em que Y é CH3CO, pode ser preparada pelo acoplamento do ácido 4-metóxi-3-acetiloxipicolínico com a porção de éster de 2aminopropanoato da molécula alvo. Alternativamente, as picolinamidas da Fórmula A, em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2, podem ser preparadas por um processo usando o ácido 4-metóxi-3-hidroxipicolínico na reação de acoplamento descrita seguida pela adição do grupo Y no final da sequência do processo.
Figure BR102017014716A2_D0020
em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2.
A. Preparação do Composto da Fórmula A [0013] O composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO, pode ser preparado diretamente a partir do composto da Fórmula B no processo mostrado no Esquema I. O ácido picolínico B é primeiramente ativado pelo acoplamento por conversão deste em (a) anidrido misto correspondente usando um cloroformiato de alquila ou benzila, ou um cloreto de ácido, e uma base, ou (b) cloreto de ácido usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila e uma base. O derivado resultante do ácido picolínico
B, na forma de um anidrido misto ou de um cloreto de ácido, pode ser
Petição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 11/49
9/40 tratado com o sal de amina da Fórmula C, em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3, para fornecer a picolinamida desejada da Fórmula A (Y é CH3CO). O composto de Fórmula A pode ser isolado, empregando técnicas padrão de isolamento e purificação. Solventes adequados para este processo podem incluir diclorometano (DCM), 1,2dicloroetano (DCE), acetato de isopropila, tetra-hidrofurano (THF), 2MeTHF e acetonitrila (ACN).
Esquema I
Figure BR102017014716A2_D0021
B
2.
© © x H3N,„
1. CICO2R, base ou cloreto de oxalila, base ou RCOCI, base
Figure BR102017014716A2_D0022
[0014] Ésteres de cloroformiato adequados (isto é, CICO2R) para uso no processo podem incluir aqueles em que R é uma alquila C^-C4 ou uma benzila. Cloretos de ácido adequados (isto é, RCOCI) para uso no processo podem incluir aqueles em que R é uma alquila C^-C4. Bases adequadas para uso no processo podem incluir um ou mais dentre trietilamina (TEA), di-isopropiletilamina (DIPEA), piridina e carbonato de potássio. Pelo menos 1, pelo menos 2 ou pelo menos 3 equivalentes molares da base podem ser usados neste processo.
[0015] O composto da Fórmula A também pode ser preparado a partir do composto da Fórmula D no processo mostrado no Esquema
II. O ácido picolínico D é primeiramente convertido no composto da Fórmula D1, que não é isolado, usando pelo menos cerca de 2 equivalentes de um cloroformiato de alquila ou benzila da Fórmula CICO2R, em que R é uma alquila C^-C4 ou uma benzila, e pelo menos cerca de
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10/40 equivalentes de uma base. A mistura de reação contendo o composto D1 pode então ser combinada com o composto da Fórmula C para produzir a picolinamida E. Bases adequadas, tais como, por exemplo, TEA, DIPEA ou bases de trialquilamina semelhantes, podem ser usadas nessas reações. O tratamento do composto E com uma base de metal alcalino, tal como LiOH, NaOH, KOH, ou misturas dos mesmos, na presença de água e, opcionalmente, um cossolvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), 2- tetra-hidrofurano (2-MeTHF), DME, dioxano, ACN ou um álcool C^-C4, pode fornecer o composto da Fórmula F. A acetilação do composto F com anidrido acético, cloreto de acetila ou outros agentes de acetilação comumente usados na técnica e com o uso de uma base, ou usando as condições de reação de Schotten-Baumann, pode fornecer o composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO. A alquilação do composto F com CH3COOCH2Br e uma base pode fornecer 0 composto da Fórmula A, em que Y é CH3COOCH2. As bases úteis nessas reações podem ser selecionadas de pelo menos um dentre piridina, TEA e DIPEA. O
Esquema II
Figure BR102017014716A2_D0023
A, Y = CH3CO A· Y = CHjCOOCH^
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11/40 [0016] compostos das Fórmulas A, E e F podem ser isolados, empregando técnicas padrão de isolamento e purificação.
[0017] Na reação de hidrólise que converte o composto E no composto F no Esquema II, o composto da Fórmula E1 sob certas condições pode ser isolado como um intermediário nessa reação.
Figure BR102017014716A2_D0024
[0018] Em algumas modalidades, a picolinamida da Fórmula A, em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2, pode ser preparada por um processo usando a amina da Fórmula J no lugar do sal de amina da Fórmula C.
Figure BR102017014716A2_D0025
B. Preparação do Composto da Fórmula C [0019] O composto da Fórmula C pode ser preparado por dois processos diferentes com ambos começando a partir do composto de diol da Fórmula H. No primeiro dos dois processos, mostrado no Esquema III, o composto de diol H pode ser acoplado ao composto BOCL-alanina G para produzir o composto da Fórmula I. A reação de acoplamento pode ser conduzida pela utilização do derivado de anidrido misto do composto G, que pode ser preparado pelo tratamento de G com um cloreto de ácido da Fórmula RCOCI, em que R é uma alquila C-|-C4, a base e DMAP (4-(dimetilamino)piridina). Os solventes adequados para esta reação podem incluir um ou mais dentre DCM, DCE, THF, 2-MeTHF e ACN e bases adequadas podem incluir um ou mais
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12/40 dentre TEA, DIPEA e piridina. Esquema III
Figure BR102017014716A2_D0026
o
Figure BR102017014716A2_D0027
G
RCOCI
Base
DMAP
Figure BR102017014716A2_D0028
BBase
DDMAP ácido, agente redutor
Figure BR102017014716A2_D0029
[0020] Na segunda etapa do processo mostrado no Esquema III, o grupo hidroxila terciário e o grupo BOC no composto da Fórmula I são removidos pelo uso de um agente redutor combinado com um ácido. Agentes redutores adequados para esta transformação podem incluir reagentes de boro-hidreto, tais como, mas não limitados a, borohidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio, e hidretos de organossilício, tais como, por exemplo, trietilsilano, poli(metilhidrossiloxano) (PMHS) e 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (TMDS). Ácidos adequados para uso com os agentes redutores podem incluir, mas não estão limitados a, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico. Finalmente, o composto J pode ser convertido no composto de sal de amina da Fórmula C pelo tratamento com ácido forte HX, utilizando condições anidras, em que HX pode ser selecionado dentre HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 OU CH3SO3H.
