ES2626983T3

ES2626983T3 - Derivado de morfinano

Info

Publication number: ES2626983T3
Application number: ES12829693.6T
Authority: ES
Inventors: Hiroshi Nagase; Hideaki Fujii; Eriko Nakata; Yoshikazu Watanabe; Toshihiro Takahashi
Original assignee: Kitasato Institute; Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Kitasato Institute; Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2011-09-09
Filing date: 2012-09-07
Publication date: 2017-07-26
Anticipated expiration: 2032-09-07
Also published as: EP2774926A4; US8952030B2; HUE032470T2; CA2861150A1; JPWO2013035833A1; CA2861150C; JP6061857B2; EP2774926B1; WO2013035833A1; DK2774926T3; US20140343015A1; EP2774926A1

Abstract

Derivado de morfinano representado por la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** (en la que, en la fórmula, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-10, arilo C6-10, alquenilo C2-6, cicloalquilalquilo (el resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilo C3- 6, o heteroarilalquilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), R2 representa hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo (que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo), aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), heteroarilalquilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilalquilo (el resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), alquenilo C2-6, arilalquenilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono), heteroarilalquenilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquilalquenilo (el resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el resto alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquenilo C4-6, cicloalquenilalquilo (el resto cicloalquenilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), o cicloalquenilalquenilo (el resto cicloalquenilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono, y el resto alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono), R3, R4 y R5, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carbamoílo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10, nitro, amino, o acilamino (el resto acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono), R6a y R6b representan hidrógeno, R7 y R8, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno, flúor o hidroxi, R9 y R10, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo C6-10, X representa O o CH2, e Y representa C>=O, C>=S, SO2, C(>=O)O, C(>=O)NR11, C(>=S)NR11, o un enlace atómico, donde R11 representa hidrógeno, alquilo C1-6, aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), heteroarilalquilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), o cicloalquilalquilo (el resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), o puede formar un anillo de 4 a 7 miembros junto con el átomo de N al que se une R11 y R2, donde el anillo de 4 a 7 miembros puede contener un heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O, y S como átomos constituyentes del anillo distintos del átomo de N al que se une R11, y puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), acilo C2-6, y grupo oxo, con la condición de que el alquilo C1-10 como R1 o R2, el resto alquileno y el resto cicloalquilo del cicloalquilalquilo (el resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) como R1 o R2, el resto alquileno del aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) como R1 o R2, así como el resto alquileno del heteroarilalquilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) como R1 o R2 pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre 1 a 6 halógenos, hidroxi, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, carboxilo, alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoílo, alquilcarbamoílo (el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), dialquilcarbamoílo (cada resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), alquilsulfonilo (el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), alquiltio (el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxi C1-6 sustituido con 1 a 6 halógenos, arilcarbonilo, y oxetanilo, el arilo como R1, el resto arilo del aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) 5 como R1, el arilo como R2, el heteroarilo (que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo) como R2, o el resto arilo del aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) como R2, el resto heteroarilo del heteroarilalquilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) como R2, el resto arilo del arilalquenilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono) como R2, el resto heteroarilo del heteroarilalquenilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono) como R2, el resto arilo del ariloxi C6-10 como R3, R4 o R5, y el arilo C6-10 como R9 o R10 pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoiloxi C1-6, hidroxi, alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoílo, alquilcarbamoílo (el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), dialquilcarbamoílo (cada resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), halógeno, nitro, ciano, alquilo C1- 6 sustituido con 1 a 3 halógenos, alcoxi C1-6 sustituido con 1 a 3 halógenos, fenilo, heteroarilo (que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo), fenoxi, fenilalquilo (el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono), metilendioxi, y NR12R13, donde R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alcanoílo C1-6, o alcoxicarbonilo (el resto alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o R12 y R13 pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros junto con el átomo de N al que se unen, donde el anillo de 4 a 7 miembros puede contener además un heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y además, el resto alquileno del aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) como R1 o R2 pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre fenilo y alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 halógenos), o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

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átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono).

(18) El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo

con (16) mencionado anteriormente, en el que R1 es alquilo C2-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 5 3 halógenos, o alquilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6.

(19): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (18) mencionado anteriormente, en el que R2 es arilo C6-10.

(20): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (19) mencionado anteriormente, en el que X es O.

(21): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo

con uno cualquiera de (16) a (19) mencionado anteriormente, en el que X es CH2 . 15

(22): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (21) mencionado anteriormente, en el que Y es C=O o un enlace atómico.

(23): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (21) mencionado anteriormente, en el que Y es C=O.

(24): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (23) mencionado anteriormente, en el que uno de R3 y R4 es hidroxi, y el otro es hidrógeno.

25

(25): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (23) mencionado anteriormente, en el que R3 es carbamoílo, halógeno, alcoxi C1-6, alcanoiloxi C1-6, ciano, amino, o acilamino (el resto acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono), y R4 es hidrógeno o hidroxi.

(26): El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (23) mencionado anteriormente, en el que R3 es hidroxi o carbamoílo, y R4 es hidrógeno.

35 (27) El derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (16) a (23) mencionado anteriormente, en el que R3 es carbamoílo, y R4 es hidroxi.

En la presente invención:

Algunos ejemplos del alquilo C1-10 incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, y similar.

Algunos ejemplos del alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, y similar.

45 Algunos ejemplos del alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 halógenos incluyen 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo, y similar.

Algunos ejemplos del alquenilo C2-6 incluyen 2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, y similar.

Algunos ejemplos del cicloalquilalquilo (el resto cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) incluyen metilo, etilo, y similar sustituido con cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

55 Algunos ejemplos del aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) incluyen un grupo bencilo, y un grupo fenetilo.

Algunos ejemplos del cicloalquilo C3-6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similar.

Algunos ejemplos del arilo C6-10 incluyen fenilo, naftilo, y similar.

Algunos ejemplos del heteroarilo (que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo) incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, y similar.

65 Algunos ejemplos del heteroarilalquilo (el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos constituyentes del anillo, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono) incluyen (piridin-2

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Algunos ejemplos del anillo de 4 a 7 miembros formado por R2 y R11 unidos junto con el átomo de N, o R12 y R13 unidos junto con el átomo de N, que puede contener además un heteroátomo o heteroátomos seleccionados entre N, O y S, incluyen un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, y un anillo de morfolina.

5 Algunos ejemplos de la sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del derivado de morfinano representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente incluyen una sal con un ácido orgánico o un ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, y alcanforsulfonato.

El derivado de morfinano representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente y una sal de adición de

10 ácido farmacológicamente aceptable del mismo incluyen isómeros cis y trans, racematos, isómeros ópticos de los mismos, y similares.

El derivado de morfinano representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente y una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo incluyen hidratos y solvatos de los mismos.

15 En lo sucesivo en el presente documento, se explicarán métodos para preparar el derivado de morfinano representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

20 (I) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R1 = CPM, R4 = hidroxi, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno, Y = enlace atómico, y R3 = hidrógeno o alcoxi C1-6 (CPM significa ciclopropilmetilo):

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(En las fórmulas, R30 representa hidrógeno o alcoxi C1-6, y X y R2 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

30 El compuesto (b) de la presente invención se puede sintetizar por reducción del compuesto (a) con un complejo de borano-tetrahidrofurano (THF) o similar en un disolvente tal como THF. El compuesto (a) como material de partida se prepara mediante cualquiera de los siguientes métodos A, B y métodos similares a estos métodos.

(Método A) Método para preparar el compuesto (a) en el que X es un átomo de O 35 [Fórmula 5]

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(En las fórmulas, R30 representa hidrógeno o alcoxi C1-6, y R2 tiene el mismo significado que el definido anteriormente.) 5

(1) Síntesis del compuesto (e)

El compuesto (e) se puede obtener por reacción del compuesto (c) con una amina denominada compuesto (d) en un disolvente tal como THF y N,N-dimetilformamida (DMF) en presencia o ausencia de una base tal como n-butil litio e

10 hidruro sódico. La amina (d) se puede usar tanto como reactivo como disolvente. El compuesto (c) se puede sintetizar mediante cualquiera de métodos conocidos (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 121 y similares) y métodos similares a ello.

(2) Síntesis del compuesto (a-1)

15 El compuesto (a-1), que corresponde al compuesto (a) en el que X es un átomo de O, se puede sintetizar a partir del compuesto (e) mediante cualquiera de los siguientes dos tipos de métodos.

Método A-1:

20 El compuesto (a-1) se puede obtener por tratamiento del compuesto (e) con una base tal como t-butóxido potásico o hidruro sódico en un disolvente tal como t-butanol, ciclopentil metil éter, DMF, o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a temperatura de reflujo del disolvente usado, preferentemente a 80 ºC o mayor. Como disolvente, son preferentes ciclopentil metil éter y t-butanol.

25 Método A-2:

El compuesto (a-1) se puede obtener por tratamiento del compuesto (e) con una base tal como hidruro sódico en THF a la temperatura de reflujo para preparar el compuesto (f), y a continuación por tratamiento del compuesto (f)

30 resultante con una base tal como t-butóxido potásico o hidruro sódico a una temperatura de 80 ºC o mayor en un disolvente tal como t-butanol o ciclopentil metil éter.

(Método B) Método para preparar el compuesto (a) en el que X es CH2

35 [Fórmula 6]

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(En las fórmulas, R31 representa alcoxi C1-6, y R2 tiene el mismo significado que el definido anteriormente.)

5 (1) Síntesis del compuesto (h)

El compuesto (h) se puede obtener por reacción del compuesto (g) con una amina denominada compuesto (d) en un disolvente tal como THF en presencia de una base tal como n-butil litio. El compuesto (g) como material de partida se sintetiza mediante cualquier método conocido (Tetrahedron, 2009, 65, 4808 y similares) y métodos similares a

10 ello.

(2) Síntesis del compuesto (i)

El compuesto (i) se puede sintetizar por tratamiento del compuesto (h) con tribromuro de boro o similar en un 15 disolvente tal como diclorometano. El compuesto (i) también se puede sintetizar mediante un método conocido usando 17-(ciclopropilmetil)nortebaína como material de partida (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 4133).

(3) Síntesis del compuesto (k)

20 El compuesto (k) se puede sintetizar por tratamiento del compuesto (i) con un haluro de alquilo en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como carbonato potásico.

(4) Síntesis del compuesto (a-2)

25 El compuesto (k) se convierte en el compuesto (a-2), que es el compuesto (a) en el que X es CH2, usando la reacción que se describe en el método A-1.

(II) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R1 = CPM, R4, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno, Y = enlace atómico, y R3 = hidroxi o alcoxi C1-6:

30 [Fórmula 7]

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(En las fórmulas, R1a representa un grupo definido como R1 distinto de CPM, R30 representa hidrógeno o alcoxi C1-6, y R2 tiene el mismo significado que el definido anteriormente.) 5 Primera etapa

El compuesto (a-1) se puede convertir en el compuesto (p) usando un método de N-alquilación conocido, que comprende una reacción con un éster de ácido clorofórmico y posterior reacción de descarbamación (Bioorg. Med. 10 Chem. Lett., 2010, 20, 6302 y similares).

Segunda etapa

El compuesto (p) se puede convertir en el compuesto (q) mediante una reacción de N-alquilación habitual o una 15 reacción de aminación reductora.

Tercera etapa

El compuesto (r) de la presente invención se sintetiza a partir del compuesto (q) mediante el método de conversión 20 que se ha descrito en el método (I) mencionado anteriormente, en el que el compuesto (a) se convierte en el compuesto (b).

(Método D) Método para preparar los compuestos en los que R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno, y R3 y R4 = hidrógeno o alcoxi C1-6 25 [Fórmula 9]

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(En las fórmulas, R30 y R40, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno o alcoxi C1-6, R1a representa un grupo definido como R1 distinto de CPM, y X, Y y R2 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.) 5 Primera etapa

La desalquilación del compuesto (s-1) se lleva a cabo mediante el método descrito en la primera etapa del método de síntesis (III) C mencionado anteriormente (la reacción con un éster de ácido clorofórmico y la posterior

10 descarbamación), o un método que usa azodicarboxilato de dietilo (Synthetic Communications, 1995, 25, 829 y similares). El compuesto (s-1) como material de partida se prepara mediante cualquiera de los métodos E a I descritos posteriormente y métodos similares a ellos.

Segunda etapa

15 El compuesto (t) se puede convertir en el compuesto (s-2) mediante una reacción de N-alquilación habitual, una reacción de aminación reductora, la reacción de Michel con un compuesto carbonílico α,β-insaturado o similar, o un método de dos etapas (amidación basada en condensación con un ácido o ácidos carboxílicos y posterior reducción de la amida).

20

(IV) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R5, R6a, R6b, R7, R8, R9, y R10 = hidrógeno, e Y = enlace atómico:

Estos compuestos se pueden sintetizar mediante cualquiera de los siguientes métodos E o F. 25 (Método E)

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(En las fórmulas, R32 y R42, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-6, y X, R1 y R2

tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

Primera etapa

5 El compuesto (v) se puede obtener por reducción catalítica del compuesto (u-1) usando paladio-carbono como catalizador, o similar. El compuesto (u-1) como material de partida se sintetiza mediante cualquiera de los métodos de preparación I, II y III (método C) mencionados anteriormente o métodos similares a ellos.

Segunda etapa

10 El compuesto (u-2) de la presente invención se obtiene mediante una reacción de N-alquilación, N-arilación o Nheteroarilación del compuesto (v). Cuando R2 es arilo o heteroarilo, se usa una reacción de acoplamiento cruzado con el correspondiente compuesto halogenado en presencia de un catalizador de paladio, o similar, o una reacción de adición-eliminación con el correspondiente haluro de heteroarilo en presencia de una base tal como carbonato

15 potásico, o similar. Cuando R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo, se usa cualquiera de las reacciones de los siguientes tres tipos de métodos. -Reacción de alquilación del compuesto (v) con un haluro de alquilo en presencia de una base -Reacción de aminación reductora del compuesto (v) con un aldehído o cetona -Amidación del compuesto (v) a través de una reacción con un ácido carboxílico o cloruro de ácido carboxílico y

20 posterior reducción de la amida.

(V) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno, e Y = CO o SO2:

25 Estos compuestos se pueden sintetizar mediante el siguiente método F.

(Método F)

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(En la fórmula, R32 y R42, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-6, Y1 representa CO

o SO2, y X, R1 y R2 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

35 El compuesto (s-3) de la presente invención se sintetiza mediante una reacción de acilación o una reacción de sulfonilación del compuesto (v). Como agente de acilación, se usa un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido, o similar. Se puede emplear un método de reacción de un ácido carboxílico en presencia de un agente de condensación como un tipo de la reacción de acilación.

40 Cuando R32 o R42 es un grupo hidroxi, la acilación del grupo hidroxi puede transcurrir de forma simultánea en la reacción de acilación anterior. En muchos casos, el producto de reacción resultante se puede convertir en el compuesto donde R32 o R42 es un grupo hidroxi por tratamiento con hidróxido sódico acuoso, o similar.

Como agente de sulfonilación, se usa un cloruro de alquilsulfonilo, un cloruro de arilsulfonilo, o similar. 45

(VI) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno, e Y = C(=O)O o C(=O)NR11:

Estos compuestos se pueden sintetizar mediante uno cualquiera de los siguientes métodos G a J. 50 (Método G)

[Fórmula 12]

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(En las fórmulas, R30 y R40, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno o alcoxi C1-6, Y2 representa C(=O)O o C(=O)NR11, y R1, R2, R11 y X tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

5 De acuerdo con el método G mencionado anteriormente, el compuesto (s-4) de la presente invención en el que Y2 es C(=O)O o Y2 es C(=O)NR11 se puede sintetizar por reacción del compuesto (v-1) con el compuesto (j-1) o el compuesto (j-2), respectivamente, en presencia de una base tal como trietilamina.

10 (Método H) (Método para preparar los compuestos donde Y es C(=O)NR11)

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15 (En las fórmulas, R30 y R40, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno o alcoxi C1-6, y R1, R2, R11 y X tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

De acuerdo con el método H mencionado anteriormente, el compuesto de urea (s-5) de la presente invención se puede sintetizar por reacción del compuesto (v-1) con el compuesto (j-3) en presencia de una base tal como 20 trietilamina. El compuesto (j-3) como reactivo de reacción se puede sintetizar mediante un método que se describe en la bibliografía (Tetrahedron, 2005, 61, 7153), o similar.

(Método I) (Método para preparar los compuestos donde Y es C(=O)NH)

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(En las fórmulas, R30 y R40, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno o alcoxi C1-6, y R1, R2 y X tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

De acuerdo con el método I mencionado anteriormente, el compuesto de urea (s-6) de la presente invención se puede sintetizar por reacción del compuesto (v-1) con el isocianato (j-4).

(Método J) (Método para preparar los compuestos donde Y es C(=O)NH) [Fórmula 15]

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5 (En las fórmulas, R30 y R40, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno o alcoxi C1-6, y R1, R2 y X tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

El compuesto de urea (s-6) de la presente invención se puede sintetizar a partir del compuesto (v-1) en tres etapas 10 (condensación con carbodiimidazol, N-metilación con yoduro de metilo, y posterior reacción con amina) de acuerdo con el método J mencionado anteriormente.

(VII) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que Y = CO,

SO2, C(=O)O o C(=O)NR11, R3 = hidroxi, y R4, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno: 15

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(En las fórmulas, R31 representa alcoxi C1-6, Y3 representa CO, SO2, C(=O)O o C(=O)NR11, y R1, X y R2 tienen los 20 mismos significados que los definidos anteriormente.)

Como para el compuesto (s-7) en el que R31 es un grupo metoxi, por ejemplo, el compuesto (s-8) de la presente invención se puede sintetizar mediante un método de tratamiento del compuesto (s-7) con tribromuro de boro en diclorometano.

25

(VIII) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R3 es alcanoiloxi, ciano, CONH2, amino, acilamino, alquilamino o aralquilamino, y R4, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno:

30 (1) Método para preparar los compuestos donde R3 = alcanoiloxi C1-6

imagen21

imagen22

(En las fórmulas, R34 representa acilamino C1-6, y R1, R2, X e Y tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

5 Como se muestra en el esquema mencionado anteriormente, el compuesto (x-7) de la presente invención se sintetiza a partir del compuesto (x-2) a través de tres etapas (primera etapa: reacción de acoplamiento cruzado del triflato (x-2) con benzofenonimina en presencia de un catalizador de paladio; segunda etapa: hidrólisis de la imina (x5); tercera etapa: acilación del grupo amino con un cloruro de ácido o similar).

