UA124016C2 - Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів - Google Patents

Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів Download PDF

Info

Publication number
UA124016C2
UA124016C2 UAA201901200A UAA201901200A UA124016C2 UA 124016 C2 UA124016 C2 UA 124016C2 UA A201901200 A UAA201901200 A UA A201901200A UA A201901200 A UAA201901200 A UA A201901200A UA 124016 C2 UA124016 C2 UA 124016C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mixture
formula
compound
group
acid
Prior art date
Application number
UAA201901200A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґрегорі Т. Уайтекер
Грегори Т. УАЙТЕКЕР
Накіен Чой
Накиен ЧОЙ
Пітер Борромео
Питер БОРРОМЕО
Ніколас Р. Бабідж
Николас Р. БАБИДЖ
Ґарі Рот
Гари РОТ
Патрік С. Генлі
Патрик С. Генли
Матіас С. Обер
Матиас С. Обер
Тіна Стейтон
Тина Стэйтон
Деніел І. Кнюппель
Дэниел И. Кнюппель
Ґрент Вон Уолд
Грант Вон Уолд
Нікоул Гаф
Никоул Гаф
Original Assignee
Дау Аґросаєнсиз Елелсі
Дау Агросаенсиз Элэлси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дау Аґросаєнсиз Елелсі, Дау Агросаенсиз Элэлси filed Critical Дау Аґросаєнсиз Елелсі
Publication of UA124016C2 publication Critical patent/UA124016C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Фунгіцидний 4-метоксі-3-ацетилоксипіколінамід може бути зручно отриманий способами, які включають зв'язування 4-метоксі-3-ацетилоксипіколінової кислоти або 4-метокси-3-гідроксипіколінової кислоти із ключовим складним 2-амінопропаноатним ефіром, одержаним з 1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діолу.

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить до способів одержання 4-алкокси-3--(ацил або алкіл)уоксипіколінамідів. Точніше, даний винахід належить до способу одержання 4-метокси-3- (ацетил або ацетилоксиметил)оксипіколінамідів з 4-метокси-3-гідроксипіколінових кислот або 4- метокси-3-ацетилоксипіколінових кислот.
Рівень техніки
У Заявках на Патент США сер. МоМо 15/036314 і 15/036316 описуються, серед іншого, деякі гетероциклічні ароматичні аміди загальної формули о
Оу
Й че Й
Що: "Ві скр Шк в і їх застосування як фунгіцидів. Було б корисно мати ефективний і масштабований спосіб одержання цих гетероциклічних ароматичних амідних сполук із недорогої сировини.
Суть винаходу
Даний винахід належить до способів одержання 4-метокси-З-(ацетил або ацетилоксиметил)оксипіколінамідів формули А осн
ФУ | й о й - 1 М І . . '
М | "чо : ех А і сі
Е де У являє собою СНІСО або СНІСООСНе; із сполуки формули В або 0.
Осн» Осн бр де | ОН хх он Кочу АОН 8) о в р
Сполука формули А, де У являє собою СНзСО, може бути отримана способом, що включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули В, ацилювальний агент або хлоруючий агент і основу; р) додавання сполуки формули С о хх о -Е
Ф | ! ном 2 виь
І С
Е де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; до першої суміші з одержанням другої суміші; і с) виділення сполуки формули А із другої суміші, де У являє собою ацетил (тобто СНЗСО).
Сполука формули А, де У являє собою СНз3СО або СНІСООСсСнН»:, може бути одержана способом, який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0,
Осн
Е | ОН ! В ер фе; ШЕ
М
9) ацилювальний агент і основу;
Юр) додавання сполуки формули С, о х ! дит ее? ЩІ нем а: А
С
Е де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; до першої суміші з одержанням другої суміші; с) виділення сполуки формули Е із другої суміші;
ОоМе осоьк
ДЕ 27 | ЕЕ в іо Ж пишеш
Е де ВЕ! являє собою С1-Са алкіл або СНР; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули Е, основу лужного металу і воду; е) виділення сполуки формули Е із третьої суміші;
ОМе.
ОН Е сн / . чо
М чо й Е ше
Е
У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули Е, ацетилювальний агент або алкілувальний агент і другу основу; і 9) виділення сполуки формули А із четвертої суміші,
Осн. де | У о й Е хх ат ; дим, ге сх А а
Р. де ХУ являє собою СНІСО або СНЗСООСН».
Сполука формули С, (2) х о си
Ф |й змі го А
С
Е де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; може бути одержана способом, який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0, о
ВОснМ,, (є тпитОоНн ацилювальний агент і основу; р) додавання сполуки формули Н о н
Е до першої суміші з одержанням другої суміші; с) виділення сполуки формули І с Е о Ї
ВосНМ,, и ук
Он І же
Е із другої суміші; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули І, кислоту і відновник; е) виділення сполуки формули .)/ із третьої суміші;
ЖЕ дО ном, : : ; 7 го
Фщ
Е
У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули ./ і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НСІ, НВг, Н25Ох, НзРО»х або СНз5ОзН; і 9) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
Сполука формули С також може бути одержана способом, який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули Н, відновник і кислоту;
Юр) виділення сполуки формули К із першої суміші; ог о,
Кк
Е с) одержання другої суміші, що містить сполуку формули б, о
ВОсСНМ,, ке! ти тОоН ацилювальний агент і основу; а) додавання сполуки формули К до другої суміші з одержанням третьої суміші; е) виділення сполуки формули Г. із третьої суміші; - Е
ВОоснМ,, 2 ; го й ї
Е
У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули Г. і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НСІ, НВг, Н25Ох, НзРО»х або СНз5ОзН; і 9) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
Інший аспект даного винаходу належить до нових проміжних продуктів, що одержані в способі за даним винаходом, тобто до наступних сполук: а) ; Е
М г восннь о мене»
ОН І
Е
Б)
ОМе. оссбьк! . дж 27 о и щщ тр те на о . Е де Е! являє собою С1-Са алкіл або РИСН»; с) о
Х о й Е
Ф ;
НзМ,, - ге
І с
І-ї де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО».
Докладний опис
Термін "алкіл" належить до розгалуженого, нерозгалуженого або насиченого циклічного вуглецевого ланцюга, включаючи, але без обмеження, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п.
Термін "ацил", коли використовується в даному описі, належить до фрагмента КСО (тобто,
ВС(О)-), що включений в обсяг винаходу, де К являє собою алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Конкретні ацильні групи, описані в даному винаході, включають, наприклад, СНЗСО (тобто ацетильну групу) і СНЗСООСН» (тобто ацетилоксиметильну групу).
Терміни "виділяти", "що виділяє" або "виділення", коли використовуються в даному описі, означають часткове або повне видалення або відділення бажаного продукту від інших компонентів кінцевої суміші хімічного процесу з використанням стандартних методів, таких як, але без обмеження, фільтрування, екстракція, дистиляція, кристалізація, центрифугування, розтирання, поділ фаз "рідина-рідина" або інші способи, відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Чистота виділеного продукту може перебувати в інтервалі від «50 95 до »50 95, і виділений продукт може бути очищений до більш високого рівня чистоти з використанням стандартних методів очищення. Виділений продукт також може використовуватися в наступній стадії способу з очищенням або без нього.
У способах, описаних у даному винаході, піколінамід формули А, де У являє собою СНзСО, може бути отриманий зв'язуванням 4-метокси-З-ацетилоксипіколінової кислоти 3 2- амінопропаноатною складноефірною частиною цільової молекули. Як альтернатива, піколінаміди формули А, де М являє собою СНзСО або СНзСООСснН», можуть бути отримані способом, у якому в описаній реакції сполучення використовується 4-метокси-3-
Зо гідроксипіколінова кислота з наступним введенням групи У у кінцевій стадії послідовності способу.
ОСИ» дже о о | - Е
Фей М, Си
Ми че хе д 8) ! де а
Е де ХУ являє собою СНІСО або СНЗСООСН».
А. Одержання сполуки формули А
Сполука формули А, де М являє собою СНзСО, може бути одержана безпосередньо із сполуки формули В способом, показаним на схемі І. Піколінова кислота В спочатку піддається активації для реакції сполучення перетворенням її в (а) відповідний змішаний ангідрид з використанням алкіл- або бензилхлорформіату або хлорангідриду кислоти і основи або в (б) хплорангідрид кислоти з використанням оксалілхлориду або тіонілхлориду і основи. Одержане похідне піколінової кислоти В у формі змішаного ангідриду або хлорангідриду кислоти може піддаватися обробці амінною сіллю формули С, де Х являє собою СІ, Вг, НБЗО4я, НгРОхз або
СНз5бО»з, з одержанням цільового піколінаміду формули А (У являє собою СНзСО). Сполука формули А може бути виділена з використанням стандартних методів виділення і очищення.
Придатні розчинники для цього способу можуть включати дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), ізопропілацетат, тетрагідрофуран (ТГФ), 2-МетГ Ф і ацетонітрил (АСМ).
Схема х КОСЬКі основа: зу
СН 7. джалідкловиці вснова; бно дО ВОК АЇ лонадя
Ж й І Що сх дб о лю шщ в х тер ще «Е їх
Придатні хлорформіатні складні ефіри (тобто СІСО2К) для використання в даному способі можуть включати хлорформіатні складні ефіри, в яких К являє собою С1-Са4 алкіл або бензил.
Придатні хлорангідриди кислот (тобто КЕСОСІ) для використання в даному способі можуть включати хлорангідриди, в яких К являє собою С.1-Са алкіл. Придатні основи для використання в способі можуть включати одну або декілька основ, вибраних із триєтиламіну (ТЕА), діізопропілетиламіну (СІРЕА), піридину і карбонату калію. В даному способі може використовуватися щонайменше один, щонайменше 2 або щонайменше 3 молярних еквівалента основи.
В одному варіанті здійснення спосіб, показаний на схемі І, може здійснюватися з використанням сульфівної сполуки замість алкіл- або бензилхлорформату або хлорангідриду кислоти з одержанням сполуки формули А. В такому способі сполука формули В піддається контактуванню із сульфівною сполукою формули ВІ, де К' являє собою С.1-Са алкіл, і 7 являє собою СІ або Вкг, і основою з одержанням змішаного ангідриду сульфонової-карбонової кислоти формули В2. Після цього ангідрид В2 може піддаватися обробці амінною сіллю формули С, де
Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРО»х або СНзбоОз, або аміном формули У з одержанням цільового піколінаміду формули А (де У являє собою СНзСО).
