CN104768933A - 用于对胺进行酰化的方法 - Google Patents

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CN104768933A CN201380057029.7A CN201380057029A CN104768933A CN 104768933 A CN104768933 A CN 104768933A CN 201380057029 A CN201380057029 A CN 201380057029A CN 104768933 A CN104768933 A CN 104768933A
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R·赫尔曼
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Abstract

本发明涉及酰胺键的形成。更具体而言，本发明涉及用于制备如下所示的有机胶凝剂化合物(OG)的方法，其中L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基，R1是侧链取代基，并且X1、X2和X3中的一个是氮，其它两个是碳。本发明的方法使用具有有利的流动特性的反应混合物，从而使得这些反应混合物的所有部分均能够被充分搅动，由此实现反应参与物的充分混合和/或散热。所述有利的流动特性通过使用适合用于偶联末端吡啶-羧酸的活化来实现。

Description

用于对胺进行酰化的方法
技术领域
本发明涉及酰胺键的形成。更具体而言，本发明涉及用于制备如下所示的有机胶凝剂化合物(OG)的方法
其中L是分子量为14g/mol-500g/mol的连接部分，R1是侧链取代基，并且X1、X2和X3选自碳和氮。
背景技术
如上所示的有机胶凝剂化合物在本领域中已知用作使液体组合物增稠的胶凝剂。此类胶凝剂已在例如WO 2011/112912A1和WO 2011/112887A1中描述。
通常，使用有机胶凝剂化合物(在本文中也称为有机胶凝剂)向液体消费产品(例如液体洗涤剂组合物)提供构成(structure)和舒适的质地(texture)。此外，可以使用有机胶凝剂来稳定所述组合物内的其它组分，例如酶和漂白剂。然而，需要针对有机胶凝剂的各个应用小心选择有机胶凝剂，以防止有机胶凝剂与其它组分之间的不相容性和不想要的副作用，例如混浊。
本发明的有机胶凝剂提供相对于目前正在使用的其它胶凝剂的显著优势，例如与范围广泛的消费产品相容以及不影响产品的澄清度。
有机胶凝剂的合成途径在WO 2011/112887A1中有描述。然而，其中所描述的合成昂贵且耗时。因此，本领域中需要用以获得有机胶凝剂的更便宜且更快速的途径。
用于制备有机胶凝剂的方法因以下实际情况而变得复杂：所获得的有机胶凝剂的存在改变了反应混合物的极其重要的流动特性。因此，可能开始变得无法向反应混合物的所有部分均提供充分搅动，从而无法实现反应参与物(reaction partner)的充分混合和/或散热。
如本文中所述的，现已发现，用于使末端吡啶-羧酸偶联到中心二酰胺-连接基的活化剂的选择对相应反应混合物的流动特性具有显著影响。
更具体而言，已经发现，用磺酰氯活化末端吡啶-羧酸使得反应平稳进行并且具有良好的收率，而用常规酰氯活化导致反应混合物由于具有高粘度而不能被搅动，从而产生非常低的收率。
用磺酰氯活化使得吡啶-羧酸有效地偶联到上文所述的化合物OG的中心二酰胺连接基，从而能够获得有机胶凝剂。
发明内容
因此，本发明提供用于制备式I的化合物的方法
其中在步骤(a)中，使式II的化合物
与磺酰氯RSC在含有碱BA的溶剂SA中于温度θA下反应，产生反应混合物RA，
并且其中在步骤(b)中，使式III的化合物
在温度θB下溶解于含有碱BB的溶剂SB中，随后产生反应混合物RB；
并且其中在步骤(c)中，将反应混合物RA和RB在温度θC下合并，产生反应混合物RC，其中表示反应混合物RC中所述式II化合物和所述式III化合物的总浓度(aggregated concentration)的Σconc在CRL至CRU的范围内，
其中
R1独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基、C1-C4烷基-C(O)Y；
L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
并且其中X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳。
具体实施方式
在本发明的上下文中使用以下定义：
烷基是线性的、支化的或环状烃链。它也可以是线性的、支化的和环状烃链的组合。Cn-Cm烷基是具有n至m个碳原子的烷基。
芳基是芳族烃。芳基可以是单环的或多环的。在多环芳基的情况下，各芳环可以是稠合的或者可以通过碳-碳单键连接。合适的芳基的实例是苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基。Cn-Cm芳基是具有n至m个碳原子的芳基。
杂芳基是含有1-4个杂原子、优选1-2个杂原子的芳族烃。杂原子独立地选自氮、氧、硫。杂芳基可以是单环的或多环的。杂芳基可以通过它的任一碳原子或氮原子连接到主分子。Cn-Cm杂芳基是具有n至m个碳原子和1至4个杂原子的杂芳基。
