UA124016C2 - Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів - Google Patents
Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів Download PDFInfo
- Publication number
- UA124016C2 UA124016C2 UAA201901200A UAA201901200A UA124016C2 UA 124016 C2 UA124016 C2 UA 124016C2 UA A201901200 A UAA201901200 A UA A201901200A UA A201901200 A UAA201901200 A UA A201901200A UA 124016 C2 UA124016 C2 UA 124016C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- compound
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title description 13
- -1 2-aminopropanoate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 161
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 6
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZJUQWZNLXHFOGI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OC=1C(=NC=CC=1OC)C(=O)O ZJUQWZNLXHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- OBHHCPRYWZKEIM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=NC(C(O)=O)=C1O OBHHCPRYWZKEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 2
- BLIUAFKLIHBMFM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=NC=C1)C(=O)N)OC(C)=O Chemical compound COC1=C(C(=NC=C1)C(=O)N)OC(C)=O BLIUAFKLIHBMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 8
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QDQVXVRZVCTVHE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-aminopropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)N QDQVXVRZVCTVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl(methylsilyloxy)silane Chemical compound C[SiH2]O[Si](C)(C)C UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1O BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXVAGCQRMBMCI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CN=C1C(O)=O RJXVAGCQRMBMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- WGTRJVCFDUCKCM-FMKGYKFTSA-N viridiflorene Chemical compound C1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CCC2=C1C WGTRJVCFDUCKCM-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
- C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Фунгіцидний 4-метоксі-3-ацетилоксипіколінамід може бути зручно отриманий способами, які включають зв'язування 4-метоксі-3-ацетилоксипіколінової кислоти або 4-метокси-3-гідроксипіколінової кислоти із ключовим складним 2-амінопропаноатним ефіром, одержаним з 1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діолу.
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить до способів одержання 4-алкокси-3--(ацил або алкіл)уоксипіколінамідів. Точніше, даний винахід належить до способу одержання 4-метокси-3- (ацетил або ацетилоксиметил)оксипіколінамідів з 4-метокси-3-гідроксипіколінових кислот або 4- метокси-3-ацетилоксипіколінових кислот.
Рівень техніки
У Заявках на Патент США сер. МоМо 15/036314 і 15/036316 описуються, серед іншого, деякі гетероциклічні ароматичні аміди загальної формули о
Оу
Й че Й
Що: "Ві скр Шк в і їх застосування як фунгіцидів. Було б корисно мати ефективний і масштабований спосіб одержання цих гетероциклічних ароматичних амідних сполук із недорогої сировини.
Суть винаходу
Даний винахід належить до способів одержання 4-метокси-З-(ацетил або ацетилоксиметил)оксипіколінамідів формули А осн
ФУ | й о й - 1 М І . . '
М | "чо : ех А і сі
Е де У являє собою СНІСО або СНІСООСНе; із сполуки формули В або 0.
Осн» Осн бр де | ОН хх он Кочу АОН 8) о в р
Сполука формули А, де У являє собою СНзСО, може бути отримана способом, що включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули В, ацилювальний агент або хлоруючий агент і основу; р) додавання сполуки формули С о хх о -Е
Ф | ! ном 2 виь
І С
Е де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; до першої суміші з одержанням другої суміші; і с) виділення сполуки формули А із другої суміші, де У являє собою ацетил (тобто СНЗСО).
Сполука формули А, де У являє собою СНз3СО або СНІСООСсСнН»:, може бути одержана способом, який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0,
Осн
Е | ОН ! В ер фе; ШЕ
М
9) ацилювальний агент і основу;
Юр) додавання сполуки формули С, о х ! дит ее? ЩІ нем а: А
С
Е де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; до першої суміші з одержанням другої суміші; с) виділення сполуки формули Е із другої суміші;
ОоМе осоьк
ДЕ 27 | ЕЕ в іо Ж пишеш
Е де ВЕ! являє собою С1-Са алкіл або СНР; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули Е, основу лужного металу і воду; е) виділення сполуки формули Е із третьої суміші;
ОМе.
ОН Е сн / . чо
М чо й Е ше
Е
У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули Е, ацетилювальний агент або алкілувальний агент і другу основу; і 9) виділення сполуки формули А із четвертої суміші,
Осн. де | У о й Е хх ат ; дим, ге сх А а
Р. де ХУ являє собою СНІСО або СНЗСООСН».
Сполука формули С, (2) х о си
Ф |й змі го А
С
Е де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; може бути одержана способом, який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0, о
ВОснМ,, (є тпитОоНн ацилювальний агент і основу; р) додавання сполуки формули Н о н
Е до першої суміші з одержанням другої суміші; с) виділення сполуки формули І с Е о Ї
ВосНМ,, и ук
Он І же
Е із другої суміші; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули І, кислоту і відновник; е) виділення сполуки формули .)/ із третьої суміші;
ЖЕ дО ном, : : ; 7 го
Фщ
Е
У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули ./ і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НСІ, НВг, Н25Ох, НзРО»х або СНз5ОзН; і 9) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
Сполука формули С також може бути одержана способом, який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули Н, відновник і кислоту;
Юр) виділення сполуки формули К із першої суміші; ог о,
Кк
Е с) одержання другої суміші, що містить сполуку формули б, о
ВОсСНМ,, ке! ти тОоН ацилювальний агент і основу; а) додавання сполуки формули К до другої суміші з одержанням третьої суміші; е) виділення сполуки формули Г. із третьої суміші; - Е
ВОоснМ,, 2 ; го й ї
Е
У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули Г. і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НСІ, НВг, Н25Ох, НзРО»х або СНз5ОзН; і 9) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
Інший аспект даного винаходу належить до нових проміжних продуктів, що одержані в способі за даним винаходом, тобто до наступних сполук: а) ; Е
М г восннь о мене»
ОН І
Е
Б)
ОМе. оссбьк! . дж 27 о и щщ тр те на о . Е де Е! являє собою С1-Са алкіл або РИСН»; с) о
Х о й Е
Ф ;
НзМ,, - ге
І с
І-ї де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО».
Докладний опис
Термін "алкіл" належить до розгалуженого, нерозгалуженого або насиченого циклічного вуглецевого ланцюга, включаючи, але без обмеження, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п.
Термін "ацил", коли використовується в даному описі, належить до фрагмента КСО (тобто,
ВС(О)-), що включений в обсяг винаходу, де К являє собою алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Конкретні ацильні групи, описані в даному винаході, включають, наприклад, СНЗСО (тобто ацетильну групу) і СНЗСООСН» (тобто ацетилоксиметильну групу).
Терміни "виділяти", "що виділяє" або "виділення", коли використовуються в даному описі, означають часткове або повне видалення або відділення бажаного продукту від інших компонентів кінцевої суміші хімічного процесу з використанням стандартних методів, таких як, але без обмеження, фільтрування, екстракція, дистиляція, кристалізація, центрифугування, розтирання, поділ фаз "рідина-рідина" або інші способи, відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Чистота виділеного продукту може перебувати в інтервалі від «50 95 до »50 95, і виділений продукт може бути очищений до більш високого рівня чистоти з використанням стандартних методів очищення. Виділений продукт також може використовуватися в наступній стадії способу з очищенням або без нього.
У способах, описаних у даному винаході, піколінамід формули А, де У являє собою СНзСО, може бути отриманий зв'язуванням 4-метокси-З-ацетилоксипіколінової кислоти 3 2- амінопропаноатною складноефірною частиною цільової молекули. Як альтернатива, піколінаміди формули А, де М являє собою СНзСО або СНзСООСснН», можуть бути отримані способом, у якому в описаній реакції сполучення використовується 4-метокси-3-
Зо гідроксипіколінова кислота з наступним введенням групи У у кінцевій стадії послідовності способу.
ОСИ» дже о о | - Е
Фей М, Си
Ми че хе д 8) ! де а
Е де ХУ являє собою СНІСО або СНЗСООСН».
А. Одержання сполуки формули А
Сполука формули А, де М являє собою СНзСО, може бути одержана безпосередньо із сполуки формули В способом, показаним на схемі І. Піколінова кислота В спочатку піддається активації для реакції сполучення перетворенням її в (а) відповідний змішаний ангідрид з використанням алкіл- або бензилхлорформіату або хлорангідриду кислоти і основи або в (б) хплорангідрид кислоти з використанням оксалілхлориду або тіонілхлориду і основи. Одержане похідне піколінової кислоти В у формі змішаного ангідриду або хлорангідриду кислоти може піддаватися обробці амінною сіллю формули С, де Х являє собою СІ, Вг, НБЗО4я, НгРОхз або
СНз5бО»з, з одержанням цільового піколінаміду формули А (У являє собою СНзСО). Сполука формули А може бути виділена з використанням стандартних методів виділення і очищення.
Придатні розчинники для цього способу можуть включати дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), ізопропілацетат, тетрагідрофуран (ТГФ), 2-МетГ Ф і ацетонітрил (АСМ).
Схема х КОСЬКі основа: зу
СН 7. джалідкловиці вснова; бно дО ВОК АЇ лонадя
Ж й І Що сх дб о лю шщ в х тер ще «Е їх
Придатні хлорформіатні складні ефіри (тобто СІСО2К) для використання в даному способі можуть включати хлорформіатні складні ефіри, в яких К являє собою С1-Са4 алкіл або бензил.
Придатні хлорангідриди кислот (тобто КЕСОСІ) для використання в даному способі можуть включати хлорангідриди, в яких К являє собою С.1-Са алкіл. Придатні основи для використання в способі можуть включати одну або декілька основ, вибраних із триєтиламіну (ТЕА), діізопропілетиламіну (СІРЕА), піридину і карбонату калію. В даному способі може використовуватися щонайменше один, щонайменше 2 або щонайменше 3 молярних еквівалента основи.
В одному варіанті здійснення спосіб, показаний на схемі І, може здійснюватися з використанням сульфівної сполуки замість алкіл- або бензилхлорформату або хлорангідриду кислоти з одержанням сполуки формули А. В такому способі сполука формули В піддається контактуванню із сульфівною сполукою формули ВІ, де К' являє собою С.1-Са алкіл, і 7 являє собою СІ або Вкг, і основою з одержанням змішаного ангідриду сульфонової-карбонової кислоти формули В2. Після цього ангідрид В2 може піддаватися обробці амінною сіллю формули С, де
Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРО»х або СНзбоОз, або аміном формули У з одержанням цільового піколінаміду формули А (де У являє собою СНзСО).