10

(4) Método para preparar los compuestos donde R3 = alquilamino o aralquilamino C1-6

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15 (En las fórmulas, R35 representa hidrógeno, alquilo C1-5, arilo C6-10 o aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono), R36 representa alquilo C1-6 o aralquilo (el resto arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el resto alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono), y R1, R2, X e Y tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

20 El compuesto (x-7) de la presente invención se puede obtener por una reacción de aminación reductora del compuesto (x-6) con un aldehído usando borohidruro sódico o similar como agente reductor.

(IX) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R3, R4, R5, 25 R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 = hidrógeno:

[Fórmula 21]

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(En las fórmulas, R1, R2, X e Y tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.)

5 El compuesto (x-8) de la presente invención se puede obtener por una reacción de reducción del compuesto (x-2) en presencia de un catalizador de paladio (el método se describe en Tetrahedron Letters, 2010, 51, 2359 y similares).

(X) Derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R5, R6a, R6b, R7, y R8 son hidrógeno, y en la que R9 y R10 es un grupo distinto de hidrógeno:

10 Estos compuestos se pueden sintetizar mediante el siguiente método K o L.

(Método K)

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(En las fórmulas, R31 y R41, que son diferentes entre sí, representan hidrógeno o alcoxi C1-6, y X, Y, R1 y R2 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.) 20 Primera etapa

La imina (v-2) se sintetiza por oxidación del compuesto (v-1) con un agente oxidante tal como yodosobenceno en un disolvente tal como diclorometano. 25 Segunda etapa

El compuesto (v-3) se sintetiza por tratamiento del compuesto (v-2) con un alquil litio o aril litio de -50 a -80 ºC en un disolvente tal como THF.

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En cuanto a las preparaciones farmacéuticas de los mismos, se pueden preparar en una forma de dosificación de comprimido, granulo, polvo, cápsula, suspensión, inyección, supositorio o similar mediante métodos habituales en el campo de los compuestos farmacéuticos.

5 Para la preparación de formulaciones farmacéuticas se usan, en el caso de un comprimido, por ejemplo, excipientes habituales, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes y similares. Algunos ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, D-manitol, celulosa cristalina, glucosa, y similares. Algunos ejemplos de los agentes disgregantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa de calcio (CMC-Ca), y similares. Algunos ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, y similares. Algunos ejemplos de los aglutinantes incluyen

10 hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), y similares. Para la preparación de inyecciones, se usan disolventes, estabilizantes, adyuvantes de disolución, agentes de suspensión, emulgentes, agentes calmantes, agentes de tamponamiento, conservantes, y similares.

En cuanto a la dosis de los derivados de morfinano representados por la fórmula general (I) mencionada

15 anteriormente y las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos como principio activo, los derivados de morfinano se administran habitualmente a adultos con una dosis de 0,1 µg a 1 g/día, preferentemente de 0,001 a 200 mg/día, en el caso de una inyección, o una dosis de 1 µg a 10 g/día, preferentemente de 0,01 a 2000 mg/día, en el caso de administración oral, pero la dosis se puede reducir o aumentar dependiendo de la edad, síntomas, y similares.

20 En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se explicará adicionalmente con mayor detalle por referencia a los ejemplos de referencia y los ejemplos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.

25 (Ejemplo de Referencia 1)

Síntesis de (5R,6S,6'R,9R,13S,14S)-N-bencil-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6,6'-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-6metilmorfinano-6'-carboxamida (2a)

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En una atmósfera de argón, se disolvió bencilamina (4,4 ml, 40 mmol) en THF (100 ml), la solución se enfrió a -78 ºC

y a continuación se le añadió lentamente una solución de n-butil litio en hexano (1,65 mol/l, 24,2 ml, 40 mmol), y la 35 mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de

(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6,6'-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-6-metilmorfinano-6'-carboxilato

de etilo [Compuesto 1a: el compuesto se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 121 ] (4,42 g, 10 mmol) en

THF (50 ml) durante 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Con refrigeración en hielo, la mezcla de

reacción se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de 40 etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico

anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna

sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 2a en forma de un material amorfo de color blanco (4,97 g, 99 %).

RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,05-0,22 (m, 2H), 0,43-0,62 (m, 2H), 0,83-0,95 (m, 1H), 1,26-1,36 (m, 1H), 1,41-1,66

(m, 3H), 2,12 (dt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,53-2,71 (m, 2H), 3,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 45 5,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,31-4,46 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 5,15 (s a, 1H), 6,37-6,53 (m, 1H), 6,61 (d, J =

8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,34 (m, 5H).

(Ejemplo de Referencia 2)

50 Síntesis de (5R,6S,6'S,9R,13S,14S)-N-bencil-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6,6'-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-6metilmorfinano-6'-carboxamida (2b)

[Fórmula 26]

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En una atmósfera de argón, se disolvió bencilamina (4,4 ml, 40 mmol) en THF (100 ml), la solución se enfrió a 78 ºC, y a continuación se le añadió lentamente una solución de n-butil litio en hexano (1,65 mol/l, 24,2 ml, 40 mmol), 5 y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de (5R,6S,6'S,9R,13S,14S)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6,6'-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-6-metilmorfinano-6'carboxilato de etilo [Compuesto 1b: el compuesto se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 121] (4,42 g, 10 mmol) en HF (50 ml) durante 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado con refrigeración en hielo, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato

10 de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título 2b en forma de cristales de color blanco (4,01 g, 80 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,06-0,22 (m, 2H), 0,44-0,60 (m, 2H), 0,74-0,94 (m, 1H), 1,14 (dt, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H),

15 1,44-1,62 (m, 3H), 2,08-2,30 (m, 2H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,44-2,70 (m, 3H), 3,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 4,24 (dd, J = 4,2, 15,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,87 (dd, J = 5,1, 15,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H).

(Ejemplo de Referencia 3)

20 Síntesis de (5R,6S,7S,9R,13S,14S)-N-bencil-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxa-6,14etanomorfinano-7-carboxamida (3)

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En una atmósfera de argón, se lavó hidruro sódico al 60 % (2,54 g, 64 mmol) con hexano anhidro, y se suspendió en THF (50 ml), a la suspensión se añadió una solución del compuesto 2a (2,54 g, 5,1 mmol) que se preparó en el Ejemplo de Referencia 1 en THF (50 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a reflujo. La mezcla de reacción se

30 vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado con refrigeración en hielo, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 3 en forma de un material amorfo de color blanco (2,11 g, 83 %).

35 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,05-0,18 (m, 2H), 0,42-0,64 (m, 2H), 0,79-1,06 (m, 2H), 1,31-1,53 (m, 2H), 1,66-1,91 (m, 2H), 2,12 (dd, J = 8,1, 12,6 Hz, 1H), 2,18-2,35 (m, 2H), 2,41 (dt, J = 3,6, 12,6 Hz, 1H), 2,66-2,82 (m, 2H), 3,20 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5,7, 14,7 Hz, 1H), 4,54

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imagen31

En una atmósfera de argón, se disolvió el compuesto 4 (10,1 g, 20 mmol) en THF (100 ml), se añadió a la solución una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano en THF (1,0 mol/l, 100 ml, 100 mmol), y la mezcla se calentó a 5 reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió ácido clorhídrico 6 M (200 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 11 con carbonato potásico, y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 5 en forma de un material amorfo de color blanco

10 (8,84 g, 94 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,02-0,16 (m, 2H), 0,42-0,70 (m, 3H), 0,90-1,02 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 7,6, 14,8 Hz, 1H), 1,66-1,89 (m, 2H), 1,97-2,12 (m, 2H), 2,22 (dd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 3,05 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 6,8, 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,59 (m, 2H), 3,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,91-4,98 (m, 1H),

15 6,25 (s a, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,31 (m, 5H).

(Ejemplo 2)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-11-fenoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c20 octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (6)

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25 En una atmósfera de argón, se disolvió el compuesto 5 (8,84 g, 19 mmol) en piridina (100 ml), se añadieron a la solución bromobenceno (98,5 ml, 94 mmol), carbonato potásico (7,76 g, 56 mmol) y cobre en polvo (1,19 g, 19 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción cantidades adicionales de bromobenceno (4,92 g, 47 mmol), carbonato potásico (7,76 g, 56 mmol) y cobre en polvo (1,19 g, 19 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante un período adicional de 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a

30 través de Celite, y a continuación se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 6 en forma de un aceite de color negro (10,1 g, 98 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,00-0,16 (m, 2H), 0,40-0,78 (m, 3H), 0,86-1,02 (m, 1H), 1,04-1,14 (m, 1H), 1,41-1,53

35 (m, 1H), 1,68-1,93 (m, 3H), 2,06 (dt, J = 3,0, 12,3 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 7,2, 12,3 Hz, 1H), 2,49-2,61 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 2,83-2,99 (m, 1H), 3,11 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 6,3, 11,1 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 6,0, 7,5 Hz, 1H), 3,53-3,63 (m, 2H), 3,66 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,77-4,86 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 7H).

(Ejemplo 3)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (7)

[Fórmula 31]

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En una atmósfera de argón, el compuesto 6 (90,7 mg, 0,17 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se añadió a la solución

10 etilendiamina (333 µl, 6,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas con adición de cada una de 5 porciones divididas de gel de sílice sódico (Stage I, 900 mg) cada 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada con refrigeración en hielo, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de

15 sílice para dar el compuesto del título 7 en forma de un aceite incoloro (68,2 mg, 90 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,00-0,16 (m, 2H), 0,41-0,59 (m, 3H), 0,87-1,03 (m, 1H), 1,13-1,30 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 6,9, 15,0 Hz, 1H), 1,62-1,84 (m, 2H), 2,00-2,16 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 7,2, 12,3 Hz, 1H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 5,4, 12,6 Hz, 1H), 2,73-2,87 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,07 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 6,9, 10,8 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz,

20 1H), 4,93-5,02 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 2H), 6,88-7,07 (m, 1H), 7,17-7,34 (m, 5H).

(Ejemplo 4)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b25 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (8)

[Fórmula 32]

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30 El compuesto 7 (1,83 g, 4,0 mmol) se disolvió en etanol (20 ml), se añadió a la solución paladio al 10 %-carbono (1,12 g), y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 15 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 8 en forma de un aceite de color amarillo (1,27 g, 86 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,02-0,16 (m, 2H), 0,42-0,60 (m, 2H), 0,80-1,11 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,76 (dd, J

35 = 4,8, 10,8 Hz, 2H), 1,96 (s a, 1H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,25 (dd, J = 7,2, 12,3 Hz, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 5,4, 12,3 Hz, 1H), 2,74-2,93 (m, 2H), 3,08 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 2,4, 12,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 6,3, 12,6 Hz, 1H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,97 (dt, J = 2,1, 6,3 Hz, 1H), 6,66-6,77 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 1H).

(Ejemplo 5)

[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(Ciclopropilmetil)-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(iminoetano)

1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona

[Fórmula 33]

En una atmósfera de argón, el compuesto 8 (1,27 g, 3,5 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadieron a la solución anhídrido benzoico (1,17 g, 5,2 mmol) y trietilamina (723 µl, 5,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces

10 con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 9 en forma de un material amorfo de color blanco (1,34 g, 82 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,01-0,18 (m, 2H), 0,43-0,79 (m, 2,3H), 0,83-1,04 (m, 1,7H), 1,14 (dd, J = 6,9, 14,7 Hz, 0,3H), 1,20-1,39 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 0,7H), 1,69-1,92 (m, 2H), 1,97-2,18 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,45-2,72 (m,

15 2H), 2,74-2,86 (m, 0,3H), 2,80 (dd, J = 6,3, 18,0 Hz, 0,7H), 3,00-3,19 (m, 2H), 3,58-3,75 (m, 1,7H), 3,71 (s, 0,9H), 3,80 (s, 2,1H), 3,82-3,93 (m, 1H), 4,19-4,31 (m, 0,6H), 4,91-5,05 (m, 1,4H), 5,10 (t, J = 5,7 Hz, 0,3H), 6,52 (d, J = 2,7 Hz, 0,3H), 6,63-6,72 (m, 0,3H), 6,69 (d, J = 2,7 Hz, 0,7H), 6,73 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,7H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 7,31-7,50 (m, 5H).

20 (Ejemplo 6)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (10)

25 [Fórmula 34]

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imagen36

En una atmósfera de argón, el compuesto 9 (47,1 mg, 0,10 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml), se añadió a la solución una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 mol/l, 0,5 ml, 0,50 mmol) con refrigeración en 30 hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción amoníaco acuoso 6 M (3 ml) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 10 en forma de un aceite incoloro (18,0 mg,

35 39 %).

El compuesto obtenido 10 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 10. Compuesto 10 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,02-0,18 (m, 2H), 0,41-0,62 (m, 2H), 0,65-1,37 (m, 3,2H),

1,47-1,60 (m, 0,8H), 1,68-1,91 (m, 2H), 1,96-2,37 (m, 3H), 2,49-2,73 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 6,3, 18,3 Hz, 1H), 2,973,15 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,68 (d, J = 6,3 Hz, 1,0H), 3,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,15-4,28 (m, 0,4H), 4,89-5,01 (m, 1,6H), 5,04 (t, J = 5,7 Hz, 0,2H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,58 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,2H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,8H), 6,73 (d, J = 2,1 Hz, 0,8H), 6,86-6,94 (m, 0,2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 0,8H), 7,30-7,54 (m,

5 5H).

(Ejemplo 7)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a10 epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (11)

[Fórmula 35]

imagen37

15 En una atmósfera de argón, el compuesto 9 (905 mg, 1,9 mmol) se disolvió en 1,1,2,2-tetracloroetano (20 ml), se añadieron a la solución carbonato potásico (531 mg, 3,8 mmol) y cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (517 µl, 3,8 mmol), y la mezcla se agitó a 150 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. Del producto en bruto obtenido, los reactivos en exceso se retiraron por

20 cromatografía en columna sobre gel de sílice. El producto en bruto obtenido se disolvió en ácido acético (20 ml), se añadió a la solución cinc (1,00 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró, y se convirtió en azeótropo con tolueno. A continuación, se añadió al residuo agua destilada, y la mezcla se ajustó a pH 11 con carbonato potásico, y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se

25 concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 11 en forma de un material amorfo de color blanco (564 mg, 70 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,65-1,29 (m, 2,3H), 1,47-1,59 (m, 0,7H), 1,63-1,86 (m, 3H), 2,10 (s a, 1H), 2,54-2,73 (m, 2H), 2,96-3,13 (m, 2H), 3,28-3,48 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 6,3, 12,9 Hz, 0,7H), 3,72 (s, 0,9H), 3,81 (s, 2,1H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22-4,34 (m, 0,6H), 4,88-5,01 (m, 1,4H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 0,3H), 6,50 (d, J = 2,7 Hz, 0,3H),

30 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 6,66-6,72 (m, 0,3H), 6,76 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,7H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 0,7H), 7,30-7,54 (m, 5H).

(Ejemplo 8)

35 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-metil-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(iminoetano)1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (12)

[Fórmula 36]

imagen38

En una atmósfera de argón, el compuesto 11 (41,7 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron a la solución yoduro de metilo (9,30 µl, 0,15 mmol) y carbonato potásico (20,7 mg, 0,15 mmol), y la mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. En una atmósfera de argón, el producto en bruto obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadió a la solución una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 mol/l, 0,5 ml, 0,50 mmol) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de

10 reacción amoníaco acuoso 6 M (10 ml) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 12 en forma de un material amorfo de color blanco (23,2 mg, 56 %).

15 El compuesto obtenido 12 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 12. Compuesto 12 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,64-1,36 (m, 2,2H), 1,45-1,58 (m, 0,8H), 1,68-1,89 (m, 2H), 1,94-2,25 (m, 2H), 2,32-2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 6,3, 18,6 Hz, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,15 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,15-4,28 (m,

20 0,4H), 4,89-5,01 (m, 1,6H), 5,03 (t, J = 5,7 Hz, 0,2H), 6,50 (d, J = 2,7 Hz, 0,2H), 6,57 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,8H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,30-7,54 (m, 5H).

(Ejemplo 9)

25 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-etil-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(iminoetano)-1,5aepoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (13)

[Fórmula 37]

imagen39

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 8, el compuesto del título 13 se obtuvo en forma de un aceite incoloro usando el compuesto 11 y yoduro de etilo.

35 El compuesto obtenido 13 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 13. Compuesto 13 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,62-1,36 (m, 2,2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45-1,59 (m,

imagen40

imagen41

En una atmósfera de argón, el compuesto 11 (41,7 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron a la solución 1-bromo-2-metilpropano (32,6 µl, 0,30 mmol) y carbonato potásico (41,4 mg, 0,3 mmol), y la mezcla se agitó 5 a 80 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. En una atmósfera de argón, el producto en bruto obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadió a la solución una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 mol/l, 0,5 ml, 0,50 mmol) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de

10 reacción amoníaco acuoso 6 M (10 ml) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 15 en forma de un material amorfo de color blanco (18,6 mg, 41 %).

15 El compuesto obtenido 15 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 15. Compuesto 15 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,64-1,32 (m, 2,2H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,45-1,58 (m, 0,8H), 1,68-1,88 (m, 3H), 1,92-2,52 (m, 5H), 2,87 (dd, J = 6,3, 10,6 Hz, 1H), 2,98-3,16 (m, 2H), 3,22-3,34 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,80-3,96 (m, 1H), 4,17-4,30 (m, 0,4H), 4,89-5,07 (m, 1,8H), 6,53 (d, J = 2,7 Hz,

20 0,2H), 6,57 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,2H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,8H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,87-6,94 (m, 0,2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 0,8H), 7,30-7,54 (m, 5H).

(Ejemplo 12)

25 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclobutilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (16)

imagen42

30 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 11, el compuesto del título 16 se obtuvo en forma de un aceite incoloro usando el compuesto 11 y (bromometil)ciclobutano.

El compuesto obtenido 16 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el

35 clorhidrato del compuesto 16. Compuesto 16 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,62-1,32 (m, 2,2H), 1,42-1,57 (m, 0,8H), 1,59-2,22 (m, 10H), 2,33-2,67 (m, 4H), 2,78 (dd, J = 6,6, 18,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,15-4,27 (m, 0,4H), 4,87-5,00 (m, 1,6H), 5,01 (t, J = 6,0 Hz, 0,2H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,57 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz,

0,8H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,88-6,94 (m, 0,8H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 7,30-7,54 (m, 5H).