Ом: но осн дно є т дійсну ОВ буки оснона щ ше гро
В в
Свбеї зо ши
Сполука формули А також може бути одержана із сполуки формули О способом, показаним на схемі ІІ. Піколінова кислота О спочатку піддається перетворенню в сполуку формули 01, яку не виділяють, з використанням щонайменше приблизно 2 еквівалентів алкіл- або бензилхлорформіату формули СІСОЖ, де КК являє собою Сі-С4 алкіл або бензил, і щонайменше приблизно З еквівалентів основи. Реакційна суміш, що містить сполуку О1, після цього може об'єднатися із сполукою формули С із одержанням піколінаміду Е. В цих реакціях можуть використовуватися придатні основи, такі як, наприклад, ТЕА, ОБІРЕА або аналогічні триалкіламінні основи. Обробка сполуки Е основою лужного металу, такою як ГІОН, Маон, кон або їх суміші, в присутності води і, необов'язково, співрозчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ), 2- метилтетрагідрофуран (2-МетГФ), ДМЕ, діоксан, АСМ або С:1-С4 алкіловий спирт, може приводить до одержання сполуки формули Е. Ацетилювання сполуки Е оцтовим ангідридом, ацетилхлоридом або іншими ацетилювальними агентами, які звичайно використовуються в даній галузі техніки, і з використанням основи або в умовах реакції
Шоттена-Баумана (Зспойеп-Ваштапп) може приводити до одержання сполуки формули А, де У являє собою СНзСО. Алкілування сполуки Е за допомогою СНзСООСсСНоВг і основи може приводити до одержання сполуки формули А, де М являє собою СНзСООСснН». Основи, що використовуються в цих реакціях, можуть являти собою щонайменше одну основу, вибрану із піридину, ТЕА і ОІРЕА.
Схема ІІ сме й дин (ЗОСЬВ ри
Щі ї БЕК, й І І вірте в а сти пиноВа м шк
В їн с се се я в о нг щит | екоюко о, ач й Ї ГЕ ХА й зсновю 100 г ї |! ІЙ В те т М бу т ве їх я, співрочнининово да й а
ЕК якою КЕ Я т Вонюосюнь Р кцепілювання КЧОВВ: з оЮноцвВа
Я - вот оно дО СВО МЮН; 10 . І Й . . .
Сполуки формул А, Е і Е можуть бути виділені з використанням стандартних методів виділення і очищення.
В реакції гідролізу, в результаті якої сполука Е піддається перетворенню в сполуку Е, як показано на схемі ІЇ, сполука формули ЕЇ за певних умов може бути виділена як проміжний продукт цієї реакції.
ОМме се Ше о / Е де Ме, дин - (9) . дЕ і
ЕЇ
Е
В деяких варіантах здійснення піколінамід формули А, де М являє собою СНзСО або
СНіІСООСсН;», може бути одержаний способом з використанням аміну формули .) замість амінної солі формули С. , Е о | Фу ному, го і и го Е
В. Одержання сполуки формули С
Сполука формули С може бути одержана двома різними способами, виходячи із діолу формули Н. В першому із двох цих способів, показаних на схемі ІІ, діол Н може піддаватися зв'язуванню з ВОС-І| -аланіновою сполукою формули З з одержанням сполуки формули І.
Реакція сполучення може здійснюватися з використанням змішаного ангідридного похідного сполуки б, яке може бути одержане обробкою сполуки б хлорангідридом кислоти формули
ЕСОСІ, де К являє собою Сі1-Са алкіл, основою і ОМАР (4-(диметиламіно)піридином). Придатні для цієї реакції розчинники можуть включати один або декілька розчинників, вибраних із ДХМ,
ДХЕ, ТГФ, 2-МетГФ і АСМ, і придатні основи можуть включати одну або декілька основ, вибраних із ТЕА, ОІРЕА і піридину.
Схема ПІ ше Ге ; сь і щі ї Вас Я - доц, Ї Рон, Ї щг тних зх Ї «Ж СКУ -е зр 7 яд б ! й
ОК хнсзсвта, вуениианаки ---щ са й ШЕ шк й х ня, ХХ ря 1 най КОЖ А ій Т зе и нх й Ї сх 7 й Яся пи ес -щ в 8 ; ; і
На другій стадії способу, показаного на схемі І, третинна гідроксильна група і група ВОС в сполуці формули І видаляються з використанням відновника в сполученні з кислотою. Придатні для цього перетворення відновники можуть включати борогідридні реагенти, такі як, але без обмеження, борогідрид натрію і триацетоксиборгідрид натрію, і кремнійорганічні гідриди, такі як, наприклад, триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) (ПМГ) ії 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ТМДС). Придатні кислоти для використання з відновниками можуть включати, але без обмеження, трифтороцтову кислоту і метансульфонову кислоту. Нарешті, сполука .) може піддаватися перетворенню в амінну сіль формули С обробкою сильною кислотою НХ в безводних умовах, де НХ може бути вибрана із НСІ, НВг, Нг5О4, НзРОх або СНзБОЗзН.
Другий спосіб одержання сполуки формули С показаний на схемі ІМ. Діол формули Н може піддаватися обробці кислотою і відновником з одержанням спирту формули К. Придатні відновники для цього перетворення включають кремнійорганічні гідриди, такі як, наприклад, триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) (ПМГС) ї 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ТМДС), і борогідридні реагенти, такі як, але без обмеження, борогідрид натрію і триацетоксиборогідрид натрію. Придатні кислоти для використання з відновниками можуть включати, але без обмеження, трифтороцтову кислоту і метансульфонову кислоту. Після цього спирт формули К може піддаватися реакції сполучення з ВОС-І -аланіновою сполукою формули о для одержання сполуки формули Г. з використанням реагентів і умов, описаних в даному описі для одержання сполуки формули І в схемі ІП. Нарешті, сполука І. може піддаватися перетворенню в амінну сіль формули С при обробці сильною кислотою НХ
Схема ІМ ее війн 1 Ст їі с й небо ян не т дон пвотота І воєнне
Зк н віднхвння з Ж а шенлна реа - , т щ вн ВОЄН ще он й ож ря в безводних умовах, де НХ може бути вибрана із НСІ, НВг, Не5О4, НзРОх або СНЗБОЗН.
Зо С. Одержання сполуки формули Н
Діол формули Н може бути одержаний із (4-фторфеніл)магнійброміду і (5)-етиллактату, як описано в даному винаході. Розчин приблизно трьох молярних еквівалентів (4- фторфеніл)магнійброміду в ТГФ може піддаватися обробці (5)-етиллактатом при температурі близько 0 "С. Діол формули Н може виділятися з використанням стандартних методів виділення і очищення.
Х п ре МОВ но СОЕЇ но щит ся Денов
Е
Химічна
Джерела інформації, в якій описується одержання (5)- (1,1-біс-арил)пропан-1 2-діолів, таких як сполука формули Н, включає наступні публікації: (1) Еиг. У. Огд. Спет. 2005, 1082; (2)
Теймгапедгоп Гей. 1989, 30, 3659; (3) Теїгапейдгоп: Азуттеїгу, 1990, 1, 199; (4) Патент США 4628120. Для зв'язаних перетворень, що включають приєднання арилу Гріньяра до (5)- ізопропіллактату для синтезу (5)-(1,1-бісарил)пропан-1,2-діолів, см. У. Ат. Спет. Зос. 1990, 112, 3949.
Ор. Одержання сполуки формули В
Перетворення 4-метокси-З3-гідроксипіколінової кислоти в З-ацетокси-сполуку формули В може здійснюватися ацетилюванням сполуки формули ОО одним або декількома ацетилювальними реагентами, вибраними із оцтового ангідриду і ацетилхлориду, основами, вибраними із піридину, алкіл-заміщених піридинів і триалкіламінів, або з використанням умов реакції Шоттена-Баумана.
СН сю, дет звепалхнвання як ве
ЯК Сон
Продукт, одержаний будь-яким із вказаних способів, може виділятися стандартними способами, такими як випаровування, фільтрація або екстракція, і може бути очищений за допомогою стандартних методик, таких як перекристалізація або хроматографія.
Далі надані приклади, що ілюструють опис.
Приклади
Приклад 1а. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат ге Е ОоМе
ОМе.: с : 7 с моде Е
Фе я с ЕЮС(О)СІ Фе ПИШЕ ще он
Мото і ЕМ, ДХМ год дя о З ся
Е Е
В колбу об'ємом 100 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують З-ацетокси-4-
Зо метоксипіколінову кислоту (427 мг, 2 ммоль) і ДХМ (10 мл). Суспензію охолоджують до -5 70.
Однією порцією додають триєетиламін (445 мг, 4,4 ммоль) з наступним повільним додаванням за допомогою шприца етилкарбонхлоридату (0,19 мл, 2 ммоль). Через 10 хвилин додають розчин гідрохлориду (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (712 мг, 2 ммоль) в ДХМ (2 мл). Після завершення реакції, відповідно до ВЕРХ, до суміші додають 20 95 водний розчин
К»бОз (10 мл) і енергійно перемішують одержану суміш протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Органічний шар відділяють. Водний шар екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають водою, 1М НСІ ії водою. Відділений органічний шар концентрують з одержанням піни світло-жовтого кольору (1,5 г, 98 96): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (м, 4Н), 7,03-6,87 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,55 (дд,
У-8,0, 7,1 Гц, 1Н), 4,04 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,99 (д,
У-7,2 Гц, ЗН); в ЯМР (376 МГц, СОСІз) 5-115,61, -115,96; мас-спектрометрія високого розрізнення з електророзпилювальною іонізацією (МСВР-ЕЗІ) пт/» (МаеН|- обчислено для
С27Н27Б2М2Ов 512,1759; знайдено 513,1825.
Приклад 16. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат 2 я ОоМе
ОМе й о дЕ шана ди ; о; | Ї що о ту ; ОА й : ІСІ н ри. нам, го зи вос(орю чо Ж ши
М І с ЕБМ, ДХМ Ге ДИ ще 9; що
Й Е
Дихлорметан (64,6 л) і З-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (6,82 кг) завантажують в реактор із нержавіючої сталі з перемішуванням в атмосфері азоту при температуру 25-30 76.