Ом: но осн дно є т дійсну ОВ буки оснона щ ше гро
В в
Свбеї зо ши
Сполука формули А також може бути одержана із сполуки формули О способом, показаним на схемі ІІ. Піколінова кислота О спочатку піддається перетворенню в сполуку формули 01, яку не виділяють, з використанням щонайменше приблизно 2 еквівалентів алкіл- або бензилхлорформіату формули СІСОЖ, де КК являє собою Сі-С4 алкіл або бензил, і щонайменше приблизно З еквівалентів основи. Реакційна суміш, що містить сполуку О1, після цього може об'єднатися із сполукою формули С із одержанням піколінаміду Е. В цих реакціях можуть використовуватися придатні основи, такі як, наприклад, ТЕА, ОБІРЕА або аналогічні триалкіламінні основи. Обробка сполуки Е основою лужного металу, такою як ГІОН, Маон, кон або їх суміші, в присутності води і, необов'язково, співрозчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ), 2- метилтетрагідрофуран (2-МетГФ), ДМЕ, діоксан, АСМ або С:1-С4 алкіловий спирт, може приводить до одержання сполуки формули Е. Ацетилювання сполуки Е оцтовим ангідридом, ацетилхлоридом або іншими ацетилювальними агентами, які звичайно використовуються в даній галузі техніки, і з використанням основи або в умовах реакції
Шоттена-Баумана (Зспойеп-Ваштапп) може приводити до одержання сполуки формули А, де У являє собою СНзСО. Алкілування сполуки Е за допомогою СНзСООСсСНоВг і основи може приводити до одержання сполуки формули А, де М являє собою СНзСООСснН». Основи, що використовуються в цих реакціях, можуть являти собою щонайменше одну основу, вибрану із піридину, ТЕА і ОІРЕА.
Схема ІІ сме й дин (ЗОСЬВ ри
Щі ї БЕК, й І І вірте в а сти пиноВа м шк
В їн с се се я в о нг щит | екоюко о, ач й Ї ГЕ ХА й зсновю 100 г ї |! ІЙ В те т М бу т ве їх я, співрочнининово да й а
ЕК якою КЕ Я т Вонюосюнь Р кцепілювання КЧОВВ: з оЮноцвВа
Я - вот оно дО СВО МЮН; 10 . І Й . . .
Сполуки формул А, Е і Е можуть бути виділені з використанням стандартних методів виділення і очищення.
В реакції гідролізу, в результаті якої сполука Е піддається перетворенню в сполуку Е, як показано на схемі ІЇ, сполука формули ЕЇ за певних умов може бути виділена як проміжний продукт цієї реакції.
ОМме се Ше о / Е де Ме, дин - (9) . дЕ і
ЕЇ
Е
В деяких варіантах здійснення піколінамід формули А, де М являє собою СНзСО або
СНіІСООСсН;», може бути одержаний способом з використанням аміну формули .) замість амінної солі формули С. , Е о | Фу ному, го і и го Е
В. Одержання сполуки формули С
Сполука формули С може бути одержана двома різними способами, виходячи із діолу формули Н. В першому із двох цих способів, показаних на схемі ІІ, діол Н може піддаватися зв'язуванню з ВОС-І| -аланіновою сполукою формули З з одержанням сполуки формули І.
Реакція сполучення може здійснюватися з використанням змішаного ангідридного похідного сполуки б, яке може бути одержане обробкою сполуки б хлорангідридом кислоти формули
ЕСОСІ, де К являє собою Сі1-Са алкіл, основою і ОМАР (4-(диметиламіно)піридином). Придатні для цієї реакції розчинники можуть включати один або декілька розчинників, вибраних із ДХМ,
ДХЕ, ТГФ, 2-МетГФ і АСМ, і придатні основи можуть включати одну або декілька основ, вибраних із ТЕА, ОІРЕА і піридину.
Схема ПІ ше Ге ; сь і щі ї Вас Я - доц, Ї Рон, Ї щг тних зх Ї «Ж СКУ -е зр 7 яд б ! й
ОК хнсзсвта, вуениианаки ---щ са й ШЕ шк й х ня, ХХ ря 1 най КОЖ А ій Т зе и нх й Ї сх 7 й Яся пи ес -щ в 8 ; ; і
На другій стадії способу, показаного на схемі І, третинна гідроксильна група і група ВОС в сполуці формули І видаляються з використанням відновника в сполученні з кислотою. Придатні для цього перетворення відновники можуть включати борогідридні реагенти, такі як, але без обмеження, борогідрид натрію і триацетоксиборгідрид натрію, і кремнійорганічні гідриди, такі як, наприклад, триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) (ПМГ) ії 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ТМДС). Придатні кислоти для використання з відновниками можуть включати, але без обмеження, трифтороцтову кислоту і метансульфонову кислоту. Нарешті, сполука .) може піддаватися перетворенню в амінну сіль формули С обробкою сильною кислотою НХ в безводних умовах, де НХ може бути вибрана із НСІ, НВг, Нг5О4, НзРОх або СНзБОЗзН.
Другий спосіб одержання сполуки формули С показаний на схемі ІМ. Діол формули Н може піддаватися обробці кислотою і відновником з одержанням спирту формули К. Придатні відновники для цього перетворення включають кремнійорганічні гідриди, такі як, наприклад, триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) (ПМГС) ї 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ТМДС), і борогідридні реагенти, такі як, але без обмеження, борогідрид натрію і триацетоксиборогідрид натрію. Придатні кислоти для використання з відновниками можуть включати, але без обмеження, трифтороцтову кислоту і метансульфонову кислоту. Після цього спирт формули К може піддаватися реакції сполучення з ВОС-І -аланіновою сполукою формули о для одержання сполуки формули Г. з використанням реагентів і умов, описаних в даному описі для одержання сполуки формули І в схемі ІП. Нарешті, сполука І. може піддаватися перетворенню в амінну сіль формули С при обробці сильною кислотою НХ
Схема ІМ ее війн 1 Ст їі с й небо ян не т дон пвотота І воєнне
Зк н віднхвння з Ж а шенлна реа - , т щ вн ВОЄН ще он й ож ря в безводних умовах, де НХ може бути вибрана із НСІ, НВг, Не5О4, НзРОх або СНЗБОЗН.
Зо С. Одержання сполуки формули Н
Діол формули Н може бути одержаний із (4-фторфеніл)магнійброміду і (5)-етиллактату, як описано в даному винаході. Розчин приблизно трьох молярних еквівалентів (4- фторфеніл)магнійброміду в ТГФ може піддаватися обробці (5)-етиллактатом при температурі близько 0 "С. Діол формули Н може виділятися з використанням стандартних методів виділення і очищення.
Х п ре МОВ но СОЕЇ но щит ся Денов
Е
Химічна
Джерела інформації, в якій описується одержання (5)- (1,1-біс-арил)пропан-1 2-діолів, таких як сполука формули Н, включає наступні публікації: (1) Еиг. У. Огд. Спет. 2005, 1082; (2)
Теймгапедгоп Гей. 1989, 30, 3659; (3) Теїгапейдгоп: Азуттеїгу, 1990, 1, 199; (4) Патент США 4628120. Для зв'язаних перетворень, що включають приєднання арилу Гріньяра до (5)- ізопропіллактату для синтезу (5)-(1,1-бісарил)пропан-1,2-діолів, см. У. Ат. Спет. Зос. 1990, 112, 3949.
Ор. Одержання сполуки формули В
Перетворення 4-метокси-З3-гідроксипіколінової кислоти в З-ацетокси-сполуку формули В може здійснюватися ацетилюванням сполуки формули ОО одним або декількома ацетилювальними реагентами, вибраними із оцтового ангідриду і ацетилхлориду, основами, вибраними із піридину, алкіл-заміщених піридинів і триалкіламінів, або з використанням умов реакції Шоттена-Баумана.
СН сю, дет звепалхнвання як ве
ЯК Сон
Продукт, одержаний будь-яким із вказаних способів, може виділятися стандартними способами, такими як випаровування, фільтрація або екстракція, і може бути очищений за допомогою стандартних методик, таких як перекристалізація або хроматографія.
Далі надані приклади, що ілюструють опис.
Приклади
Приклад 1а. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат ге Е ОоМе
ОМе.: с : 7 с моде Е
Фе я с ЕЮС(О)СІ Фе ПИШЕ ще он
Мото і ЕМ, ДХМ год дя о З ся
Е Е
В колбу об'ємом 100 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують З-ацетокси-4-
Зо метоксипіколінову кислоту (427 мг, 2 ммоль) і ДХМ (10 мл). Суспензію охолоджують до -5 70.
Однією порцією додають триєетиламін (445 мг, 4,4 ммоль) з наступним повільним додаванням за допомогою шприца етилкарбонхлоридату (0,19 мл, 2 ммоль). Через 10 хвилин додають розчин гідрохлориду (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (712 мг, 2 ммоль) в ДХМ (2 мл). Після завершення реакції, відповідно до ВЕРХ, до суміші додають 20 95 водний розчин
К»бОз (10 мл) і енергійно перемішують одержану суміш протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Органічний шар відділяють. Водний шар екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають водою, 1М НСІ ії водою. Відділений органічний шар концентрують з одержанням піни світло-жовтого кольору (1,5 г, 98 96): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (м, 4Н), 7,03-6,87 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,55 (дд,
У-8,0, 7,1 Гц, 1Н), 4,04 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,99 (д,
У-7,2 Гц, ЗН); в ЯМР (376 МГц, СОСІз) 5-115,61, -115,96; мас-спектрометрія високого розрізнення з електророзпилювальною іонізацією (МСВР-ЕЗІ) пт/» (МаеН|- обчислено для
С27Н27Б2М2Ов 512,1759; знайдено 513,1825.
Приклад 16. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат 2 я ОоМе
ОМе й о дЕ шана ди ; о; | Ї що о ту ; ОА й : ІСІ н ри. нам, го зи вос(орю чо Ж ши
М І с ЕБМ, ДХМ Ге ДИ ще 9; що
Й Е
Дихлорметан (64,6 л) і З-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (6,82 кг) завантажують в реактор із нержавіючої сталі з перемішуванням в атмосфері азоту при температуру 25-30 76.