(Ejemplo 13)

5 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopentilmetil)-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (17)

[Fórmula 41]

imagen43

10 En una atmósfera de argón, el compuesto 11 (41,7 mg, 0,10 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadieron a la solución ciclopentanocarbaldehído (43,0 µl, 0,40 mmol), ácido acético (48,0 µl, 0,8 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (212 mg, 1,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción amoníaco acuoso 12 M (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se vertió

15 en agua, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 17 en forma de un material amorfo de color blanco (43,7 mg, 88 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,59-1,02 (m, 1H), 1,07-1,23 (m, 3,3H), 1,42-1,90 (m, 8,7H), 1,96-2,27 (m, 3H), 2,402,60 (m, 3H), 2,79-2,98 (m, 1H), 3,02-3,22 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 6,0, 12,6 Hz, 0,7H), 3,71 (s,

20 0,9H), 3,80 (s, 2,1H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,19-4,31 (m, 0,6H), 4,91-5,02 (m, 1,4H), 5,08 (t, J = 5,7 Hz, 0,3H), 6,51 (d, J = 2,7 Hz, 0,3H), 6,62-6,70 (m, 0,3H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 6,74 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 0,7H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 0,7H), 7,32-7,50 (m, 5H).

(Ejemplo 14)

25 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopentilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (18)

imagen44

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 18 y el clorhidrato del mismo en forma de un material amorfo de color blanco a partir del compuesto 17. Compuesto 18 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,62-1,33 (m, 4,2H), 1,38-1,90 (m, 8,8H), 1,92-2,29 (m, 3H), 2,36-2,60 (m, 3H), 2,85

35 (dd, J = 6,9, 12,3 Hz, 1H), 2,97-3,18 (m, 2H), 3,32-3,44 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 6,0, 12,6 Hz, 0,8H), 3,80-3,93 (m, 1H), 4,16-4,27 (m, 0,4H), 4,88-5,01 (m, 1,6H), 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 0,2H), 6,52 (d, J = 2,7 Hz, 0,2H), 6,58 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,2H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,8H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,86-6,93 (m, 0,2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 0,8H), 7,28-7,53 (m, 5H).

(Ejemplo 15)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclohexilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (19)

[Fórmula 43]

imagen45

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 11, el compuesto del título 19 se obtuvo en forma de un 10 material amorfo de color blanco usando el compuesto 11 y (bromometil)ciclohexano.

El compuesto obtenido 19 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 19. Compuesto 19 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,60-1,88 (m, 16H), 1,91-2,48 (m, 5H), 2,73-2,92 (m, 1H),

15 2,96-3,07 (m, 1H), 3,09 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 5,7, 12,9 Hz, 0,8H), 3,81-3,95 (m, 1H), 4,17-4,28 (m, 0,4H), 4,87-5,00 (m, 1,6H), 5,02 (t, J = 6,0 Hz, 0,2H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,56 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,8H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,84-6,92 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 0,8H), 7,30-7,54 (m, 5H).

20 (Ejemplo 16)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-alil-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(iminoetano)-1,5aepoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (20)

imagen46

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 8, el compuesto del título 20 se obtuvo en forma de un material amorfo de color blanco usando el compuesto 11 y bromuro de alilo.

30 El compuesto obtenido 20 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 20. Compuesto 20 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,63-1,36 (m, 2,2H), 1,44-1,58 (m, 0,8H), 1,66-1,89 (m, 2H), 1,92-2,23 (m, 2H), 2,44-2,58 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 6,3, 18,3 Hz, 1H), 2,98-3,27 (m, 4H), 3,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H),

35 3,62 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,16-4,28 (m, 0,4H), 4,89-5,01 (m, 1,6H), 5,04 (t, J = 6,0 Hz, 0,2H), 5,13 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,84-6,02 (m, 1H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,57

imagen47

clorhidrato del compuesto 22. Compuesto 22 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,63-1,39 (m, 2,2H), 1,42-1,62 (m, 0,8H), 1,67-1,93 (m, 2H), 1,95-2,36 (m, 2H), 2,51-2,97 (m, 6H), 3,04 (d, J = 5,4, 8,7 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,87 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,14-4,33 (m, 0,4H), 4,87-5,05 (m, 1,6H), 5,06 (t, J =

5 5,7 Hz, 0,2H), 6,54 (d, J = 2,1 Hz, 0,2H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,2H), 6,67 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,8H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,85-6,94 (m, 0,2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,08-7,54 (m, 10H).

(Ejemplo 19)

10 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(3-fenilpropil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (23)

imagen48

15 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 11, el compuesto del título 23 se obtuvo en forma de un material amorfo de color blanco usando el compuesto 11 y (3-bromopropil)benceno.

El compuesto obtenido 23 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el

20 clorhidrato del compuesto 23. Compuesto 23 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,59-1,33 (m, 2,2H), 1,41-1,56 (m, 0,8H), 1,63-2,25 (m, 6H), 2,42-2,68 (m, 5H), 2,81 (dd, J = 6,3, 18,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 5,1, 9,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,84 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,14-4,26 (m, 0,4H), 4,87-4,99 (m, 1,6H), 5,01 (t, J = 5,7 Hz, 0,2H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 0,2H), 6,57 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,8H),

25 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,11-7,51 (m, 10H).

(Ejemplo 20)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(4-fenilbutil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b30 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (24)

imagen49

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 11, el compuesto del título 24 se obtuvo en forma de un material amorfo de color blanco usando el compuesto 11 y (4-bromobutil)benceno.

El compuesto obtenido 24 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el

5 clorhidrato del compuesto 24. Compuesto 24 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,59-1,34 (m, 2,2H), 1,41-1,86 (m, 6,8H), 1,92-2,24 (m, 2H), 2,39-2,67 (m, 5H), 2,81 (dd, J = 6,6, 18,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 6,6, 8,7 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,14-4,27 (m, 0,4H), 4,88-5,00 (m, 1,6H), 5,02 (t, J = 6,0 Hz, 0,2H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,57 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,2H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,8H),

10 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,11-7,52 (m, 10H).

(Ejemplo 21)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-metoxi-14-(2-metoxietil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b15 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (25)

imagen50

20 En una atmósfera de argón, el compuesto 11 (83,3 mg, 0,20 mmol) se disolvió en DMF (5 ml), se añadieron a la solución 1-bromo-2-metoxietano (188 µl, 2,0 mmol), carbonato potásico (415 mg, 3,0 mmol) y yoduro sódico (498 mg, 3,0 mmol), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC

25 preparativa para dar el compuesto del título 25 en forma de un material amorfo de color blanco (79,9 mg, 88 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,61-0,80 (m, 0,3H), 0,82-1,02 (m, 0,7H), 1,07-1,33 (m, 1,3H), 1,44-1,58 (m, 0,7H), 1,67-1,90 (m, 2H), 1,95-2,33 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 1H), 2,63-3,00 (m, 3H), 3,02-3,13 (m, 1H), 3,19 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48-3,68 (m, 2,7H), 3,71 (s, 0,9H), 3,80 (s, 2,1H), 3,85 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,18-4,30 (m, 0,6H), 4,89-5,01 (m, 1,4H), 5,07 (t, J = 5,7 Hz, 0,3H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,61-6,71 (m,

30 0,3H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 0,7H), 6,74 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 0,7H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 0,3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 7,30-7,50 (m, 5H).

(Ejemplo 22)

35 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2-metoxietil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (26)

[Fórmula 50]

imagen51

En una atmósfera de argón, el compuesto 25 (44,1 mg, 0,093 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron a la solución 1-dodecanotiol (334 µl, 1,4 mmol) y t-butóxido potásico (103 mg, 0,93 mmol), y la mezcla se agitó a 150 ºC 5 durante 5 horas. La mezcla de reacción se hizo ácida por adición de ácido clorhídrico 2 M con refrigeración en hielo, y se añadió dietil éter, y la mezcla se extrajo tres veces con ácido clorhídrico 2 M. Las fases acuosas se combinaron, se ajustaron a pH 10 con carbonato potásico, y se extrajeron tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 26 (24,5 mg, 57 %) en forma de un aceite

10 incoloro.

El compuesto obtenido 26 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 26. Compuesto 26 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,63-1,33 (m, 2,2H), 1,43-1,57 (m, 0,8H), 1,65-1,88 (m, 2H),

15 1,93-2,36 (m, 2H), 2,47-2,60 (m, 1H), 2,66-2,96 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 5,1, 8,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,48-3,67 (m, 2,8H), 3,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,15-4,27 (m, 0,4H), 4,88-5,01 (m, 1,6H), 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 0,2H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,57 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,8H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,86-6,95 (m, 0,2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,31-7,53 (m, 5H).

20 (Ejemplo 23)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2-hidroxietil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (27)

imagen52

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 27 se obtuvo en forma de un material amorfo de color blanco a partir del compuesto 25.

30 El compuesto obtenido 27 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 27. Compuesto 27 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,65-1,34 (m, 2,2H), 1,44-1,58 (m, 0,8H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,89-2,09 (m, 1H), 2,17-2,83 (m, 4H), 2,92-3,13 (m, 3H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,53-3,69 (m, 2,8H), 3,79-3,92 (m, 1H),

35 4,17-4,29 (m, 0,4H), 4,84-5,00 (m, 1,6H), 5,03 (t, J = 5,7 Hz, 0,2H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 0,2H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 0,2H), 6,67 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,8H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,87-6,96 (m, 0,2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,31-7,54 (m, 5H).

(Ejemplo 24)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(3-metoxipropil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (28)

[Fórmula 52]

imagen53

En una atmósfera de argón, el compuesto 11 (41,7 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron a la

10 solución 1-bromo-3-metoxipropano (34,0 µl, 0,30 mmol) y carbonato potásico (41,4 mg, 0,3 mmol), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. En una atmósfera de argón, el producto en bruto obtenido se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron a la solución 1-dodecanotiol (334 µl, 1,4 mmol) y t-butóxido potásico (103 mg, 0,93 mmol), y la mezcla se agitó a 150 ºC

15 durante 3 horas. La mezcla de reacción se hizo ácida por adición de ácido clorhídrico 2 M con refrigeración en hielo, y se añadió dietil éter, y la mezcla se extrajo tres veces con ácido clorhídrico 2 M. Las fases acuosas se combinaron, se ajustaron a pH 10 con carbonato potásico, y se extrajeron tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 28 en forma de un aceite incoloro (43,9 mg,

20 93 %).

El compuesto obtenido 28 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 28. Compuesto 28 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,63-1,35 (m, 2,2H), 1,42-1,58 (m, 0,8H), 1,65-2,27 (m, 6H),

25 2,44-2,68 (m, 3H), 2,73-2,92 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,24-3,48 (m, 6H), 3,60 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,14-4,28 (m, 0,4H), 4,85-5,00 (m, 1,6H), 5,01 (t, J = 5,4 Hz, 0,2H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,56 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 0,8H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,84-6,93 (m, 0,2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,23-7,54 (m, 5H).

30 (Ejemplo 25)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (29)

35 [Fórmula 53]

imagen54

imagen55

imagen56

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 31 se obtuvo en forma de un material amorfo de color blanco a partir del compuesto 30.

5 El compuesto obtenido 31 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 31. Compuesto 31 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,06-0,23 (m, 2H), 0,43-1,08 (m, 4H), 1,20-1,53 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 2H), 2,02-2,30 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 7,2, 12,3 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,4, 12,3 Hz, 1H), 2,75 (d, J =

10 6,0 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 6,0, 18,3 Hz, 1H), 3,01-3,18 (m, 2H), 3,48-3,72 (m, 2H), 3,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,22-4,37 (m, 1H), 5,00-5,13 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,58-6,81 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,30 (m, 2H).

(Ejemplo 28)

15 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-10-metoxi-14-metil-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (32)

imagen57

20 En una atmósfera de argón, el compuesto 9 (1,28 g, 2,7 mmol) se disolvió en 1,1,2,2-tetracloroetano (20 ml), se añadieron a la solución carbonato potásico (732 mg, 5,4 mmol) y cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (732 µl, 5,4 mmol), y la mezcla se agitó a 150 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico

25 anhidro, y a continuación se concentraron. Del producto en bruto obtenido, se retiraron los reactivos en exceso por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Una solución del producto en bruto obtenido en THF (10 ml) se añadió a una suspensión de THF (30 ml) e hidruro de litio y aluminio (448 mg, 12 mmol) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo (50 ml), y sulfato sódico saturado acuoso (10 ml) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente

30 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 32 en forma de un aceite incoloro (575 mg, 51 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,43-0,60 (m, 1H), 1,18-1,31 (m, 1H), 1,44-1,56 (m, 1H), 1,62-1,83 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,34-2,49 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,77 (dd, J = 2,7, 10,8 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 6,6, 18,6 Hz, 1H), 3,03 (t, J =

35 6,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 18,0 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,9, 10,8 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,91-4,99 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17-7,36 (m, 5H).

(Ejemplo 29)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-metoxi-14-metil-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (33)

[Fórmula 57]

imagen58

El compuesto 32 (572 mg, 1,4 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml), se añadió a la solución paladio al 10 %carbono (585 mg), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por

10 cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 33 en forma de un material amorfo de color blanco (195 mg, 44 %). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): δ 0,77-0,98 (m, 1H), 1,09 (dd, J = 7,5, 10,5 Hz, 1H), 1,22-1,35 (m, 1H), 1,58-1,86 (m, 2H), 1,96-2,20 (m, 2H), 2,27-2,42 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,83-3,01 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 2,4, 12,6 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,27-3,40 (m, 1H), 3,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,84-4,91 (m, 1H),

15 6,72-6,79 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

(Ejemplo 30)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-metoxi-14-metil-3-fenil-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b20 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (34)

imagen59

25 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 26, el compuesto del título 34 se obtuvo en forma de un material amorfo de color blanco a partir del compuesto 33.

El compuesto obtenido 34 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 34.

30 Compuesto 34 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,59-0,77 (m, 1H), 1,27-1,50 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 2,11-2,27 (m, 1H), 2,37-2,57 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 6,3, 18,3 Hz, 1H), 3,10-3,28 (m, 3H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,31 (dd, J = 4,5, 8,1 Hz, 1H), 5,07-5,14 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H).

35 (Ejemplo 31)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-metil-3-fenil-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5aepoxinafto[1,2-e]indol-10-ol (35)

[Fórmula 59]

imagen60

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 35 se obtuvo en forma de un 5 material amorfo de color blanco a partir del compuesto 34.

El compuesto obtenido 35 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 35. Compuesto 35 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,65-0,84 (m, 1H), 1,21-1,50 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 2H),

10 2,10-2,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43-2,58 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 6,3, 18,6 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51-3,65 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 4,5, 8,4 Hz, 1H), 5,01-5,10 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67-6,75 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H).

(Ejemplo 32)

15 Síntesis de (3-clorofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-metil-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]]metanona (36)

imagen61

En una atmósfera de argón, el compuesto 33 (32,6 mg, 0,10 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadieron a la solución cloruro de 3-clorobenzoílo (15,3 µl, 0,12 mmol) y trietilamina (16,7 µl, 0,12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hidróxido sódico acuoso 2 M, y la 25 mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. En una atmósfera de argón, el producto en bruto obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadió a la solución una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 mol/l, 0,5 ml, 0,50 mmol) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción amoníaco acuoso 6 M (10 ml) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura 30 ambiente durante 30 minutos, y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 36 en forma de un material amorfo de color blanco (26,9 mg, 60 %).

El compuesto obtenido 36 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el

35 clorhidrato del compuesto 36. Compuesto 36 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,67-1,39 (m, 2,2H), 1,42-1,57 (m, 0,8H), 1,69-1,90 (m, 2H), 1,94-2,28 (m, 2H), 2,32-2,54 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,86 (dd, J = 6,3, 18,6 Hz, 1H), 2,99-3,23 (m, 2H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 0,8H), 3,75-3,88 (m, 1H), 4,11-4,26 (m, 0,4H), 4,85-5,01 (m, 1,6H), 5,03 (t, J = 6,0 Hz, 0,2H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,59 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,8H), 6,69 (d, J

= 2,4 Hz, 0,8H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 0,2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,18-7,85 (m, 4H).

(Ejemplo 33)

5 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-ciclopropilmetil-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il] [(3-trifluorometil)fenil]metanona (37)

[Fórmula 61]

imagen62

10 En una atmósfera de argón, el compuesto 8 (30,0 mg, 0,0819 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadieron a la solución cloruro de 3-(trifiuorometil)benzoílo (24 µl, 0,16 mmol) y trietilamina (23 µl, 0,16 mmol), y la mezcla se agitó a 5 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre

15 sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 37 en forma de un aceite incoloro (37,7 mg, 86 %).

El compuesto obtenido 37 se trató con una solución al 20 % de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el clorhidrato del compuesto 37.

20 Compuesto 37 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,56 (m, 2H), 0,60-1,02 (m, 3,6H), 1,06-1,20 (m, 1,4H), 1,54-1,72 (m, 2H), 1,80-2,04 (m, 2H), 2,16-2,34 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 1H), 3,23-3,61 (m, 3,3H), 3,71 (s, 0,9H), 3,79 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 0,7H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,84 (s, 2,1H), 4,24 (dd, J = 6,7, 14,8 Hz, 0,3H), 4,30-4,40 (m, 1,4H), 4,88-4,98 (m, 0,3H), 5,07 (t, J = 5,2 Hz, 0,7H), 5,18 (t, J = 5,8 Hz, 0,3H), 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 0,3H), 6,83 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 0,3H), 6,88-6,98 (m, 1,4H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 7,25 (d, J

25 = 8,4 Hz, 0,7H), 7,62-7,92 (m, 4H).

(Ejemplo 34)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-ciclopropilmetil-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b30 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il] [(3-trifluorometil)fenil]metanona (38)

imagen63

35 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 38 y el clorhidrato del mismo a partir del compuesto 37. Compuesto 38 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,43-0,56 (m, 2H), 0,68-0,92 (m, 2,3H), 0,92-1,28 (m, 2,7H), 1,54-1,70 (m, 2H), 1,82-2,02 (m, 2H), 2,16-2,32 (m, 1H), 2,80-2,96 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,12-3,22 (m,

1H), 3,22-3,54 (m, 3,3H), 3,78 (dd, J = 5,7, 12,7 Hz, 0,7H), 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,22-4,36 (m, 1,7H), 4,90-4,96 (m, 0,3H), 5,06 (t, J = 5,1 Hz, 0,7H), 5,17 (t, J = 5,6 Hz, 0,3H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 0,3H), 6,69 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,3H), 6,74-6,82 (m, 1,4H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 0,7H), 7,62-7,88 (m, 4H).

(Ejemplo 35)

Síntesis de (3-clorofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (39)

imagen64

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33, se obtuvieron el compuesto del título 39 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 3-clorobenzoílo.