烷芳基是被一个或多个烷基取代的芳基。烷芳基可以通过它的任一烷基碳原子或芳基碳原子连接到分子的其余部分。Cn-Cm烷芳基含有n至m个碳原子。
烷基杂芳基是被一个或多个烷基取代的杂芳基。烷基取代基可以通过杂芳基的任一碳原子或杂原子连接到杂芳基。烷基杂芳基可以通过烷基碳原子以及/或者杂芳基碳原子或杂芳基杂原子中的任一个连接到分子的其余部分。
羟烷基是带有一个或多个羟基的烷基。Cn-Cm羟烷基含有n至m个碳原子。
硫醚是其中两个烷基通过硫醚键连接的部分。Cn-Cm硫醚基总共含有n至m个碳原子。硫醚基可以通过它的任一碳原子连接到分子的其余部分。
烷基羟芳基是在任一芳基碳原子上带有羟基的烷芳基。烷基羟芳基可以通过它的烷基碳原子和/或芳基碳原子中的任一个连接到分子的其余部分。Cn-Cm烷基羟芳基含有n至m个碳原子。
烷基-C(O)Y是带有C(O)Y-基的烷基，其中C(O)是羰基官能团，并且Y选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；并且其中R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基。Cn-Cm烷基-C(O)Y在羰基结合的烷基内含有n至m个碳原子，不包括羰基碳原子本身。
碱BA和BB可以是任何碱，包括适合实施本发明方法的碱的混合物。合适的有机碱充当质子受体，并且通常含有氮原子。此外，合适的无机碱可以由本领域技术人员选择。
溶剂SA和SB是疏质子有机溶剂。
合适的疏质子有机溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁醇、2-丙醇或其混合物。在本发明的上下文中，叔丁醇和2-丙醇被视为疏质子有机溶剂。
温度θA、θB、θC可以在适合实施相应反应的范围内选择。温度θA应在其中溶剂SA处于液态的范围内选择。温度θB应在其中溶剂SB处于液态的范围内选择。温度θC应在其中SA以及SB均处于液态的范围内选择。
Σconc是反应混合物RC中式II化合物和式III化合物的总浓度。Σconc由以下项定义：Σconc＝(RC中式II化合物的物质的量+RC中式III化合物的物质的量)/反应混合物RC的体积。根据本发明，Σconc在CRL至CRU的范围内选择。
CRL是Σconc的下限，并且CRU是Σconc的上限。
CRL可以选择为能够以实际上有用的收率在实际上有用的时期内实施本发明方法的最低浓度。在本发明的优选实施方案中，CRL选自以下浓度中的一个：0.01M、0.05M、0.1M、0.2M、0.3M(其中M表示mol/l)，然而前提如上所述，即该浓度能够以实际上有用的收率在实际上有用的时期内实施本发明方法。
CRU可以选择为能够使式I化合物和式II化合物溶解于构成反应混合物RC的基础成分的溶剂或溶剂混合物中的最高浓度。在本发明的优选实施方案中，CRU选自以下浓度中的一个：3.0M、2.0M、1.0M、0.9M、0.8M、0.7M、0.6M、0.5M、0.4M(其中M表示mol/l)，然而前提如上所述，即该浓度能够使式II化合物和式III化合物溶解于构成反应混合物RC的基础成分的溶剂或溶剂混合物中。
在本发明的优选实施方案中，CRL和CRU选自以下浓度(其中M表示mol/l)：
CRL＝0.01M并且CRU＝3.0M，CRL＝0.01M并且CRU＝2.0M，CRL＝0.01M并且CRU＝1.0M，CRL＝0.01M并且CRU＝0.9M，CRL＝0.01M并且CRU＝0.8M，CRL＝0.01M并且CRU＝0.7M，CRL＝0.01M并且CRU＝0.6M，CRL＝0.01M并且CRU＝0.5M，CRL＝0.01M并且CRU＝0.4M，
CRL＝0.05M并且CRU＝3.0M，CRL＝0.05M并且CRU＝2.0M，CRL＝0.05M并且CRU＝1.0M，CRL＝0.05M并且CRU＝0.9M，CRL＝0.05M并且CRU＝0.8M，CRL＝0.05M并且CRU＝0.7M，CRL＝0.05M并且CRU＝0.6M，CRL＝0.05M并且CRU＝0.5M，CRL＝0.05M并且CRU＝0.4M
CRL＝0.1M并且CRU＝3.0M，CRL＝0.1M并且CRU＝2.0M，CRL＝0.1M并且CRU＝1.0M，CRL＝0.1M并且CRU＝0.9M，CRL＝0.1M并且CRU＝0.8M，CRL＝0.1M并且CRU＝0.7M，CRL＝0.1M并且CRU＝0.6M，CRL＝0.1M并且CRU＝0.5M，CRL＝0.1M并且CRU＝0.4M
CRL＝0.2M并且CRU＝3.0M，CRL＝0.2M并且CRU＝2.0M，CRL＝0.2M并且CRU＝1.0M，CRL＝0.2M并且CRU＝0.9M，CRL＝0.2M并且CRU＝0.8M，CRL＝0.2M并且CRU＝0.7M，CRL＝0.2M并且CRU＝0.6M，CRL＝0.2M并且CRU＝0.5M，CRL＝0.2M并且CRU＝0.4M
CRL＝0.3M并且CRU＝3.0M，CRL＝0.3M并且CRU＝2.0M，CRL＝0.3M并且CRU＝1.0M，CRL＝0.3M并且CRU＝0.9M，CRL＝0.3M并且CRU＝0.8M，CRL＝0.3M并且CRU＝0.7M，CRL＝0.3M并且CRU＝0.6M，CRL＝0.3M并且CRU＝0.5M，CRL＝0.3M并且CRU＝0.4M，
然而，前提如上所述，即浓度CRL能够以实际上有用的收率在实际上有用的时期内实施本发明方法、并且浓度CRU能够使式II化合物和式III化合物溶解于构成反应混合物RC的基础成分的溶剂或溶剂混合物中。