Розчин охолоджують до -15 "С, до розчину по краплях додають М, М-діїзопропілетиламін (9,2 кг, 2,2 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 5 хвилин. До суміші по краплях додають етилхлорформіат (3,68 кг, 1,05 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 30 хвилин. |, нарешті, до суміші по краплях додають розчин 311,5 кг гідрохлориду (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату в 32,2 л дихлорметану і перемішують одержану суміш при -15 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівають до 0-2 "С, до суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (57,5 л, 5,75 кг МансСОз в 57,5 л води) і перемішують суміш протягом 10-15 хвилин. Водний шар відділяють і екстрагують дихлорметаном (1 х 57,5 л). Об'єднані органічні шари промивають водою (1х57,5 л), потім сумішшю 1М НОЇ ї насиченого розчину солі (1 х64,4 л, 32,2 л в НСЇ і 32,2 л насиченого розчину солі). Органічний шар сушать над сульфатом натрію (11,5 кг), фільтрують, промивають дихлорметаном (23,0 л) і концентрують при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення відділення дистиляту. До залишку додають ізопропіловий спирт (23,0 л) і концентрують суміш при температурі нижче 45 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням густого сиропу. До залишку додають ізопропіловий спирт (11,5 л) і н-гептан (11,5 л), суміш нагрівають до 50-55 "С і перемішують при 50-55 "С протягом 30 хвилин. Розчин охолоджують до 25-30 "С, додають н-гептан (11,5 л) і перемішують одержаний розчин при 25-30 "С протягом 5 годин. Додають додаткову порцію н-гептану (34,5 л) і перемішують розчин при температурі 25-
Зо 30 С протягом б годин. Утворену тверду речовину збирають фільтрацією, промивають н- гептаном (57,5 л) і сушать при 35-40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням (5, 5)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4-метоксипіколінамідодупропаноату у вигляді не зовсім білого порошку (14,74 кг, вихід 89,0 95). ВЕРХ (2ограх 5В-РНепуї, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; 0,1 95 мурашина кислота в суміші вода-АСМ 50:50, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 98,3 Об.
Приклад 16. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат
ОМе М о речи? пох я нбдже в й са бр Оу ну и МАЙ я зи ян перидин ВВЕ З І ен - Й Ї; ле тт і Е
В колбу об'ємом 500 мл, обладнану магнітною мішалкою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують 3-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (11,5 г, 54,5 ммоль), ДХМ (140 мл), піридин (4,84 мл, 59,9 ммоль) і 1 краплю ДМФА. Колбу охолоджують до 0 "С і до суміші повільно за допомогою шприца додають оксалілхлорид (4,77 мл, 54,5 ммоль). Одержаний темний розчин перемішують протягом приблизно 15 хвилин. Після цього одержаний розчин додають через канюлю до охолодженої (0 "С) суспензії гідрохлориду (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2- амінопропаноату (19,38 г, 54,5 ммоль) і триетиламіну (15,94 мл, 114 ммоль) в ДХМ (70 мл) в колбі об'ємом 1 л. Після завершення додавання баню видаляють і розчин залишають нагріватися до кімнатної температури. Завершення реакції визначають за допомогою РХМС, після цього реакційну суміш виливають в насичений водний розчин МНАСІ (200 мл) і переносять суміш в ділильну лійку. Органічний шар відділяють, водний шар екстрагують СНеосСі» (1х200 мл).
Об'єднані органічні шари сушать над Маг2505, фільтрують і концентрують з одержанням піни жовтувато-коричневого кольору/чорної олії. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (єлюювання з градієнтом: 0-100 о етилацетату в гексанах) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої піни рожевого кольору (14 г, 50,2 95, чистота 90 95): дані спектроскопії ідентичні даним, наданим вище.
Приклад 1а. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропаноат ер) Е ОМе оМме | о в о 1 ФІ з ня ле ден ОАЕ НМ, 2 ЕВисосі Її ні Фу ; Го) Фея М я до се " почин, г о
М дк БМ о дя М й Е
В колбу об'ємом 100 мл, обладнану магнітною мішалкою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують З-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (1,00 г, 4,74 ммоль), ДХМ (23,7 мл) і триетиламін (0,661 мл, 4,74 ммоль). Колбу охолоджують до 0 "С і до реакційної суміші повільно додають півалоїлхлорид (0,583 мл, 4,74 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0 "С. Після цього до суміші однією порцією додають гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (1,685 г, 4,74 ммоль). Реакційну суміш виливають в насичений водний розчин МНАСІ і переносять одержану суміш в ділильну лійку. Органічний шар відділяють, промивають насиченим водним розчином Мансо», насиченим розчином солі і потім сушать над Маг25О05. Розчин фільтрують і концентрують з одержанням не зовсім білої піни.
Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: 0-100 95 етилацетату в гексанах) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,7 г, 59,5 95, чистота 90 95): дані спектроскопії ідентичні даним, наданим вище.
Приклад Ле. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3- ((етоксикарбоніл)окси)-4- метоксипіколінамідо)пропаноат
ІІ ОоМе:
Оме сі о ай ЯК. осот Е шин (о з. юс - ЖК Фу «Ж он" М г р 7 ЕБМ, дхМ о й о с І. ! щи й Е
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують З-гідрокси-4- метоксипіколінову кислоту (0,846 г, 5 ммоль) і заповнюють азотом. В реакційну колбу додають
ДХМ (25 мл) і охолоджують одержану білу гетерогенну суміш до 0 "С. До суміші додають
Зо триетиламін (2,3 мл, 16,5 ммоль), реакційну суміш інтенсивно перемішують протягом 10 хвилин, і суміш стає гомогенним безбарвним розчином. До реакційної суміші повільно додають етилхлорформіат (1,0 мл, 10,5 ммоль), в результаті чого починає утворюватися білий осад.
Після перемішування суміші протягом 15 хвилин при 0 "С в колбу однією порцією додають гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (1,78 г, 5,00 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом З хвилин, після чого реакційну суміш гасять 20 мл води і 5 мл 2М НСІ. Двофазну суміш розводять ДХМ і переносять в ділильну лійку. Шари розділяють, органічний шар сушать за допомогою Маг25О»:, фільтрують і концентрують з одержанням олії блідо-жовтого кольору. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (2,3 г, 85 95): т.пл. 48-64 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8,45-8,25 (м, 2Н), 7,38-7,12 (м, 4Н), 7,09-6,85 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,7, 6,2 Гу, 1Н), 4,67-4,54 (м, 1Н), 4,34 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,04 (д, 9-96 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 1,40 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,22 (д, 3У-6,2 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, СОСІ») 6 172,1, 162,2, 161,7 (д, 9У-246,0
Гц), 161,6 (д, 9У-245,6 Гц), 159,4, 152,5, 146,8, 141,7, 137,7, 136,9, 136,8, 129,6 (д, 9У-7,8 Гу), 129,5 (д, 9-7,8 Гц), 115,7 (д, 7-21,4 Гц), 115,4 (д, 9-21,2 Гц), 110,0, 73,1, 65,4, 56,3, 56,1, 47,8, 19411,
18,1, 14,1; 79Е ЯМР (471 МГц, СОСІ») 5-115,59, -115,95; МСВР-ЕЗ5І (т/2) |М-НІ|я обчислено для
СгвНго2М207 543,1937; знайдено 543,1932.
Приклад (15 00(5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-(ізобутоксикарбоніл)окси)-4- метоксипіколінамідо)пропансоат (22. Е ОомМе
ОоМме с 5 о оСооівВи всій
ЖАН вк Ж і свиосююі С | ч Ф
Є Ж он" ше М те
М 4 ЕвМ, ДХМ о о - й й
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують З-гідрокси-4- метоксипіколінову кислоту (0,846 г, 5 ммоль) і заповнюють колбу азотом. В реакційну колбу додають ДХМ (25 мл) і охолоджують одержану білу гетерогенну суміш до 0 "С. До суміші додають триєтиламін (2,3 мл, 16,5 ммоля), суміш інтенсивно перемішують протягом 10 хвилин, після чого реакційна суміш стає безбарвним гомогенним розчином. До реакційної суміші повільно додають ізобутилхлорформіат (1,4 мл, 10,5 ммоль), і в процесі додавання починає утворюватися білий осад. Після перемішування суміші протягом 15 хвилин при 0 "С в колбу однією порцією додають гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (1,78 г, 5,00 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом З хвилин, після чого гасять додаванням 20 мл води і 5 мл 2М НСІ. Двофазну суміш розводять ДХМ і переносять в ділильну лійку. Шари розділяють, органічний шар сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують з одержанням олії блідо-жовтого кольору. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (2,3 г, 81 95): т.пл. 47-63 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,38-8,26 (м, 2Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 7,04-6,88 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,2 Гц, 1Н), 4,66-4,51 (м, 1Н), 4,07 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 4,04 (д, 9У-10,0 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,19-1,98 (м, 1Н), 1,22 (д, 9-61 Гу,
ЗН), 0,99 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 0,99 (д, 9-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, СОСІ») 5 172,2, 162,2, 161,73 (д, У-246,0 Гц), 161,65 (д, 9У-245,6 Гу), 159,4, 152,6, 146,8, 141,7, 137,8, 136,9, 136,9, 129,61 (д, уУ-7,8 Гу), 129,54 (д, 9У-8,0 Гу), 115,68 (д, 9У-21,3 Гц), 115,39 (д, 9У-21,3 Гц), 109,9, 75,3, 73,1, 56,3, 56,1, 47,8, 27,8, 19,1, 18,9, 18,1; ЕЕ ЯМР (471 МГц, СОСІ») 6-115,59, -115,95; МСВР-Е5І (ті/л)
ІМАНІк обчислено для СзоНззЕ2М2О» 571,2250; знайдено 571,2253.