Розчин охолоджують до -15 "С, до розчину по краплях додають М, М-діїзопропілетиламін (9,2 кг, 2,2 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 5 хвилин. До суміші по краплях додають етилхлорформіат (3,68 кг, 1,05 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 30 хвилин. |, нарешті, до суміші по краплях додають розчин 311,5 кг гідрохлориду (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату в 32,2 л дихлорметану і перемішують одержану суміш при -15 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівають до 0-2 "С, до суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (57,5 л, 5,75 кг МансСОз в 57,5 л води) і перемішують суміш протягом 10-15 хвилин. Водний шар відділяють і екстрагують дихлорметаном (1 х 57,5 л). Об'єднані органічні шари промивають водою (1х57,5 л), потім сумішшю 1М НОЇ ї насиченого розчину солі (1 х64,4 л, 32,2 л в НСЇ і 32,2 л насиченого розчину солі). Органічний шар сушать над сульфатом натрію (11,5 кг), фільтрують, промивають дихлорметаном (23,0 л) і концентрують при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення відділення дистиляту. До залишку додають ізопропіловий спирт (23,0 л) і концентрують суміш при температурі нижче 45 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням густого сиропу. До залишку додають ізопропіловий спирт (11,5 л) і н-гептан (11,5 л), суміш нагрівають до 50-55 "С і перемішують при 50-55 "С протягом 30 хвилин. Розчин охолоджують до 25-30 "С, додають н-гептан (11,5 л) і перемішують одержаний розчин при 25-30 "С протягом 5 годин. Додають додаткову порцію н-гептану (34,5 л) і перемішують розчин при температурі 25-
Зо 30 С протягом б годин. Утворену тверду речовину збирають фільтрацією, промивають н- гептаном (57,5 л) і сушать при 35-40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням (5, 5)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4-метоксипіколінамідодупропаноату у вигляді не зовсім білого порошку (14,74 кг, вихід 89,0 95). ВЕРХ (2ограх 5В-РНепуї, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; 0,1 95 мурашина кислота в суміші вода-АСМ 50:50, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 98,3 Об.
Приклад 16. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат
ОМе М о речи? пох я нбдже в й са бр Оу ну и МАЙ я зи ян перидин ВВЕ З І ен - Й Ї; ле тт і Е
В колбу об'ємом 500 мл, обладнану магнітною мішалкою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують 3-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (11,5 г, 54,5 ммоль), ДХМ (140 мл), піридин (4,84 мл, 59,9 ммоль) і 1 краплю ДМФА. Колбу охолоджують до 0 "С і до суміші повільно за допомогою шприца додають оксалілхлорид (4,77 мл, 54,5 ммоль). Одержаний темний розчин перемішують протягом приблизно 15 хвилин. Після цього одержаний розчин додають через канюлю до охолодженої (0 "С) суспензії гідрохлориду (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2- амінопропаноату (19,38 г, 54,5 ммоль) і триетиламіну (15,94 мл, 114 ммоль) в ДХМ (70 мл) в колбі об'ємом 1 л. Після завершення додавання баню видаляють і розчин залишають нагріватися до кімнатної температури. Завершення реакції визначають за допомогою РХМС, після цього реакційну суміш виливають в насичений водний розчин МНАСІ (200 мл) і переносять суміш в ділильну лійку. Органічний шар відділяють, водний шар екстрагують СНеосСі» (1х200 мл).
Об'єднані органічні шари сушать над Маг2505, фільтрують і концентрують з одержанням піни жовтувато-коричневого кольору/чорної олії. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (єлюювання з градієнтом: 0-100 о етилацетату в гексанах) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої піни рожевого кольору (14 г, 50,2 95, чистота 90 95): дані спектроскопії ідентичні даним, наданим вище.
Приклад 1а. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропаноат ер) Е ОМе оМме | о в о 1 ФІ з ня ле ден ОАЕ НМ, 2 ЕВисосі Її ні Фу ; Го) Фея М я до се " почин, г о
М дк БМ о дя М й Е
В колбу об'ємом 100 мл, обладнану магнітною мішалкою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують З-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (1,00 г, 4,74 ммоль), ДХМ (23,7 мл) і триетиламін (0,661 мл, 4,74 ммоль). Колбу охолоджують до 0 "С і до реакційної суміші повільно додають півалоїлхлорид (0,583 мл, 4,74 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0 "С. Після цього до суміші однією порцією додають гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (1,685 г, 4,74 ммоль). Реакційну суміш виливають в насичений водний розчин МНАСІ і переносять одержану суміш в ділильну лійку. Органічний шар відділяють, промивають насиченим водним розчином Мансо», насиченим розчином солі і потім сушать над Маг25О05. Розчин фільтрують і концентрують з одержанням не зовсім білої піни.
Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: 0-100 95 етилацетату в гексанах) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,7 г, 59,5 95, чистота 90 95): дані спектроскопії ідентичні даним, наданим вище.
Приклад Ле. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3- ((етоксикарбоніл)окси)-4- метоксипіколінамідо)пропаноат
ІІ ОоМе:
Оме сі о ай ЯК. осот Е шин (о з. юс - ЖК Фу «Ж он" М г р 7 ЕБМ, дхМ о й о с І. ! щи й Е
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують З-гідрокси-4- метоксипіколінову кислоту (0,846 г, 5 ммоль) і заповнюють азотом. В реакційну колбу додають
ДХМ (25 мл) і охолоджують одержану білу гетерогенну суміш до 0 "С. До суміші додають
Зо триетиламін (2,3 мл, 16,5 ммоль), реакційну суміш інтенсивно перемішують протягом 10 хвилин, і суміш стає гомогенним безбарвним розчином. До реакційної суміші повільно додають етилхлорформіат (1,0 мл, 10,5 ммоль), в результаті чого починає утворюватися білий осад.
Після перемішування суміші протягом 15 хвилин при 0 "С в колбу однією порцією додають гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (1,78 г, 5,00 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом З хвилин, після чого реакційну суміш гасять 20 мл води і 5 мл 2М НСІ. Двофазну суміш розводять ДХМ і переносять в ділильну лійку. Шари розділяють, органічний шар сушать за допомогою Маг25О»:, фільтрують і концентрують з одержанням олії блідо-жовтого кольору. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (2,3 г, 85 95): т.пл. 48-64 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8,45-8,25 (м, 2Н), 7,38-7,12 (м, 4Н), 7,09-6,85 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,7, 6,2 Гу, 1Н), 4,67-4,54 (м, 1Н), 4,34 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,04 (д, 9-96 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 1,40 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,22 (д, 3У-6,2 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, СОСІ») 6 172,1, 162,2, 161,7 (д, 9У-246,0
Гц), 161,6 (д, 9У-245,6 Гц), 159,4, 152,5, 146,8, 141,7, 137,7, 136,9, 136,8, 129,6 (д, 9У-7,8 Гу), 129,5 (д, 9-7,8 Гц), 115,7 (д, 7-21,4 Гц), 115,4 (д, 9-21,2 Гц), 110,0, 73,1, 65,4, 56,3, 56,1, 47,8, 19411,
18,1, 14,1; 79Е ЯМР (471 МГц, СОСІ») 5-115,59, -115,95; МСВР-ЕЗ5І (т/2) |М-НІ|я обчислено для
СгвНго2М207 543,1937; знайдено 543,1932.
Приклад (15 00(5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-(ізобутоксикарбоніл)окси)-4- метоксипіколінамідо)пропансоат (22. Е ОомМе
ОоМме с 5 о оСооівВи всій
ЖАН вк Ж і свиосююі С | ч Ф
Є Ж он" ше М те
М 4 ЕвМ, ДХМ о о - й й
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують З-гідрокси-4- метоксипіколінову кислоту (0,846 г, 5 ммоль) і заповнюють колбу азотом. В реакційну колбу додають ДХМ (25 мл) і охолоджують одержану білу гетерогенну суміш до 0 "С. До суміші додають триєтиламін (2,3 мл, 16,5 ммоля), суміш інтенсивно перемішують протягом 10 хвилин, після чого реакційна суміш стає безбарвним гомогенним розчином. До реакційної суміші повільно додають ізобутилхлорформіат (1,4 мл, 10,5 ммоль), і в процесі додавання починає утворюватися білий осад. Після перемішування суміші протягом 15 хвилин при 0 "С в колбу однією порцією додають гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату (1,78 г, 5,00 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом З хвилин, після чого гасять додаванням 20 мл води і 5 мл 2М НСІ. Двофазну суміш розводять ДХМ і переносять в ділильну лійку. Шари розділяють, органічний шар сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують з одержанням олії блідо-жовтого кольору. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (2,3 г, 81 95): т.пл. 47-63 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,38-8,26 (м, 2Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 7,04-6,88 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,2 Гц, 1Н), 4,66-4,51 (м, 1Н), 4,07 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 4,04 (д, 9У-10,0 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,19-1,98 (м, 1Н), 1,22 (д, 9-61 Гу,
ЗН), 0,99 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 0,99 (д, 9-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, СОСІ») 5 172,2, 162,2, 161,73 (д, У-246,0 Гц), 161,65 (д, 9У-245,6 Гу), 159,4, 152,6, 146,8, 141,7, 137,8, 136,9, 136,9, 129,61 (д, уУ-7,8 Гу), 129,54 (д, 9У-8,0 Гу), 115,68 (д, 9У-21,3 Гц), 115,39 (д, 9У-21,3 Гц), 109,9, 75,3, 73,1, 56,3, 56,1, 47,8, 27,8, 19,1, 18,9, 18,1; ЕЕ ЯМР (471 МГц, СОСІ») 6-115,59, -115,95; МСВР-Е5І (ті/л)
ІМАНІк обчислено для СзоНззЕ2М2О» 571,2250; знайдено 571,2253.