[0021] O segundo processo para a preparação do composto da Fórmula C é mostrado no Esquema IV. O composto de diol da Fórmula H pode ser tratado com um ácido e um agente redutor para produzir 0
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13/40 álcool da Fórmula K. Os agentes redutores adequados para esta transformação incluem hidretos de organossilício, tais como, por exemplo, trietilsilano, poli(metil-hidrossiloxano) (PMHS) e 1,1,3,3tetrametildissiloxano (TMDS), e reagentes de boro-hidreto, tais como, mas não se limitando a, boro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Ácidos adequados para uso com os agentes redutores podem incluir, mas não estão limitados a, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico. O álcool da Fórmula K pode ser então acoplado com o composto de BOC-L-alanina da Fórmula G para produzir o composto da Fórmula L usando os reagentes e condições descritos neste documento para a preparação do composto da Fórmula I no Esquema III. Finalmente, o composto L pode ser convertido no composto de sal de amina da Fórmula C pelo tratamento com ácido forte HX Esquema IV
Figure BR102017014716A2_D0030
Figure BR102017014716A2_D0031
utilizando condições anidras, em que HX pode ser selecionado dentre HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 ou CH3SO3H.
C. Preparação do composto da Fórmula H [0022] O diol da Fórmula H pode ser preparado a partir de brometo de (4-fluorofenil)magnésio e lactato de (S)-etila conforme descrito nesPetição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 16/49
14/40 te documento. Uma solução de cerca de três equivalentes molares de brometo de (4-fluorofenil)magnésio em THF pode ser tratado em cerca de 0°C com lactato de (S)-etila. O composto de diol da Fórmula H pode ser recuperado, empregando técnicas padrão de isolamento e purificação.
Figure BR102017014716A2_D0032
[0023] A literatura química que descreve a preparação de (S)-(1,1 b/s-aril)propano-1,2-dióis, como o composto da Fórmula H, incluem: (1) Eur. J. Org. Chem. 2005, 1082, (2) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3659, (3) Tetrahedron: Asymmetry, 1990, 1, 199, e (4) Patente U.S. 4.628.120. Para transformações relacionadas envolvendo a adição de arila de Grignard ao lactato de (S)-isopropila para a síntese de (S)(1,1-bisaril)propano-1,2-dióis, ver J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3949.
D. Preparação do composto da Fórmula B [0024] A conversão do ácido 4-metóxi-3-hidroxipicolínico ao composto de 3-acetóxi da Fórmula B, pode ser realizada pela acetilação do composto da Fórmula D com um ou mais reagentes de acetilação selecionados dentre anidrido acético e cloreto de acetila, bases selecionadas dentre piridina, piridinas substituídas por alquila, e trialquilaminas, ou utilização de condições de reação de Schotten-Baumann.
Figure BR102017014716A2_D0033
[0025] O produto obtido por qualquer um desses processos pode
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15/40 ser recuperado por meios convencionais, tais como evaporação, filtração ou extração, e pode ser purificação por procedimentos padrão, tais como por recristalização ou cromatografia.
[0026] Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar a invenção.
Exemplos
Exemplo 1a. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
OMe
Figure BR102017014716A2_D0034
O
Figure BR102017014716A2_D0035
Figure BR102017014716A2_D0036
[0027]
Um balão de 100 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido 3-acetóxi-4-metoxipicolínico (427 mg, 2 mmol) e DCM (10 mL). A suspensão foi resfriada a -5Ό. Trietilamina (445 mg,
4,4 mmol) foi adicionada em uma porção, seguida pela adição de carbonocloridato de etila (0,19 mL, 2 mmol) lentamente com uma seringa. Após 10 minutos, foi adicionada uma solução de cloridrato de 2aminopropanoato (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (712 mg, 2 mmol) em DCM (2 mL). Após a reação parecer completa por HPLC, uma solução de K2CO3 a 20% aquosa (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente por 30 min em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, HCI 1N e água. A camada orgânica separada foi concentrada para fornecer uma espuma amarelo clara (1,5 g, 98%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 4H), 7,03 - 6,87 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,0,
7,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 7,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ
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-115,61, -115,96; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para
C27H27F2N2O6, 512,1759; encontrado 513,1825.
Exemplo 1b. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Θ
Figure BR102017014716A2_D0037
F
Figure BR102017014716A2_D0038
[00281 Diclorometano (64,
L) e ácido 3-acetóxi-4-metoxipicolínico (6,82 kg) foram enchidos em um reator de aço inoxidável com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30Ό. A solução foi resfriada a 15Ό, e N,N-di-isopropiletilamina (9,2 kg, 2,2 eq) foi adicionada em gotas e agitada por 5 min. Cloroformiato de etila (3,68 kg, 1,05 eq) foi adicionado em gotas e agitado por 30 min. Finalmente, uma solução de 11,5 kg de cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila em 32,2 L de diclorometano foi adicionada em gotas e agitada a -15 Ό por 30 min. A mistura de reação foi aquecida a 0 - 2°C, e solução de bicarbonato de sódio aquoso (57,5 L, 5,75 kg de NaHCO3 em 57,5 L de água) foi adicionada e agitada por 10 - 15 min. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (1 x
57,5 L). As camadas orgânicas combinadas, lavadas com água (1 x
57,5 L), em seguida com uma mistura de HCI 1N e solução de salmoura (1 x 64,4 L, 32,2 L de HCI 1N e 32,2 L de salmoura). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio (11,5 kg), filtrada, lavada com diclorometano (23,0 L) e concentrada abaixo de 40Ό s ob vácuo (500 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Foi adicionado álcool isopropílico (23,0 L) e concentrado abaixo de 45Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um xarope espesso. Álcool isopropílico (11,5 L) e n-heptano (11,5 L) foram adicionados, aquecidos a 50 - 55Ό e agitados a 50 - 55Ό por 30 min. A solução foi resfriada a 25
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- 30Ό, n-heptano (11,5 L) foi adicionado, e a solu ção foi agitada a 25
- 30Ό por 5 h. N-heptano adicional (34,5 L) foi ad icionado, a solução foi agitada a 25 - 30Ό por 6 h. O sólido resultante foi filtrado, lavado com n-heptano (57,5 L) e seco a 35 - 40Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila como um pó esbranquiçado (14,74 kg, 89,0% de rendimento). HPLC (Zorbax SB-Phenyl, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; ácido fórmico 0,1% em 50:50 de água:ACN, taxa de vazão: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 98,3% puro.