Приклад 19. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат
ОоМе ОМе
ОС! Е ОН Е
СПА ен ССО
М «о М «по о тгф-вода о Фу
Е Е
Зо В ємність, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан- 2-іл-2-(3-(етоксикарбоніл)окси)-4-метоксипіколінамідо)упропаноат (543 МГ, 1 ммоль, використовують суміш 8:1 вказаного в заголовку вихідного матеріалу і продукту: (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4- метоксипіколінамідо)пропаноату) і ТГФ (5 мл). Гідрат гідроксиду літію (71 мг, 1,69 ммоль) поміщують в окрему пробірку, розчиняють у воді (2,5 мл) і
З5 додають в реакційну колбу. Прозора безбарвна реакційна суміш одразу ж набуває жовтого забарвлення. Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш підкислюють до рН 2 за допомогою 2М НСІ (0,8 мл) і розводять 25 мл етилацетату. Органічний шар концентрують з одержанням олії жовтого кольору. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (397 мг, 84 9): "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 12,06 (с, 1Н), 8,32 (дд, 9У-6,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,32-7,14 (м, 4Н), 7,03-6,89 (м, 4Н), 6,87 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,73 (пкв, У-9,8, 6,2 Гц, 1Н), 4,61-4,47 (м, 1Н), 4,05 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 1,25 (д, 9-61 Гц, ЗН), 1,07 (д, 9-72 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (101 МГц, СОС») 5 171,6, 168,6, 161,8 (д, 9У-246,1 Гц), 161,7 (д, 9У-245,7 Гу), 155,4, 148,8, 1404, 136,8 (д, 9У-3,4 Гц), 136,7 (д, У-3,4 Гц), 130,4, 129,5 (д, 9У-7,8 Гу), 129,5 (д, У-7,8 Гц), 115,7 (д,
9-21,3 Гц), 115,4 (д, 9У-21,3 Гц), 109,5, 73,3, 56,1, 56,1, 47,9, 19,1, 17,7; "ЕЕ ЯМР (471 МГц, СОС») 5-115,46, -115,80; МСВР-Е5І (т/2) (МаН|ї обчислено для С25БН25ЕР2М2О5 471,1726; знайдено 471,1724.
Приклад 1п. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропаноат ри ОМе
Зв по ду аа зро п а ! ке пірядин га 2 й піридин що я
В колбу об'ємом 2 л, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4-метоксипіколінамідодупропаноат (25 г, 51,0 ммоль), піридин (250 мл) і оцтовий ангідрид (250 мл, 2,65 моль). Реакційну суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі і потім розчинники видаляють у вакуумі. До залишку додають гептан і одержану суміш концентрують. Цю стадію повторюють для забезпечення повного азеотропного видалення будь-якого залишкового розчинника. До залишку додають дихлорметан і насичений водний розчин хлориду амонію і шари розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном (1х), об'єднані органічні шари сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням не зовсім білої піни. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (25,1 г, 95 95, чистота 99 965): "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») 5 8,39 (с, розш., 1Н), 8,32 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 7,26-7,19 (м, 4Н), 7,04-6,88 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,1 Гу, 1Н), 4,62-4,49 (м, 1Н), 4,04 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (126 МГц, СОСІ») 6 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (д, 9-246,1 Гу), 161,6 (д, 9У-245,6 Гу), 160,3, 145,7, 144,0, 142,4, 136,9 (д, 9У-3,3 Гу), 136,8 (д, 9-34 Гц), 129,6 (д, 9У-5,9 Гц), 129,5 (д, У-5,8 Гу), 115,7 (д, У-21,3 Гу), 115,4 (д, 9У-211 Гу), 109,6, 73,0, 56,2, 56,1, 48,0, 20,9, 19,2, 17,8; "ЕЕ ЯМР (471 МГц, СОСІз) 6-115,60, -115,96; МСВР-
ЕБІ (т/2) (МАНІ обчислено для С27Н27ГР2М2Ов 513,1832; знайдено 513,1849.
Приклад 1ї. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетоксиметокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат оме ОомМе А дич иОН З деки ду тюге дено
Фе «В р снсооснови | о; / Фі о , Ккобо, Маї о сс ацетон а А г Е
В тригорлу колбу об'ємом 500 мл, обладнану магнітною мішалкою, зворотним холодильником, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5, 5)-1,1-
Зо біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4-метоксипіколінамідо)пропаноат (4,9 г, 10,42 ммоль)) і ацетон (104 мл). До суміші додають твердий карбонат калію (2,88 г, 20,83 ммоля) з наступним додаванням бромметилацетату (1,532 мл, 15,62 ммоль). Додають каталітичну кількість Маї, суміш нагрівають до 50 "С і витримують при вказаній температурі протягом трьох годин. Суміш охолоджують, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (3,9 г, 69 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 8,26 (д, у-5,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 4Н), 7,02-6,91 (м, 5Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 4,56 (9, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,24 (д, 9-61 Гц, ЗН), 1,00 (д, 9-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, СОСІз) 6 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (д, 9-246,0 Гц), 161,6 (д, 9У-245,5 Гц), 160,3, 145,7, 144,0, 142,3, 136,9 (д, У-3,3 Гц), 136,8 (д, 9-3,3 Гц), 129,6 (д,
У-7,8 Гц), 129,5 (д, 9У-7,9 Гу), 115,7 (д, 9У-21,4 Гц), 115,4 (д, 9У-21,3 Гц), 109,6, 89,5, 73,0, 56,2, 56,1, 48,1, 20,68, 191, 17,8; ЕЕ ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6-115,59, -115,97; МСВР-Е5І (т/7) (МАНІ обчислено для СгвНгоБ2М2О7, 543,1937; знайдено 543,1948.
Приклад 1. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет-
бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат с иЕ о З Я с воснМ,, Воснм,, о : но ОН Он о шт о і
Ф | 4 і вВиСОСІ
Е ЕМ. ОМАР Е
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5)-2-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Іпропанову кислоту (5,68 г, 30,0 ммоль) і ДХМ (125 мл) і охолоджують одержану суміш до 0 "С. В реакційну колбу додають триєтиламін (8,72 мл, 62,5 ммоль). До реакційної суміші повільно додають півалоїлхлорид (3,69 мл, 30,0 ммоль), в процесі чого починає утворюватися білий осад. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0 с і потім послідовно додають (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (6,61 г, 25 ммоль) і М, М- диметилпіридин-4-амін (0,153 г, 1,250 ммоль), що приводить до нагрівання суміші до 4,4 6.
Після вказаних додавань реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять водою і шари розділяють. Водний шар екстрагують один раз дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують з одержанням олії. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. у вигляді твердої білої речовини (8,75 г, 80 95): т.пл. 50-60 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,03-6,94 (м, 4Н), 5,91 (кв, У-6,2 Гц, 1Н), 4,96 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,20- 4,10 (м, 1Н), 3,02-2,73 (м, 1Н), 1,41 (с, 8Н), 1,18 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,92 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (101 МГу, СОСІ»з) 5 172,4, 161,9 (д, 9У-246,7 Гу), 161,9 (д, У-246,7 Гц), 155,0, 140,7 (д, 9У-3,3 Гу), 138,6 (д, 9-2,8 Гу), 127,5 (д, У-8,0 Гц), 127,4 (д, 9У-8,2 Гц), 115,2 (д, 9У-21,6 Гц), 80,0, 79,0, 74,9, 49,2, 28,3, 18,0, 14,4 (один пік відсутній внаслідок випадкової еквівалентності); ЕЕ ЯМР (376
МГц, СОСІв) 6-115,21, -115,25; МСВР-ЕЗІ (т/7) |МеМа)|» обчислено для СгзНа7РгМ Мас» 458,1750; знайдено 458,1760.
Приклад 1К. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-ил-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат
ВосНМ,,, ВоснмМ,,, с но Ко он го
ЩІ Ф іонів нні які до висСОсі
Е БМ, ВМАР Е
В реактор із нержавіючої сталі при температурі 25-30 "С завантажують з перемішуванням в атмосфері азоту безводний ТГФ (49,4 л, 7,6 об'єму) і Вос-і -аланін (6,3 кг, 1,35 екв.). Реакційну суміш охолоджують до 0-3 "С, до суміші по краплях при 0-3 "С додають триетиламін (9,7 л, 2,8 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 5 хвилин. До суміші по краплях при 0-37
Зо додають півалоїлхлорид (4,0 кг, 1,35 екв) і перемішують суміш при 0-3 "С протягом 1 години. До суміші однією порцією додають 4-(диметиламіно)піридин (0,15 кг, 0,05 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 5 хвилин. І, нарешті, до суміші по краплях при 0-3 "С додають розчин (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діолу в ТГФф (6,5 кг, 1,0 екв. в 19,5 л ТГФ). Реакційну суміш перемішують при температурі 25-30 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення відділення дистиляту. До залишку додають етилацетат (49,4 л) і воду (24,7 л) і перемішують суміш протягом 10 хвилин.
Шари розділяють. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду амонію (1 х24,7 л), потім насиченим розчином бікарбонату натрію (1х24,7 л) і насиченим розчином солі (1х13,0 л, ).
Органічний шар сушать над сульфатом натрію (3,25 кг), фільтрують, промивають етилацетатом (6,5 л) і концентрують при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення відділення дистиляту. До залишку додають гексани (10,4 л) і концентрують суміш при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням густого сиропу. Додають гексани (13,0 л) і перемішують суміш при 25-30 "С протягом 10 хвилин. В розчин вносять затравку аутентичного продукту (13,0 г) і перемішують розчин при 25-30 "С протягом 12 годин.
Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають гексанами (2 х 6,5 л, 2,0 об'єму) і сушать при 38-42"С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-іл-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноату у вигляді твердої не зовсім білої речовини (8,4 кг, вихід 78,4 90). ВЕРХ (Нурегхії ВОЗ С18, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; А: 0,1 95 ТФОК у воді, В: АСМ, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 94,0 95.
Приклад 11. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
З я яти :оквви ть о я «Е
БОоЄНМ. ЖК А В. ніш СІ. НЯ, А у ка ХХ
Ї 2 он 2. НОЇ, діоксан Г р щі ЩЕ й є
В тригорлу колбу, обладнану магнітною мішалкою, датчиком температури і впускним отвором для введення азоту, завантажують трифтороцтову кислоту (8,85 мл, 115 ммоль) і охолоджують одержану суміш до 0 "С. До суміші повільно додають борогідрид натрію (0,434 г, 11,5 ммоль) і потім повільно додають (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат (1 г, 2,3 ммоль) в ДХМ (2,3 мл). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 1 години, а потім при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасять за допомогою 2 М МаонН до досягнення значення рН»12 і розводять ДХМ.
Органічний шар промивають насиченим розчином солі. Об'єднані водні шари екстрагують один раз ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрують з одержанням олії. Сиру вільну основу аміну обробляють 2 мл 4 М НОСІ в діоксані і потім концентрують з одержанням клейкої олії рожевого кольору. До залишку додають МТВЕ (2 мл), після чого починає утворюватися білий осад.