Приклад 19. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат
ОоМе ОМе
ОС! Е ОН Е
СПА ен ССО
М «о М «по о тгф-вода о Фу
Е Е
Зо В ємність, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан- 2-іл-2-(3-(етоксикарбоніл)окси)-4-метоксипіколінамідо)упропаноат (543 МГ, 1 ммоль, використовують суміш 8:1 вказаного в заголовку вихідного матеріалу і продукту: (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4- метоксипіколінамідо)пропаноату) і ТГФ (5 мл). Гідрат гідроксиду літію (71 мг, 1,69 ммоль) поміщують в окрему пробірку, розчиняють у воді (2,5 мл) і
З5 додають в реакційну колбу. Прозора безбарвна реакційна суміш одразу ж набуває жовтого забарвлення. Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш підкислюють до рН 2 за допомогою 2М НСІ (0,8 мл) і розводять 25 мл етилацетату. Органічний шар концентрують з одержанням олії жовтого кольору. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (397 мг, 84 9): "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 12,06 (с, 1Н), 8,32 (дд, 9У-6,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,32-7,14 (м, 4Н), 7,03-6,89 (м, 4Н), 6,87 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,73 (пкв, У-9,8, 6,2 Гц, 1Н), 4,61-4,47 (м, 1Н), 4,05 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 1,25 (д, 9-61 Гц, ЗН), 1,07 (д, 9-72 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (101 МГц, СОС») 5 171,6, 168,6, 161,8 (д, 9У-246,1 Гц), 161,7 (д, 9У-245,7 Гу), 155,4, 148,8, 1404, 136,8 (д, 9У-3,4 Гц), 136,7 (д, У-3,4 Гц), 130,4, 129,5 (д, 9У-7,8 Гу), 129,5 (д, У-7,8 Гц), 115,7 (д,
9-21,3 Гц), 115,4 (д, 9У-21,3 Гц), 109,5, 73,3, 56,1, 56,1, 47,9, 19,1, 17,7; "ЕЕ ЯМР (471 МГц, СОС») 5-115,46, -115,80; МСВР-Е5І (т/2) (МаН|ї обчислено для С25БН25ЕР2М2О5 471,1726; знайдено 471,1724.
Приклад 1п. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)пропаноат ри ОМе
Зв по ду аа зро п а ! ке пірядин га 2 й піридин що я
В колбу об'ємом 2 л, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4-метоксипіколінамідодупропаноат (25 г, 51,0 ммоль), піридин (250 мл) і оцтовий ангідрид (250 мл, 2,65 моль). Реакційну суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі і потім розчинники видаляють у вакуумі. До залишку додають гептан і одержану суміш концентрують. Цю стадію повторюють для забезпечення повного азеотропного видалення будь-якого залишкового розчинника. До залишку додають дихлорметан і насичений водний розчин хлориду амонію і шари розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном (1х), об'єднані органічні шари сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням не зовсім білої піни. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (25,1 г, 95 95, чистота 99 965): "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») 5 8,39 (с, розш., 1Н), 8,32 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 7,26-7,19 (м, 4Н), 7,04-6,88 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,1 Гу, 1Н), 4,62-4,49 (м, 1Н), 4,04 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (126 МГц, СОСІ») 6 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (д, 9-246,1 Гу), 161,6 (д, 9У-245,6 Гу), 160,3, 145,7, 144,0, 142,4, 136,9 (д, 9У-3,3 Гу), 136,8 (д, 9-34 Гц), 129,6 (д, 9У-5,9 Гц), 129,5 (д, У-5,8 Гу), 115,7 (д, У-21,3 Гу), 115,4 (д, 9У-211 Гу), 109,6, 73,0, 56,2, 56,1, 48,0, 20,9, 19,2, 17,8; "ЕЕ ЯМР (471 МГц, СОСІз) 6-115,60, -115,96; МСВР-
ЕБІ (т/2) (МАНІ обчислено для С27Н27ГР2М2Ов 513,1832; знайдено 513,1849.
Приклад 1ї. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-ацетоксиметокси-4- метоксипіколінамідо)пропансоат оме ОомМе А дич иОН З деки ду тюге дено
Фе «В р снсооснови | о; / Фі о , Ккобо, Маї о сс ацетон а А г Е
В тригорлу колбу об'ємом 500 мл, обладнану магнітною мішалкою, зворотним холодильником, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5, 5)-1,1-
Зо біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(3-гідрокси-4-метоксипіколінамідо)пропаноат (4,9 г, 10,42 ммоль)) і ацетон (104 мл). До суміші додають твердий карбонат калію (2,88 г, 20,83 ммоля) з наступним додаванням бромметилацетату (1,532 мл, 15,62 ммоль). Додають каталітичну кількість Маї, суміш нагрівають до 50 "С і витримують при вказаній температурі протягом трьох годин. Суміш охолоджують, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (3,9 г, 69 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 8,26 (д, у-5,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 4Н), 7,02-6,91 (м, 5Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 4,56 (9, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,24 (д, 9-61 Гц, ЗН), 1,00 (д, 9-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, СОСІз) 6 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (д, 9-246,0 Гц), 161,6 (д, 9У-245,5 Гц), 160,3, 145,7, 144,0, 142,3, 136,9 (д, У-3,3 Гц), 136,8 (д, 9-3,3 Гц), 129,6 (д,
У-7,8 Гц), 129,5 (д, 9У-7,9 Гу), 115,7 (д, 9У-21,4 Гц), 115,4 (д, 9У-21,3 Гц), 109,6, 89,5, 73,0, 56,2, 56,1, 48,1, 20,68, 191, 17,8; ЕЕ ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6-115,59, -115,97; МСВР-Е5І (т/7) (МАНІ обчислено для СгвНгоБ2М2О7, 543,1937; знайдено 543,1948.
Приклад 1. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет-
бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат с иЕ о З Я с воснМ,, Воснм,, о : но ОН Он о шт о і
Ф | 4 і вВиСОСІ
Е ЕМ. ОМАР Е
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5)-2-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Іпропанову кислоту (5,68 г, 30,0 ммоль) і ДХМ (125 мл) і охолоджують одержану суміш до 0 "С. В реакційну колбу додають триєтиламін (8,72 мл, 62,5 ммоль). До реакційної суміші повільно додають півалоїлхлорид (3,69 мл, 30,0 ммоль), в процесі чого починає утворюватися білий осад. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0 с і потім послідовно додають (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (6,61 г, 25 ммоль) і М, М- диметилпіридин-4-амін (0,153 г, 1,250 ммоль), що приводить до нагрівання суміші до 4,4 6.
Після вказаних додавань реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять водою і шари розділяють. Водний шар екстрагують один раз дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують з одержанням олії. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. у вигляді твердої білої речовини (8,75 г, 80 95): т.пл. 50-60 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,03-6,94 (м, 4Н), 5,91 (кв, У-6,2 Гц, 1Н), 4,96 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,20- 4,10 (м, 1Н), 3,02-2,73 (м, 1Н), 1,41 (с, 8Н), 1,18 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,92 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (101 МГу, СОСІ»з) 5 172,4, 161,9 (д, 9У-246,7 Гу), 161,9 (д, У-246,7 Гц), 155,0, 140,7 (д, 9У-3,3 Гу), 138,6 (д, 9-2,8 Гу), 127,5 (д, У-8,0 Гц), 127,4 (д, 9У-8,2 Гц), 115,2 (д, 9У-21,6 Гц), 80,0, 79,0, 74,9, 49,2, 28,3, 18,0, 14,4 (один пік відсутній внаслідок випадкової еквівалентності); ЕЕ ЯМР (376
МГц, СОСІв) 6-115,21, -115,25; МСВР-ЕЗІ (т/7) |МеМа)|» обчислено для СгзНа7РгМ Мас» 458,1750; знайдено 458,1760.
Приклад 1К. (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-ил-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат
ВосНМ,,, ВоснмМ,,, с но Ко он го
ЩІ Ф іонів нні які до висСОсі
Е БМ, ВМАР Е
В реактор із нержавіючої сталі при температурі 25-30 "С завантажують з перемішуванням в атмосфері азоту безводний ТГФ (49,4 л, 7,6 об'єму) і Вос-і -аланін (6,3 кг, 1,35 екв.). Реакційну суміш охолоджують до 0-3 "С, до суміші по краплях при 0-3 "С додають триетиламін (9,7 л, 2,8 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 5 хвилин. До суміші по краплях при 0-37
Зо додають півалоїлхлорид (4,0 кг, 1,35 екв) і перемішують суміш при 0-3 "С протягом 1 години. До суміші однією порцією додають 4-(диметиламіно)піридин (0,15 кг, 0,05 екв.) і перемішують одержану суміш протягом 5 хвилин. І, нарешті, до суміші по краплях при 0-3 "С додають розчин (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діолу в ТГФф (6,5 кг, 1,0 екв. в 19,5 л ТГФ). Реакційну суміш перемішують при температурі 25-30 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення відділення дистиляту. До залишку додають етилацетат (49,4 л) і воду (24,7 л) і перемішують суміш протягом 10 хвилин.
Шари розділяють. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду амонію (1 х24,7 л), потім насиченим розчином бікарбонату натрію (1х24,7 л) і насиченим розчином солі (1х13,0 л, ).
Органічний шар сушать над сульфатом натрію (3,25 кг), фільтрують, промивають етилацетатом (6,5 л) і концентрують при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення відділення дистиляту. До залишку додають гексани (10,4 л) і концентрують суміш при температурі нижче 40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням густого сиропу. Додають гексани (13,0 л) і перемішують суміш при 25-30 "С протягом 10 хвилин. В розчин вносять затравку аутентичного продукту (13,0 г) і перемішують розчин при 25-30 "С протягом 12 годин.
Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають гексанами (2 х 6,5 л, 2,0 об'єму) і сушать при 38-42"С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-іл-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноату у вигляді твердої не зовсім білої речовини (8,4 кг, вихід 78,4 90). ВЕРХ (Нурегхії ВОЗ С18, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; А: 0,1 95 ТФОК у воді, В: АСМ, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 94,0 95.
Приклад 11. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
З я яти :оквви ть о я «Е
БОоЄНМ. ЖК А В. ніш СІ. НЯ, А у ка ХХ
Ї 2 он 2. НОЇ, діоксан Г р щі ЩЕ й є
В тригорлу колбу, обладнану магнітною мішалкою, датчиком температури і впускним отвором для введення азоту, завантажують трифтороцтову кислоту (8,85 мл, 115 ммоль) і охолоджують одержану суміш до 0 "С. До суміші повільно додають борогідрид натрію (0,434 г, 11,5 ммоль) і потім повільно додають (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат (1 г, 2,3 ммоль) в ДХМ (2,3 мл). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 1 години, а потім при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасять за допомогою 2 М МаонН до досягнення значення рН»12 і розводять ДХМ.
Органічний шар промивають насиченим розчином солі. Об'єднані водні шари екстрагують один раз ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрують з одержанням олії. Сиру вільну основу аміну обробляють 2 мл 4 М НОСІ в діоксані і потім концентрують з одержанням клейкої олії рожевого кольору. До залишку додають МТВЕ (2 мл), після чого починає утворюватися білий осад.