反应混合物RC中式II化合物与式III化合物之间的化学计量关系在适合实施本发明方法的范围内选择。反应混合物RC中式II化合物与式III化合物之间的合适的化学计量关系可在以下范围内选择：(RC中式II化合物的物质的量)/(RC中式III化合物的物质的量)＝1.8:1至4:1。在本发明的优选实施方案中，反应混合物RC中式II化合物与式III化合物之间的化学计量关系在以下范围内选择：(RC中式II化合物的物质的量)/(RC中式III化合物的物质的量)＝1.8:1至2.6:1。
磺酰氯可以是适合实施本发明方法的任何磺酰氯化合物(R-SO2-Cl)。
合适的磺酰氯包括对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯。
式II的化合物市售可得。式III的化合物可以由市售可得的二胺和氨基酸通过本领域技术人员众所周知的标准肽化学获得。
在本发明的优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺。
在本发明的另一个优选实施方案中，X1和X2是碳，并且X3是氮。在本发明的另一个优选实施方案中，X1和X3是碳，并且X2是氮。在本发明的另一个优选实施方案中，X2和X3是碳，并且X1是氮。
在本发明的另一个优选实施方案中，L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基。
在本发明的另一个优选实施方案中，溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和其混合物。在本发明的另一个优选实施方案中，碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，温度θA、θB和θC在0℃-30℃的区间内选择。在本发明的另一个优选实施方案中，温度θA、θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择。
在本发明的另一个优选实施方案中，CRL选择为0.1mol/l，并且CRU选择为0.6mol/l。
在本发明的另一个优选实施方案中，磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基、C1-C4烷基-C(O)Y；
L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA、θB和θC在0℃-30℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.1mol/l，CRU＝0.6mol/l；
磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1和X2是碳，并且X3是氮；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选择为三乙胺；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基、C1-C4烷基-C(O)Y；
L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA、θB和θC在0℃-30℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.1mol/l，CRU＝0.6mol/l；
磺酰氯RSC是甲磺酰氯。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
磺酰氯RSC是甲磺酰氯。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1和X2是碳，并且X3是氮；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选择为三乙胺；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
磺酰氯RSC是甲磺酰氯。
实施例
实施例1-使异烟酸偶联到缬氨酸甲酯
方法A：通过MsCl偶联
实施例1a：
第1批(batch)：
将异烟酸(15.3g，0.13mol)悬浮于乙腈(250mL)中，并加入三乙胺(18.0mL，0.13mol)。将反应混合物冷却到0-5℃，并加入甲磺酰氯(10.1mL，0.13mol)(MsCl)。将混合物在15℃下搅拌15分钟，并再冷却到0-5℃。
第2批：
将缬氨酸乙酯HCl(19g，0.11mol)和三乙胺(58.1mL，0.42mol)在室温下溶解于乙腈(164mL)中。
将第2批的混合物在0-5℃下历经1小时加入经活化的异烟酸溶液(第1批)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并在真空(50毫巴)下移除乙腈。向残渣中加入甲基异丁基酮(130mL)，并通过加入NaOH(50％)溶液调节pH＝8.5。将水相分离，并用甲基异丁基酮洗涤三次(3×30mL)。对于洗涤，将水相的pH增加到10-11。将有机层合并，并且将溶剂蒸发。将红褐色的结晶固体在50℃下于真空下干燥。收率：24.4g(91％)。
实施例1b：
所述化合物以与上文所述类似的方式制备。