Гетерогенну суміш перемішують протягом 30 хвилин при 0"С. Вакуумна фільтрація гетерогенної суміші приводить до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (355 мг, 40 95): "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5 8,38 (с, ЗН), 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,18- 7,10 (м, 4Н), 5,77 (пкв, 9У-12,2, 6,2 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-10,1 Гц, 1Н), 3,91 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,81 (д, 9-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, ДМСО-а6) 5 169,5, 161,0 (д, У-243,2 Гу), 160,9 (д, 9-242,7 Гц), 137,8 (д, 9У-3,2 Гц), 137,3 (д, 9У-3,2 Гц), 130,0 (д, 9У-7,9 Гц), 129,8 (д, 9У-7,9
Гц), 115,4 (д, 9У-21,1 Гц), 115,2 (д, 9-21,0 Гу), 73,7, 54,7, 47,6, 18,68, 15,0; "ЕЕ ЯМР (376 МГЦ, дмМсо-аб) 6-115,89, -116,29; МС(Е5І) т/2 320,1 (МАНІ кю).
Приклад 1т. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату в ра нина: о се
ЩЕ й Ще
Воснмх, ря ск і тек нем, ша і гакт т У !
Е Е
В тригорлу колбу, обладнану магнітною мішалкою, датчиком температури і вхідним отвором для введення азоту, при 0 "С завантажують триацетоксиборогідрид натрію (4,24 г, 20 ммоль) і трифтороцтову кислоту (15,4 мл, 200 ммоль). Суміш витримують протягом 10-15 хвилин при температурі 0-5 С, після чого додають (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат (4,35 г, 10 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4-5 годин. Реакційну суміш концентрують і знову розводять ДХМ. Органічний шар промивають 20 95 водним розчином К2СОз. Водний шар екстрагують додатковою кількістю ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають водою.
Органічний шар концентрують з одержанням олії. Сиру вільну амінну основу розводять МТВЕ, потім обробляють 4 М НСЇІ в діоксані (3,0 мл). Починає утворюватися білий осад. Гетерогенну суміш перемішують протягом 0,5-1 години при кімнатній температурі. Вакуумна фільтрація приводить до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (2,7 г, 75 9): дані спектроскопії ідентичні даним сполуки, виділеної в прикладі 11.
Приклад 1п. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
1. МаВНЯСує: в ту 1. Ман у я а бе
Воснм,, я Тв нена, ди . ДА
Ї я Мк 2. НО, діоксян ! ще щі и і -
В склоемальований реактор з перемішуванням в атмосфері азоту при 25-3070 завантажують трифтороцтову кислоту (170,3 л) і охолоджують до 0-2 7С. Порціями (4 порції з інтервалами 5 хв.) додають триацетоксиборогідрид натрію (29,7 кг, 2,7 екв.) при температурі 0- 107С ії перемішують одержану суміш при 13-17 "С протягом 30 хвилин. До суміші по краплях додають розчин (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропіонату в дихлорметані (22,7 кг, 1,0 екв, в 22,7 л дихлорметану), підтримуючи температуру на рівні 8-10 "С, і перемішують суміш при 13-17 "С протягом 2 годин.
Після завершення реакції реакційну суміш концентрують при температурі нижче 50 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.), потім масу випарюють спільно з толуолом (2х90,8 л) з одержанням сиропу блідо-жовтого кольору, який розчиняють в дихлорметані (227 л). До одержаного розчину при температурі 25-30 "С повільно додають 1595 водний розчин хлориду амонію (794,5 л) і перемішують суміш при 25-30"С протягом 15 хвилин. Шари розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном (2х113,5 л), об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі (1х113,5 л), сушать над сульфатом натрію (22,7 кг) і фільтрують. Фільтрат концентрують при температурі нижче 35 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням сиропу блідо-коричневого кольору. До сиропу додають МТВЕ (68,1 л) і н-гептан (22,7 л, ) іохолоджують одержану суміш до 8-127С. До суміші при 8-12 7С додають 4М НСЇ в діоксані (20,45 л) і перемішують суміш протягом 30 хвилин при 25-30 "С. До суміші додають н-гептан (113,5 л) і перемішують суміш при 25-30 "С протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирають фільтрацією в атмосфері азоту і промивають н-гептаном (68,1 л) з одержанням першої порції продукту.
Фільтрат концентрують при температурі нижче 50 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.). До залишку додають МТВЕ (45,4 л) і 4М НСІ в діоксані (11,4 л) і перемішують одержану суміш при температурі 25-30 "С протягом 1 години. Розчин концентрують при температурі нижче 50 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням сиропу коричневого кольору. До сиропу додають
МТВЕ (22,7 л) і н-гептан (68,1 л), перемішують суміш при температурі 25-30 "С протягом 5 годин, фільтрують в атмосфері азоту і промивають н-гептаном (45,4 л, 2,0 об'єму) з одержанням другої порції продукту.
Зо Дві порції продукту, 2-пропанол (74,9 л) і н-гептан (74,9 л) завантажують в склоемальований реактор і перемішують одержану суміш в атмосфері азоту при 25-30 "С. Одержану суміш нагрівають до 75-807С і витримують при 75-80 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш повільно охолоджують до 25-30"С і витримують при 25-30 "С протягом 12 годин. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають 50 95 розчином 2-пропанолу в н-гептані (68,1 л) і сушать при 40-45 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням чистого гідрохлориду (5, 5)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату у вигляді не зовсім білого порошку (11,54 кг, вихід 62,2 96). ВЕРХ (2ограх 300 5СХ, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; 55:45 (200 мм фосфатний буфер (рН 3ХАСМІ, швидкість витікання: 2,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 94,0 Об.
Приклад 10. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату ше дб З де Е
ВасММ. мк. що Є Ї г ЕББН, ТОК ЕМ, 1 КТ
Тон Ї шк ' ка лк чари ЕЕ й Е
В колбу об'ємом 25 мл, обладнану магнітною мішалкою, датчиком температури і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат (3,0 г, 6,89 ммоль) з наступним додаванням СНесі?» (10 мл) і триетилсилану (4,4 мл, 27,56 ммоль, 4 екв.). Внутрішню температуру колби підтримують на рівні 4 "С за допомогою льодяної бані. До суміші протягом 15 хвилин додають трифтороцтову кислоту (10 мл, 130 ммоль, 19 екв.). Під час додавання внутрішня температура не піднімається вище 8 "С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 4 годин. РХ-МС показує повне перетворення вихідних речовин в продукт. Розчинник видаляють при зниженому тиску і спільним випаровуванням з СНесСіг (3х20 мл). Одержану олію розчиняють в СНесСіг (50 мл) і невеликими порціями протягом 10 хвилин додають до насиченого розчину
Мансоз (100 мл). Водний шар екстрагують СНесСіг (25 мл), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг25О:4 і концентрують при зниженому тиску. Олію розчиняють в МТВЕ (15 мл) і додають 4АМ НСІ в діоксані (1,8 мл), в процесі чого утворюється білий осад. Зібрану тверду речовину перекристалізовують із суміші 2-пропанол/гептан, збирають фільтрацією, промивають гептаном і сушать у вакуумній печі при 50 "С з одержанням 1,85 г кінцевого продукту з виходом 75 95. Дані спектроскопії ідентичні даним сполуки, виділеної в прикладі 1п.
Приклад р. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
Е ; Е о Й (9) й восНМ,, г р 1.ТМДе, МБА НС; НоМ о
ОН
Фе 2. НС, МІБЕ Фе
Е Е
В тригорлій круглодонній колбі об'ємом 250 мл, обладнаній магнітною мішалкою, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, суміш М5ОН (15,0 мл, 230,0 ммоль) і СНоСі» (15 мл) охолоджують до 1 "С. До суміші додають 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ТМДС) (4,1 мл, 23,0 ммоль). До суміші повільно, протягом години, по краплях додають розчин (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноату (10,1 г, 23,0 ммоль) в СНесСіг (15 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче З "С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 45 хвилин, після чого ВЕРХ аналіз показує, що реакція завершена. До суміші повільно додають водний розчин карбонату натрію (насичений, 200 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 20 "С. Суміш переносять в ділильну лійку. Шари розділяють. Водний шар екстрагують СНеоСі» (20 мл х 1). Об'єднані органічні шари є мутними, їх промивають насиченим розчином солі (20 мл х 1), сушать над сульфатом натрію і фільтрують з одержанням не зовсім білого слизу. Сирий продукт розчиняють в МТВЕ (125 мл) і при перемішуванні додають НСІ (3 М в СРМЕ, 11,5 мл). Білу тверду речовину збирають і промивають гептаном (50 мл). Продукту дають можливість висохнути протягом ночі в витяжній шафі. Одержують 8,03 г твердої речовини (вихід 98 95,
Зо чистота 89 95 згідно з ВЕРХ з внутрішнім стандартом). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 8,64 (розш. с,
ЗН), 7,21 (тдд, 9-7,2, 5,1, 2,0 Гц, 4Н), 6,98 (тд, 9У-8,6, 6,2 Гц, 4Н), 5,77-5,59 (м, 1Н), 4,05 (д, 9У-10,0
Гц, 1Н), 3,96 (кв, У-7,2 Гц, 1Н), 1,23 (д, 9-61 Гу, ЗН), 1,14 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц,
СОбсІз») 5-115,16, -115,52. МС (Е5І) т/: 3201 (МАНІ.