Exemplo 1c. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0039
[0029] Um balão de 500 mL equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de nitrogênio foi enchido com ácido 3-acetóxi-4metoxipicolínico (11,5 g, 54,5 mmol), DCM (140 ml), piridina (4,84 ml,
59,9 mmol) e 1 gota de DMF. O balão foi resfriado a 0Ό, e cloreto de oxalila (4,77 ml, 54,5 mmol) foi lentamente adicionado com uma seringa. A solução escura resultante foi deixada agitar por aproximadamente 15 min. A solução foi então adicionada através de uma cânula a uma suspensão fria (0Ό) de cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (19,38 g, 54,5 mmol) e trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) em DCM (70 ml) em um balão de 1 L. Quando a adição foi concluída, o banho foi removido, e a solução foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, conforme julgado pela LCMS, a mistura de reação foi vertida em solução saturada aquosa de NH4CI (200 mL) e transferida para um fuPetição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 20/49
18/40 nil separatório. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 200 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar uma espuma acastanhada/óleo preto. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel(0-100% de gradiente de acetato de etila em hexanos) para gerar o composto do título como uma espuma sólida rosa (14 g, 50,2%, 90% de pureza): dados espectroscópicos idênticos aos listados acima.
Exemplo 1d. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0040
[0030] Um balão de 100 ml_ equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de nitrogênio foi enchido com ácido 3-acetóxi-4metoxipicolínico (1,00 g, 4,74 mmol), DCM (23,7 ml), e trietilamina (0,661 ml, 4,74 mmol). O balão foi resfriado a 0Ό, e cloreto de pivaloíla (0,583 ml, 4,74 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada agitada por 15 min a 0°C. O Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2ila (1,685 g, 4,74 mmol) foi então adicionado em uma porção. A mistura de reação foi vertida em solução saturada aquosa de NH4CI e transferida para um funil separatório. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3, em seguida com salmoura e seca com Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para gerar uma espuma esbranquiçada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel(0-100% de gradiente de acetato de etila em hexanos) para gerar o composto do título como uma espuma branca (1,7 g, 59,5%, 90% de pureza): dados espectroscópicos idêntiPetição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 21/49
19/40 cos aos listados acima.
Exemplo 1e. 2-(3-((Etoxicarbonil)óxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0041
[0031] Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (0,846 g, 5 mmol) e enchido de volta com nitrogênio. DCM (25 mL) foi adicionado ao balão de reação e a mistura heterogênea branca resultante foi resfriada a 0Ό. Trietilamina (2,3 mL, 16,5 mmol) foi adicionad a e a mistura de reação se tornou uma solução incolor homogênea ao longo da duração de dez minutos de agitação vigorosa. Cloroformiato de etila (1,0 mL,
10,5 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação e um precipitado branco começou a formar. Após a agitação por 15 min a 0Ό, o cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan2-ila (1,78 g, 5,00 mmol) foi adicionado ao balão em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0Ό por 3 min, no m omento em que a reação foi interrompida com 20 mL de água e 5 mL de HCI 2N. A mistura bifásica foi diluída com DCM e transferida para um funil separatório. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar um óleo amarelo claro. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como um sólido branco (2,3 g, 85%): pf 48-64Ό; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 - 8,25 (m, 2H), 7,38 - 7,12 (m, 4H),
7,09 - 6,85 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H),
4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C
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20/40
RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,1, 162,2, 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 161,6 (d, J = 245,6 Hz), 159,4, 152,5, 146,8, 141,7, 137,7, 136,9, 136,8,
129,6 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,4 Hz),
115,4 (d, J= 21,2 Hz), 110,0, 73,1, 65,4, 56,3, 56,1, 47,8, 19,1, 18,1, 14,1; 19F RMN (471 MHz, CDCI3) δ -115,59 , -115,95; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H29F2N2O7, 543,1937; encontrado 543,1932.
Exemplo 1f. 2-(3-((isobutoxicarbonil)óxi)-4metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan2-ila
OMe
Figure BR102017014716A2_D0042
O
Figure BR102017014716A2_D0043
Figure BR102017014716A2_D0044
[00321
Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (0,846 g, 5 mmol) e enchido de volta com nitrogênio. DCM (25 mL) foi adicionado ao balão de reação e a mistura heterogênea branca resultante foi resfriada a 0Ό. Trietilamina (2,3 mL, 16,5 mmol) foi adicionad a e a mistura de reação se tornou uma solução incolor homogênea ao longo da duração de dez minutos de agitação vigorosa. Cloroformiato de isobutila (1,4 mL, 10,5 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação e um precipitado branco começou a formar. Após a agitação por 15 min a 0Ό, 0 cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1 -bis(4fluorofenil)propan-2-ila (1,78 g, 5,00 mmol) foi adicionado ao balão em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0Ό por 3 min, no momento em que a reação foi interrompida com 20 mL de água e 5 mL de HCI 2N. A mistura bifásica foi diluída com DCM e transferida para um funil separatório. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar um óleo amaPetição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 23/49
21/40 relo claro. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como um sólido branco (2,3 g, 81%); pf 47-63Ό; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 - 8,26 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,04 - 6,88 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,51 (m, 1H), 4,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,19 - 1,98 (m, 1H), 1,22 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,2,
162,2, 161,73 (d, J= 246,0 Hz), 161,65 (d, J= 245,6 Hz), 159,4, 152,6,
146,8, 141,7, 137,8, 136,9, 136,9, 129,61 (d, J= 7,8 Hz), 129,54 (d, J = 8,0 Hz), 115,68 (d, J= 21,3 Hz), 115,39 (d, J= 21,3 Hz), 109,9, 75,3,
73,1, 56,3, 56,1, 47,8, 27,8, 19,1, 18,9, 18,1; 19F RMN (471 MHz, CDCI3) δ -115,59 , -115,95; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C3oH33F2N207, 571,2250; encontrado 571,2253.