方法A：收率：85％；方法B：收率：81％
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ＝9.05(t,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(m,1H),7.41(m,1H),6.75(d,J＝6.0Hz,1H),4.79(t,J＝7.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.32-2.29(m,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例1c：
所述化合物以与上文所述类似的方式制备。
方法A：收率：89％；方法B：收率：95％
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ＝8.60(m,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝12.0Hz,1H),7.85(m,1H),7.44(m,1H),4.74(t,J＝7.8Hz,1H),3.77(s,3H),2.34-2.30(m,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
方法B：通过酰氯偶联
实施例1d：
将缬氨酸乙酯HCl(19g，0.11mol)悬浮于乙腈(164mL)中，并冷却到10℃。向混合物中加入异烟酰氯HCl(28.2g，0.16mol)。在5-10℃下历经2.5小时逐滴加入三乙胺(42.4g，0.42mol)。将红褐色溶液在室温下搅拌45分钟，并在完全转化后用水(50mL)处理。在真空(50毫巴)下蒸发乙腈。向水相中加入甲基异丁基酮(95mL)，并通过加入NaOH溶液(50％w/w％)将pH调节到8.5。加入另外的水(32mL)和甲基异丁基酮(32mL)，将水相分离并用甲基异丁基酮(32mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤三次(3×32mL)。对于洗涤，将水相的pH调节到10。将有机相的溶剂蒸发，并将红褐色的结晶固体在50℃下于真空下干燥。收率：24.0g(90％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO)：δ＝8.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.74(d,J＝4.8Hz,2H),7.78(d,J＝4.2Hz,2H),4.32(t,J＝7.8Hz,1H),3.67(s,3H),2.21-2.17(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.94(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例2-使异烟酸偶联到N,N-双-L-缬氨酰基-1,12-二氨基十二烷
方法C：通过MsCl偶联
实施例2a：
第1批：
将异烟酸(5.4g，44mmol)悬浮于甲基异丁基酮(100mL)中，并加入三乙胺(6.08mL，44mmol)。将反应混合物冷却到0-5℃，并加入甲磺酰氯(3.4mL，44mmol)。将混合物在15℃下搅拌15分钟，并再冷却到0-5℃。
第2批：
将N,N-双-L-缬氨酰基(valoyl)-1,12-二氨基十二烷(8.0g，20mmol)和三乙胺(7.0mL，50mmol)在室温下溶解于二氯甲烷(60mL)中。
将第2批的混合物在0-5℃下历经1小时加入经活化的异烟酸溶液(第1批)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸馏出60mL溶剂，并将残渣用甲基异丁基酮(100mL)处理。在700-800毫巴下蒸馏出另外60mL溶剂。将残渣用另外的甲基异丁基酮(20mL)和水(60mL)处理。通过加入NaOH(50w/w％溶液)将pH调节到11。将有机相在70℃下分离，并在70℃下用水(60mL)洗涤。向有机相中加入庚烷(120mL)，随后将其加热至回流。将溶液冷却到65℃，加晶种并在65℃下搅拌30分钟。将所得悬浮液历经1小时冷却到室温，并在该温度下再搅拌1小时。将产物通过过滤和用甲基异丁基酮洗涤(2×40mL)进行分离。将白色固体在50℃下于真空下干燥。收率：10.0g(82％)。
实施例2b：
所述化合物以与方法C类似的方式制备。收率：73％。
1H-NMR(600MHz,DMSO/HCl)：δ＝9.32(d,J＝8.4Hz,2H),9.11(d,J＝5.4Hz,4H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.36(s,2H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.09-2.84(m,4H),2.21-2.17(m,2H),1.71-1.61(m,3H),1.39-1.30(m,5H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H),0,88(s,2H)ppm。
实施例2c：
所述化合物以与方法C类似的方式制备。收率：57％。