Приклад 14. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-ол : ех й ви Н нь З
ПО Тен ведін не сонні нн ях і. і пфОоК-дХМ Хо
Е Е
В колбу об'ємом 5 л завантажують (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (120 г, 431 ммоль) і ДХМ (1200 мл). Суміш охолоджують до 0"С і в колбу послідовно додають триетилсилан (689 мл, 4314 ммоль) і ТФОК (332 мл, 4314 ммоль). Додавання здійснюють протягом 12 хвилин, в процесі додавання температура поднімається від -3 "С до -2 "С. Суміш перемішують при 0 "С протягом 1 години. Після цього реакційну суміш нейтралізують 4 М Ммаон (41,2 л), залишаючи її на льодяній бані, до досягнення значення рН-10. Шари розділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном (1х). Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма50Ох», фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням 159 г олії блідо-жовтого кольору. Сирий продукт завантажують в хроматографічну колонку з діоксидом кремнію ІЗСО (1,5 кг) і елююють продукт з градієнтом: ЕІЮАс/гексан, одержуючи 90,3 г продукта у вигляді твердої білої речовини
(83 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,05-6,93 (м, 4Н), 4,45 (м, 1Н), 3,79 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 1,63 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН). ЗС ЯМР (101
МГц, СОСІз) 6 161,8 (д, 9У-245,7 Гц), 161,6 (д, 9У-245,4 Гц), 138,2 (д, 9У-3,3 Гц), 137,0 (д, 9-33 Гц), 130,2 (д, 9У-7,8 Гц), 129,6 (д, 9У-7,9 Гц), 115,7 (д, 9-21,2 Гц), 115,5 (д, 9У-21,0 Гу), 701, 58,6, 21,6. 196 ЯМР (376 МГц, СОСІ») 5-115,84, -116,16. МС (Е5І) т/72 231,3 (М-ОНІЮ. Аналіз хіральної
ВЕРХ проводять з використанням колонки СПігаїрак ІА (250х4,6 мм, Р/М: 80325), використовуючи як рухому фазу суміш 85 9о гексанів (0,1 96 трифтороцтової кислоти) і 15 95 ізопропанолу (0,1 95 трифтороцтової кислоти) (впорскування 10 мкл). З використанням УФ- детектора, встановленого на 265 нм, енантіомер 41 (основний) елююють на 6,2 хв., енантіомер
Я2 (мінорний) елююють на 6,8 хв. Визначення стереочистоти показує енантіомерний надлишок 98 б.
Приклад г. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-ол зе я : У
Тен тМдо но я теок-дхм СА
Р Е
В тригорлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл, обладнану магнітною мішалкою, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (1,0 г, 3,8 ммоль), СНоСі» (З мл) і ТДМС (2,0 мл, 1,1 ммоль). По краплях додають ТФОК (5,8 мл, 7,6 ммоль). Через 30 хвилин реакція завершується, як показує ВЕРХ аналіз. Реакційну суміш промивають насиченим водним розчином карбонату натрію (20млх2). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (5іО»2, 0-40 95 ЕІОАс в гексанах) з одержанням безбарвної олії (0,68 г, вихід 75 96). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,07-6,89 (м, 4Н), 4,51-4,43 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 1,53 (розш. с, 1Н), 1,19 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН). "є ЯМР (376
МГц, СОСІ») 6-115,86, -116,20.
Приклад 15. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-ол
Має с я пер об но єн пМго по ро
Й Й
В тригорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, обладнану магнітною мішалкою, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (1,23 г, 4,67 ммоль) і СНосСі» (53 мл) і охолоджують одержаний розчин до 0 "С. Додають чистий
ПМГ (Мк-1700-3200, 2,9 г) з наступним додаванням по краплях чистої ТФОК (5,4 г, 46,7
Зо ммоль). Через 80 хвилин реакційну суміш гасять додаванням 50 мл 1 М Маон. Додають СНесСі» (30 мл). Водний шар відділяють і екстрагують додатковою кількістю СНеСіг (2 х 35 мл).
Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать (Маг50О54) і упарюють на роторному випарнику. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (5102, елюювання з градієнтом: 0-45 95 ЕІОАс в гексанах) з одержанням безбарвної олії (0,613 г, вихід 53 96). /Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,07-6,89 (м, 4Н), 4,51-4,43 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 1,53 (розш. с, 1Н), 1,19 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, СОС») 6- 115,86, -116,20. Аналіз хіральної ВЕРХ показує наявність єдиного енантіомеру.
Приклад 1 (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат
Е
ФО т о Ге! ; ; І воснМ,, но с весно он чо й сх воСОсІ
Е ЕМ, ОМАР КЕ
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)уаміно)упропанову кислоту (0,91 г, 4,8 ммоль) і ДХМ (20 мл) і охолоджують одержану суміш до 0 "С. До суміші додають триетиламін (1,4 мл, 10 ммоль). До суміші повільно додають півалоїлхлорид (0,59 мл, 4,8 ммоль), в процесі чого починає утворюватися білий осад.
Після перемішування протягом 15 хвилин при 0"С до суміші додають (5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-ол (993 мг, 4,0 ммоль) з наступним додаванням М, М-диметилпіридин-4- аміну (49 мг, 0,4 ммоль) і перемішують одержану реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять водою і шари розділяють. Водний шар екстрагують один раз дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують з одержанням безбарвної олії. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,4 г, 83 95): "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 7,29-7,17 (м, 4Н), 7,03-6,92 (м, 4Н), 5,71 (пкв, 9-9,8, 6,2 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,12 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,02 (д, 9У-9,9
Гц, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,22 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 0,84 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (126 МГц, СОС») 5 172,8, 161,7 (д, 9У-246,1 Гц), 161,7 (д, 9У-245,6 Гу), 154,9, 137,0 (д, 9У-3,3 Гц), 136,8 (д, У-3,4 Гц), 129,5 (д, У-7,9 Гц), 129,5 (д, У-7,8 Гц), 115,7 (д, 9У-21,3 Гц), 115,4 (д, 9-21,3 Гц), 79,8, 72,9, 56,2, 49,2, 28,3, 19,2, 18,1; 796 ЯМР (376 МГц, СОСІв) 5-115,56, -115,97; МС (ЕІ) т/2 442,1 (МаеМа|).
Приклад и. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
Е ; Е
Ї Ї
БобнМ, пе НС.НоМ,,, по Жук
Е Е
В одногорлу колбу об'ємом 3 л, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5, 5)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат (130 г, 294 ммоль) і діоксан (100 мл). До суміші при перемішуванні при кімнатній температурі (20 "С) додають НСІ в діоксані (750 мл, З моль, 4 М розчин). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують у вакуумі з одержанням липкої піни жовтувато-коричневого кольору. До залишку додають діеєтиловий ефір (1,75 л) і енергійно перемішують гетерогенну суміш протягом 30 хвилин. Суміш фільтрують, промивають діетиловим ефіром, потім гексаном і сушать у вакуумі з одержанням продукту у вигляді твердої білої речовини (104,7 г, 100 95): "Н ЯМР (300 МГу,
ДМСО-ав) 5 8,38 (с, ЗН), 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,18-7,10 (м, 4Н), 5,77 (пкв, У-12,2,6,2 Гц, 1Н), 4,27 (д, 0 9У-10,1 Гу, 1Н), 3,91 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН), 0,81 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (101
МГц, ДМСО-дв) 5 169,5, 161,0 (д, 9У-243,2 Гц), 160,9 (д, 9У-242,7 Гц), 137,8 (д, 9У-3,2 Гц), 137,3 (д, 9-3,2 Гц), 130,0 (д, 9У-7,9 Гу), 129,8 (д, 9У-7,9 Гу), 115,4 (д, 9-21,1 Гу), 115,2 (д, 9У-21,0 Гу), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; "Е ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6-115,89, -116,29; МС(Е5І) т/2 320,1 (МАНІ).
Приклад м. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол
Е ; ся Х р
Г ока. но Тов
Не а а Ч вд докімнотемн., 2 г. - їв я у й
В тригорлу колбу об'ємом 5 л, обладнану мішалкою з верхнім приводом, датчиком внутрішньої температури і крапельною лійкою, в атмосфері азоту завантажують (4- фторфеніл)магнійбромід (1600 мл, 1600 ммоль, 1 М в ТГФ). Суміш охолоджують до 0 "С, до суміші за допомогою крапельної лійки повільно (40 хвилин) додають розчин (5)-етиллактату (60 г, 483 ммоль) в ТГФ (500 мл), підтримуючи температуру не вище 0 "С. Все ще холодну (4 "С) реакційну суміш гасять насиченим водним розчином МНАСІ (250 мл) і перемішують доти, поки температура реакційної суміші не досягне температури навколишнього середовища. Рідкий шар декантують від твердої білої речовини. Білу тверду речовину суспендують в ЕІОАСс, суспензію фільтрують і промивають ЕЇОАс. Об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок переносять в ЕІОАс, завантажують суміш в ділильну лійку і промивають водою. Органічну фазу сушать над Ма»50О», фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням олії жовтого кольору.
Сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі (500 мл) і екстрагують гексаном (2 х 300 мл).
Ацетонітрильний шар сушать над Маг2505, фільтрують і концентрують з одержанням 117 г олії жовтого кольору. Сирий продукт очищають хроматографією (1,5 кг ІЗСО картридж з силікагелім; елюювання з градієнтом: ЕІАс/гексан) з одержанням 88,3 г твердої білої речовини (66 95). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,07-6,92 (м, 4Н), 4,74 (квд, 3-62, 3,8 Гц, 1Н), 3,00 (с, 1Н), 1,81 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 1,08 (д, У-6,3 Гц, ЗН). зЗС ЯМР (101 МГц,
СОФІ») 6 161,9 (д, У-246,8 Гц), 161,7 (д, 9У-246,0 Гц), 141,2 (д, 9У-3,3 Гц), 139,6 (д, 9У-3,2 Гц), 1281 (д, 9-7,9 Гц), 127,4 (д, 9У-8,0 Гц), 115,4 (д, 9-21,3 Гц), 115,0 (д, 9У-21,3 Гц), 79,3, 71,5, 16,9. 79
ЯМР (376 МГц, СОСІз) 5-115,3, -115,9. МС (Е5І) т/2 263,1 (МНІ-).
Приклад му. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1 2-діол з Моб
М КО за нок он
МО тоб я Я від с до кімн темп. о г. - ; г
Магнієву стружку (12,6 кг, 3,5 екв.) і безводний тетрагідрофуран (115,6 л) завантажують при перемішуванні в атмосфері азоту в реактор із нержавіючої сталі при 25-30 "С. Реакційну суміш нагрівають до 40-45"С. До реакційної суміші по краплях при 50-55 "С додають розчин 4- бромфторбензолу в тетрагідрофурані (81,35 кг, 3,25 екв. 4-бромфторбензолу в 115,6 л ТІ Ф) і витримують одержану суміш при вказаній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до 0-3 "С, а потім по краплях протягом 2,0 годин додають розчин етил-і -лактату в тетрагідрофурані (17,0 кг, 1,0 екв. етил-І-лактату в 84,2 л ТГФ) при 0-3 С і витримують у вказаних умовах протягом 30 хвилин. До суміші по краплях при 0-10 "С протягом 2,0 годин додають насичений розчин хлориду амонію (119,0 л, 41,65 кг хлориду амонію в 119,0 л води).