Exemplo 1g. 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-
Figure BR102017014716A2_D0045
[0033] Um frasco equipado com uma barra de agitação foi enchido com 2-(3-((etoxicarbonil)óxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (543 mg, 1 mmol, empregado como uma mistura de 8:1 entre a matéria-prima do título e o produto: 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila e THF (5 ml_). Hidróxido de lítio hidratado (71 mg, 1,69 mmol) foi colocado em um frasco separado, dissolvido em água (2,5 ml_) e adicionado ao balão de reação. A reação passou imediatamente de incolor clara para amarelo. A reação foi deixada agitar por 3h em temperatura ambiente. A reação foi acidificada para pH de 2
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22/40 com HCI 2N (0,8 mL) e diluída com 25 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para gerar um óleo amarelo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (397 mg, 84%): 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 12,06 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 4H), 7,03 - 6,89 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,73 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 4,05 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 171,6, 168,6, 161,8 (d, J = 246,1 Hz),
161.7 (d, J = 245,7 Hz), 155,4, 148,8, 140,4, 136,8 (d, J = 3,4 Hz),
136.7 (d, J = 3,4 Hz), 130,4, 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 109,5, 73,3, 56,1,
56,1, 47,9, 19,1, 17,7; 19F RMN (471 MHz, CDCI3) δ -115,46 , -115,80; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H25F2N2O5, 471,1726; encontrado 471,1724.
Exemplo 1h. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
OMe
Figure BR102017014716A2_D0046
F
Figure BR102017014716A2_D0047
[0034] Um balão de 2 L equipado com uma barra de agitação foi enchido com 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila (25 g, 51,0 mmol), piridina (250 mL) e anidrido acético (250 mL, 2,65 mol). A reação foi agitada por 1h em temperatura ambiente e, em seguida, os solventes foram removidos sob vácuo. Heptano foi adicionado e a mistura foi concentrada. Esta etapa foi repetida para garantir a remoção azeotrópica completa de
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23/40 qualquer solvente residual. Diclorometano e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir uma espuma esbranquiçada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (25,1 g, 95%, 99% de pureza): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,39 (s, br, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 7,04 - 6,88 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (d, J = 246,1 Hz),
161.6 (d, J = 245,6 Hz), 160,3, 145,7, 144,0, 142,4, 136,9 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 129,6 (d, J = 5,9 Hz), 129,5 (d, J = 5,8 Hz),
115.7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 109,6, 73,0, 56,2, 56,1, 48,0, 20,9, 19,2, 17,8; 19F RMN (471 MHz, CDCI3) δ -115,60 , -115,96; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H27F2N2O6, 513,1832; encontrado 513,1849.
Exemplo 1i. 2-(3-acetoximetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0048
Figure BR102017014716A2_D0049
[0035] Um balão de 500 mL com três gargalos equipado com uma barra de agitação, condensador de refluxo, termopar e entrada de nitrogênio, foi enchido com 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila (4,9 g, 10,42 mmol)) e acePetição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 26/49
24/40 tona (104 ml). Carbonato de potássio e sódio (2,88 g, 20,83 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de acetato de bromometila (1,532 ml, 15,62 mmol). Uma quantidade catalítica de Nal foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 50Ό por três horas. A mistura foi resfriada, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (3,9 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 4H), 7,02-6,91 (m, 5H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,56 (9, J = 7,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H),
3,91 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,24 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 161,6 (d, J= 245,5 Hz), 160,3, 145,7, 144,0, 142,3, 136,9 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,3 Hz), 129,6 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,9 Hz), 115,7 (d, J = 21,4 Hz), 115,4 (d, J= 21,3 Hz), 109,6, 89,5, 73,0, 56,2, 56,1, 48,1, 20,8, 19,1, 17,8; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 115,59, -115,97; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para
C28H29F2N2O7, 543,1937; encontrado 543,1948.
Exemplo 1j. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0050
BocHN/,
ΌΗ t-BuCOCI Et3N, DMAP
Figure BR102017014716A2_D0051
[0036] Um balão de 250 ml_ equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido (S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico (5,68 g, 30,0 mmol) e DCM (125 ml) e resfriado a 0°C. Trietilamina (8,72 ml_, 62,5 mmol) foi adicionada ao balão de reação. Conforme 0 cloreto de pivaloíla (3,69 ml_, 30,0 mmol) era adicionado lentamente à
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25/40 mistura de reação, um precipitado branco começava a se formar. Após agitação por 15 min a OO, (S)-1,1-bis(4-fluorofeni l)propano-1,2-diol (6,61 g, 25 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-dimetilpiridin-4amina (0,153 g, 1,250 mmol) que levou a uma exotermia de até 4,4^. Após as adições, a reação foi agitada por 2h em temperatura ambiente. A reação foi interrompida com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como um sólido branco (8,75 g, 80%); pf 50-60Ό; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 5,91 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,02 - 2,73 (m, 1H), 1,41 (s, 8H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,4, 161,9 (d, J = 246,7 Hz), 161,9 (d, J = 246,7 Hz), 155,0, 140,7 (d, J = 3,3 Hz), 138,6 (d, J = 2,8 Hz), 127,5 (d, J = 8,0 Hz), 127,4 (d, J = 8,2 Hz), 115,2 (d, J = 21,6 Hz), 80,0, 79,0, 74,9,
49,2, 28,3, 18,0, 14,4 (falta um pico devido à equivalência acidental); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,21, -115,25; HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calculado para C23H27F2NNaO5, 458,1750; encontrado 458,1760.