Гетерогенну суміш перемішують протягом 30 хвилин при 0"С. Вакуумна фільтрація гетерогенної суміші приводить до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (355 мг, 40 95): "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5 8,38 (с, ЗН), 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,18- 7,10 (м, 4Н), 5,77 (пкв, 9У-12,2, 6,2 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-10,1 Гц, 1Н), 3,91 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,81 (д, 9-7,2 Гц, ЗН); С ЯМР (101 МГц, ДМСО-а6) 5 169,5, 161,0 (д, У-243,2 Гу), 160,9 (д, 9-242,7 Гц), 137,8 (д, 9У-3,2 Гц), 137,3 (д, 9У-3,2 Гц), 130,0 (д, 9У-7,9 Гц), 129,8 (д, 9У-7,9
Гц), 115,4 (д, 9У-21,1 Гц), 115,2 (д, 9-21,0 Гу), 73,7, 54,7, 47,6, 18,68, 15,0; "ЕЕ ЯМР (376 МГЦ, дмМсо-аб) 6-115,89, -116,29; МС(Е5І) т/2 320,1 (МАНІ кю).
Приклад 1т. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату в ра нина: о се
ЩЕ й Ще
Воснмх, ря ск і тек нем, ша і гакт т У !
Е Е
В тригорлу колбу, обладнану магнітною мішалкою, датчиком температури і вхідним отвором для введення азоту, при 0 "С завантажують триацетоксиборогідрид натрію (4,24 г, 20 ммоль) і трифтороцтову кислоту (15,4 мл, 200 ммоль). Суміш витримують протягом 10-15 хвилин при температурі 0-5 С, після чого додають (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат (4,35 г, 10 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4-5 годин. Реакційну суміш концентрують і знову розводять ДХМ. Органічний шар промивають 20 95 водним розчином К2СОз. Водний шар екстрагують додатковою кількістю ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають водою.
Органічний шар концентрують з одержанням олії. Сиру вільну амінну основу розводять МТВЕ, потім обробляють 4 М НСЇІ в діоксані (3,0 мл). Починає утворюватися білий осад. Гетерогенну суміш перемішують протягом 0,5-1 години при кімнатній температурі. Вакуумна фільтрація приводить до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини (2,7 г, 75 9): дані спектроскопії ідентичні даним сполуки, виділеної в прикладі 11.
Приклад 1п. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
1. МаВНЯСує: в ту 1. Ман у я а бе
Воснм,, я Тв нена, ди . ДА
Ї я Мк 2. НО, діоксян ! ще щі и і -
В склоемальований реактор з перемішуванням в атмосфері азоту при 25-3070 завантажують трифтороцтову кислоту (170,3 л) і охолоджують до 0-2 7С. Порціями (4 порції з інтервалами 5 хв.) додають триацетоксиборогідрид натрію (29,7 кг, 2,7 екв.) при температурі 0- 107С ії перемішують одержану суміш при 13-17 "С протягом 30 хвилин. До суміші по краплях додають розчин (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропіонату в дихлорметані (22,7 кг, 1,0 екв, в 22,7 л дихлорметану), підтримуючи температуру на рівні 8-10 "С, і перемішують суміш при 13-17 "С протягом 2 годин.
Після завершення реакції реакційну суміш концентрують при температурі нижче 50 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.), потім масу випарюють спільно з толуолом (2х90,8 л) з одержанням сиропу блідо-жовтого кольору, який розчиняють в дихлорметані (227 л). До одержаного розчину при температурі 25-30 "С повільно додають 1595 водний розчин хлориду амонію (794,5 л) і перемішують суміш при 25-30"С протягом 15 хвилин. Шари розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном (2х113,5 л), об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі (1х113,5 л), сушать над сульфатом натрію (22,7 кг) і фільтрують. Фільтрат концентрують при температурі нижче 35 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням сиропу блідо-коричневого кольору. До сиропу додають МТВЕ (68,1 л) і н-гептан (22,7 л, ) іохолоджують одержану суміш до 8-127С. До суміші при 8-12 7С додають 4М НСЇ в діоксані (20,45 л) і перемішують суміш протягом 30 хвилин при 25-30 "С. До суміші додають н-гептан (113,5 л) і перемішують суміш при 25-30 "С протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину збирають фільтрацією в атмосфері азоту і промивають н-гептаном (68,1 л) з одержанням першої порції продукту.
Фільтрат концентрують при температурі нижче 50 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.). До залишку додають МТВЕ (45,4 л) і 4М НСІ в діоксані (11,4 л) і перемішують одержану суміш при температурі 25-30 "С протягом 1 години. Розчин концентрують при температурі нижче 50 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням сиропу коричневого кольору. До сиропу додають
МТВЕ (22,7 л) і н-гептан (68,1 л), перемішують суміш при температурі 25-30 "С протягом 5 годин, фільтрують в атмосфері азоту і промивають н-гептаном (45,4 л, 2,0 об'єму) з одержанням другої порції продукту.
Зо Дві порції продукту, 2-пропанол (74,9 л) і н-гептан (74,9 л) завантажують в склоемальований реактор і перемішують одержану суміш в атмосфері азоту при 25-30 "С. Одержану суміш нагрівають до 75-807С і витримують при 75-80 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш повільно охолоджують до 25-30"С і витримують при 25-30 "С протягом 12 годин. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають 50 95 розчином 2-пропанолу в н-гептані (68,1 л) і сушать при 40-45 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням чистого гідрохлориду (5, 5)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату у вигляді не зовсім білого порошку (11,54 кг, вихід 62,2 96). ВЕРХ (2ограх 300 5СХ, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; 55:45 (200 мм фосфатний буфер (рН 3ХАСМІ, швидкість витікання: 2,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 94,0 Об.
Приклад 10. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату ше дб З де Е
ВасММ. мк. що Є Ї г ЕББН, ТОК ЕМ, 1 КТ
Тон Ї шк ' ка лк чари ЕЕ й Е
В колбу об'ємом 25 мл, обладнану магнітною мішалкою, датчиком температури і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат (3,0 г, 6,89 ммоль) з наступним додаванням СНесі?» (10 мл) і триетилсилану (4,4 мл, 27,56 ммоль, 4 екв.). Внутрішню температуру колби підтримують на рівні 4 "С за допомогою льодяної бані. До суміші протягом 15 хвилин додають трифтороцтову кислоту (10 мл, 130 ммоль, 19 екв.). Під час додавання внутрішня температура не піднімається вище 8 "С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 4 годин. РХ-МС показує повне перетворення вихідних речовин в продукт. Розчинник видаляють при зниженому тиску і спільним випаровуванням з СНесСіг (3х20 мл). Одержану олію розчиняють в СНесСіг (50 мл) і невеликими порціями протягом 10 хвилин додають до насиченого розчину
Мансоз (100 мл). Водний шар екстрагують СНесСіг (25 мл), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг25О:4 і концентрують при зниженому тиску. Олію розчиняють в МТВЕ (15 мл) і додають 4АМ НСІ в діоксані (1,8 мл), в процесі чого утворюється білий осад. Зібрану тверду речовину перекристалізовують із суміші 2-пропанол/гептан, збирають фільтрацією, промивають гептаном і сушать у вакуумній печі при 50 "С з одержанням 1,85 г кінцевого продукту з виходом 75 95. Дані спектроскопії ідентичні даним сполуки, виділеної в прикладі 1п.
Приклад р. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
Е ; Е о Й (9) й восНМ,, г р 1.ТМДе, МБА НС; НоМ о
ОН
Фе 2. НС, МІБЕ Фе
Е Е
В тригорлій круглодонній колбі об'ємом 250 мл, обладнаній магнітною мішалкою, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, суміш М5ОН (15,0 мл, 230,0 ммоль) і СНоСі» (15 мл) охолоджують до 1 "С. До суміші додають 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ТМДС) (4,1 мл, 23,0 ммоль). До суміші повільно, протягом години, по краплях додають розчин (5, 5)-1,1-біс(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-іл-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноату (10,1 г, 23,0 ммоль) в СНесСіг (15 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче З "С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 45 хвилин, після чого ВЕРХ аналіз показує, що реакція завершена. До суміші повільно додають водний розчин карбонату натрію (насичений, 200 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 20 "С. Суміш переносять в ділильну лійку. Шари розділяють. Водний шар екстрагують СНеоСі» (20 мл х 1). Об'єднані органічні шари є мутними, їх промивають насиченим розчином солі (20 мл х 1), сушать над сульфатом натрію і фільтрують з одержанням не зовсім білого слизу. Сирий продукт розчиняють в МТВЕ (125 мл) і при перемішуванні додають НСІ (3 М в СРМЕ, 11,5 мл). Білу тверду речовину збирають і промивають гептаном (50 мл). Продукту дають можливість висохнути протягом ночі в витяжній шафі. Одержують 8,03 г твердої речовини (вихід 98 95,
Зо чистота 89 95 згідно з ВЕРХ з внутрішнім стандартом). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 8,64 (розш. с,
ЗН), 7,21 (тдд, 9-7,2, 5,1, 2,0 Гц, 4Н), 6,98 (тд, 9У-8,6, 6,2 Гц, 4Н), 5,77-5,59 (м, 1Н), 4,05 (д, 9У-10,0
Гц, 1Н), 3,96 (кв, У-7,2 Гц, 1Н), 1,23 (д, 9-61 Гу, ЗН), 1,14 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц,
СОбсІз») 5-115,16, -115,52. МС (Е5І) т/: 3201 (МАНІ.