Реакційну суміш фільтрують і тверду речовину промивають етилацетатом (Зх125,8 л). Фільтрат завантажують назад у реактор і промивають насиченим розчином солі (1х85,0 л, 5,0 об.).
Водний шар повторно екстрагують етилацетатом (1х125,8 л, 7,4 об.), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (1 х 85,0 л, 5,0 об.), сушать над сульфатом натрію (8,5 кг, 0,5 об.), фільтрують і упарюють при температурі 40-45 С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням олії блідо-жовтого кольору. Додають гексани (85,0 л, 5,0 об.) і концентрують суміш при температурі нижче 45 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення утворення дистиляту.
До залишку додають гексани (119,0 л), суміш перемішують протягом 15 хвилин, охолоджують до 8-12 7С і витримують протягом 1 години. Твердий продукт збирають фільтрацією і промивають гексанами (ї1х17,0 л). Одержану вологу тверду речовину завантажують назад в реактор, додають 295 МТВЕ в гексанах (119,0 мкл, 7,0 об.) і перемішують при температурі 25-30 7 протягом 30 хвилин. Утворений осад збирають фільтрацією, промивають гексанами (51,0 л) і сушать при 35-40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан- 1,2-діолу у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (26,0 кг, вихід 68,3 95). ВЕРХ (Нурегхії ВО5-
С18, (250 х 4,6) мм, 5,0 мкм; А: 0,1 95 ТФОК у воді, В: АСМ, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 95,1 Об.
Приклад 1х. 3--«Ацетилокси)-4-метоксипіколінова кислота
ОоМе ОоМе зегееновоггввнововввннововввнню».
ЗМ тро Лендин чи оохн
З-Гідрокси-4-метоксипіколінову кислоту (5,0 г, 29,6 ммоль) суспендують в 50 мл піридину і 50 мл оцтового ангідриду при температурі оточуючого середовища. Через 1 годину розчин набуває жовте забарвлення, і розчин перемішують протягом ночі. розчин упарюють при 45 С (2 мм рт.ст.) з одержанням 6,28 г твердої речовини рудувато-коричневого кольору (вихід 99 Ор, т.пл.-132-134 "С). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 13,32 (с, 1Н), 8,43 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 95,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН). С ЯМР (101 МГц, ДМСО-дв) 5 167,95, 164,81, 158,34, 147,87, 142,77, 136,18, 110,87, 56,59, 20,27. МСВР (т/72) обчислено для СоНоМО»5 211,0478, знайдено 211,0481 (МІ).
Приклад Ту. 3--(Ацетилокси)-4-метоксипіколінова кислота
ОомМе ОоМе " а ЧІ Пірядин Се ик
М ЩО М Сом
Піридин (5,7 л, 1,0 об.), З-гідрокси-4-метоксипіколінову кислоту (5,7 кг, 1,0 екв.) і оцтовий ангідрид (15,73 л, 5,0 екв.) завантажують в склоемальований реактор з перемішуванням в атмосфері азоту при 25-30 "С. Реакційну суміш перемішують при 25-30 "С протягом 18 годин.
Після завершення реакції додають 30 95 розчин МТВЕ в гексанах (28,5 л, 5,0 об., 8,55 л МТВЕ в 19,95 л гексанів) і перемішують суміш при 25-30 "С протягом 2 годин. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають 20 95 МТВЕ в гексанах (34,2 л, 6,0 об'єму, 6,8 л МТБЕ в 27,4 л гексану) і залишають сушити. Твердий продукт сушать при 25-30 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням 3-(ацетилокси)-4-метоксипіколінової кислоти у вигляді порошку блідо- жовтого кольору (6,85 кг, вихід 96,3 95). ВЕРХ (2ограх 5В-Ад, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; А: 0,1 Фо
ТФОК у воді, В: ацетонітрил, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 98,5 95.
Приклад 17. (5, З)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(З-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)упропаноат
ОМе сівооме ОМе
С юдо МО о Ф й ПІРЕА ОА дяк ик
І я НМ и а : Й яе І ру М. що ме ща : дхм,-1576 М . «ло і є І й Е
У колбу, обладнану магнітною мішалкою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують 3-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (2,97 г, 14,05 ммоль) і ДХМ (28,1 мл).
Додають ОІРЕА (9,82 мл, 56,2 ммоль) і охолоджують реакційну суміш до -15 С. До суміші повільно додають метансульфонілхлорид (1,095 мл, 14,05 ммоль). Після перемішування
Зо протягом 15 хвилин до суміші додають гідрохлорид (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-ї - аланінату (5 г, 14,05 ммоль). Суміш перемішують протягом 90 хвилин, після чого залишають її нагріватися. Розчин виливають у насичений розчин МНАСІ (водний розчин) у ділильну лійку.
Шари розділяють і органічний шар промивають сумішшю 1:11 насичений розчин солі/М НС, потім водою. ДХМ шар сушать над Маг50О»., фільтрують і концентрують із одержанням олії.
Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання із градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (2,9 г, вихід 38 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (м,
АН), 7,03-6,87 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,55 (дд, У-8,0, 7,1 Гц, 1Н), 4,04 (д, 929,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-6,1 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); "ЕЕ ЯМР (376 МГц,
СОСІз) 5-115,61, -115,96;5 МСОСВР-ЕБІ (пт/2) (Ман обчислено для С27Н27Р»2М2Ов 512,1759;
знайдено 513,1825.
Claims (33)
1. Спосіб одержання сполуки формули А: ОСТ, СОУ Е во ше '; дич вия бо о РЕ "А де ХУ являє собою СНзСО; із сполуки формули В: Осн» а | до шко АН М Іо) В який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули В, ацилювальний агент або хлоруючий агент і основу; р) додавання щонайменше однієї сполуки, вибраної із сполук формули С:
з . А ФІ Нам З Т Оу х Е с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; і формули .): Е м г него й «і с Е щ до першої суміші з одержанням другої суміші; і с) виділення сполуки формули А із другої суміші.
2. Спосіб за п. 1, у якому ацилювальний агент являє собою алкілхлорформіат формули СІСО2В, де К являє собою Сі-Сдлалкіл або бензил, або хлорангідрид формули ЕСОСІ, де К являє собою С1-Сзалкіл.
3. Спосіб за п. 1, у якому хлоруючий агент являє собою оксалілхлорид або тіонілхлорид. Б5
4. Спосіб за п. 1, у якому основа може бути вибрана із групи, у яку входять триетиламін (ТЕА), діізопропілетиламін (ОСІРЕА), піридин, карбонат кальцію і їх суміші.
5. Спосіб за п. 1, у якому перша суміш додатково містить розчинник, вибраний із групи, що включає дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), ізопропілацетат, тетрагідрофуран (ТГФ), 2- Мет" Ф, ацетонітрил (АСК) і їх суміші.
6. Спосіб одержання сполуки формули А: осно Ох Е ой ! во
С. Му, я м (о 8) --О ко Е "А де ХУ являє собою СНІСО або СНІСООСН»;»; який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0:
осн. ж | ОН Фі ОН М ! о р ацилювальний агент і першу основу; Юр) додавання щонайменше однієї сполуки із сполук формули С це, Хх дит, КЕ де її Сі З Ся з й с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; і формули .
и ном, го А і Е до першої суміші з одержанням другої суміші; і с) виділення сполуки формули Е із другої суміші: ОоМе 1 ; дк Осо Ку | «РЕ - КК М сих чо ше Е Е де ВЕ! являє собою С:1-Слалкіл або бензил; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули Е, основу лужного металу і воду; е) виділення сполуки формули Е із третьої суміші: ОМе а / З. о д Е де. М Я - М я ро хх. 0 ще Ї хх Е У Е У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули Е, ацетилювальний агент або алкілувальний агент і другу основу; і 9) виділення сполуки формули А із четвертої суміші.
7. Спосіб за п. 6, у якому ацилювальний агент являє собою алкілхлорформіат формули СІСО2В, де К являє собою Сі-Слалкіл або бензил.
8. Спосіб за п. 6, у якому перша суміш додатково містить розчинник, вибраний із групи, що включає дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), ацетонітрил (АСМ), ізопропілацетат, ТІ Ф, 2-МетТ"гФ та їх суміші.
9. Спосіб за п. 6, у якому перша основа може бути вибрана із групи, у яку входять триетиламін (ТЕА), діізопропілетиламін (ОІРЕА), піридин і карбонат калію.
10. Спосіб за п. б, у якому використовується приблизно З еквіваленти першої основи і приблизно 2 еквіваленти ацилювального агента.
11. Спосіб за п. 6, у якому основа лужного металу може бути вибрана із групи, що включає ПОН, Маон, Кон та їх суміші.
12. Спосіб за п. б, у якому третя суміш додатково містить співрозчинник, вибраний із групи, що включає ТГФ, 2-МетТГФ, ДМЕ, діоксан, АСМ і Сі-Саспирт. Зо
13. Спосіб за п. 6, у якому ацетилювальний агент може бути вибраний із оцтового ангідриду і ацетилхлориду.
14. Спосіб за п. 6, в якому алкілувальний агент являє собою СНЗСООСНЕеВІ.
15. Спосіб за п. 6, у якому друга основа може бути вибрана із групи, у яку входять піридин, ТЕА, ПІРЕА та їх суміші.
16. Спосіб одержання сполуки формули С: Х о Е що НМ 2 щи ще, ! р ! й ;с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0: 8; ВОосНМ,, он ,п ацилювальний агент і основу; р) додавання сполуки формули Н і Ж Ще; Е Нн до першої суміші з одержанням другої суміші; с) виділення сполуки формули І і ІА воснни о в Й ; ; он 1 Е із другої суміші; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули І, кислоту і відновник; е) виділення сполуки формули .)/ із третьої суміші:
ї нь, го й Е щ У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули ./ і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НС, НВг, Н25О», НзРО»х або СНзбОзнН; і 9) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
17. Спосіб за п. 16, в якому ацилювальний агент являє собою хлорангідрид кислоти формули ЕСОСІ, де Е являє собою С1-Слалкіл.