Exemplo 1k. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0052
[0037] THF anidro (49,4 L, 7,6 de volume) e Boc-L-alanina (6,3 kg,
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1,35 eq) foram colocados em um reator de aço inoxidável com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30Ό. A mistura de reação foi resfriada a 0 - 3Ό, e trietilamina (9,7 L, 2,8 eq) foi adicionada em gotas a 0 - 3Ό e agitada por 5 min. Cloreto de pival oíla (4,0 Kg, 1,35 eq) foi adicionado em gotas a 0 - 3Ό e agitado a 0 - 3Ό por 1 h. 4(Dimetilamino)piridina (0,15 kg, 0,05 eq) foi adicionada em uma porção e agitada por 5 min. Finalmente, uma solução de (S)-1,1-bis(4fluorofenil)propano-1,2-diol em THF (6,5 kg, 1,0 eq em 19,5 L de THF) foi adicionada em gotas a 0 - 3Ό. A mistura de reação foi agitada a 25 - 30Ό por 3 h. A mistura de reação foi concentrada abaixo de 40Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Acetato de etila (49,4 L) e água (24,7 L) foram adicionados e agitados por 10 min. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (1 x 24,7 L), em seguida com solução de bicarbonato de sódio saturado (1 x 24,7 L) e solução de salmoura (1 x 13,0 L). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio (3,25 kg), filtrada, lavada com acetato de etila (6,5 L) e concentrada completamente abaixo de 40Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Foram adicionados hexanos (10,4 L) e concentrados abaixo de 40Ό sob vácuo (500 600 mm Hg) para gerar um xarope espesso. Hexanos (13,0 L) foram adicionados e agitados a 25 - 30 Ό por 10 min. A solução foi espalhada com produto autêntico (13,0 g) e agitada a 25 - 30Ό por 12 h. O sólido foi filtrado, lavado com hexanos (2 x 6,5 L, 2,0 de volume) e seco a 38 - 42Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar 2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)-1 hidroxipropan-2-ila como um sólido esbranquiçado (8,4 kg, 78,4% de rendimento). HPLC (Hypersil BDS C18, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; A: TFA 0,1% em água, B: ACN, fluxo: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 94,0% puro.
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Exemplo 11. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0053
Figure BR102017014716A2_D0054
[0038] Um balão de 3 gargalos equipado com uma barra de agitação, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi enchido com ácido trifluoroacético (8,85 ml, 115 mmol) e resfriado a 0Ό. Borohidreto de sódio (0,434 g, 11,5 mmol) foi lentamente adicionado, seguido pela lenta adição de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (1g, 2,3 mmol) em DCM (2,3 mL). A mistura de reação foi agitada a 0Ό por 1h e, em seguida, em temperatura ambiente por 3h. A mistura de reação foi interrompida com NaOH 2M em pH > 12, e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um óleo. A base bruta livre da amina foi tratada com 2 mL de HCI 4M em dioxano e, em seguida, concentrada para gerar um óleo gelatinoso rosa. MTBE (2 mL) foi adicionado e um precipitado branco começou a se formar. A mistura heterogênea foi agitada por 30 min a 0Ό. A filtração a vácuo d a mistura heterogênea gerou o composto do título como um sólido branco (355 mg, 40%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 5,77 (dq, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 169,5, 161,0 (d, J = 243,2 Hz), 160,9 (d, J = 242,7 Hz), 137,8 (d, J = 3,2 Hz), 137,3 (d, J = 3,2 Hz), 130,0 (d, J = 7,9 Hz), 129,8 (d, J = 7,9 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz),
115,2 (d, J = 21,0 Hz), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; 19F RMN (376 MHz,
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DMSO-d6) δ -115,89 , -116,29; ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+).
Exemplo 1m. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0055
1. NaBH(OAc>3 O
TFA ΗΟΙ.Η2Νλ
2. HCI, dioxano
Figure BR102017014716A2_D0056
[0039] Um balão de 3 gargalos equipado com uma barra de agitação, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi enchido com triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,24 g, 20 mmol) e ácido trifluoroacético (15,4 ml, 200 mmol) a 0Ό. Após 10-15 minutos a 0-5°C, foi adicionado 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1 -bis(4fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (4,35 g, 10 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4-5h. A mistura de reação foi concentrada e diluída novamente com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de K2CO3 20%. A camada aquosa foi extraída com DCM adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica foi concentrada para gerar um óleo. A base bruta livre da amina foi diluída com MTBE, em seguida, tratada com HCI 4M em dioxano (3,0 mL). O precipitado branco começou a ser formar. A mistura heterogênea foi agitada por 0,5-1 hora em temperatura ambiente. A filtração a vácuo do produto sólido gerou o composto do título como um sólido branco (2,7 g, 75%); dados espectroscópicos foram idênticos ao composto isolado no Exemplo 11.
Exemplo 1n. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila
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BqcHN
Figure BR102017014716A2_D0057
2. HCI, dioxano
F
1. NaBH(OAc)g
TFA HCI.HaN,,.
Figure BR102017014716A2_D0058
F [0040] Ácido trifluoroacético (170,3 L) foi colocado em um reator revestido a vidro com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 30Ό e resfriado a 0 - 2°C. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (29,7 kg,
2,7 eq) foi adicionado em porções (4 porções a cada intervalo de 5 min) a 0 - 10Ό e agitado a 13 - 17Ό por 30 min. U ma solução de propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-il-2-((tercbutoxicarbonil)amino) em diclorometano (22,7 kg, 1,0 equiv., em 22,7 L de diclorometano) foi adicionadao em gotas, mantendo-se a temperatura a 8 - 10Ό e agitada a 13 - 17Ό por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada abaixo de 50Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg), em seguida, a massa foi coevaporada com tolueno (2 x 90,8 L) para gerar um xarope amarelo claro que foi dissolvido em diclorometano (227 L). Solução de cloreto de amônio aquoso a 15% (794,5 L,) foi adicionada lentamente à massa acima a 25 - 30Ό e agitada a 25 - 30Ό por 15 min. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 113,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x 113,5 L), secos com sulfato de sódio (22,7 kg) e filtrados. O filtrado foi concentrado abaixo de 35 Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) p ara gerar um xarope marrom claro. MTBE (68,1 L) e n-heptano (22,7 L,) foram adicionados ao xarope e resfriados a 8 - 12Ό. HCI 4N em dioxano (20,45 L) foi adicionado a 8 - 12Ό e agitado por 30 min a 25 - 30Ό. Nheptano foi adicionado (113,5 L) e agitado a 25 - 30Ό por 30 min. O sólido resultante foi filtrado sob nitrogênio e lavado com n-heptano (68,1 L) para gerar um primeiro resultado.