15 Compuesto 39 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,42-0,57 (m, 2H), 0,60-1,02 (m, 3H), 1,06-1,21 (m, 1H), 1,52-1,72 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, 1H), 2,77-2,95 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 7,4, 13,5 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,0, 12,9 Hz, 1H), 3,24-3,52 (m, 3,4H), 3,53-3,60 (m, 0,3H), 3,72 (s, 0,9H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 2,1H), 4,20 (dd, J = 6,7, 14,5 Hz, 0,3H), 4,30-4,43 (m, 1,3H), 4,88-4,93 (m, 0,7H), 5,05 (t, J = 5,2 Hz, 0,7H), 5,16 (t, J = 5,8 Hz, 0,3H), 6,77 (d, J = 2,7 Hz, 0,3H), 6,83 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 0,3H), 6,87-6,95 (m, 1,4H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 7,23

20 (d, J = 8,6 Hz, 0,7H), 7,35-7,54 (m, 4H).

(Ejemplo 36)

Síntesis de (3-clorofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro25 3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (40)

imagen65

30 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 40 y el clorhidrato del mismo a partir del compuesto 39. Compuesto 40 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,39-0,55 (m, 2H), 0,68-0,90 (m, 2H), 0,92-1,07 (m, 1H), 1,08-1,25 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 1H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 1H), 3,20-3,55 (m, 4,4H), 3,73-3,88 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 6,7, 14,5 Hz, 0,3H), 4,25-4,37 (m, 1,3H),

35 5,04 (t, J = 5,5 Hz, 0,7H), 5,15 (t, J = 5,5 Hz, 0,3H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 0,3H), 6,68 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,3H), 6,736,85 (m, 1,4H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H), 7,35-7,55 (m, 4H).

(Ejemplo 37)

Síntesis de (3-cianofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (41)

[Fórmula 65]

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33, se obtuvieron el compuesto del título 41 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 3-cianobenzoílo. Compuesto 41 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,04-0,20 (m, 2H), 0,46-0,62 (m, 2H), 0,84-1,02 (m, 2H),

10 1,02-1,15 (m, 0,2H), 1,20-1,40 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 6,8, 15,1 Hz, 0,8H), 1,57-1,95 (m, 3H), 2,00-2,23 (m, 2H), 2,232,40 (m, 1H), 2,47-2,76 (m, 2H), 2,78-2,97 (m, 1H), 3,03-3,20 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 0,6H), 3,80 (s, 2,4H), 3,67-3,92 (m, 0,8H), 4,10-4,32 (m, 0,4H), 4,93 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 0,8H), 5,02 (t, J = 5,4 Hz, 0,8H), 5,07-5,15 (m, 0,2H), 6,52 (d, J = 2,9 Hz, 0,2H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,8H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 7,50-7,80 (m, 4H).

15

(Ejemplo 38)

Síntesis de (3-cianofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (42)

20

imagen66

imagen67

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 42 y el clorhidrato

25 del mismo a partir del compuesto 41. Compuesto 42 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,03-0,18 (m, 2H), 0,45-0,61 (m, 2H), 0,87-1,03 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 0,2H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 5,9, 14,6 Hz, 0,8H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,99-2,20 (m, 2H), 2,222,37 (m, 1H), 2,44-2,73 (m, 2H), 2,74-2,90 (m, 1H), 3,01-3,27 (m, 2H), 3,57-3,75 (m, 1,8H), 3,81 (d, J = 12,7 Hz, 0,8H), 3,87 (d, J = 14,6 Hz, 0,2H), 4,10-4,33 (m, 0,4H), 4,92 (dd, J = 5,9, 7,8 Hz, 0,8H), 5,01 (t, J = 5,4 Hz, 0,8H),

30 5,06-5,13 (m, 0,2H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,2H), 6,62-6,70 (m, 1,6H), 6,92-7,20 (m, 1H), 7,47-7,80 (m, 4H).

(Ejemplo 39)

35 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](4-metilfenil)metanona (43)

[Fórmula 67]

imagen68

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 43 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 4-metilbenzoílo.

5 Compuesto 43 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,41-0,56 (m, 2H), 0,68-0,90 (m, 2H), 0,92-1,07 (m, 1H), 1,08-1,25 (m, 1H), 1,52-1,70 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,16-2,31 (m, 1H), 2,36 (s, 1,2H), 2,38 (s, 1,8H), 2,79-2,96 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 7,2, 13,5 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,9, 13,5 Hz, 1H), 3,24-3,45 (m, 3,2H), 3,45-3,51 (m, 0,4H), 3,75-3,85 (m, 1,2H), 3,89 (d, J = 12,7 Hz, 0,8H), 4,23 (dd, J = 6,9, 14,5 Hz, 0,4H), 4,28-4,36 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 5,3, 7,8 Hz, 0,4H), 4,88-4,96

10 (m, 0,6H), 5,05 (t, J = 5,3 Hz, 0,6H), 5,16 (t, J = 5,7 Hz, 0,4H), 6,60 (d, J = 2,6 Hz, 0,4H), 6,69 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,4H), 6,73-6,81 (m, 1,2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,22-7,43 (m, 4H).

(Ejemplo 40)

15 Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](3-metilfenil)metanona (44)

imagen69

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 44 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 3-metilbenzoílo. Compuesto 44 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,42-0,54 (m, 2H), 0,64-0,88 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,09-1,25 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 2H), 1,82-1,97 (m, 2H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,36 (s, 1,2H), 2,39 (s, 1,8H), 2,80-2,95

25 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 7,0, 13,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,3, 13,1 Hz, 1H), 3,25-3,52 (m, 3,6H), 3,73-3,90 (m, 1,6H), 4,22 (dd, J = 6,7, 14,5 Hz, 0,4H), 4,28-4,40 (m, 1,4H), 5,04 (t, J = 5,5 Hz, 0,6H), 5,16 (t, J = 5,5 Hz, 0,4H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 0,4H), 6,69 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,4H), 6,76 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,6H), 6,78 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,19-7,47 (m, 4H).

30 (Ejemplo 41)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il] [4-(trifluorometil)fenil]metanona (45)

35 [Fórmula 69]

imagen70

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 45 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo.

5 Compuesto 45 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,28-0,56 (m, 2H), 0,67-0,93 (m, 2H), 0,94-1,07 (m, 1H), 1,08-1,26 (m, 2H), 1,52-1,72 (m, 2H), 1,82-2,00 (m, 2H), 2,14-2,31 (m, 1H), 2,74-2,95 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,08-3,21 (m, 1H), 3,22-3,45 (m, 2,6H), 3,46-3,54 (m, 0,3H), 3,76 (dd, J = 6,1, 12,7 Hz, 0,7H), 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,20-4,40 (m, 1,7H), 4,88-4,97 (m, 0,7H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 5,17 (t, J = 6,3 Hz, 0,3H), 6,60 (s, 0,3H), 6,68 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,3H), 6,73-6,83 (m, 1,4H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 7,61-7,73

10 (m, 2H), 7,73-7,85 (m, 2H).

(Ejemplo 42)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b15 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](3,5-diclorofenil)metanona (46)

imagen71

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 46 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 3,5-diclorobenzoílo. Compuesto 46 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,04-0,17 (m, 2H), 0,45-0,60 (m, 2H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,05-1,18 (m, 0,2H), 1,20-1,37 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,3, 15,6 Hz, 0,8H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,98-2,21 (m, 2H), 2,222,35 (m, 1H), 2,50-2,72 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 1H), 3,01-3,14 (m, 2H), 3,45-3,75 (m, 1,8H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H),

25 4,08-4,32 (m, 0,4H), 4,88 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 0,8H), 4,99 (t, J = 5,4 Hz, 0,8H), 5,04-5,10 (m, 0,2H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,60 (dd, J = 2,9, 8,3 Hz, 0,2H), 6,63-6,68 (m, 1,6H), 6,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1,6H), 7,37 (t, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,41 (t, J = 2,0 Hz, 0,8H).

(Ejemplo 43)

30 Síntesis de (3-carbamoilfenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11coctahidro-3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (47)

[Fórmula 71]

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De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 49 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 2-fluorobenzoílo.

5 Compuesto 49 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,66-1,04 (m, 3,4H), 1,06-1,23 (m, 1,6H), 1,54-1,72 (m, 2H), 1,782,04 (m, 2H), 2,14-2,32 (m, 1H), 2,76-2,96 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,22-3,56 (m, 2,6H), 3,623,76 (m, 1,6H), 3,85 (d, J = 14,7 Hz, 0,4H), 4,16-4,38 (m, 2H), 4,98-5,11 (m, 1H), 5,19 (t, J = 5,6 Hz, 0,4H), 6,59 (d, J = 2,5 Hz, 0,4H), 6,68 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,4H), 6,72-6,83 (m, 1,2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz,

10 0,6H), 7,17-7,58 (m, 4H).

(Ejemplo 46)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-ciclopropilmetil-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b15 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](2-furil)metanona (50)

imagen74

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 50 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 2-furoílo. Compuesto 50 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,44-0,56 (m, 2H), 0,70-0,88 (m, 2H), 0,88-1,02 (m, 1H), 1,08-1,34 (m, 2H), 1,39 (dd, J = 7,1, 15,2 Hz, 0,4H), 1,53 (dd, J = 6,8, 15,2 Hz, 0,6H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,76-1,97 (m, 2H), 2,29 (dt, J = 5,1, 13,7 Hz, 1H), 2,82-2,96 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 7,0, 13,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz,

25 1H), 3,24-3,50 (m, 3H), 3,54 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 0,6H), 3,86 (d, J = 14,9 Hz, 0,4H), 4,18 (dd, J = 6,4, 14,9 Hz, 0,4H), 4,22-4,38 (m, 2,2H), 5,11 (t, J = 5,6 Hz, 0,4H), 5,16 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 0,4H), 5,21 (t, J = 5,2 Hz, 0,6H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 0,4H), 6,62 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 0,6H), 6,73-6,81 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,0 Hz, 0,4H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 0,6H).

30 (Ejemplo 47)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](2-naftil)metanona (51)

35 [Fórmula 75]

imagen75

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 51 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de 2-naftoílo.

5 Compuesto 51 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,42-0,55 (m, 2H), 0,67-0,90 (m, 2,4H), 0,98-1,20 (m, 2H), 1,24-1,35 (m, 0,6H), 1,56-1,71 (m, 2H), 1,81-2,05 (m, 2H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 7,2, 13,5 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,1, 12,9 Hz, 1H), 3,24-3,37 (m, 1,6H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 0,4H), 3,80-4,00 (m, 1,6H), 4,26-4,37 (m, 1,4H), 4,42-4,48 (m, 0,4H), 4,97 (dd, J = 4,9, 8,6 Hz, 0,6H), 5,05 (t, J = 5,3 Hz, 0,6H), 5,165,22 (m, 0,4H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), 6,63 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,4H), 6,77 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 0,6H), 6,80 (d, J

10 = 2,5 Hz, 0,6H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,48-7,61 (m, 3H), 7,87-8,05 (m, 4H).

(Ejemplo 48)

Síntesis de 1-[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b15 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]-2-feniletanona (52)

imagen76

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 52 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de fenilacetilo. Compuesto 52 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,68-0,98 (m, 3H), 1,00-1,20 (m, 1,4H), 1,20-1,36 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 7,2, 14,9 Hz, 1H), 1,57-1,72 (m, 2H), 1,74-1,94 (m, 1,6H), 2,15-2,31 (m, 1H), 2,88 (dt, J = 4,1, 13,1 Hz, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,09-3,21 (m, 1H), 3,24-3,50 (m, 2H), 3,61-3,83 (m, 3H), 3,94-4,06 (m,

25 1H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 0,6H), 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 0,4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 5,08 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 7,19-7,37 (m, 5H).

(Ejemplo 49)

30 Síntesis de (ciclopropil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (53)

[Fórmula 77]

imagen77

imagen78

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 55 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de bifenil-3-carbonilo.

5 Compuesto 55 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,01-0,17 (m, 2H), 0,42-0,60 (m, 2H), 0,68-0,83 (m, 0,2H), 0,85-1,05 (m, 1,8H), 1,12-1,33 (m, 1H), 1,33-1,95 (m, 4H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,43-2,70 (m, 2H), 2,72-2,90 (m, 1H), 2,97-3,15 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 1,8H), 3,84-3,94 (m, 1H), 4,22-4,31 (m, 0,4H), 4,40-5,20 (m, 1,6H), 5,08 (t, J = 5,4 Hz, 0,2H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,56 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,2H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,8H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,30-7,70 (m, 9H).

10

(Ejemplo 52)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-11-hidroxi-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (56)

15

imagen79

Usando el compuesto 5 como material de partida, se obtuvieron el compuesto del título 56 y el clorhidrato del mismo

20 de acuerdo con los métodos que se describen en los Ejemplos 4 y 33. Compuesto 56 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,00-0,20 (m, 2H), 0,42-0,65 (m, 2H), 0,70-1,35 (m, 2,75H), 1,39-1,52 (m, 1,5H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,79-2,23 (m, 2H), 2,24-2,27 (m, 1H), 2,45-2,75 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 2,5H), 3,82 (s, 0,75H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 2,25H), 4,20 (dd, J = 7,0, 15,0 Hz, 0,25H), 4,33-4,40 (m, 0,25H), 4,88-5,12 (m, 1,75H), 5,55 (s a, 0,25H), 5,70 (s a, 0,75H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 0,25H),

25 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 0,25H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 0,75H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 0,75H), 6,58-6,72 (m, 5H).

(Ejemplo 53)

Síntesis de (2E)-1-[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H30 6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]-3-fenilpropenona (57)

[Fórmula 81]

imagen80

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 57 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de cinamoílo.

5 Compuesto 57 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,43-0,54 (m, 2H), 0,71-0,98 (m, 3H), 1,18-1,24 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 6,9, 15,3 Hz, 0,5H), 1,53 (dd, J = 6,9, 15,3 Hz, 0,5H), 1,66 (dd, J = 3,9, 15,1 Hz, 1H), 1,76-1,98 (m, 2H), 2,22-2,36 (m, 1H), 2,84-2,98 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 6,9, 13,3 Hz, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,24-3,44 (m, 3H), 3,55 (dd, J = 4,9, 8,4 Hz, 0,5H), 3,84 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 4,02 (dd, J = 6,1, 14,7 Hz, 0,5H), 4,10 (d, J = 12,5 Hz, 0,5H), 4,18 (dd, J = 6,1, 12,5 Hz, 0,5H), 4,28-4,36 (m, 1H), 4,74-4,78 (m, 0,5H), 5,11 (t, J = 6,1 Hz, 0,5H), 5,18 (t, J = 5,3 Hz,

10 0,5H), 6,73-6,80 (m, 1,5H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 6,88 (d, J = 15,3 Hz, 0,5H), 6,94 (d, J = 15,3 Hz, 0,5H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,56-7,68 (m, 3H).

(Ejemplo 54)

15 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencenosulfonil-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-10-ol (58)

imagen81

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 58 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y cloruro de bencenosulfonilo. Compuesto 58 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,38-0,47 (m, 2H), 0,67-0,86 (m, 2H), 0,88-1,01 (m, 1H), 1,04-1,14 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,01-2,14 (m, 1H), 2,63-3,48 (m, 8H), 3,64 (dd, J = 5,9,

25 12,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,14-4,32 (m, 2H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,3, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,73 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 2H).

(Ejemplo 55)

30 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-10-ol (59)

[Fórmula 83]

imagen82

imagen83

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 13, se obtuvieron el compuesto del título 61 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 y fenilacetaldehido.

5 Compuesto 61 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,44-0,55 (m, 2H), 0,72-0,90 (m, 2H), 1,00-1,35 (m, 2H), 1,58-1,82 (m, 2H), 1,88-2,07 (m, 2H), 2,12-2,31 (m, 1H), 2,89 (dt, J = 3,5, 12,9 Hz, 1H), 2,96-3,15 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 4,9, 13,1 Hz, 1H), 3,25-3,37 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,45-3,65 (m, 2H), 3,65-4,02 (m, 1H), 4,25-4,42 (m, 2H), 5,12-5,30 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).

10 (Ejemplo 58)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-3-(difenilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-10-ol (62)

imagen84

En una atmósfera de nitrógeno, el compuesto 8 (20 mg, 0,054 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadieron a la solución clorodifenilmetano (19,0 µl, 0,16 mmol), carbonato potásico (35,6 mg, 0,27 mmol) y yoduro potásico

20 (0,90 mg, 0,005 mmol), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada, y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron. El producto en bruto obtenido se hizo reaccionar y se trató de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título 62 en forma de un aceite incoloro (7,2 mg, 25 %).

25 Compuesto 62 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,02-0,15 (m, 2H), 0,29-0,59 (m, 3H), 0,80-1,00 (m, 1H), 1,10-1,22 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 6,3, 14,6 Hz, 1H), 1,65-1,82 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,18-2,33 (m, 1H), 2,45-2,72 (m, 3H), 2,73-2,88 (m, 1H), 2,94-3,11 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 7,3, 11,2 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 6,54-6,61 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,3 Hz, 4H).

30

(Ejemplo de Referencia 6)

Síntesis de (5R,6S,6'R,9R,13S,14S)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6,6'-epoxi-14-hidroxi-6-metilmorfinano-6'carboxilato de etilo (63a) y (5R,6S,6'S,9R,13S,14S)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6,6'-epoxi-14-hidroxi-6

35 metilmorfinano-6'-carboxilato de etilo (63b)

imagen85

2H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-2-ona (65) [Fórmula 89]

imagen86

5 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo de Referencia 5, el compuesto del título 65 (46 %) se obtuvo usando el compuesto 64 que se preparó en el Ejemplo de Referencia 7 en lugar del compuesto 2b. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,00-0,10 (m, 2H), 0,34-0,47 (m, 2H), 0,66-0,81 (m, 2H), 0,98-1,16 (m, 2H), 1,19-1,29 (m, 1H), 1,47-1,60 (m, 1H), 1,63-1,77 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,22

10 3,42 (m, 3H), 4,21 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-7,37 (m, 5H).

(Ejemplo 59)

15 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-11-ol (66)

imagen87

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1, el compuesto del título 66 se obtuvo a partir del compuesto 65. Compuesto 66 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,02-0,18 (m, 2H), 0,41-0,70 (m, 3H), 0,90-1,00 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,56 (dd, J = 7,3, 15,1 Hz, 1H), 1,60-1,87 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,50-2,58

25 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 2,9, 11,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 5,9, 18,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 6,8, 10,7 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,90-4,94 (m, 1H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18-7,38 (m, 5H).

(Ejemplo 60)

30 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-11-ol (67)

[Fórmula 91]

imagen88

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 4, el compuesto del título 67 se obtuvo a partir del compuesto 66 (la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente usando ácido acético en lugar de etanol).