18. Спосіб за п. 16, в якому перша суміш додатково включає розчинник, вибраний із групи, в яку входять ДХМ, ДХЕ, АСМ, ізопропілацетат, ТГФ, 2-Мет" Ф та їх суміші.
19. Спосіб за п. 16, в якому основа може бути вибрана із групи, що включає ТЕА, ОІРЕА, піридин та їх суміші.
20. Спосіб за п. 16, що додатково включає додавання ОМАР (4-(диметиламіно)піридину) до першої суміші.
21. Спосіб за п. 16, в якому кислота в третій суміші являє собою трифтороцтову кислоту або метансульфонову кислоту.
22. Спосіб за п. 16, в якому відновник вибирають із групи, що включає борогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію і кремнійорганічний гідрид.
23. Спосіб за п. 22, в якому кремнійорганічний гідрид вибирають із групи, що включає триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) і 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан.
24. Спосіб за п. 16, в якому четверту суміш витримують у безводних умовах.
25. Спосіб одержання сполуки формули С: о Х де я н М Її ж Е с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули Н: но кою й Е "Н Зо відновник і кислоту; Юр) виділення сполуки формули К із першої суміші:
щй Е Кк с) одержання другої суміші, що містить сполуку формули о: Ф) ВосНМ,, , он ,п ацилювальний агент і основу; У) додавання сполуки формули К до другої суміші з одержанням третьої суміші; 9) виділення сполуки формули Г. із третьої суміші: Е М БоенМ, 2-х - НМ, го Е І Р) одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули ІГ. і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НС, НВг, Нг5О», НзРОх або СНзоОзнН; і ї) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
26. Спосіб за п. 25, у якому кислота в першій суміші являє собою трифтороцтову кислоту або метансульфонову кислоту.
27. Спосіб за п. 25, у якому відновник вибирають із групи, що включає борогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію і кремнійорганічний гідрид.
28. Спосіб за п. 27, у якому кремнійорганічний гідрид вибирають із групи, що включає триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) і 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан.
29. Спосіб за п. 25, у якому ацилювальний агент являє собою хлорангідрид кислоти формули ЕСОСІ, де Е являє собою С1-Слалкіл.
30. Спосіб за п. 25, у якому друга суміш додатково містить розчинник, вибраний із групи, що включає ДХМ, ДХЕ, АСМ, ізопропілацетат, ТГФ, 2-Мет"Ф та їх суміші.
31. Спосіб за п. 24, у якому основа в другій суміші може бути вибрана із групи, що включає ТЕА, ПІРЕА, піридин та їх суміші.
32. Спосіб за п. 25, що додатково включає додавання ОМАР (4-(диметиламіно)піридину) до другої суміші. Зо
33. Спосіб за п. 25, у якому четверту суміш витримують у безводних умовах.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662359290P | 2016-07-07 | 2016-07-07 | |
US201662359288P | 2016-07-07 | 2016-07-07 | |
US201762456874P | 2017-02-09 | 2017-02-09 | |
PCT/US2017/040841 WO2018009618A1 (en) | 2016-07-07 | 2017-07-06 | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA124016C2 true UA124016C2 (uk) | 2021-07-07 |
Family
ID=60893131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201901200A UA124016C2 (uk) | 2016-07-07 | 2017-07-06 | Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10035772B2 (uk) |
EP (2) | EP3481200B1 (uk) |
KR (2) | KR102384529B1 (uk) |
CN (2) | CN109640658B (uk) |
BR (2) | BR102017014716B1 (uk) |
CA (2) | CA3030551A1 (uk) |
CL (2) | CL2019000049A1 (uk) |
ES (2) | ES2837035T3 (uk) |
MX (2) | MX2019000329A (uk) |
PL (2) | PL3481201T3 (uk) |
RU (2) | RU2742005C2 (uk) |
TW (2) | TWI759311B (uk) |
UA (1) | UA124016C2 (uk) |
WO (2) | WO2018009621A1 (uk) |
ZA (2) | ZA201900506B (uk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6684810B2 (ja) | 2014-12-30 | 2020-04-22 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用 |
KR20210076072A (ko) * | 2018-10-15 | 2021-06-23 | 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 | 옥시피콜린아미드의 합성 방법 |
CN111057725B (zh) * | 2019-07-01 | 2023-08-18 | 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 | 酮还原酶在制备(s)-1,1-二(4-氟苯基)-2-丙醇的用途及制备 |
EP4044811A4 (en) * | 2019-10-18 | 2023-09-27 | Corteva Agriscience LLC | METHOD FOR SYNTHESIS OF PICOLINAMIDS |
WO2021076681A1 (en) * | 2019-10-18 | 2021-04-22 | Dow Agrosciences Llc | Process for synthesis of picolinamides |
WO2023235153A1 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Corteva Agriscience Llc | Crystalline forms of picolinamide fungicide compound |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6087237A (ja) | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Toyo Sutoufuaa Chem:Kk | 光学活性なケトンの製造方法 |
DE3720572A1 (de) | 1987-06-22 | 1989-01-05 | Basf Ag | Amorphes pulverfoermiges siliciumnitrid |
HUT69285A (en) * | 1993-04-26 | 1995-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the sald compds. |
TR200200409T2 (tr) * | 1999-08-20 | 2003-03-21 | Dow Agrosciences Llc | Mantar öldürücü heterosiklik aromatik amitler ve bileşimleri, bunları kullanma ve hazırlama yöntemleri. |
AUPQ407699A0 (en) * | 1999-11-16 | 1999-12-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
FR2803592A1 (fr) | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant. |
AUPQ575300A0 (en) * | 2000-02-21 | 2000-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
ITMI20030479A1 (it) | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
JP5436434B2 (ja) * | 2007-10-11 | 2014-03-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド |
KR20110123657A (ko) * | 2010-05-07 | 2011-11-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
TWI537252B (zh) * | 2011-01-25 | 2016-06-11 | 陶氏農業科學公司 | 用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法(一) |
CN104768933A (zh) | 2012-11-02 | 2015-07-08 | 赢创工业集团股份有限公司 | 用于对胺进行酰化的方法 |
CN104994733B (zh) * | 2012-12-13 | 2017-03-15 | 美国陶氏益农公司 | 制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法 |
US20140187538A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lorcaserin hydrochloride |
MX2015008562A (es) * | 2012-12-31 | 2015-09-07 | Dow Agrosciences Llc | Pocolinamidas macrociclicas como fungicidas. |
PL2978755T3 (pl) * | 2013-03-26 | 2018-05-30 | Hoffmann La Roche | Nowe pochodne pirydyny |
CN106061257A (zh) * | 2013-12-26 | 2016-10-26 | 美国陶氏益农公司 | 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途 |
JP6684810B2 (ja) * | 2014-12-30 | 2020-04-22 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用 |
-
2017
- 2017-07-06 TW TW106122738A patent/TWI759311B/zh active
- 2017-07-06 EP EP17824859.7A patent/EP3481200B1/en active Active
- 2017-07-06 PL PL17824862.1T patent/PL3481201T3/pl unknown
- 2017-07-06 WO PCT/US2017/040845 patent/WO2018009621A1/en unknown
- 2017-07-06 ES ES17824862T patent/ES2837035T3/es active Active
- 2017-07-06 MX MX2019000329A patent/MX2019000329A/es unknown
- 2017-07-06 CA CA3030551A patent/CA3030551A1/en active Pending
- 2017-07-06 PL PL17824859T patent/PL3481200T3/pl unknown
- 2017-07-06 CN CN201780052725.7A patent/CN109640658B/zh active Active
- 2017-07-06 ES ES17824859T patent/ES2847239T3/es active Active
- 2017-07-06 US US15/642,728 patent/US10035772B2/en active Active
- 2017-07-06 US US15/642,653 patent/US10040764B2/en active Active
- 2017-07-06 KR KR1020197003480A patent/KR102384529B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-06 CN CN201780052724.2A patent/CN109640657B/zh active Active
- 2017-07-06 EP EP17824862.1A patent/EP3481201B1/en active Active
- 2017-07-06 KR KR1020197003481A patent/KR102384531B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-06 TW TW106122740A patent/TWI737763B/zh active
- 2017-07-06 RU RU2019103266A patent/RU2742005C2/ru active
- 2017-07-06 RU RU2019103265A patent/RU2019103265A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-07-06 CA CA3030555A patent/CA3030555A1/en active Pending
- 2017-07-06 WO PCT/US2017/040841 patent/WO2018009618A1/en unknown
- 2017-07-06 MX MX2019000328A patent/MX2019000328A/es unknown
- 2017-07-06 UA UAA201901200A patent/UA124016C2/uk unknown
- 2017-07-07 BR BR102017014716-9A patent/BR102017014716B1/pt active IP Right Grant
- 2017-07-07 BR BR102017014724-0A patent/BR102017014724B1/pt active IP Right Grant
-
2018
- 2018-07-16 US US16/035,738 patent/US10358423B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-07 CL CL2019000049A patent/CL2019000049A1/es unknown
- 2019-01-07 CL CL2019000050A patent/CL2019000050A1/es unknown
- 2019-01-24 ZA ZA2019/00506A patent/ZA201900506B/en unknown
- 2019-01-24 ZA ZA2019/00505A patent/ZA201900505B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA124016C2 (uk) | Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів | |
US10906902B2 (en) | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1,-a]isoquinolin-2-2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) | |
EP3160962B1 (en) | Method for producing fused heterocyclic compound | |
CA2788459C (en) | Methods of synthesizing and isolating n-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same | |
US20160311851A1 (en) | Methods for the synthesis of ceragenins | |
TWI646100B (zh) | 合成雷帕黴素衍生物的方法 | |
CA2828829A1 (en) | Regioselective acylation of rapamycin at the c-42 position | |
TW201927773A (zh) | 用於製備喹啉衍生物之方法 | |
WO2015062560A9 (en) | An industrially applicable process for preparing high purity aclidinium bromide | |
WO2019049824A1 (ja) | 保護l-カルノシン誘導体、l-カルノシン、および結晶性l-カルノシン亜鉛錯体の製造方法 | |
EP3285875B1 (en) | Methods for the synthesis of ceragenins | |
US6433173B1 (en) | Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate | |
AU2017283772B2 (en) | Process for producing lamivudine and emtricitabine | |
CZ2019580A3 (cs) | Způsob výroby Everolimu | |
JP2001233891A (ja) | 硫酸化ヌクレオシド誘導体 |