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30/40 [0041] O filtrado foi concentrado abaixo de 50 Ό sob vácuo (500 600 mm Hg). MTBE (45,4 L) e HCI 4N em dioxano (11,4 L) foram adicionados e agitados a 25 - 30Ό por 1 h. A solução foi concentrada abaixo de 50Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um xarope marrom. MTBE (22,7 L) e n-heptano (68,1 L) foram colocados, agitados a 25 - 30Ό por 5 h, filtrados sob nitrogênio e lavados com nheptano (45,4 L, 2,0 de volume) para gerar um segundo resultado. [0042] Os dois resultados , 2-propanol (74,9 L) e n-heptano (74,9 L) foram adicionados a um reator revestido a vidro e agitados sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30Ό. A massa acima fo i aquecida a 75 80Ό e mantida a 75 - 80Ό por 30 min. A massa foi lentamente resfriada a 25 - 30Ό e mantida a 25 - 30Ό por 12 h. O s ólido foi filtrado, lavado com 2-propanol a 50% em n-heptano (68,1 L) e seco a 40 45Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar cloridrato de 2aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila como um pó esbranquiçado (11,54 kg, 62,2% de rendimento). HPLC (Zorbax 300 SCX, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; 55:45 [200mm tampão fosfato (pH:3):ACN], fluxo: 2,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 94,0% puro.
Exemplo 1o. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0059
Figure BR102017014716A2_D0060
[0043] Um balão de 25 ml_ equipado com uma barra de agitação, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi enchido com 2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)-1 hidroxipropan-2-ila (3,0 g, 6,89 mmol) seguido por CH2CI2 (10 ml_), e
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31/40 trietilsilano (4,4 mL, 27,56 mmol, 4 eq.). A temperatura interna do balão foi mantida a 4Ό com um banho-maria gelado. Ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmol, 19 eq.) foi adicionado durante 15 minutos. A temperatura interna não excedeu 8Ό durante a adição. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 4 horas. LC-MS indicou a conversão completa do produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida e coevaporado com CH2CI2 (3 x 20 mL). O óleo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (50 mL), e adicionado a uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL) em pequenas porções ao longo de 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O óleo foi dissolvido em MTBE (15 mL), e HCI 4N em dioxano foi adicionado (1,8 mL) para gerar um precipitado branco. O sólido foi recristalizado a partir de 2propanol/heptano, coletado por filtração, lavado com heptano e seco em um forno a vácuo a 50Ό para gerar 1,85 g do com posto final em 75% de rendimento. Dados espectroscópicos foram idênticos para o composto isolado no Exemplo 1h.
Exemplo 1p. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0061
Figure BR102017014716A2_D0062
[0044] Em um balão de 250 mL, de fundo redondo de três gargalos, equipado com uma barra de agitação magnética, um termopar e uma entrada de nitrogênio, uma mistura de MsOH (15,0 mL, 230,0 mmol) e CH2CI2 (15 mL) foi resfriada a 1Ό. 1,1,3,3tetrametildissiloxano (TMDS) (4,1 mL, 23,0 mmol) foi adicionada. Uma solução da matéria-prima (10,1 g, 23,0 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foi
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32/40 adicionada lentamente em gotas ao longo da duração de uma hora para manter uma temperatura interna abaixo de 3Ό. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada 45 min em cujo ponto a reação estava completa pela análise de HPLC. Uma solução aquosa de carbonato de sódio (saturada, 200 mL) foi adicionada lentamente, mantendo uma temperatura interna abaixo de 20Ό. A mistura foi transferida para um funil separatório. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (20 mL x 1). As camadas orgânicas combinadas estavam turvas e foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), secas com sulfato de sódio e filtradas para gerar uma gosma esbranquiçada. O material bruto foi tomado em MTBE (125 mL) e HCI (3 M em CPME, 11,5 mL) foi adicionado com agitação. Os sólidos brancos foram coletados e lavados com heptano (50 mL). O material foi deixado secar durante a noite na capela. 8,03 g de sólidos foram coletados (98% de rendimento, 89% de pureza por HPLC com padrão interno). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,64 (bs, 3H), 7,21 (tdd, J =
7,2, 5,1,2,0 Hz, 4H), 6,98 (td, J = 8,6, 6,2 Hz, 4H), 5,77 - 5,59 (m, 1H), 4,05 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,23 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J= 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,16, 115,52. ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+).
Figure BR102017014716A2_D0063
[0045] Um balão de 5 L foi enchido com (S)-1,1-bis(4fluorofenil)propano-1,2-diol (120 g, 431 mmol) e DCM (1200 mL). O balão foi resfriado a 0Ό, e trietilsilano (689 mL, 4314 mmol) foi adicionado seguido pela adição de TFA (332 mL, 4314 mmol). A adição levou 12 minutos, e a temperatura subiu de -3Ό para -2Ό. A mistura foi
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33/40 agitada a 0Ό por 1 hora. Após 1 h, a mistura de reação foi neutralizada com NaOH 4N (~1,2 L), enquanto ainda estava no banho-maria gelado, para um pH de ~10. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (1x). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vácuo para produzir 159 g de um óleo amarelo claro. O material bruto foi colocado em uma coluna de sílica ISCO de 1,5 kg e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano para gerar 90,3 g de um sólido branco (83%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 7,18 (m, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 3,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 161,8 (d, J = 245,7 Hz), 161,6 (d, J = 245,4 Hz), 138,2 (d, J = 3,3 Hz), 137,0 (d, J = 3,3 Hz), 130,2 (d, J = 7,8 Hz), 129,6 (d, J = 7,9 Hz), 115,7 (d, J = 21,2 Hz), 115,5 (d, J = 21,0 Hz), 70,1, 58,6, 21,6. 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,84, -116,16. ESIMS m/z 231,3 ([M-OH]+). A análise de HPLC quiral foi realizada usando uma coluna Chiralpak IA (250 x 4,6 mm, P/N: 80325) com fase móvel isocrática de hexanos 85% (ácido trifluoroacético a 0,1%) e isopropanol a 15% (ácido trifluoroacético a 0,1%) (10 μΙ_ injetados). Usando um detector UV configurado a 265 nm, enantiômero #1 (maior) eluído em 6,2 minutos e enantiômero #2 (menor) eluído em 6,8 minutos. A enantiopureza foi determinada como sendo 98% ee.