5 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,06-0,23 (m, 2H), 0,44-0,63 (m, 2H), 0,80-1,12 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,71-1,87 (m, 2H), 1,88-2,08 (m, 4H), 2,09-2,20 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,80-2,98 (m, 1H), 3,10 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 3,58-3,76 (m, 3H), 4,19 (s a, 1H), 5,05 (s a, 1H), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,3 Hz, 1H).

10 (Ejemplo 61)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-11-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (68)

imagen89

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33, se obtuvieron el compuesto del título 68 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 67 y cloruro de benzoílo.

20 Compuesto 68 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,01-0,18 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0,82-1,02 (m, 1H), 1,02-1,18 (m, 1H), 1,39-1,53 (m, 1H), 1,67 (dd, J = 6,8, 14,8 Hz, 0,8H), 1,72-2,01 (m, 3H), 2,03-2,16 (m, 1H), 2,202,38 (m, 1H), 2,42-2,73 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 6,4, 19,2 Hz, 1H), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,43-3,75 (m, 3H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz, 0,2H), 4,18-4,32 (m, 0,2H), 4,91 (t, J = 5,4 Hz, 0,8H), 5,00-5,09 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 0,2H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 6,82-6,94 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz,

25 0,4H), 7,25-7,29 (m, 0,2H), 7,36-7,54 (m, 4,2H), 7,79-7,84 (m, 0,2H), 8,68 (s a, 1H).

(Ejemplo 62)

Síntesis de (3-clorofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-11-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro30 3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (69)

[Fórmula 93]

imagen90

(Ejemplo de Referencia 10)

Síntesis de (5R,6R,7S,9R,13S,14R)-N-bencil-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-hidroxi-3-metoxi-6,14-etanomorfinano7-carboxamida (71)

[Fórmula 95]

imagen91

El compuesto 70 que se preparó en el Ejemplo de Referencia 9 (99,7 mg, 0,20 mmol) se disolvió en metanol (15 ml),

10 se añadió a la solución paladio al 10 %-carbón activado (21,3 mg, 0,020 mmol), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 24 horas en una atmósfera de hidrógeno (0,5 MPa). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró, y a continuación el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 71 en forma de un aceite incoloro (89,6 mg, 90 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,05-0,14 (m, 2H), 0,42-0,53 (m, 2H), 0,59-0,86 (m, 2H), 1,22-1,37 (m, 2H), 1,63-1,74

15 (m, 1H), 2,01-2,40 (m, 6H), 2,46-2,69 (m, 3H), 2,87 (ddd, J = 3,9, 11,4, 13,5 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,53 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 5H).

(Ejemplo de Referencia 11)

20 Síntesis de (1S,3aS,5aS,6R,11bS,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-3a,11-dihidroxi-10-metoxi-1,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-2H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-2-ona (72)

imagen92

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo de Referencia 5, el compuesto del título 72 (77 %) se obtuvo usando el compuesto 71 que se preparó en el Ejemplo de Referencia 10 en lugar del compuesto 2b. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 0,02-0,18 (m, 2H), 0,37-0,56 (m, 2H), 0,71-1,07 (m, 3H), 1,20-1,64 (m, 4H), 1,73 (dt, J

30 = 4,8, 12,6 Hz, 1H), 1,88-2,03 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,50-2,67 (m, 1H), 2,92 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,08-3,23 (m, 2H), 3,27-3,44 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,36 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 3H), 7,39 (d, J = 6,9 Hz, 2H).

(Ejemplo 63)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-11-ol (73)

imagen93

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1, se obtuvieron el compuesto del título 73 y el clorhidrato del mismo a partir del compuesto 72. Compuesto 73 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,03-0,14 (m, 2H), 0,40-0,50 (m, 2H), 0,66-0,86 (m, 2H),

10 1,08-1,15 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,49-1,75 (m, 3H), 1,84-2,05 (m, 2H), 2,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 3H), 3,01-3,15 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,63 (s a, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16-7,40 (m, 5H).

(Ejemplo 64)

15 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-11-fenoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (74)

imagen94

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2, el compuesto del título 74 se obtuvo a partir del compuesto 73. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,03-0,15 (m, 2H), 0,40-0,51 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,96-1,11 (m, 2H), 1,12-1,25

25 (m, 1H), 1,55-1,78 (m, 3H), 1,99 (dt, J = 3,4, 12,2 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 3,9, 11,2 Hz, 1H), 2,58-2,80 (m, 3H), 2,90-3,24 (m, 6H), 3,55-3,75 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,73-6,85 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,34 (m, 7H).

(Ejemplo 65)

30 Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (75)

[Fórmula 99] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 3, se obtuvieron el compuesto del título 75 y el clorhidrato del mismo a partir del compuesto 74.

imagen95

5 Compuesto 75 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,04-0,15 (m, 2H), 0,40-0,52 (m, 2H), 0,57-0,70 (m, 1H), 0,75-0,85 (m, 1H), 1,05-1,19 (m, 2H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,46-1,71 (m, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,81-3,05 (m, 4H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 2,9, 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18-7,34 (m,5H).

10

(Ejemplo 66)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (76)

15

imagen96

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 76 y el clorhidrato

20 del mismo a partir del compuesto 75. Compuesto 76 (base libre) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,05-0,18 (m, 2H), 0,42-0,54 (m, 2H), 0,67-0,86 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 1H), 1,13-1,17 (m, 1H), 1,36-1,51 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,95 (dt, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 2,06 (dt, J = 3,4, 12,4 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 13,2, 19,5 Hz, 2H), 2,54 (dd, J = 3,9, 11,2 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 3,9, 9,8 Hz, 1H), 2,79-2,96 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 13,2 Hz, 1H),

25 6,53 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,34 (m, 5H).

(Ejemplo 67)

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b30 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (77)

[Fórmula 101] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 4, el compuesto del título 77 se obtuvo a partir del compuesto 75.

imagen97

5 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,06-0,14 (m, 2H), 0,44-0,52 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H), 0,98-1,10 (m, 3H), 1,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,34-1,45 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,86-2,06 (m, 3H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,78-3,00 (m, 4H), 3,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 7,8, 11,2 Hz, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

10 (Ejemplo 68)

Síntesis de [(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-il](fenil)metanona (78)

imagen98

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, se obtuvieron el compuesto del título 78 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 77 y cloruro de benzoílo.

20 Compuesto 78 (base libre) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,05-0,17 (m, 2H), 0,40-0,53 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H), 0,87-1,30 (m, 3H), 1,42-1,85 (m, 2,35H), 1,87-2,15 (m, 2,35H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,77-3,10 (m, 3,65H), 3,11-3,22 (m, 1,35H), 3,30-3,39 (m, 1,35H), 3,53-3,73 (m, 1,65H), 4,12-4,23 (m, 0,65H), 4,68 (t, J = 6,3 Hz, 0,65H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 0,35H), 6,50 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,35H), 6,58 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,65H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 0,65H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 0,35H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 0,65H), 7,34-7,45 (m, 5H).

25

(Ejemplo 69)

Síntesis de (3-clorofenil)[(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro3H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-il]metanona (79)

30 [Fórmula 103]

imagen99

imagen100

imagen101

imagen102

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 58, se obtuvieron el compuesto del título 85 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 77 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo.

5 Compuesto 85 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,05-0,19 (m, 2H), 0,40-0,55 (m, 2H), 0,56-0,90 (m, 2H), 1,00-1,42 (m, 5H), 1,52-1,70 (m, 1,5H), 1,85-2,10 (m, 2H), 2,22-2,42 (m, 1,5H), 2,45-2,65 (m, 1,5H), 2,76-2,94 (m, 4H), 3,00-3,25 (m, 3H), 3,62-3,70 (m, 0,5H), 4,13 (c, J = 8,3 Hz, 0,5H), 4,21 (c, J = 8,3 Hz, 0,5H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H), 6,55 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,5H), 6,61 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,5H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,30-7,46 (m, 5H).

10

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 32, los compuestos de los Ejemplos 76 a 88 (las bases libres y los clorhidratos de los mismos) se obtuvieron usando el compuesto 77.

15 [Tabla 1]

Tabla 1

(Ejemplos 76 a 88)

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo76: 86 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2,3H), 0,85-1,00 (m, 0,7H), 1,05-1,20 (m, 1,3H), 1,50-1,60 (m, 1,7H), 1,651,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 0,3H), 1,90-2,00 (m, 0,7H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,75 (m, 8H), 4,10-4,25 (m, 1,3H), 4,68 (dd, J = 5,9, 8,8 Hz, 0,7H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,63

(dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,30-7,55 (m, 4H).

Ejemplo77: 87 imagen103 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-1,05 (m, 3H), 1,05-1,25 (m, 1H), 1,45-2,05 (m, 5H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,103,55 (m, 6H), 3,60-3,65 (m, 1,2H), 3,65-3,80 (m, 0,8H), 4,10-4,30 (m, 1,2H), 4,70-4,85 (m, 0,8H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,2H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,8H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 0,8 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 0,2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 7,38-7,50 (m, 4H).

Ejemplo78: 88 imagen104 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,05 (m, 2,6H), 1,05-1,20 (m, 1,4H), 1,45-2,00 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,70-2,83 (m, 1H), 2,83-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,103,60 (m, 7H), 3,60-3,80 (m, 1H), 4,00-4,30 (m, 1,3H), 4,65-4,80 (m, 0,7H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,64 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,15-7,55 (m, 4H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo79: 89 imagen105 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 0,8H), 1,05-1,25 (m, 1,4H), 1,50-2,00 (m, 5H), 2,002,20 (m, 1H), 2,70-2,86 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 5H), 3,60-3,70 (m, 1,3H), 3,70-3,80 (m, 0,7H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,704,80 (m, 0,7H), 4,80-5,10 (m, 0,3H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz,

0,3H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 8,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,78 (d, J -2,4 Hz, 0,7H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,15-7,35 (m, 2,8H), 7,40-7,75 (m, 1,2H).

Ejemplo80: 90 imagen106 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,85-1,00 (m, 1H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,70-2,96 (m, 2H), 2,963,08 (m, 1H), 3,08-3,70 (m, 8H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,8H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H).

[Tabla 2]

Tabla 2

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo81: 91 imagen107 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,05 (m, 2,4H), 1,05-1,25 (m, 1,6H), 1,45-2,00 (m, 5H), 2,00-2,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,103,60 (m, 6H), 3,60-3,85 (m, 1,8H), 4,10-4,35 (m, 1,2H), 4,50-4,70 (m, 0,8H), 4,70-4,80 (m, 0,2H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,64 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,2H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,8H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 0,2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 7,60-7,82 (m, 4H).

Ejemplo82: 92 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,05 (m, 2,6H), 1,05-1,25 (m, 1,4H), 1,45-2,00 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,65-3,10 (m, 3H), 3,10-3,60 (m, 6H), 3,60-3,80 (m, 1,7H), 4,054,30 (m, 1,3H), 4,50-4,65 (m, 0,7H), 4,70-4,80 (m, 0,3H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,64 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,78 (d,

J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1,4H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1,4H).

Ejemplo83: 93 imagen108 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,60-0,85 (m, 2,2H), 0,85-1,00 (m, 0,8H), 1,00-1,25 (m, 1H), 1,45-2,00 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,85-2,98 (m, 1H), 2,983,10 (m, 1H), 3,10-3,80 (m, 8H), 4,10-4,25 (m, 1,2H), 4,64-4,70 (m, 0,8H), 6,59 (s, 0,2H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 0,2H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 6,77 (s, 0,8H), 6,807,00 (m, 2H), 7,00-7,30 (m, 3H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo84: 94 imagen109 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2,3H), 0,90-1,08 (m, 0,7H), 1,08-1,25 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,70-1,85 (m, 1,3H), 1,85-2,00 (m, 0,7H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,70-2,96 (m, 2H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,60-3,85 (m, 1,7H), 4,10-4,30 (m, 1,3H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,63 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,85-8,00 (m, 2H).

Ejemplo85: 95 (Base libre, CDCl3) δ 0,02-0,13 (m, 2H), 0,38-0,51 (m, 2H), 0,70-0,84 (m, 1H), 0,99-1,17 (m, 3H), 1,38-1,63 (m, 1,2H), 1,74-1,95 (m, 3H), 1,97-2,09 (m, 0,8H), 2,20-2,37 (m, 2H), 2,432,58 (m, 1H), 2,67-3,43 (m, 7H), 3,48 (dd, J = 8,3, 11,2 Hz, 0,8H), 3,77-3,95 (m, 0,4H), 4,25-4,37 (m, 0,2H), 4,86-4,97 (m, 0,8H), 6,22-6,32 (m, 0,2H), 6,40

(dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,2H), 6,62 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,8H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 0,2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 0,8H), 7,30-7,61 (m, 4H), 7,75-7,97 (m, 3H).

[Tabla 3]

Tabla 3

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo 86: 96 imagen110 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,43-0,58 (m, 2H), 0,69-0,94 (m, 2,3H), 0,95-1,36 (m, 2H), 1,45-2,00 (m, 4,7H), 2,07-2,23 (m, 1H), 2,67-2,88 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 1,7H), 3,11-3,57 (m, 6,9H), 3,683,88 (m, 1,7H), 4,11-4,23 (m, 1H), 4,27-4,38 (m, 0,7H), 6,52-6,62 (m, 0,6H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 0,7H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 0,3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 7,45-7,62 (m, 3H), 7,85-8,05 (m, 4H).

Ejemplo87: 97 imagen111 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2,3H), 0,85-1,00 (m, 0,7H), 1,00-1,25 (m, 0,7H), 1,25-1,40 (m, 0,3H), 1,401,80 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 5,7H), 3,72 (d, J = 12,2 Hz, 0,3H), 4,10-4,22 (m, 2,3H), 4,28 (dd, J = 7,8, 12,2 Hz, 0,7H), 4,70-5,05 (m, 1H), 6,55 (s, 0,3H), 6,61 (s, 0,7H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,007,20 (m, 2H), 7,64 (s, 0,3H), 7,72 (s, 0,7H).

Ejemplo88: 98 imagen112 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,42-0,54 (m, 2H), 0,70-0,86 (m, 2H), 0,88-1,02 (m, 1H), 1,06-1,18 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 1,962,10 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H), 2,80-2,96 ( m, 2H), 2,97-3,55 (m, 7H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,84 (m, 1H), 8,34-8,44 (m, 1H), 8,82-8,96 (m, 1H), 9,00-9,14 (m, 1H).

(Ejemplo 89)

([1,1'-Bifenil]-2-il)[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il]metanona (100)

70

imagen113

Tabla 4

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo90: 101 imagen114 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,43-0,57 (m, 2H), 0,75-0,35 (m, 3H), 1,03-1,25 (m, 1H), 1,36-1,73 (m, 4H), 1,73-1,38 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,68-2,83 (m, 1H), 2,88-3,50 (m, 8H), 3,563,66 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 0,2H), 4,55-4,63 (m, 0,8H), 6,57-6,60 (m, 0,2H), 6,64-6,76 (m, 1,8H), 6,86-7,50 (m, 10H).

Ejemplo91: 102 imagen115 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,82 (m, 2H), 0,83-1,07 (m, 1H), 1,07-1,27 (m, 1H), 1,47-1,97 (m, 5H), 2,06-2,22 (m, 1H), 2,71-2,85 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 7,8, 13,2 Hz, 1H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,623,87 (m, 1,7H), 4,10-4,35 (m, 1,3H), 6,59-6,82 (m, 2H), 6,95-7,23 (m, 6H), 7,34-7,57 (m, 4H).

Ejemplo92: 103 imagen116 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,84 (m, 2H), 0,84-1,00 (m, 0,7H), 1,00-1,20 (m, 1,3H), 1,45-1,75 (m, 4H), 1,752,00 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,76-2,90 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,60-3,70 (m, 0,3H), 3,90-4,04 (m, 0,7H), 4,14-4,26 (m, 2H), 6,206,30 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,9 (s a, 1H).

Ejemplo93: 104 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,85-1,05 (m, 1,3H), 1,05-1,25 (m, 1,7H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,701,85 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1,3H), 2,90-3,10 (m, 2,7H), 3,10-3,60 (m, 5H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 0,3H), 3,90-4,00 (m, 1,7H), 4,10-4,30 (m, 1,7H), 4,65-4,75 (m, 0,3H), 6,606,70 (m, 0,6H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,79

(d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,65-7,75 (m, 0,3H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 0,7H), 8,03-8,10 (m, 0,3H), 8,20-8,30 (m, 0,7H), 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 0,3H), 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 0,7H).

Ejemplo94: 105 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 0,3H), 1,50-1,60 (m, 0,7H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 1,3H), 1,90-2,00 (m, 0,7H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,79 (d, J = 13,7 Hz, 0,7H), 4,00-4,15 (m, 1,3H), 4,17 (dd, J = 6,3, 13,7 Hz, 0,7H), 4,32 (dd, J = 8,3, 13,4 Hz, 0,3H), 6,606,66 (m, 0,6H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,82

(d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,69 (t, J = 7,3 Hz, 0,3H), 7,76 (t, J = 7,3 Hz, 0,7H), 7,80-7,96 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H).

[Tabla 5]

Tabla 5

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo95: 106 imagen117 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 2,7H), 1,10-1,75 (m, 5,3H), 1,75-2,00 (m, 1H), 2,00-2,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 1,7H), 3,10-3,60 (m, 8,3H), 3,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 7,8, 11,2 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 0,3H), 4,51 (t, J = 5,8 Hz, 0,7H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,05-7,15 (m,1H).

Ejemplo96: 107 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 3H), 1,05-1,70 (m, 10H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 2,88-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,103,18 (m, 1H), 3,18-3,60 (m, 4H), 3,89 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,15-4,20 (m, 2H), 4,50 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Ejemplo97: 108 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 2,7H), 1,00-1,75 (m, 5,6H), 1,75-2,00 (m, 0,7H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,402,65 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 6H), 3,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 0,3H), 4,30-4,45 (m, 0,7H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H).

Ejemplo98: 109 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,80-1,45 (m, 6H), 1,45-2,20 (m, 5H), 2,80-3,05 (m, 1,7H), 3,05-3,80 (m, 8,3H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,204,30 (m, 0,7H), 4,70-4,80 (m, 0,3H), 6,55-6,60 (m, 0,3H), 6,60-6,70 (m, 0,3H), 6,70-6,85 (m, 1,4H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,357,50 (m, 5H).