Приклад 14. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-ол : ех й ви Н нь З
ПО Тен ведін не сонні нн ях і. і пфОоК-дХМ Хо
Е Е
В колбу об'ємом 5 л завантажують (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (120 г, 431 ммоль) і ДХМ (1200 мл). Суміш охолоджують до 0"С і в колбу послідовно додають триетилсилан (689 мл, 4314 ммоль) і ТФОК (332 мл, 4314 ммоль). Додавання здійснюють протягом 12 хвилин, в процесі додавання температура поднімається від -3 "С до -2 "С. Суміш перемішують при 0 "С протягом 1 години. Після цього реакційну суміш нейтралізують 4 М Ммаон (41,2 л), залишаючи її на льодяній бані, до досягнення значення рН-10. Шари розділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном (1х). Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма50Ох», фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням 159 г олії блідо-жовтого кольору. Сирий продукт завантажують в хроматографічну колонку з діоксидом кремнію ІЗСО (1,5 кг) і елююють продукт з градієнтом: ЕІЮАс/гексан, одержуючи 90,3 г продукта у вигляді твердої білої речовини
(83 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,05-6,93 (м, 4Н), 4,45 (м, 1Н), 3,79 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 1,63 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН). ЗС ЯМР (101
МГц, СОСІз) 6 161,8 (д, 9У-245,7 Гц), 161,6 (д, 9У-245,4 Гц), 138,2 (д, 9У-3,3 Гц), 137,0 (д, 9-33 Гц), 130,2 (д, 9У-7,8 Гц), 129,6 (д, 9У-7,9 Гц), 115,7 (д, 9-21,2 Гц), 115,5 (д, 9У-21,0 Гу), 701, 58,6, 21,6. 196 ЯМР (376 МГц, СОСІ») 5-115,84, -116,16. МС (Е5І) т/72 231,3 (М-ОНІЮ. Аналіз хіральної
ВЕРХ проводять з використанням колонки СПігаїрак ІА (250х4,6 мм, Р/М: 80325), використовуючи як рухому фазу суміш 85 9о гексанів (0,1 96 трифтороцтової кислоти) і 15 95 ізопропанолу (0,1 95 трифтороцтової кислоти) (впорскування 10 мкл). З використанням УФ- детектора, встановленого на 265 нм, енантіомер 41 (основний) елююють на 6,2 хв., енантіомер
Я2 (мінорний) елююють на 6,8 хв. Визначення стереочистоти показує енантіомерний надлишок 98 б.
Приклад г. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-ол зе я : У
Тен тМдо но я теок-дхм СА
Р Е
В тригорлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл, обладнану магнітною мішалкою, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (1,0 г, 3,8 ммоль), СНоСі» (З мл) і ТДМС (2,0 мл, 1,1 ммоль). По краплях додають ТФОК (5,8 мл, 7,6 ммоль). Через 30 хвилин реакція завершується, як показує ВЕРХ аналіз. Реакційну суміш промивають насиченим водним розчином карбонату натрію (20млх2). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (5іО»2, 0-40 95 ЕІОАс в гексанах) з одержанням безбарвної олії (0,68 г, вихід 75 96). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,07-6,89 (м, 4Н), 4,51-4,43 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 1,53 (розш. с, 1Н), 1,19 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН). "є ЯМР (376
МГц, СОСІ») 6-115,86, -116,20.
Приклад 15. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-ол
Має с я пер об но єн пМго по ро
Й Й
В тригорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, обладнану магнітною мішалкою, термопарою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол (1,23 г, 4,67 ммоль) і СНосСі» (53 мл) і охолоджують одержаний розчин до 0 "С. Додають чистий
ПМГ (Мк-1700-3200, 2,9 г) з наступним додаванням по краплях чистої ТФОК (5,4 г, 46,7
Зо ммоль). Через 80 хвилин реакційну суміш гасять додаванням 50 мл 1 М Маон. Додають СНесСі» (30 мл). Водний шар відділяють і екстрагують додатковою кількістю СНеСіг (2 х 35 мл).
Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать (Маг50О54) і упарюють на роторному випарнику. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (5102, елюювання з градієнтом: 0-45 95 ЕІОАс в гексанах) з одержанням безбарвної олії (0,613 г, вихід 53 96). /Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,07-6,89 (м, 4Н), 4,51-4,43 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 1,53 (розш. с, 1Н), 1,19 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, СОС») 6- 115,86, -116,20. Аналіз хіральної ВЕРХ показує наявність єдиного енантіомеру.
Приклад 1 (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат
Е
ФО т о Ге! ; ; І воснМ,, но с весно он чо й сх воСОсІ
Е ЕМ, ОМАР КЕ
В колбу об'ємом 250 мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)уаміно)упропанову кислоту (0,91 г, 4,8 ммоль) і ДХМ (20 мл) і охолоджують одержану суміш до 0 "С. До суміші додають триетиламін (1,4 мл, 10 ммоль). До суміші повільно додають півалоїлхлорид (0,59 мл, 4,8 ммоль), в процесі чого починає утворюватися білий осад.
Після перемішування протягом 15 хвилин при 0"С до суміші додають (5)-1,1-біс(4- фторфеніл)пропан-2-ол (993 мг, 4,0 ммоль) з наступним додаванням М, М-диметилпіридин-4- аміну (49 мг, 0,4 ммоль) і перемішують одержану реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять водою і шари розділяють. Водний шар екстрагують один раз дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують з одержанням безбарвної олії. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання з градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,4 г, 83 95): "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 7,29-7,17 (м, 4Н), 7,03-6,92 (м, 4Н), 5,71 (пкв, 9-9,8, 6,2 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,12 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,02 (д, 9У-9,9
Гц, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,22 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 0,84 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (126 МГц, СОС») 5 172,8, 161,7 (д, 9У-246,1 Гц), 161,7 (д, 9У-245,6 Гу), 154,9, 137,0 (д, 9У-3,3 Гц), 136,8 (д, У-3,4 Гц), 129,5 (д, У-7,9 Гц), 129,5 (д, У-7,8 Гц), 115,7 (д, 9У-21,3 Гц), 115,4 (д, 9-21,3 Гц), 79,8, 72,9, 56,2, 49,2, 28,3, 19,2, 18,1; 796 ЯМР (376 МГц, СОСІв) 5-115,56, -115,97; МС (ЕІ) т/2 442,1 (МаеМа|).
Приклад и. Гідрохлорид (5, 5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-амінопропаноату
Е ; Е
Ї Ї
БобнМ, пе НС.НоМ,,, по Жук
Е Е
В одногорлу колбу об'ємом 3 л, обладнану магнітною мішалкою, завантажують (5, 5)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат (130 г, 294 ммоль) і діоксан (100 мл). До суміші при перемішуванні при кімнатній температурі (20 "С) додають НСІ в діоксані (750 мл, З моль, 4 М розчин). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують у вакуумі з одержанням липкої піни жовтувато-коричневого кольору. До залишку додають діеєтиловий ефір (1,75 л) і енергійно перемішують гетерогенну суміш протягом 30 хвилин. Суміш фільтрують, промивають діетиловим ефіром, потім гексаном і сушать у вакуумі з одержанням продукту у вигляді твердої білої речовини (104,7 г, 100 95): "Н ЯМР (300 МГу,
ДМСО-ав) 5 8,38 (с, ЗН), 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,18-7,10 (м, 4Н), 5,77 (пкв, У-12,2,6,2 Гц, 1Н), 4,27 (д, 0 9У-10,1 Гу, 1Н), 3,91 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН), 0,81 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); ЗС ЯМР (101
МГц, ДМСО-дв) 5 169,5, 161,0 (д, 9У-243,2 Гц), 160,9 (д, 9У-242,7 Гц), 137,8 (д, 9У-3,2 Гц), 137,3 (д, 9-3,2 Гц), 130,0 (д, 9У-7,9 Гу), 129,8 (д, 9У-7,9 Гу), 115,4 (д, 9-21,1 Гу), 115,2 (д, 9У-21,0 Гу), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; "Е ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6-115,89, -116,29; МС(Е5І) т/2 320,1 (МАНІ).
Приклад м. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1,2-діол
Е ; ся Х р
Г ока. но Тов
Не а а Ч вд докімнотемн., 2 г. - їв я у й
В тригорлу колбу об'ємом 5 л, обладнану мішалкою з верхнім приводом, датчиком внутрішньої температури і крапельною лійкою, в атмосфері азоту завантажують (4- фторфеніл)магнійбромід (1600 мл, 1600 ммоль, 1 М в ТГФ). Суміш охолоджують до 0 "С, до суміші за допомогою крапельної лійки повільно (40 хвилин) додають розчин (5)-етиллактату (60 г, 483 ммоль) в ТГФ (500 мл), підтримуючи температуру не вище 0 "С. Все ще холодну (4 "С) реакційну суміш гасять насиченим водним розчином МНАСІ (250 мл) і перемішують доти, поки температура реакційної суміші не досягне температури навколишнього середовища. Рідкий шар декантують від твердої білої речовини. Білу тверду речовину суспендують в ЕІОАСс, суспензію фільтрують і промивають ЕЇОАс. Об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок переносять в ЕІОАс, завантажують суміш в ділильну лійку і промивають водою. Органічну фазу сушать над Ма»50О», фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням олії жовтого кольору.
Сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі (500 мл) і екстрагують гексаном (2 х 300 мл).
Ацетонітрильний шар сушать над Маг2505, фільтрують і концентрують з одержанням 117 г олії жовтого кольору. Сирий продукт очищають хроматографією (1,5 кг ІЗСО картридж з силікагелім; елюювання з градієнтом: ЕІАс/гексан) з одержанням 88,3 г твердої білої речовини (66 95). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,07-6,92 (м, 4Н), 4,74 (квд, 3-62, 3,8 Гц, 1Н), 3,00 (с, 1Н), 1,81 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 1,08 (д, У-6,3 Гц, ЗН). зЗС ЯМР (101 МГц,
СОФІ») 6 161,9 (д, У-246,8 Гц), 161,7 (д, 9У-246,0 Гц), 141,2 (д, 9У-3,3 Гц), 139,6 (д, 9У-3,2 Гц), 1281 (д, 9-7,9 Гц), 127,4 (д, 9У-8,0 Гц), 115,4 (д, 9-21,3 Гц), 115,0 (д, 9У-21,3 Гц), 79,3, 71,5, 16,9. 79
ЯМР (376 МГц, СОСІз) 5-115,3, -115,9. МС (Е5І) т/2 263,1 (МНІ-).
Приклад му. (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-1 2-діол з Моб
М КО за нок он
МО тоб я Я від с до кімн темп. о г. - ; г
Магнієву стружку (12,6 кг, 3,5 екв.) і безводний тетрагідрофуран (115,6 л) завантажують при перемішуванні в атмосфері азоту в реактор із нержавіючої сталі при 25-30 "С. Реакційну суміш нагрівають до 40-45"С. До реакційної суміші по краплях при 50-55 "С додають розчин 4- бромфторбензолу в тетрагідрофурані (81,35 кг, 3,25 екв. 4-бромфторбензолу в 115,6 л ТІ Ф) і витримують одержану суміш при вказаній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до 0-3 "С, а потім по краплях протягом 2,0 годин додають розчин етил-і -лактату в тетрагідрофурані (17,0 кг, 1,0 екв. етил-І-лактату в 84,2 л ТГФ) при 0-3 С і витримують у вказаних умовах протягом 30 хвилин. До суміші по краплях при 0-10 "С протягом 2,0 годин додають насичений розчин хлориду амонію (119,0 л, 41,65 кг хлориду амонію в 119,0 л води).