Figure BR102017014716A2_D0064
[0046] Um balão de 50 ml_ de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador magnético, um termopar e uma entrada de
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34/40 nitrogênio foi enchido com (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (1,0 g, 3,8 mmol), CH2CI2 (3 mL), e TMDS (2,0 mL, 1,1 mmol). TFA (5,8 mL, 7,6 mmol) foi adicionado em gotas. Após 30 min, a reação foi concluída por análise de HPLC. A mistura de reação foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 040% EtOAc em hexanos) para gerar um óleo incolor (0,68 g, 75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 7,16 (m, 2H), 7,07-6,89 (m, 4H), 4,51 -4,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ-115,86, -116,20.
Figure BR102017014716A2_D0065
[0047] Um balão de 100 mL de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador magnético, um termopar e uma entrada de nitrogênio foi enchido com (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (1,23 g, 4,67 mmol), e CH2CI2 (53 mL), e a solução resultante foi resfriada a 0Ό. PMHS puro (poli(metil-hidrossiloxano), MN = 1700-3200,
2,9 g) foi adicionado seguido pela adição em gotas de TFA puro (5,4 g,
46,7 mmol). Após 80 min, a reação foi interrompida pela adição a 50 mL de NaOH 1M. CH2CI2 (30 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2CI2 adicional (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e evaporadas de forma rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-45% EtOAc em hexanos) para gerar um óleo incolor (0,613 g, 53% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)
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35/40 δ 7,38 - 7,29 (m, 2Η), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,07 - 6,89 (m, 4H), 4,51 4,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,86, -116,20. A análise de HPLC quiral mostrou um enantiômero único.
Exemplo 1t. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1bis(4-fluorofenil)propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0066
[0048] Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido (S)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]propanoico (0,91 g, 4,8 mmol) e DCM (20 mL) e resfriado a 0Ό. Trietilamina (1,4 mL, 10 mmol) foi adicionada ao balão de reação. Conforme o cloreto de pivaloíla (0,59 mL, 4,8 mmol) era adicionado lentamente à mistura de reação, um precipitado branco começava a se formar. Após agitação por 15 min a 0Ό, (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol (993 mg, 4,0 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-dimetilpiridin-4-amina (49 mg, 0,4 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi interrompida com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo incolor. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (1,4 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 - 7,17 (m, 4H), 7,03 - 6,92 (m, 4H), 5,71 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J= 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz,
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36/40
CDCIs) δ 172,8, 161,7 (d, J = 246,1 Hz), 161,7 (d, J = 245,6 Hz), 154,9, 137,0 (d, J= 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 129,5 (d, J= 7,9 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 79,8, 72,9, 56,2, 49,2, 28,3, 19,2, 18,1; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 115,56 , -115,97; ESIMS m/z 442,1 ([M+Na]+).
Exemplo 1u. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4fluorofenil)propan-2-ila
Figure BR102017014716A2_D0067
Figure BR102017014716A2_D0068
[0049] Um balão de 3 L de gargalo único equipado com uma barra de agitação foi enchido com 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (130 g, 294 mmol) e dioxano (100 mL). HCI em dioxano (750 mL, 3 mol, solução a 4M) foi adicionado à mistura de agitação em temperatura ambiente (20Ό). A reação foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada in vacuo para produzir uma espuma acastanhada pegajosa. Éter dietílico (1,75 L) foi adicionado e a mistura heterogênea foi vigorosamente agitada por 30 min. A mistura foi filtrada, lavada com éter dietílico, seguido por hexano e seca a vácuo para gerar um sólido branco (104,7 g, 100%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,38 (s, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,18 7,10 (m, 4H), 5,77 (dq, J= 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J= 10,1 Hz, 1H),
3,91 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-c/6) δ 169,5, 161,0 (d, J = 243,2 Hz), 160,9 (d, J = 242,7 Hz), 137,8 (d, J = 3,2 Hz), 137,3 (d, J = 3,2 Hz), 130,0 (d, J = 7,9 Hz), 129,8 (d, J = 7,9 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz),
115,2 (d, J= 21,0 Hz), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; 19F RMN (376 MHz, DMSO- d6) δ -115,89 , -116,29; ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+).