5 (Ejemplo 99) Síntesis de 1-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il]-2,2,2-trifluoroetanona (110) 10 [Fórmula 112]

imagen118

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 5, las reacciones y los tratamientos se llevaron a cabo usando el compuesto 77 y anhídrido trifluoroacético, y a continuación de acuerdo con el método que se describe en

el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 110 y el clorhidrato del mismo. Compuesto 110 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,45-0,58 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 3H), 1,10-1,35 (m, 2H), 1,45 (dd, J = 7,3, 15,1 Hz, 1H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,15-3,62 (m, 5,2H), 3,86 (d, J = 11,7 Hz, 0,8H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,18 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,48-4,60 (m,

5 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

(Ejemplo de Referencia 12)

Síntesis de (4R,6S,7R,12bS)-N-bencil-3-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidroxi-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahidro-4a,7-etano-4,1210 metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolina-6-carboxamida (111)

imagen119

15 Usando el compuesto 71 que se preparó en el Ejemplo de Referencia 10 (2,03 g, 4,11 mmol), se obtuvo el compuesto del título 111 (2 g, 100 %) de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6. Compuesto 111 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,05-0,20 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0,63-0,85 (m, 2H), 1,20-1,45 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,95 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,95 (s a, 1H), 4,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,42

20 (dd, J = 5,4, 14,6 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 5,4, 14,6 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 5H).

(Ejemplo de Referencia 13)

25 Síntesis de (4R,6S,7R,12bS)-N-bencil-3-(ciclopropilmetil)-7-hidroxi-9-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)oxi]-1,2,3,4,5,6,7,7aoctahidro-4a,7-etano-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolina-6-carboxamida (112)

imagen120

En una atmósfera de argón, se disolvió el compuesto 111 (2 g, 4,11 mmol) en DMF (40 ml), se añadieron a la

imagen121

imagen122

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo de Referencia 5, el compuesto del título 114 (79 mg, 80 %) se obtuvo usando el compuesto 113 (97 mg, 0,21 mmol).

5 Compuesto 100 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,05-0,15 (m, 2H), 0,40-0,55 (m, 2H), 0,75-1,05 (m, 3H), 1,20-1,80 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 2H), 4,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H).

10 (Ejemplo 100)

Síntesis de (1S,5aS,6R,11bS)-3-bencil-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-11-ol (115)

imagen123

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1, el compuesto del título 115 y el clorhidrato del mismo (19 mg, 100 %) se obtuvieron usando el compuesto 114 (17 mg, 0,037 mmol).

20 Compuesto 115 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,10-1,50 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 3H), 1,90-2,20 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 5H), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H).

25 (Ejemplo 101)

Síntesis de (1S,5aS,6R,11bS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-11-ol (116)

30 [Fórmula 118]

imagen124

imagen125

En una atmósfera de argón, el compuesto 81 (30 mg, 0,072 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadieron a la solución éster de ciclobutilmetilo de ácido tolueno-4-sulfónico (116 mg, 0,48 mmol), yoduro sódico (86 mg, 5 0,58 mmol) y carbonato potásico (100 mg, 0,29 mmol), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para dar un producto en bruto del compuesto del título

118.

10 (2) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclobutilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (119)

imagen126

15 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 119 y el clorhidrato del mismo (1,3 mg, 4 %) se obtuvieron usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 119 (clorhidrato) RMN 1 3OD, 400 MHz): δ 0,75-1,05 (m, 1,4H), 1,05-1,25 (m, 0,6H), 1,45-2,35 (m,

20 12H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,00-3,55 (m, 5,3H), 3,55-3,85 (m, 2,7H), 4,15-4,35 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 0,3H), 4,70-4,80 (m, 0,7H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,64 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,36-7,50 (m, 5H).

(Ejemplo 104)

25 [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(3-Fluoropropil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (123)

(1) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-10-[(t-butildimetilsilil)oxi]-14-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b30 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (120)

[Fórmula 122]

imagen127

imagen128

[Fórmula 127]

imagen129

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 104, (4), el compuesto del título 125 y el clorhidrato del

5 mismo (1,9 mg, 4 %) se obtuvieron usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 125 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,75-1,70 (m, 5H), 1,70-2,20 (m, 4H), 2,40-2,70 (m, 2,7H), 2,85-3,05 (m, 4,6H), 3,21 (t, J = 12,2 Hz, 0,7H), 3,45-3,75 (m, 3H), 4,05-4,35 (m, 1,3H), 4,81 (t, J = 12,2 Hz, 0,7H), 5,94 (tt, J = 4,8, 57 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,54 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,62 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz,

10 0,7H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,30-7,50 (m, 5H).

(Ejemplo 106)

[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2,2-Difluoro-2-feniletil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a15 metanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (131)

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (126)

imagen130

En una atmósfera de argón, el compuesto 77 (1 g, 2,74 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml), la solución se enfrió sobre hielo, y a continuación se añadieron carbonato potásico (768 mg, 5,49 mmol) y cloroformiato de 2,2,2

25 tricloroetilo (406 µl, 3,02 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo con cloroformo, y a continuación la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 126 (1,39 g, 94 %). Compuesto 126 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,05-0,20 (m, 2H), 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-0,92 (m, 2H),

30 1,10-1,20 (m, 2H), 1,35-1,60 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 3H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,50-3,63 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 4H), 4,28 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,2 Hz, 0,5H), 4,66 (d, J = 12,2 Hz, 0,5H), 4,78 (d, J = 12,2 Hz, 0,5H), 4,87 (d, J = 12,2 Hz, 0,5H), 6,64-6,72 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H).

35 (2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (127)

[Fórmula 129] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 71, el compuesto del título 127 (1,6 g, 75 %) se obtuvo en forma de un material amorfo de color amarillo pálido usando el compuesto 126 (2,39 g, 4,4 mmol) que se preparó en

imagen131

5 el apartado (1) mencionado anteriormente. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,70-0,90 (m, 1H), 1,30-1,60 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,00-3,30 (m, 5H), 3,50-3,85 (m, 4H), 3,78 (s, 1,5H), 3,80 (s, 1,5H), 4,25-4,40 (m, 1H), 4,57 (d, J = 12,0 Hz, 0,5H), 4,65 (d, J = 12,0 Hz, 0,5H), 4,79 (d, J = 12,0 Hz, 0,5H), 4,87 (d, J = 12,0 Hz, 0,5H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,736,85 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H).

10

(3) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(2,2-difluoro-2-fenilacetil)-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (128)

imagen132

En una atmósfera de argón, el compuesto 127 (30 mg, 0,062 mmol) se disolvió en DMF (1 ml), se añadieron a la

solución ácido 2,2-difluoro-2-fenilacético (16 mg, 0,093 mmol), diisopropiletilamina (32 µl, 0,19 mmol) y

hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)tetrametiluronio (47 mg, 0,12 mmol), y la mezcla se agitó a 20 temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con

hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre

sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título

128.

25 (4) Síntesis de 2,2-difluoro-1-[(1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-14-il]-2-feniletanona (129)

[Fórmula 131]

imagen133

imagen134

bromobenceno (9 µl, 0,09 mmol) y t-butóxido sódico (11 mg, 0,12 mmol), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo (5 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite, y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título 133.

(2) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-10-hidroxi-14-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (134)

[Fórmula 136]

imagen135

10 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 104, (4), el compuesto del título 134 y el clorhidrato del mismo (3,0 mg, 22 %) se obtuvieron usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 134 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,80-1,25 (m, 2H), 1,40-1,90 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 1H),

15 2,60-2,80 (m, 1H), 3,00-3,50 (m, 6,3H), 3,60-3,80 (m, 1,7H), 4,10-4,35 (m, 1,7H), 4,70-5,00 (m, 0,3H), 6,55-6,60 (m, 0,6H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,05-7,30 (m, 5H), 7,30-7,50 (m, 5H).

(Ejemplos 109 a 115)

20 Usando el compuesto 81 que se preparó en el Ejemplo 71, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 109 a 115 (las base libres y los clorhidratos de los mismos) de acuerdo con los métodos mencionados en las Tablas 6 y 7.

[Tabla 6] 25

Tabla 6

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo109: 135 imagen136 (Base libre, CDCl3) δ 0,80-1,45 (m, 6H), 1,45-2,20 (m, 5H), 2,803,05 (m, 1,7H), 3,05-3,80 (m, 8,3H), 3,954,10 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 0,7H), 4,70-4,80 (m, 0,3H), 8,55-8,60 (m, 0,3H), 8,80-8,70 (m, 0,3H), 8,70-6,85 (m, 1,4H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,35-7,50 (m, 5H). a

Ejemplo110: 136 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,80-1,05 (m, 1,7H), 1,10-1,25 (m, 0,3H), 1,45-1,85 (m, 3,3H), 1,85-1,95 (m, 0,7H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,123,22 (m, 3H), 3,22-3,40 (m, 2,3H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 0,7H), 3,80-4,05 (m, 3H), 4,20-4,30 (m, 0,7H), 4,78-4,79 (m, 0,3H), 6,57 (d, J = c

2,0 Hz, 0,3H), 6,65 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 0,3H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 0,7H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 7,38-7,50 (m, 5H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo111: 137 (Base libre, CD3OD) δ 0,75-1,30 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,43-1,60 (m, 2H), 1,62-1,82 (m, 1H), 1,902,05 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,85-3,20 (m, 5H), 3,60 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,65-3,73 (m, 0,6H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,14-4,24 (m, 0,8H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 0,6H), 8,47 (d, J = b

2,4 Hz, 0,4H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,4H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,6H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 8,98 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 7,34-7,46 (m, 5H).

Ejemplo112: 138 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,70-1,39 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,621,83 (m, 1H), 1,84-2,00 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,22-2,39 (m, 2H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 1H), 2,86-3,18 (m, 5H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,643,72 (m, 0,6H), 4,13-4,24 (m, 0,8H), 4,68 (t, J = 6,5 Hz, 0,6H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), c

6,50 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,4H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 0,6H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,34-7,46 (m, 5H).

[Tabla 7]

Tabla 7

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 113: 139 imagen137 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,75-1,05 (m, 1,3H), 1,05-1,25 (m, 0,7H), 1,50-1,80 (m, 3,7H), 1,80-1,90 (m, 0,3H), 1,90 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,70-3,00 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,25-3,50 (m, 3H), 3,60-3,85 (m, 4H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,204,30 (m, 1H), 5,39 (s a, 2H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,84 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 0,3H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 0,7H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 0,3H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 0,7H), 7,36-7,50 (m, 5H). c

Ejemplo 114: 140 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,75-1,10 (m, 1,3H), 1,10-1,25 (m, 0,7H), 1,45-2,00 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,802,98 (m, 2H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,10-3,80 (m, 10H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 0,7H), 4,70-4,30 (m, 0,3H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,84 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, a

0,3H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,25-7,50 (m, 10H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 115: 141 imagen138 (Base libre, CDCl3) δ 0,75-1,20 (m, 3H), 1,40-1,95 (m, 3H), 1,952,20 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 4H), 2,80-3,15 (m, 5H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,10-4,35 (m, 1H), 4,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,53 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,81 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,7H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 6,90-7,00 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 5H). c

Métodos de síntesis mencionados en las Tablas Método a: métodos descritos en los Ejemplos 13 y 6 Método b: método descrito en el Ejemplo 107

5 Método c: método descrito en el Ejemplo 8, 10 o 11.

(Ejemplo 116)

Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-10-hidroxi-14-((R)-2-hidroxipropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a10 epoxinafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (142)

[Fórmula 137]

imagen139

15 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 107, se obtuvieron el compuesto del título 142 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 11. Compuesto 142 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,70-0,85 (m, 0,3H), 0,92-1,10 (m, 0,7H), 1,20-1,23 (m, 0,6H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 1,7H), 1,80-1,96 (m, 1,7H), 2,24-2,39 (m, 1H), 2,89-3,05 (m, 2H), 3,103,20 (m, 1H), 3,25-3,52 (m, 5H), 3,73-3,89 (m, 1,7H), 4,13-4,26 (m, 2H), 4,37-4,42 (m, 0,3H), 5,04 (t, J = 5,4 Hz,

20 0,7H), 5,16 (t, J = 5,9 Hz, 0,3H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,75-6,82 (m, 1,4H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,41-7,52 (m, 5H).

(Ejemplo 117)

25 Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-((S)-2-fluoropropil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5aepoxinafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](fenil)metanona (143)

[Fórmula 138] En una atmósfera de argón, el compuesto 142 (41 mg, 0,089 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml), la solución se enfrió a -78 ºC, y a continuación se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (23 µl, 0,13 mmol), y la

imagen140

5 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo con cloroformo, y a continuación la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 143 en forma de un material amorfo de color blanco (27,1 mg, 66 %). Compuesto 143 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,70-1,30 (m, 1,3H), 1,45 (dd, J = 6,3, 23,9 Hz, 3H),

10 1,56-1,70 (m, 1,7H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,90-3,06 (m, 1H), 3,18-3,65 (m, 7H), 3,73-3,90 (m, 1,4H), 4,15-4,25 (m, 1,3H), 4,35-4,45 (m, 0,3H), 4,86-4,96 (m, 0,3H), 5,03 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 5,12-5,25 (m, 0,7H), 5,275,38 (m, 0,3H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,3H), 6,75-6,84 (m, 1,4H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,41-7,51 (m, 5H).

15 (Ejemplos 118 y 119)

Usando el compuesto 8, se obtuvieron los compuestos de Ejemplos 118 y 119 (las base libres y los clorhidratos de los mismos) de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 74.

20 [Tabla 8]

Tabla 8

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo118: 144 imagen141 (Base libre, CDCl3) δ 0,62-1,36 (m, 2,2H), 1,43-1,58 (m, 0,8H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,02 (dt, J = 5,1, 12,6 Hz, 1H), 2,17-2,42 (m, 1H), 2,482,62 (m, 1H), 2,72-3,13 (m, 4H), 3,14 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 6,0, 12,6 Hz, 0,8H), 3,87 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,15-4,29 (m, 0,4H), 4,43-4,79 (m, 2H), 4,89-5,08 (m, 1,8H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,2H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 0,8H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 6,86-6,94 (m, 0,2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 7,28-7,55 (m, 5H).

Ejemplo119: 145 imagen142 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,67-1,20 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,05-2,37 (m, 2H), 2,86-3,02 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 5,2H), 3,73-3,90 (m, 2H), 4,03-4,17 (m, 1H), 4,19-4,27 (m, 0,4H), 4,36-4,42 (m, 0,4H), 4,48-4,72 (m, 2H), 5,00-5,06 (m, 0,6H), 5,12-5,18 (m, 0,4H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 0,4H), 6,74-6,82 (m, 1,2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 7,41-7,53 (m, 5H).

(Ejemplo 120)

[(1S,5aS,6R,11bR)-10-Hidroxi-14-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol3(2H,3aH,11cH)-il](piridin-2-il)metanona (150)

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-t-butoxicarbonil-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)

1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (146)

imagen143

5 En una atmósfera de argón, el compuesto 127 (60 mg, 0,123 mmol) que se preparó en el Ejemplo 106, (2) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadieron a la solución trietilamina (51 µl, 0,35 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (42 µl, 0,19 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico

10 acuoso saturado, agua, y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 146 (72 mg, 100 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,70-0,95 (m, 1H), 1,08-1,50 (m, 13H), 1,60-1,86 (m, 2H), 2,45-2,57 (m, 1H), 2,58-2,83 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 4,5H), 3,90-4,00 (m, 0,5H), 4,26-4,37 (m, 1,5H), 4,50

15 4,90 (m, 2,5H), 6,65-6,76 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 1H).

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-14-carboxilato de t-butilo (147)

20 [Fórmula 140]

imagen144

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 106, (4), el compuesto del título 147 (49 mg, 100 %) se obtuvo en forma de un material amorfo de color amarillo pálido usando el compuesto 146 (72 mg, 0,12 mmol) que se

25 preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,82-0,98 (m, 1H), 1,02-1,12 (m, 1H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,32-1,60 (m, 11H), 1,65-1,80 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,84-3,04 (m, 4H), 3,10-3,90 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,15-4,40 (m, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H).

30 (3) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-3-picolinoil-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-14-carboxilato de t-butilo (148)

[Fórmula 141] En una atmósfera de argón, el compuesto 147 (80 mg, 0,19 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), se añadieron a la solución ácido piridina-2-carboxílico (28 mg, 0,23 mmol), diisopropiletilamina (97 µl, 0,57 mmol) y hexafluorofosfato

imagen145

5 de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (108 mg, 0,29 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 148 en forma de un material amorfo de color blanco (70 mg, 72 %).

10

(4) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol3(2H,3aH,11cH)-il](piridin-2-il)metanona (149)

[Fórmula 142]

imagen146

En una atmósfera de argón, el compuesto 148 (70 mg, 0,136 mmol) se disolvió en diclorometano (0,70 ml), se añadió a la solución ácido trifluoroacético (0,70 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con

20 hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para dar un producto en bruto del compuesto del título 149.

(5) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-10-hidroxi-14-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piridin-2-il)metanona (150)

25 [Fórmula 143]

imagen147

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 8, el compuesto del título 150 y el clorhidrato del mismo (5 mg, 14 %) se obtuvieron usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (4) mencionado anteriormente. Compuesto 150 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,80-1,10 (m, 0,7H), 1,10-1,30 (m, 0,3H), 1,40-2,00 (m,

5 5H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,70-3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 0,9H), 2,96 (s, 2,1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,60-3,85 (m, 1,3H), 3,85-4,05 (m, 1,4H), 4,15-4,30 (m, 0,3H), 6,64 (s, 0,3), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 6,78 (s, 0,7H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 7,55-8,05 (m, 2H), 8,10 (t, J = 7,3 Hz, 0,3H), 8,30 (t, J = 7,3 Hz, 0,7H), 8,62 (s, 0,3H), 8,75 (s, 0,7H).

10 (Ejemplo 121)

[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-Fluoroetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piridin-2-il)metanona (152)

15 (1) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-fluoroetil)-10-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piridin-2-il)metanona (151)

imagen148

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 104, (3), se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título 151 usando el compuesto 149 (36 mg, 0,087 mmol) y éster de 2-fluoroetilo de ácido tolueno-4-sulfónico (57 mg, 0,26 mmol).

25 (2) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(2-fluoroetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piridin-2-il)metanona (152)

imagen149

30 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 152 y el clorhidrato del mismo (2,1 mg, 5 %) se obtuvieron usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 152 (base libre) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,75-1,10 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 1H),

35 2,85-3,00 (m, 2H), 3,15-3,58 (m, 5H), 3,58-3,85 (m, 3H), 3,85-4,10 (m, 2,6H), 4,10-4,35 (m, 0,4H), 4,90-5,10 (m, 2H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), 6,67 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 0,4H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 0,6H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 7,45-7,90 (m, 2H), 7,90-8,20 (m, 1H), 8,50-8,75 (m, 1H).