1H-NMR(600MHz,DMSO/HCl)：δ＝9.31(d,J＝8.4Hz,2H),9.11(d,J＝6.6Hz,4H),8.91(t,J＝6.0Hz,2H),8.49(d,J＝6.6Hz,4H),7.23(s,4H),4.34-4.29(m,6H),2.26-2.20(m,2H),0.96(d,J＝7.2Hz,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)ppm。
实施例2d：
所述化合物以与方法C类似的方式制备。收率：64％。
1H-NMR(600MHz,DMSO/HCl)：δ＝9.34(d,J＝8.4Hz,2H),9.09(d,J＝5.4Hz,4H),8.47(d,J＝5.4Hz,4H),8.33(t,J＝6.0Hz,2H),4.26(t,J＝8.4Hz,2H),3.11-3.08(m,2H),3.03-3.01(m,2H),2.19-2.15(m,2H),1.39(s,4H),1.26(s,4H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)ppm。
方法D：通过酰氯偶联：
实施例2e：
试验1：
将N,N-双-L-缬氨酰基-1,12-二氨基十二烷(4.0g，10mmol)悬浮于甲基异丁基酮(50mL)和二氯甲烷(30mL)中，并冷却到0℃。向混合物中加入异烟酰氯HCl(3.92g，22mmol)。在5-10℃下历经2.5小时逐滴加入三乙胺(9mL，65mmol)。投加三乙胺后，混合物达到一定的粘度水平，从而使得无法(用密封精密玻璃(KPG)搅拌子)搅拌。
将反应混合物用水(100mL)处理，并将二氯甲烷和甲基异丁基酮在真空(50毫巴)下蒸发。向水相中加入甲基异丁基酮(150mL)，并通过加入NaOH溶液(50％w/w％)将pH调节到8.5。加入另外的水(100mL)和甲基异丁基酮(50mL)，将水相分离并用甲基异丁基酮(50mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤三次(3×50mL)。对于洗涤，将水相的pH调节到10。将有机相的溶剂蒸发，并将白色固体在50℃下于真空下干燥。收率：0.48g(7％)。
试验2：
将N,N-双-L-缬氨酰基-1,12-二氨基十二烷(4.0g，10mmol)悬浮于二氯甲烷(80mL)中，并冷却到0℃。向混合物中加入异烟酰氯HCl(3.92g，22mmol)。在5-10℃下历经2.5小时逐滴加入三乙胺(9mL，65mmol)。投加三乙胺后，混合物达到一定的粘度水平，从而使得无法(用密封精密玻璃(KPG)搅拌子)搅拌。
将反应混合物用水(100mL)处理，并将二氯甲烷在真空(50毫巴)下蒸发。向水相中加入甲基异丁基酮(150mL)，并通过加入NaOH溶液(50％w/w％)将pH调节到8.5。加入另外的水(100mL)和甲基异丁基酮(50mL)，将水相分离并用甲基异丁基酮(50mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤三次(3×50mL)。对于洗涤，将水相的pH调节到10。将有机相的溶剂蒸发，并将白色固体在50℃下于真空下干燥。收率：0.32g(5％)。
试验3：
将N,N-双-L-缬氨酰基-1,12-二氨基十二烷(4.0g，10mmol)悬浮于乙腈(100mL)中，并冷却到0℃。向混合物中加入异烟酰氯HCl(5.0g，28mmol)。在5-10℃下历经2.5小时逐滴加入三乙胺(9mL，65mmol)。投加三乙胺1.5小时后，混合物达到一定的粘度水平，从而使得无法(用密封精密玻璃(KPG)搅拌子)搅拌。
将反应混合物用水(100mL)处理，并将乙腈在真空(50毫巴)下蒸发。向水相中加入甲基异丁基酮(150mL)，并通过加入NaOH溶液(50％w/w％)将pH调节到8.5。加入另外的水(100mL)和甲基异丁基酮(50mL)，将水相分离并用甲基异丁基酮(50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤三次。对于洗涤，将水相的pH调节到10。将有机相的溶剂蒸发，并将白色固体在50℃下于真空下干燥。收率：0.38g(6％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO)：δ＝8.74(dd,J＝4.2,1.8Hz,4H),8.63(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(t,J＝5.4Hz,2H),7.84(dd,J＝4.5,1.8Hz,4H),4.25(t,J＝8.4Hz,2H),3.16-3.12(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.14-2.07(m,2H),1.40(s,4H),1.22-2.18(m,16H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)ppm。

Claims (15)

1.用于制备式I的化合物的方法，
其中在步骤(a)中，使式II的化合物
与磺酰氯RSC在含有碱BA的溶剂SA中于温度θA下反应，产生反应混合物RA，
并且其中在步骤(b)中，使式III的化合物
在温度θB下溶解于含有碱BB的溶剂SB中，随后产生反应混合物RB；