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37/40
Exemplo 1v. (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol
HO
Figure BR102017014716A2_D0069
CO2Et
Figure BR102017014716A2_D0070
MgBr equiv
THF °C to rt, 2 hr
JL nrF
HO 3 equiv THF
O em temperatura ambiente, 2hr [0050] Um balão de 5 L de 3 gargalos equipado com agitação suspensa, sonda de temperatura interna, funil de adição e atmosfera de nitrogênio, foi enchido com brometo de (4-fluorofenil)magnésio (1600 ml_, 1600 mmol, 1M em THF). A mistura foi resfriada a 0 Ό e uma solução de lactato de (S)-etila (60 g, 483 mmol) em THF (500 ml) foi lentamente adicionada através de um funil de adição (40 min) e a temperatura da reação nunca subiu acima de 0Ό. Enquanto ainda estava fria (4Ό), a reação foi interrompida com NH4CI aqu oso saturado (250 ml_) e agitada até que a reação atingisse a temperatura ambiente. A camada líquida foi decantada fora do sólido branco. O sólido branco foi suspenso em EtOAc, filtrado e lavado com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi tomado e EtOAc, transferido para um funil separatório, e lavado com água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um óleo amarelo. O material bruto foi tomado em acetonitrila (500 ml_) e extraído com hexano (2 x 300 ml_). A camada de acetonitrila foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 117 g de um óleo amarelo. O material bruto passou por cromatografia em um cartucho de sílica-gel ISCO de 1,5 kg, eluindo-se com um gradiente de EtOAc/hexano para gerar 88,3 g de sólido branco (66%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,07 - 6,92 (m, 4H), 4,74 (qd, J = 6,2, 3,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,81 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 161,9 (d, J = 246,8 Hz), 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 141,2 (d, J =
3,3 Hz), 139,6 (d, J = 3,2 Hz), 128,1 (d, J = 7,9 Hz), 127,4 (d, J = 8,0
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Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 115,0 (d, J = 21,3 Hz), 79,3, 71,5, 16,9. 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,3, -115,9. ESIMS m/z 263,1 ([M-H]-). Exemplo 1w. (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol
Figure BR102017014716A2_D0071
[0051] Aparas de magnésio (12,6 kg, 3,5 eq) e tetra-hidrofurano anidro (115,6 L) foram colocados em um reator de aço inoxidável com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30Ό. A mistura de reação foi aquecida a 40 - 45Ό. Uma solução de 4-bromoflu orobenzeno em tetra-hidrofurano (81,35 kg, 3,25 eq de 4-bromofluorobenzeno em
115,6 L de THF) foi adicionada em gotas a 50 - 55Ό e mantida por 30 min. A mistura de reação foi deixada resfriar a 0 - 3Ό, e, em seguida, uma solução de L-lactato de etila em tetra-hidrofurano (17,0 Kg, 1,0 eq de L-lactato de etila em 84,2 L de THF) foi adicionada em gotas a 0 3Ό ao longo de um período de 2,0 h e mantida por 3 0 min. Uma solução saturada de cloreto de amônio (119,0 L, 41,65 kg de cloreto de amônio em 119,0 L de água) foi adicionada em gotas a 0 - 10 Ό ao longo de um período de 2,0 h. A mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com acetato de etila (3 x 125,8 L). O filtrado foi enchido de volta ao reator e lavado com solução de salmoura (1 x 85,0 L, 5,0 de volume). A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (1 x 125,8 L, 7,4 de volume), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 85,0 L, 5,0 de volume), secas com sulfato de sódio (8,5 kg, 0,5 de volume), filtradas e concentradas completamente a 40 - 45Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um óleo amarelo claro. Hexanos (85,0 L, 5,0 de volume) foram adicionaPetição 870170055571, de 03/08/2017, pág. 41/49
39/40 dos e concentrados abaixo de 45Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Os hexanos adicionados (119,0 L), agitados por 15 min, resfriados a 8 - 12Ό e mantidos por 1 h. Os sólidos foram filtrados e lavados com hexanos (1 x 17,0 L). O sólido úmido acima foi colocado de volta ao reator, MTBE 2% em hexanos (119,0 L, 7,0 de volume) foi adicionado e agitado a 25 - 30 Ό por 30 min. A massa foi filtrada, lavada com hexanos (51,0 L) e o sólido foi seco a 35 - 40 Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar (S)1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol como um pó amarelo claro (26,0 kg, 68,3% de rendimento). HPLC (Hypersil BDS C18, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; A: TFA 0,1 % em água, B: ACN, fluxo: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 95,1% puro.
Exemplo 1x. Ácido 3-(acetilóxi)-4-metoxipicolínico
Figure BR102017014716A2_D0072
Ac2O
Piridina
Figure BR102017014716A2_D0073
[0052] O ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (5,0 g, 29,6 mmol) foi transformado em pasta fluida em 50 ml_ de piridina e 50 ml_ de anidrido acético em temperatura ambiente. Após 1 h, uma solução amarela tinha se formado, a qual foi então agitada durante a noite. A solução foi evaporada a 45Ό (2 mm Hg) para gerar 6,28 g de sólido acastanhado (99% de rendimento, pf = 132 - 134Ό). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 13,32 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Ηζ, 1H), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-cfe) δ 167,95, 164,81, 158,34, 147,87, 142,77, 136,18, 110,87, 56,59, 20,27. HRMS (m/z) calculado para C9H9NO5 211,0478, encontrado 211,0481 ([M]+).
Exemplo 1y. Ácido 3-(acetilóxi)-4-metoxipicolínico
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40/40
OMe A Z>H Ac2O QMe
rií „-QAc
k- JÍ N Piridina L:o2h
[0053] Piridina (5,7 L, 1,0 de volume), ácido 3-hidróxi-4-
metoxipicolínico (5,7 kg, 1,0 eq) e anidrido acético (15,73 L, 5,0 eq) foram colocados em um reator revestido a vidro com agitação sob atmosfera de nitrogênio 25 - 30Ό. A massa da reação acima foi agitada a 25 - 30Ό por 18 h. Após a conclusão da reação, Μ TBE 30% em hexanos (28,5 L, 5,0 de volume, 8,55 L de MTBE em 19,95 L de hexanos) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 - 30Ό por 2 h. O sólido foi filtrado, lavado com MTBE 20% em hexanos (34,2 L, 6,0 de volume, 6,8 L de MTBE em 27,4 L de hexanos) e deixado secar. O sólido foi seco a 25 - 30Ό sob vácuo (500 - 600 mm Hg) pa ra gerar o ácido
3-(acetilóxi)-4-metoxipicolínico como um pó amarelo claro (6,85 kg, 96,3% de rendimento). HPLC (Zorbax SB-Aq, (250 x 4,6) mm, 5,0 pm; A: TFA 0,1% em água, B: Acetonitrila, fluxo: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 98,5% puro.
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Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÃO
    1. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
    a)
    b) em que R1 é uma alquila C1-C4 ou PhCH2; e
    c) em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3.
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BR102017014716-9A 2016-07-07 2017-07-07 Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas BR102017014716B1 (pt)

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