(Ejemplo 122)

Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N-fenil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (153)

imagen150

En una atmósfera de argón, el compuesto 77 (30 mg, 0,082 mmol) se disolvió en cloroformo (3 ml), se añadieron a la solución trietilamina (23 µl, 0,16 mmol) e isocianato de fenilo (17,8 µl, 0,16 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la

10 mezcla se extrajo con cloroformo, y a continuación la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró. Usando el producto en bruto obtenido, se obtuvieron el compuesto del título 153 (39,9 mg, 100 %) y el clorhidrato del mismo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6. Compuesto 153 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,13-0,22 (m, 2H), 0,47-0,56 (m, 2H), 0,82-0,98 (m, 2H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,35-2,53 (m, 2H),

15 2,60-2,75 (m, 1H), 2,93-3,20 (m, 4H), 3,25-3,45 (m, 3H), 3,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

(Ejemplo 123)

20 (1S,5aS,6R,11bR)-N-Bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N-isopropil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (155)

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-N-bencil-14-(ciclopropilmetil)-N-isopropil-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H25 6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (154)

imagen151

30 En una atmósfera de argón, el compuesto 77 (25 mg, 0,069 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadieron a la solución trietilamina (29 µl, 0,21 mmol) y yoduro de 1-[bencil(isopropil)carbamoil]-3-metil-1H-imidazol-3-io (29 mg, 0,076 mmol; sintetizado mediante el método que se describe en Tetrahedron 2005, 61, 7153), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con agua y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación

35 se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título 154.

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-N-bencil-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N-isopropil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (155)

40 [Fórmula 148] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 155 y el clorhidrato del mismo (10 mg, 26 %) usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente.

imagen152

5 Compuesto 155 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,65-1,00 (m, 4H), 1,05-1,60 (m, 10H), 1,60-1,80 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,07-3,25 (m, 3H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,56 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,22 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,35-4,50 (m, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).

10 (Ejemplo 124)

(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N,N-dimetil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a

metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (157)

15 (1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-N,N-dimetil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (156)

imagen153

20 En una atmósfera de argón, el compuesto 77 (25 mg, 0,069 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadió a la solución trietilamina (29 µl, 0,21 mmol), y cloruro de dimetilcarbamoílo (11 mg, 0,10 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para

25 obtener un producto en bruto del compuesto del título 156.

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N,N-dimetil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (157)

30 [Fórmula 150] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 157 y el clorhidrato del mismo (17 mg, 54 %) usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente.

imagen154

5 Compuesto 157 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,65 (m, 2H), 0,65-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,40-1,75 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,98-3,10 (m, 3H), 3,10-3,26 (m, 3H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,45-4,60 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

10 (Ejemplo 125)

Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (158)

imagen155

En una atmósfera de argón, se disolvió carbonildiimidazol (61 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadieron a la solución trietilamina (69 µl, 0,49 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (19 µl, 0,25 mmol), y la mezcla se agitó a 20 temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió a esta mezcla de reacción una solución del compuesto 77 (30 mg, 0,082 mmol) y trietilamina (34 µl, 0,25 mmol) en THF (3 ml), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. Usando el producto en bruto obtenido, se obtuvo el compuesto del título 158 (59 mg, 100 %) de acuerdo con el método que se describe en el

25 Ejemplo 6. Compuesto 158 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,45-0,56 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,27-1,45 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,15-3,30 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,65-3,93 (m, 3H), 4,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25-4,37 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

30

(Ejemplos 126 a 137)

Usando el compuesto 77 que se preparó en el Ejemplo 67, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 126 a 137 (las base libres y los clorhidratos de los mismos) de acuerdo con los métodos mencionados en las Tablas 9 y 10. 35 [Tabla 9]

Tabla 9

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo126: 159 imagen156 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,54-0,80 (m, 2H), 0,68-0,92 (m, 3H), 1,09-1,20 (m, 7H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,501,75 (m, 3H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,803,95 (m, 1H), 4,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,254,40 (m, 1H), 6,65-8,75 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H). e

Ejemplo127: 160 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,56 (m, 4H), 0,60-0,70 (m, 2H), 0,70-0,96 (m, 3H), 1,08-1,22 (m, 1H), 1,281,44 (m, 1H), 1,48-1,70 (m, 3H), 1,79-1,92 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,46-2,59 (m, 1H), 2,71-2,88 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 7,3, 13,7 Hz, 1H), 3,10-3,60 f

(m, 7H), 3,82-3,75 (m, 1H), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,24-4,37 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Ejemplo128: 161 imagen157 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,94 (m, 3H), 1,07-1,20 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,471,71 (m, 5H), 1,78-2,02 (m, 3H), 2,07-2,30 (m, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,87-2,98 (m, 1 H), 3,02 (dd, J = 7,3, 13,6 Hz, 1H), 3,103,52 (m, 7H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,25-4,30 (m, 1H), 8,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H). f

Ejemplo 129: 162 imagen158 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,44-0,58 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 3H), 1,28-1,40 (m, 7H), 1,48-1,62 (m, 4H), 1,701,90 (m, 5H), 2,08-2,22 (m, 1H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,10-3,23 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 3H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,14 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,26-4,36 (m, 1H), 8,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H). e

Ejemplo130: 163 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,80 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 3H), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,451,70 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,15 e

(d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,24-4,41 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,167,30 (m, 5H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 131: 164 imagen159 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,95-1,40 (m, 15H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,723,26 (m, 6H), 3,26-3,95 (m, 7H), 4,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 8,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H). g

[Tabla 10]

Tabla 10

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo132: 165 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,85-1,00 (m, 1H), 1,00-1,20 (m, 2H), 1,351,55 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 3H), 3,25-3,55 (m, 2H), 3,84 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,8, f

10,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 4,50-4,65 (m, 3H), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 10H).

Ejemplo133: 166 imagen160 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 1H), 0,60-0,70 (m, 1H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,101,35 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 2H), 3,14-3,40 (m, 5H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,703,95 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H). f

Ejemplo134: 167 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,451,70 (m, 9H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,70-2,84 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 3H), 3,10-3,26 (m, 5H), 3,26-3,50 (m, 4H), 3,61 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 8,3, f

10,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,454,55 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Ejemplo135: 168 imagen161 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,95-1,25 (m, 3H), 1,40-1,90 (m, 12H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,852,95 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 3H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H). f

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo136: 169 imagen162 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,95-1,25 (m, 3H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,801,90 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,10-3,26 (m, 5H), 3,26-3,50 (m, 4H), 3,58-3,74 (m, 5H), 3,80 (dd, J = 8,9, 11,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,50-4,57 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H). f

Ejemplo137: 170 imagen163 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,95-1,25 (m, 3H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,801,90 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,65 (m, 10H), 3,76 (dd, J = 8,9, 11,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H). f

Métodos de síntesis mencionados en las Tablas Método e: método descrito en el Ejemplo 122 Método f: método descrito en el Ejemplo 123

5 Método g: método descrito en el Ejemplo 124.

(Ejemplo 138)

[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,210 e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piperazin-1-il)metanona (173)

(1) Síntesis de 4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil]piperazina-1-carboxilato de t-butilo (171)

15 [Fórmula 152]

imagen164

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123, (1), se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título 171 usando el compuesto 77 (90 mg, 0,25 mmol) y yoduro de 1-[4-t-butoxicarbonilpiperazina-1-carbonil]-320 metil-1H-imidazol-3-io (209 mg, 0,49 mmol).

(2) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piperazin-1-il)metanona (172)

25 [Fórmula 153] En una atmósfera de argón, el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente se disolvió en diclorometano (1,5 ml), se añadió a la solución ácido trifluoroacético (1,5 ml), y la mezcla se agitó a

imagen165

5 temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título 172.

10 (3) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](piperazin-1-il)metanona (173)

imagen166

15 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 173 y el clorhidrato del mismo (10 mg, 19 %) se obtuvieron usando el producto en bruto (48 mg, 0,1 mmol) que se preparó en el apartado (2) mencionado anteriormente. Compuesto 173 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,65 (m, 2H), 0,65-0,90 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 1H),

20 1,10-1,30 (m, 2H), 1,40-1,75 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,10-3,70 (m, 14H), 3,70-3,90 (m, 1H), 4,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

(Ejemplo 139)

25 1-[4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil]piperazin-1-il]etanona (175)

(1) Síntesis de 1-[4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b30 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil]piperazin-1-il]etanona (174)

[Fórmula 155] En una atmósfera de argón, el compuesto 172 (50 mg, 0,11 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml), la solución se enfrió sobre hielo, y a continuación se añadieron trietilamina (73 µl, 0,53 mmol) y cloruro de acetilo (22 µl,

imagen167

5 0,32 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título 174.

10 (2) Síntesis de 1-[4-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil]piperazin-1-il]etanona (175)

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15 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, el compuesto del título 175 y el clorhidrato del mismo (4,5 mg, 8 %) se obtuvieron usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 175 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,45-0,65 (m, 2H), 0,65-0,90 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 1H),

20 1,10-1,25 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,10-3,50 (m, 9H), 3,50-3,70 (m, 5H), 3,81 (dd, J = 8,9, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

(Ejemplo 140)

25 [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](4-metilpiperazin-1-il)metanona (177)

(1) Síntesis de [(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a30 metanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il](4-metilpiperazin-1-il)metanona (176)

[Fórmula 157]

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imagen171

En una atmósfera de argón, se disolvieron el compuesto 77 (200 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (140 µl, 0,82 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió a la solución carbonildiimidazol (140 mg, 0,82 mmol), y la mezcla se agitó a

5 temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo cuatro veces con cloroformo, y a continuación las fases orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 180 (252 mg, 100 %).

10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,04-0,17 (m, 2H), 0,41-0,56 (m, 2H), 0,74-0,86 (m, 1H), 0,92-1,06 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,29-1,42 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,693,82 (m, 4H), 3,90-4,12 (m, 1H), 4,54-4,80 (m, 1H), 6,60-6,74 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,938,03 (m, 1H).

15

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-N-(2-metoxietil)-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (181)

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En una atmósfera de argón, el compuesto 180 (30 mg, 0,065 mmol) que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se añadió a la solución yoduro de metilo (244 µl, 3,92 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró, a continuación el

25 residuo se disolvió en THF (1 ml), se añadió a la solución 2-metoxietilamina (17 µl, 0,20 mmol), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo, y a continuación las fases orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 181 (27 mg, 88 %).

30 RMN 1H (CDCl3

(3) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b35 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (182)

[Fórmula 163] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 182 y el clorhidrato del mismo (7 mg, 26 %) usando el compuesto 181 (26,7 mg, 0,057 mmol) que se preparó en el apartado (2)

imagen173

5 mencionado anteriormente. Compuesto 182 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,44-0,57 (m, 2H), 0,70-0,93 (m, 3H), 1,07-1,22 (m, 1H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,46-1,71 (m, 3H), 1,79-1,91 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,91-3,08 (m, 2H), 3,10-3,81 (m, 12H), 4,15 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,26-4,37 (m, 1H), 6,65-6,77 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

10 (Ejemplo 143)

(1S,5aS,6R,11bR)-10-Hidroxi-14-(2-hidroxietil)-N-isopropil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (187)

15 (1) Síntesis de [1S,5aS,6R,11bR]-14-(2-hidroxietil)-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (183)

imagen174

20 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 104, (3), se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título 183 usando el compuesto 127 (60 mg, 0,123 mmol) y 2-bromoetanol (13 µl, 0,185 mmol).

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-[2-[(t-butildimetilsilil)oxi]etil]-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b25 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (184)

[Fórmula 165]

imagen175

imagen176

En una atmósfera de argón, a una solución del producto en bruto que se preparó en el apartado (3) mencionado anteriormente en cloroformo (1 ml) se añadieron trietilamina (48 µl, 0,35 mmol) e isocianato de isopropilo (17 µl, 5 0,17 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo con cloroformo, y a continuación la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título 186.

(5) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-10-hidroxi-14-(2-hidroxietil)-N-isopropil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b10 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (187)

imagen177

15 En una atmósfera de argón, a una solución del producto en bruto que se preparó en el apartado (4) mencionado anteriormente en THF (1 ml) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,0 mol/l, 140 µl, 0,14 mmol) con refrigeración en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución salina saturada, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró. A continuación, usando el producto en bruto obtenido, se obtuvieron el

20 compuesto del título 187 y el clorhidrato del mismo (3,8 mg, 27 %) de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6. Compuesto 187 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,80-0,94 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 3H), 3,71 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 3,80-4,00 (m, 4H), 4,25-4,35 (m, 1H),

25 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

(Ejemplo 144)

(1S,5aS,6R,11bR)-10-Hidroxi-14-((R)-2-hidroxipropil)-N-isopropil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)30 1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxamida (190)

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-((R)-2-hidroxipropil)-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (188)

35 [Fórmula 169]

imagen178

imagen179

imagen180

En una atmósfera de argón, el producto en bruto (5,4 mg, 0,011 mmol) que se preparó en el apartado (2) mencionado anteriormente se disolvió en THF (1 ml), agua (1 ml), y metanol (0,1 ml), se añadió a la solución 5 hidróxido potásico (60 mg, 1,07 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se hizo ácida por adición de ácido clorhídrico 1 M, y a continuación se neutralizó por adición de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo, y a continuación las fases orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar

10 el compuesto del título 193 y el clorhidrato del mismo (4,0 mg, 71 %). Compuesto 193 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,42-0,55 (m, 2H), 0,68-0,87 (m, 3H), 1,07-1,19 (m, 1H), 1,25-1,67 (m, 10H), 1,75-1,90 (m, 1H), 2,06-2,22 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,11-3,66 (m, 8H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,08-4,12 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 1H).

15 (Ejemplo 146)

Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (194)

imagen181

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 194 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 126.

25 Compuesto 194 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,43-0,55 (m, 2H), 0,66-0,96 (m, 3H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,86-3,09 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4,3H), 3,40-3,70 (m, 2,4H), 3,75-3,95 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,46-4,60 (m, 0,3H), 4,62-4,94 (m, 2H), 6,60-6,80 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 1H).

30 (Ejemplos 147 y 148)

De acuerdo con los métodos que se describen en el Ejemplo 106, (1) y el Ejemplo 6, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 147 y 148 (bases libres y los clorhidratos de los mismos).

35 [Tabla 11]

Tabla 11

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo 147: 195 imagen182 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,46-0,56 (m, 2H), 0,70-1,05 (m, 3H), 1,10-120 (m, 1H), 1,40-1,80 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,18-3,42 (m, 5H), 3,43-3,65 (m, 1,5H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 0,5H), 3,83-3,30 (m, 0,5H), 3,954,05 (m, 0,5H), 4,14-4,23 (m, 1H), 4,27-4,35 (m, 0,5H), 4,45-4,50 (m, 0,5H), 6,68-6,78 (m, 2H), 7,027,14 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H).

Ejemplo148: 196 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,802,00 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 3H), 3,40-3,70 (m, 3H), 3,70-3,95 (m, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,204,30 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H).

(Ejemplo 149)

5 (1S,5aS,6R,11bR)-0-Hidroxi-14-metil-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol3(2H)-carboxilato de fenilo (199)

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-t-butoxicarbonil-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de fenilo (197)

10 [Fórmula 176]

imagen183

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 106, (1), el compuesto del título 197 (81 mg, 79 %) se 15 obtuvo usando el compuesto 147 (80 mg, 0,19 mmol) y fenilo cloroformiato (36 µl, 0,29 mmol).

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2e]indol-3(2H)-carboxilato de fenilo (198)

20 [Fórmula 177]

imagen184

imagen185

imagen186

Tabla 12

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo152: 205 imagen187 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,53 (m, 1H), 0,54-0,62 (m, 1H), 0,700,85 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 1H), 1,28-1,45 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,77-2,00 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,74-2,33 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 7,3, 13,2 Hz, 2H), 3,23-3,43 (m, 6H), 3,523,86 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 2H), 4,24-4,34 (m, 2H), 8,72-6,77 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H). h

Ejemplo153: 206 imagen188 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 1,101,25 (m, 1H), 1,25-1,45 (m, 1H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,72-2,90 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,203,85 (m, 9H), 4,00-4,25 (m, 3H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H). h

Ejemplo154: 207 imagen189 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00120 (m, 1H), 1,20-1,40 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,80-2,20 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,203,75 (m, 11H), 4,00-4,20 (m, 3H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H). h

Ejemplo155: 208 imagen190 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,65 (m, 2H), 0,65-0,90 (m, 2H), 1,101,50 (m, 6H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,60-2,85 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 3,70-3,95 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H). h

Ejemplo156: 209 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 3H), 1,001,30 (m, 1H), 1,40-1,85 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,00-2,30 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,70 (m, 7H), 3,703,80 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H). i

Ejemplo 157: 210 imagen191 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,852,00 (m, 18H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,72-2,90 (m, 1H), 2,90-3,55 (m, 10H), 3,55-3,75 (m, 1H), 3,95-4,25 (m, 3H), 6,60-6,80 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H). h

[Tabla 13]

Tabla 13

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 158: 211 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,65-0,85 (m, 2H), 0,85-1,00 (m, 1H), 1,00-1,20 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,60-3,80 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,90-5,20 (m, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 5H). i

Ejemplo159: 212 imagen192 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,00-1,40 (m, 2H), 1,40-2,00 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 3H), 3,20-3,50 (m, 6H), 4,00-4,20 (m, 2H), 5,00-5,20 (m, 1H), 8,80-6,80 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,407,70 (m, 5H). i

Ejemplo 160: 213 imagen193 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,80 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 5H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,75 (m, 9H), 3,75-4,40 (m, 3H), 6,70-6,76 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48-7,66 (m, 5H). h

Ejemplo161: 214 (Base libre, CD3OD ) δ 0,10-0,20 (m, 2H), 0,43-0,58 (m, 3H), 0,75-0,93 (m, 1H), 1,05-1,30 (m, 2H), 1,35-1,58 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 1H), 2,30-2,52 (m, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,75-3,06 (m, 5H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,44-6,54 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,26 (m, 6H), 7,36-7,48 (m, 4H). i

Ejemplo 162: 215 imagen194 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,42-0,58 (m, 2H), 0,68-0,85 (m, 2H), 1,18-1,88 (m, 7H), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,63-2,81 (m, 1H), 2,85-3,09 (m, 2H), 3,09-3,52 (m, 7,6H), 3,64 (d, J = 6,3 Hz, 0,7H), 3,76 (dd, J = 8,8, 12,2 Hz, 0,7H), 3,89-4,06 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 0,7H), 4,58 (t, J = 6,8 Hz, 0,3H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 6,686,68 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,19-7,53 (m, 9H). h

Síntesis de los métodos mencionados en las Tablas Método h: método descrito en el Ejemplo 151 5 Método i: método descrito en el Ejemplo 58

(Ejemplo 163)

(1S,5aS,6R,11bR)-14-Metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a10 metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (219)

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-10-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c"octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-14-carboxilato de t-butilo (216)

15 [Fórmula 184]

imagen195

imagen196

imagen197

imagen198

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 223 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 222.