并且其中在步骤(c)中，将反应混合物RA和RB在温度θC下合并，产生反应混合物RC，其中表示反应混合物RC中所述式II化合物和所述式III化合物的总浓度的Σconc在CRL至CRU的范围内，
其中
R1独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基、C1-C4烷基-C(O)Y；
L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
并且其中X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中温度θA、θB和θC在0℃-30℃的区间内选择。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中温度θA、θB在0℃-30℃的区间内选择，并且其中温度θC在0℃-10℃的区间内选择。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中CRL选择为0.1mol/l，并且CRU选择为0.6mol/l。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
10.根据权利要求1所述的方法，其中
R1独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基、C1-C4烷基-C(O)Y；
L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA、θB和θC在0℃-30℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.1mol/l，CRU＝0.6mol/l；
所述磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
11.根据权利要求1所述的方法，其中
R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
所述磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
12.根据权利要求1所述的方法，其中
R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1和X2是碳，并且X3是氮；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选择为三乙胺；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
所述磺酰氯RSC选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
13.根据权利要求1所述的方法，其中
R1独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基、C1-C4烷基-C(O)Y；
L选自C2-C20烷基、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA、θB和θC在0℃-30℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.1mol/l，CRU＝0.6mol/l；
所述磺酰氯RSC是甲磺酰氯。
14.根据权利要求1所述的方法，其中
R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、-NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1、X2、X3中的一个是氮，其它两个是碳；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选自三乙胺、二异丙基乙胺和其混合物；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
所述磺酰氯RSC是甲磺酰氯。
15.根据权利要求1所述的方法，其中
R1独立地选自氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、乙基、C1-C4烷基-C(O)Y和以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸；
L选自C6-C12线性烷基、1,4-二甲基环己基和二甲苯基；
Y独立地选自OR2、NH2、-NHR3、-NR3R4；
R2、R3和R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4硫醚、C6-C20芳基、C7-C20烷芳基、C7-C20烷基羟芳基、C4-C20烷基杂芳基；
X1和X2是碳，并且X3是氮；
溶剂SA和SB选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、乙腈和其混合物；
碱BA和BB选择为三乙胺；
温度θA和θB在0℃-30℃的区间内选择，并且温度θC在0℃-10℃的区间内选择；
浓度CRL和CRU选择为CRL＝0.2mol/l，CRU＝0.5mol/l；
所述磺酰氯RSC是甲磺酰氯。
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