Реакційну суміш фільтрують і тверду речовину промивають етилацетатом (Зх125,8 л). Фільтрат завантажують назад у реактор і промивають насиченим розчином солі (1х85,0 л, 5,0 об.).
Водний шар повторно екстрагують етилацетатом (1х125,8 л, 7,4 об.), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (1 х 85,0 л, 5,0 об.), сушать над сульфатом натрію (8,5 кг, 0,5 об.), фільтрують і упарюють при температурі 40-45 С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням олії блідо-жовтого кольору. Додають гексани (85,0 л, 5,0 об.) і концентрують суміш при температурі нижче 45 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) до припинення утворення дистиляту.
До залишку додають гексани (119,0 л), суміш перемішують протягом 15 хвилин, охолоджують до 8-12 7С і витримують протягом 1 години. Твердий продукт збирають фільтрацією і промивають гексанами (ї1х17,0 л). Одержану вологу тверду речовину завантажують назад в реактор, додають 295 МТВЕ в гексанах (119,0 мкл, 7,0 об.) і перемішують при температурі 25-30 7 протягом 30 хвилин. Утворений осад збирають фільтрацією, промивають гексанами (51,0 л) і сушать при 35-40 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан- 1,2-діолу у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (26,0 кг, вихід 68,3 95). ВЕРХ (Нурегхії ВО5-
С18, (250 х 4,6) мм, 5,0 мкм; А: 0,1 95 ТФОК у воді, В: АСМ, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 95,1 Об.
Приклад 1х. 3--«Ацетилокси)-4-метоксипіколінова кислота
ОоМе ОоМе зегееновоггввнововввннововввнню».
ЗМ тро Лендин чи оохн
З-Гідрокси-4-метоксипіколінову кислоту (5,0 г, 29,6 ммоль) суспендують в 50 мл піридину і 50 мл оцтового ангідриду при температурі оточуючого середовища. Через 1 годину розчин набуває жовте забарвлення, і розчин перемішують протягом ночі. розчин упарюють при 45 С (2 мм рт.ст.) з одержанням 6,28 г твердої речовини рудувато-коричневого кольору (вихід 99 Ор, т.пл.-132-134 "С). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 13,32 (с, 1Н), 8,43 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 95,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН). С ЯМР (101 МГц, ДМСО-дв) 5 167,95, 164,81, 158,34, 147,87, 142,77, 136,18, 110,87, 56,59, 20,27. МСВР (т/72) обчислено для СоНоМО»5 211,0478, знайдено 211,0481 (МІ).
Приклад Ту. 3--(Ацетилокси)-4-метоксипіколінова кислота
ОомМе ОоМе " а ЧІ Пірядин Се ик
М ЩО М Сом
Піридин (5,7 л, 1,0 об.), З-гідрокси-4-метоксипіколінову кислоту (5,7 кг, 1,0 екв.) і оцтовий ангідрид (15,73 л, 5,0 екв.) завантажують в склоемальований реактор з перемішуванням в атмосфері азоту при 25-30 "С. Реакційну суміш перемішують при 25-30 "С протягом 18 годин.
Після завершення реакції додають 30 95 розчин МТВЕ в гексанах (28,5 л, 5,0 об., 8,55 л МТВЕ в 19,95 л гексанів) і перемішують суміш при 25-30 "С протягом 2 годин. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають 20 95 МТВЕ в гексанах (34,2 л, 6,0 об'єму, 6,8 л МТБЕ в 27,4 л гексану) і залишають сушити. Твердий продукт сушать при 25-30 "С у вакуумі (500-600 мм рт.ст.) з одержанням 3-(ацетилокси)-4-метоксипіколінової кислоти у вигляді порошку блідо- жовтого кольору (6,85 кг, вихід 96,3 95). ВЕРХ (2ограх 5В-Ад, (250х4,6) мм, 5,0 мкм; А: 0,1 Фо
ТФОК у воді, В: ацетонітрил, швидкість витікання: 1,0 мл/хв.) показує, що чистота продукту становить 98,5 95.
Приклад 17. (5, З)-1,1- біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-2-(З-ацетокси-4- метоксипіколінамідо)упропаноат
ОМе сівооме ОМе
С юдо МО о Ф й ПІРЕА ОА дяк ик
І я НМ и а : Й яе І ру М. що ме ща : дхм,-1576 М . «ло і є І й Е
У колбу, обладнану магнітною мішалкою і вхідним отвором для введення азоту, завантажують 3-ацетокси-4-метоксипіколінову кислоту (2,97 г, 14,05 ммоль) і ДХМ (28,1 мл).
Додають ОІРЕА (9,82 мл, 56,2 ммоль) і охолоджують реакційну суміш до -15 С. До суміші повільно додають метансульфонілхлорид (1,095 мл, 14,05 ммоль). Після перемішування
Зо протягом 15 хвилин до суміші додають гідрохлорид (5)-1,1-біс(4-фторфеніл)пропан-2-іл-ї - аланінату (5 г, 14,05 ммоль). Суміш перемішують протягом 90 хвилин, після чого залишають її нагріватися. Розчин виливають у насичений розчин МНАСІ (водний розчин) у ділильну лійку.
Шари розділяють і органічний шар промивають сумішшю 1:11 насичений розчин солі/М НС, потім водою. ДХМ шар сушать над Маг50О»., фільтрують і концентрують із одержанням олії.
Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювання із градієнтом: етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (2,9 г, вихід 38 95 вихід): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (м,
АН), 7,03-6,87 (м, 5Н), 5,71 (пкв, У-9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,55 (дд, У-8,0, 7,1 Гц, 1Н), 4,04 (д, 929,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-6,1 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН); "ЕЕ ЯМР (376 МГц,
СОСІз) 5-115,61, -115,96;5 МСОСВР-ЕБІ (пт/2) (Ман обчислено для С27Н27Р»2М2Ов 512,1759;
знайдено 513,1825.

Claims (33)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання сполуки формули А: ОСТ, СОУ Е во ше '; дич вия бо о РЕ "А де ХУ являє собою СНзСО; із сполуки формули В: Осн» а | до шко АН М Іо) В який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули В, ацилювальний агент або хлоруючий агент і основу; р) додавання щонайменше однієї сполуки, вибраної із сполук формули С:
з . А ФІ Нам З Т Оу х Е с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; і формули .): Е м г него й «і с Е щ до першої суміші з одержанням другої суміші; і с) виділення сполуки формули А із другої суміші.
2. Спосіб за п. 1, у якому ацилювальний агент являє собою алкілхлорформіат формули СІСО2В, де К являє собою Сі-Сдлалкіл або бензил, або хлорангідрид формули ЕСОСІ, де К являє собою С1-Сзалкіл.
3. Спосіб за п. 1, у якому хлоруючий агент являє собою оксалілхлорид або тіонілхлорид. Б5
4. Спосіб за п. 1, у якому основа може бути вибрана із групи, у яку входять триетиламін (ТЕА), діізопропілетиламін (ОСІРЕА), піридин, карбонат кальцію і їх суміші.
5. Спосіб за п. 1, у якому перша суміш додатково містить розчинник, вибраний із групи, що включає дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), ізопропілацетат, тетрагідрофуран (ТГФ), 2- Мет" Ф, ацетонітрил (АСК) і їх суміші.
6. Спосіб одержання сполуки формули А: осно Ох Е ой ! во
С. Му, я м (о 8) --О ко Е "А де ХУ являє собою СНІСО або СНІСООСН»;»; який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0:
осн. ж | ОН Фі ОН М ! о р ацилювальний агент і першу основу; Юр) додавання щонайменше однієї сполуки із сполук формули С це, Хх дит, КЕ де її Сі З Ся з й с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; і формули .
и ном, го А і Е до першої суміші з одержанням другої суміші; і с) виділення сполуки формули Е із другої суміші: ОоМе 1 ; дк Осо Ку | «РЕ - КК М сих чо ше Е Е де ВЕ! являє собою С:1-Слалкіл або бензил; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули Е, основу лужного металу і воду; е) виділення сполуки формули Е із третьої суміші: ОМе а / З. о д Е де. М Я - М я ро хх. 0 ще Ї хх Е У Е У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули Е, ацетилювальний агент або алкілувальний агент і другу основу; і 9) виділення сполуки формули А із четвертої суміші.
7. Спосіб за п. 6, у якому ацилювальний агент являє собою алкілхлорформіат формули СІСО2В, де К являє собою Сі-Слалкіл або бензил.
8. Спосіб за п. 6, у якому перша суміш додатково містить розчинник, вибраний із групи, що включає дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), ацетонітрил (АСМ), ізопропілацетат, ТІ Ф, 2-МетТ"гФ та їх суміші.
9. Спосіб за п. 6, у якому перша основа може бути вибрана із групи, у яку входять триетиламін (ТЕА), діізопропілетиламін (ОІРЕА), піридин і карбонат калію.
10. Спосіб за п. б, у якому використовується приблизно З еквіваленти першої основи і приблизно 2 еквіваленти ацилювального агента.
11. Спосіб за п. 6, у якому основа лужного металу може бути вибрана із групи, що включає ПОН, Маон, Кон та їх суміші.
12. Спосіб за п. б, у якому третя суміш додатково містить співрозчинник, вибраний із групи, що включає ТГФ, 2-МетТГФ, ДМЕ, діоксан, АСМ і Сі-Саспирт. Зо
13. Спосіб за п. 6, у якому ацетилювальний агент може бути вибраний із оцтового ангідриду і ацетилхлориду.
14. Спосіб за п. 6, в якому алкілувальний агент являє собою СНЗСООСНЕеВІ.
15. Спосіб за п. 6, у якому друга основа може бути вибрана із групи, у яку входять піридин, ТЕА, ПІРЕА та їх суміші.
16. Спосіб одержання сполуки формули С: Х о Е що НМ 2 щи ще, ! р ! й ;с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули 0: 8; ВОосНМ,, он ,п ацилювальний агент і основу; р) додавання сполуки формули Н і Ж Ще; Е Нн до першої суміші з одержанням другої суміші; с) виділення сполуки формули І і ІА воснни о в Й ; ; он 1 Е із другої суміші; а) одержання третьої суміші, що містить сполуку формули І, кислоту і відновник; е) виділення сполуки формули .)/ із третьої суміші:
ї нь, го й Е щ У одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули ./ і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НС, НВг, Н25О», НзРО»х або СНзбОзнН; і 9) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
17. Спосіб за п. 16, в якому ацилювальний агент являє собою хлорангідрид кислоти формули ЕСОСІ, де Е являє собою С1-Слалкіл.
18. Спосіб за п. 16, в якому перша суміш додатково включає розчинник, вибраний із групи, в яку входять ДХМ, ДХЕ, АСМ, ізопропілацетат, ТГФ, 2-Мет" Ф та їх суміші.
19. Спосіб за п. 16, в якому основа може бути вибрана із групи, що включає ТЕА, ОІРЕА, піридин та їх суміші.
20. Спосіб за п. 16, що додатково включає додавання ОМАР (4-(диметиламіно)піридину) до першої суміші.
21. Спосіб за п. 16, в якому кислота в третій суміші являє собою трифтороцтову кислоту або метансульфонову кислоту.
22. Спосіб за п. 16, в якому відновник вибирають із групи, що включає борогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію і кремнійорганічний гідрид.
23. Спосіб за п. 22, в якому кремнійорганічний гідрид вибирають із групи, що включає триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) і 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан.
24. Спосіб за п. 16, в якому четверту суміш витримують у безводних умовах.
25. Спосіб одержання сполуки формули С: о Х де я н М Її ж Е с де Х являє собою СІ, Вг, НО», НгРОхз або СНз5бО»; який включає наступні стадії: а) одержання першої суміші, що містить сполуку формули Н: но кою й Е "Н Зо відновник і кислоту; Юр) виділення сполуки формули К із першої суміші:
щй Е Кк с) одержання другої суміші, що містить сполуку формули о: Ф) ВосНМ,, , он ,п ацилювальний агент і основу; У) додавання сполуки формули К до другої суміші з одержанням третьої суміші; 9) виділення сполуки формули Г. із третьої суміші: Е М БоенМ, 2-х - НМ, го Е І Р) одержання четвертої суміші, що містить сполуку формули ІГ. і сильну кислоту; де сильна кислота являє собою НС, НВг, Нг5О», НзРОх або СНзоОзнН; і ї) виділення сполуки формули С із четвертої суміші.
26. Спосіб за п. 25, у якому кислота в першій суміші являє собою трифтороцтову кислоту або метансульфонову кислоту.
27. Спосіб за п. 25, у якому відновник вибирають із групи, що включає борогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію і кремнійорганічний гідрид.
28. Спосіб за п. 27, у якому кремнійорганічний гідрид вибирають із групи, що включає триетилсилан, полі(метилгідросилоксан) і 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан.
29. Спосіб за п. 25, у якому ацилювальний агент являє собою хлорангідрид кислоти формули ЕСОСІ, де Е являє собою С1-Слалкіл.
30. Спосіб за п. 25, у якому друга суміш додатково містить розчинник, вибраний із групи, що включає ДХМ, ДХЕ, АСМ, ізопропілацетат, ТГФ, 2-Мет"Ф та їх суміші.
31. Спосіб за п. 24, у якому основа в другій суміші може бути вибрана із групи, що включає ТЕА, ПІРЕА, піридин та їх суміші.
32. Спосіб за п. 25, що додатково включає додавання ОМАР (4-(диметиламіно)піридину) до другої суміші. Зо
33. Спосіб за п. 25, у якому четверту суміш витримують у безводних умовах.
UAA201901200A 2016-07-07 2017-07-06 Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів UA124016C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662359290P 2016-07-07 2016-07-07
US201662359288P 2016-07-07 2016-07-07
US201762456874P 2017-02-09 2017-02-09
PCT/US2017/040841 WO2018009618A1 (en) 2016-07-07 2017-07-06 Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124016C2 true UA124016C2 (uk) 2021-07-07

Family

ID=60893131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201901200A UA124016C2 (uk) 2016-07-07 2017-07-06 Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10035772B2 (uk)
EP (2) EP3481200B1 (uk)
KR (2) KR102384529B1 (uk)
CN (2) CN109640658B (uk)
BR (2) BR102017014716B1 (uk)
CA (2) CA3030551A1 (uk)
CL (2) CL2019000049A1 (uk)
ES (2) ES2837035T3 (uk)
MX (2) MX2019000329A (uk)
PL (2) PL3481201T3 (uk)
RU (2) RU2742005C2 (uk)
TW (2) TWI759311B (uk)
UA (1) UA124016C2 (uk)
WO (2) WO2018009621A1 (uk)
ZA (2) ZA201900506B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6684810B2 (ja) 2014-12-30 2020-04-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用
KR20210076072A (ko) * 2018-10-15 2021-06-23 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 옥시피콜린아미드의 합성 방법
CN111057725B (zh) * 2019-07-01 2023-08-18 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 酮还原酶在制备(s)-1,1-二(4-氟苯基)-2-丙醇的用途及制备
EP4044811A4 (en) * 2019-10-18 2023-09-27 Corteva Agriscience LLC METHOD FOR SYNTHESIS OF PICOLINAMIDS
WO2021076681A1 (en) * 2019-10-18 2021-04-22 Dow Agrosciences Llc Process for synthesis of picolinamides
WO2023235153A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Corteva Agriscience Llc Crystalline forms of picolinamide fungicide compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087237A (ja) 1983-10-19 1985-05-16 Toyo Sutoufuaa Chem:Kk 光学活性なケトンの製造方法
DE3720572A1 (de) 1987-06-22 1989-01-05 Basf Ag Amorphes pulverfoermiges siliciumnitrid
HUT69285A (en) * 1993-04-26 1995-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the sald compds.
TR200200409T2 (tr) * 1999-08-20 2003-03-21 Dow Agrosciences Llc Mantar öldürücü heterosiklik aromatik amitler ve bileşimleri, bunları kullanma ve hazırlama yöntemleri.
AUPQ407699A0 (en) * 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
AUPQ575300A0 (en) * 2000-02-21 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
ITMI20030479A1 (it) 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
JP5436434B2 (ja) * 2007-10-11 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）
CN104768933A (zh) 2012-11-02 2015-07-08 赢创工业集团股份有限公司 用于对胺进行酰化的方法
CN104994733B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 美国陶氏益农公司 制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法
US20140187538A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lorcaserin hydrochloride
MX2015008562A (es) * 2012-12-31 2015-09-07 Dow Agrosciences Llc Pocolinamidas macrociclicas como fungicidas.
PL2978755T3 (pl) * 2013-03-26 2018-05-30 Hoffmann La Roche Nowe pochodne pirydyny
CN106061257A (zh) * 2013-12-26 2016-10-26 美国陶氏益农公司 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途
JP6684810B2 (ja) * 2014-12-30 2020-04-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20180009755A1 (en) 2018-01-11
PL3481200T3 (pl) 2021-05-17
BR102017014724A2 (pt) 2018-01-23
EP3481200B1 (en) 2020-11-04
KR20190025991A (ko) 2019-03-12
RU2742005C2 (ru) 2021-02-01
RU2019103265A3 (uk) 2020-11-25
EP3481201A4 (en) 2019-12-25
US10035772B2 (en) 2018-07-31
TW201806927A (zh) 2018-03-01
BR102017014724A8 (pt) 2022-08-16
US20180009756A1 (en) 2018-01-11
EP3481201B1 (en) 2020-09-16
ES2837035T3 (es) 2021-06-29
KR20190025990A (ko) 2019-03-12
EP3481200A1 (en) 2019-05-15
CA3030551A1 (en) 2018-01-11
ZA201900506B (en) 2020-05-27
CN109640657B (zh) 2020-10-30
PL3481201T3 (pl) 2021-03-22
EP3481200A4 (en) 2019-12-11
KR102384531B1 (ko) 2022-04-08
MX2019000328A (es) 2019-09-10
WO2018009618A1 (en) 2018-01-11
TWI737763B (zh) 2021-09-01
ZA201900505B (en) 2020-05-27
BR102017014716A2 (pt) 2018-01-23
US20180319750A1 (en) 2018-11-08
MX2019000329A (es) 2019-09-10
CN109640657A (zh) 2019-04-16
RU2019103266A3 (uk) 2020-11-24
CN109640658A (zh) 2019-04-16
KR102384529B1 (ko) 2022-04-08
US10358423B2 (en) 2019-07-23
EP3481201A1 (en) 2019-05-15
BR102017014724B1 (pt) 2022-10-25
TW201806933A (zh) 2018-03-01
CA3030555A1 (en) 2018-01-11
BR102017014716B1 (pt) 2022-04-12
RU2019103266A (ru) 2020-08-07
CL2019000050A1 (es) 2019-07-19
CN109640658B (zh) 2021-07-27
WO2018009621A1 (en) 2018-01-11
CL2019000049A1 (es) 2019-07-19
ES2847239T3 (es) 2021-08-02
RU2019103265A (ru) 2020-08-07
TWI759311B (zh) 2022-04-01
US10040764B2 (en) 2018-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124016C2 (uk) Способи одержання 4-алкоксі-3-(ацил або алкіл)оксипіколінамідів
US10906902B2 (en) Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1,-a]isoquinolin-2-2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
EP3160962B1 (en) Method for producing fused heterocyclic compound
CA2788459C (en) Methods of synthesizing and isolating n-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
US20160311851A1 (en) Methods for the synthesis of ceragenins
TWI646100B (zh) 合成雷帕黴素衍生物的方法
CA2828829A1 (en) Regioselective acylation of rapamycin at the c-42 position
TW201927773A (zh) 用於製備喹啉衍生物之方法
WO2015062560A9 (en) An industrially applicable process for preparing high purity aclidinium bromide
WO2019049824A1 (ja) 保護ｌ－カルノシン誘導体、ｌ－カルノシン、および結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体の製造方法
EP3285875B1 (en) Methods for the synthesis of ceragenins
US6433173B1 (en) Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate
AU2017283772B2 (en) Process for producing lamivudine and emtricitabine
CZ2019580A3 (cs) Způsob výroby Everolimu
JP2001233891A (ja) 硫酸化ヌクレオシド誘導体