5 Compuesto 223 (base libre) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,05-0,14 (m, 2H), 0,42-0,53 (m, 2H), 0,76-0,90 (m, 2H), 1,08-1,28 (m, 2H), 1,37-1,72 (m, 3H), 1,93-2,07 (m, 2H), 2,17-2,37 (m, 8H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,96-3,14 (m, 3H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 7,8 Hz, 11,7 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 5,7, 8,3 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 2,9, 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

10 (Ejemplo 167)

(1S,5aS,6R,11bR)-3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b

(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (225)

15 (1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (224)

imagen199

20 En una atmósfera de argón, a una solución del compuesto 77 (30 mg, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron 2-cloro-1H-benzoimidazol (25 mg, 0,16 mmol), diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmol) y yoduro de cobre(l) (1 mg, 1 μmol), y la mezcla se agitó a 120 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con cloroformo, y se lavó con solución salina saturada. La fase

25 orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto del título 224 (30 mg, 76 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,09-0,19 (m, 2H), 0,45-0,53 (m, 2H), 0,78-0,94 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,90-2,13 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 3H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 2,9, 7,8 Hz,

30 1H), 7,02 (dd, J = 3,4,5,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H).

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (225)

35 [Fórmula 193]

imagen200

Tabla 14

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo169: 227 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 3H), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,501,70 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), k

6,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H).

Ejemplo170: 228 imagen201 Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 2H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,702,00 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,20-3,70 (m, 6H), 3,90-4,30 (m, 4H), 6,606,70 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,60 (m, 4H). k

Ejemplo171: 229 imagen202 Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 4H), 1,00-1,30 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1,701,90 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,15-3,70 (m, 6H), 3,70-3,90 (m, 1H), 4,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H). k

Ejemplo172: 230 Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 3H), 1,00-1,40 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 3H), 1,801,90 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,15-3,80 (m, 8H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,756,90 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H). k

Ejemplo173: 231 Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,401,55 (m, 1H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,80-1,80 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,854,00 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6,3 Hz, 1H), m

4,25-4,40 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,957,10 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,54-7,80 (m, 1H), 7,847,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 2H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 174: 232 Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,05-1,25 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,802,05 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,18-3,70 (m, 8H), 4,00-4,12 (m, 1H), 4,12-4,30 (m, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 8,80-6,65 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 2,9, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50-7,75 (m, 4H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H). m

[Tabla 15]

Tabla 15

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo175: 233 imagen203 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 4H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 5H), 3,65 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 7,8, 10,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,107,20 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60-7,75 (m, 4H). k

Ejemplo176: 234 imagen204 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-1,05 (m, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 5H), 3,62 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,70-3,85 (m, 1H), 4,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 8,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 5,4, 9,2 Hz, 1H), 7,85-8,00 (m, 2H). k

Ejemplo177: 235 imagen205 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,25 (m, 2H), 1,25-1,50 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,78 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,50-4,60 (m, k

1H), 8,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,4, 7,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo178: 236 imagen206 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 3H), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,15-3,55 (m, 5H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,45-4,60 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55-7,83 (m, 1H). m

Ejemplo179: 237 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,80 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 8H), 3,80 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,19 (d, J = m

6,3 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,9 Hz, 1 H).

[Tabla 16]

Tabla 16

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 180: 238 imagen207 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 6H), 3,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 7,8, 11,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97-8,05 (m, 2H). k

Ejemplo181: 239 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,55 (m, 1H), 0,55-0,68 (m, 1H), 0,68-0,90 (m, 2H), 0,95-1,15 (m, 1H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,25-1,45 (m, 1H), 1,50-1,75 (m, 3H), 1,85-2,05 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,15-3,68 (m, 7H), 3,82 m

(d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78-6,95 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s a, 1H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo182: 240 imagen208 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,25 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,30-4,00 (m, 1H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,407,50 (m, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 3,10-8,20 (m, 1H). m

Ejemplo183: 241 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,00-3,60 (m, 8H), 3,81 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), m

4,21 (d, J = 5,9, Hz, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H).

Ejemplo184: 242 imagen209 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,85-0,90 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,50-1,85 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,87 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,22 (d, J = 5,9, Hz, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H). m

Ejemplo 185: 243 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,65 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,15-3,80 (m, 7H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,70-5,00 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, m

1H), 6,80-8,90 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 1H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99-8,10 (m, 1H), 8,258,45 (m, 1H).

[Tabla 17]

Tabla 17

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 186: 244 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,55 (m, 2H), 0,60-0,30 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 1H), 1,10-1,30 (m, 1H), 1,40-1,85 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,15-3,80 (m, 7H), 3,84 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00-4,15 (m, 1H), n

4,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 8,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,55 (s a, 2H).

Ejemplo187: 245 imagen210 (Base libre, CDCl3) δ 0,05-0,15 (m, 2H), 0,42-0,53 (m, 2H), 0,75-0,93 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,88-2,11 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,80-2,96 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 3H), 3,42 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 7,8, 11,2 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 5,9, 7,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (s a, 2H). n

Ejemplo188: 246 imagen211 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,85-1,05 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 7,8, 11,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,54 (s a, 2H). n

Ejemplo189: 247 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,44-0,61 (m, 2H), 0,69-0,88 (m, 2H), 0,89-1,05 (m, 1H), 1,10-1,14 (m, 1H), 1,45 (dd, J = 7,3, 14,6 Hz, 1H), 1,54-1,75 (m, 3H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 3,00-3,48 (m, 8H), 3,30 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,00 n

(dd, J = 7,3, 11,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,62-4,70 (m, 1H), 8,70-8,32 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 2H).

Ejemplo190: 248 imagen212 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,56 (m, 2H), 0,70-0,97 (m, 3H), 1,09-1,22 (m, 1H), 1,45-1,68 (m, 4H), 1,31-1,93 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 2H), 3,18-3,42 (m, 5H), 3,49 (dd, J = 6,3, 19,5 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,64-4,72 (m, 1H), 8,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). n

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo191: 249 imagen213 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,56 (m, 2H), 0,70-0,97 (m, 3H), 1,07-1,21 (m, 1H), 1,44-1,68 (m, 4H), 1,82-1,93 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,74-2,90 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,18-3,42 (m, 5H), 3,49 (dd, J = 6,3, 19,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 7,8, 12,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H). n

[Tabla 18]

Tabla 18

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo192: 250 imagen214 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,48-0,58 (m, 2H), 0,73-0,86 (m, 2H), 0,85-1,02 (m, 1H), 1,09-2,00 (m, 1H), 1,48-1,70 (m, 4H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 1H), 2,77-2,90 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,18-3,55 (m, 6H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,3, 11,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,70-4,90 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 3,4 Hz, 1H). n

Ejemplo 193: 251 imagen215 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,62 (m, 2H), 0,70-0,88 (m, 2H), 0,92-1,09 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 6,8, 15,1 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,152,30 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 7,8, 13,2 Hz, 1H), 3,15-3,53 (m, 7H), 3,88 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 7,8, 12,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,70-5,00 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H). n

Ejemplo194: 252 imagen216 (Base libre, CDCl3) δ 0,03-0,17 (m, 2H), 0,35-0,55 (m, 2H), 0,75-0,93 (m, 2H), 1,12-1,27 (m, 5H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,88-2,14 (m, 2H), 2,23-2,37 (m, 2H), 2,42 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53-2,83 (m, 1H), 2,76-2,94 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 3H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,89 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 7,8, 11,7 Hz, 1H), 4,814,70 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s a, 2H). n

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo 195: 253 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,48-0,60 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 3H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,72-2,88 (m, 1H), 2,38-2,99 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 2H), 3,20-3,70 (m, 5H), n

3,78-3,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,95-4,08 (m, 1H), 4,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,41 (s a, 2H).

Ejemplo196: 254 imagen217 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,83 (m, 2H), 0,91-1,05 (m, 1H), 1,10-1,22 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,52-1,71 (m, 3H), 1,83-2,02 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,10-3,70 (m, 6H), 3,81 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (s a, 2H). n

[Tabla 19]

Tabla 19

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo197: 255 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,62 (m, 2H), 0,68-0,88 (m, 2H), 0,88-1,07 (m, 4H), 1,12-1,24 (m, 1H), 1,301,52 (m, 5H), 1,55-1,75 (m, 5H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,22 (dt, J = 4,9, 14,1 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,75-2,88 (m, 1H), 3,04-3,56 (m, 8H), 3,83 (d, J = 11,7 Hz, n

1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,44 (s a, 2H).

Ejemplo198: 256 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,64 (m, 2H), 0,69-0,88 (m, 2H), 0,94-1,12 (m, 1H), 1,12-1,25 (m, 1H), 1,271,40 (m, 0,4H), 1,54-1,76 (m, 3,6H), 1,852,03 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,15-3,56 (m, 7,6H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 0,6H), 3,374,03 (m, 2,8H), 4,07 (s, 1,2H), 4,20-4,26 n

(m, 1,4 H), 4,46-4,54 (m, 0,4H), 6,37-6,45 (m, 1H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 3,9, 8,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,8 Hz, 0,4H), 3,01 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H).

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo199: 257 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,351,50 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 1H), 3,13-3,55 (m, 7H), 3,84 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 7,8, 11,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), m

4,60-4,70 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,32 (s a, 1H).

Ejemplo200: 258 imagen218 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 1H), 1,10-1,22 (m, 1H), 1,231,40 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 1H), 2,12-2,30 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 1H), 3,00-3,18 (m, 2H), 3,20-3,52 (m, 5H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 8,3, 11,2 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H). m

Métodos de síntesis mencionados en las Tablas Método k: métodos descritos en los Ejemplos 26 y 6 Método m: método descrito en el Ejemplo 164

5 Método n: métodos descritos en los Ejemplos 165 y 166.

(Ejemplo 201)

(1S,5aS,6R,11bR)-3-(2-Aminofenil)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a10 metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (260)

(1) Síntesis de 2-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il]anilina (259)

15 [Fórmula 195]

imagen219

El compuesto 230 (120 mg, 0,25 mmol) que se preparó en el Ejemplo 172 se disolvió en etanol (2 ml) y agua (0,5 ml), se añadieron a la solución cinc (480 mg) y cloruro de calcio (19 mg, 0,17 mmol), y la mezcla se agitó a 20 90 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con agua y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título

259.

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-3-(2-aminofenil)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (260)

[Fórmula 196]

imagen220

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 260 y el clorhidrato

10 del mismo (10 mg, 44 %) usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 260 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,60 (m, 2H), 0,70-1,00 (m, 3H), 1,10-1,40 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,70-2,88 (m, 1H), 2,88-3,00 (m, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,20-3,55 (m, 6H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,17 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35

15 7,40 (m, 1H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H).

(Ejemplo 202)

(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-3-[2-(dimetilamino)fenil]-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)20 1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (262)

(1) Síntesis de 2-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3(2H,3aH,11cH)-il]-N,N-dimetilanilina (261)

imagen221

A una solución del compuesto 259 (50 mg, 0,11 mmol) que se preparó en el Ejemplo 201, (1) en metanol (1 ml) se añadieron cloruro de cinc (7 mg, 0,06 mmol) y formaldehído acuoso (37 %, 37 µl, 0,5 mmol), y la mezcla se agitó a

30 0 ºC durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción cianoborohidruro sódico (8 mg, 0,13 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto del compuesto del título 261.

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-3-[2-(dimetilamino)fenil]-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6, 11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (262)

imagen222

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 262 y el clorhidrato del mismo (12 mg, 36 %) usando el compuesto 261 (30 mg, 0,06 mmol) que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente.

10 Compuesto 262 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,40-0,65 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 1H), 2,94-3,12 (m, 2H), 3,12-3,55 (m, 5H), 3,26 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,21 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H).

15

(Ejemplos 203 y 204)

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 201, se obtuvieron los compuestos de Ejemplos 203 y 204 (bases libres y los clorhidratos de los mismos).

20 [Tabla 20]

Tabla 20

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo203: 263 imagen223 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,40-0,65 (m, 2H), 0,70-0,95 (m, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,003,18 (m, 2H), 3,20-3,43 (m, 5H), 3,43-3,80 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

Ejemplo204: 264 imagen224 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,60 (m, 2H), 0,70-0,85 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,742,86 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 6H), 3,63 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 7,8, 10,7 Hz, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 5,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 2,0, 7,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H).

25 (Ejemplo 205) 2-[(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-10-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2

imagen225

imagen226

imagen227

imagen228

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 106, (3), se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título 271 usando el compuesto 268 (18 mg, 0,04 mmol) que se preparó en el Ejemplo 206, (1) y ácido 1metilciclopropanocarboxílico (6 mg, 0,07 mmol).

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-10-metoxi-14-[(1-metilciclopropil)metil]2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (272)

imagen229

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 106, (5), se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título 272 usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente.

(3) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-14-[(1-metilciclopropil)metil]-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (273)

imagen230

De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 273 y el clorhidrato del mismo (12 mg, 56 %) usando el producto en bruto que se preparó en el apartado (2) mencionado anteriormente. Compuesto 273 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,50-0,60 (m, 1H), 0,60-0,75 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 1H),

25 0,90-1,10 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,48 (s a,

imagen231

Usando el compuesto 268 que se preparó en el Ejemplo 206, (1), se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 210 a 221 (base libres y los clorhidratos de los mismos) de acuerdo con los métodos que se mencionan en las Tablas 21 y 22.

[Tabla 21]

Tabla 21

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo210: 276 (Base libre, CDCl3) δ 0,80-0,97 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,101,60 (m, 6H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,41-2,60 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 1H), 3,01-3,18 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,42-3,68 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,00-4,30 (m, 1H), 4,56-4,67 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H). o

Ejemplo211: 277 (Base libre, CDCl3) δ 0,74-0,92 (m, 1H), 0,97-1,08 (m, 1H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,35-1,78 (m, 5H), 1,882,10 (m, 2H), 2,25 (s a, 6H), 2,45-2,64 (m, 3H), 2,87-3,14 (m, 5H), 3,34 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 7,3, 11,7 Hz, 1H), 4,54-4,62 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H). o

Ejemplo212: 278 imagen232 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,92-1,08 (m, 1H), 1,37-1,57 (m, 2H), 1,57-1,75 (m, 3H), 1,78-1,96 (m, 2H), 2,172,33 (m, 2H), 2,46 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,73-2,85 (m, 1H), 3,15-3,58 (m, 9H), 3,86 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 6,73-6,82 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H). o

Ejemplo213: 279 imagen233 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,93-1,10 (m, 1H), 1,39-1,53 (m, 1H), 1,56-1,74 (m, 4H), 1,75-1,98 (m, 2H), 2,122,21 (m, 2H), 2,46 (s a, 3H), 2,51 (s a, 3H), 2,83-2,98 (m, 1H), 3,10-3,55 (m, 8H), 3,63 (dd, J = 7,3, 13,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,95-4,13 (m, 2H), 6,72-6,82 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H). o

Ejemplo214: 280 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,90-1,10 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1,80-2,10 (m, 6H), 2,102,30 (m, 3H), 2,45 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,203,50 (m, 6H), 3,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00-4,15 (m, 1H), 8,72-6,80 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H). q

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo215: 281 imagen234 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,95-1,10 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,152,30 (m, 1H), 2,46 (s a, 3H), 2,53 (s a, 3H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,203,65 (m, 9H), 3,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 6,72-6,80 (m, 3H), 7,107,24 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H). o

[Tabla 22]

Tabla 22

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo216: 282 imagen235 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,95-1,10 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,152,30 (m, 1H), 2,46 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,94-3,00 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,203,70 (m, 10H), 3,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 3,4, 5,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H). q

Ejemplo217: 283 (Base libre, CDCl3) δ 0,70-0,95 (m, 2H), 0,95-1,15 (m, 1H), 1,20-1,55 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,25 (s a, 6H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,70-3,15 (m, 8H), 3,62 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 7,3, 11,7 Hz, 1H), 4,57-4,65 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 2,9, 8,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,387,54 (m, 5H). o

Ejemplo218: 284 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,95-1,10 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,152,30 (m, 1H), 2,46 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,183,56 (m, 8H), 3,80-4,00 (m, 3H), 4,06 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H). q

Ejemplo 219: 285 imagen236 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,92-1,08 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,45 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,35-3,00 (m, 1H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,15-3,60 (m, 8H), 3,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H). p

Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H Método sintético

Ejemplo220: 286 imagen237 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,92-1,08 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,52-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,29-2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,95-3,55 (m, 9H), 3,87 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,80-5,00 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,72-6,89 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H). p

Ejemplo221: 287 imagen238 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,95-1,10 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,152,30 (m, 1H), 2,46 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,88-3,00 (m, 1H), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,203,95 (m, 9H), 4,07 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,90-5,10 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H). q

Métodos de síntesis mencionados en las Tablas Método o: método descrito en el Ejemplo 106 Método p: método descrito en el Ejemplo 107

5 Método q: método descrito en el Ejemplo 11 o el Ejemplo 103.

(Ejemplo 222)

Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c10 octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (288)

imagen239

15 De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 165, se obtuvieron el compuesto del título 288 (297 mg, 61 %) y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 8 (487 mg, 1,03 mmol). Compuesto 288 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,46-0,60 (m, 2H), 0,73-0,90 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 1H), 1,10-1,24 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,78-2,00 (m, 2H), 2,35 (dt, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 2,49 (s a, 3H), 2,54 (s a, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 7,3, 13,7 Hz, 1H), 3,17-3,41 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,65

20 3,69 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 5,4, 13,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,965,05 (m, 1H), 5,27-5,34 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

(Ejemplo 223)

25 Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-10-ol (289)

[Fórmula 211] De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 6, se obtuvieron el compuesto del título 289 y el clorhidrato del mismo (14,5 mg, 94 %) usando el compuesto 288 (15,8 mg, 0,03 mmol) que se preparó en el Ejemplo 222.

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5 Compuesto 289 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,44-0,60 (m, 2H), 0,70-0,92 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 1H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,76-2,00 (m, 2H), 2,33 (dd, J = 5,9, 12,1 Hz, 1H), 2,49 (s a, 3H), 2,53 (s a, 3H), 2,87-2,99 (m, 1H), 3,01-3,11 (m, 1H), 3,17-3,50 (m, 4H), 3,54-3,62 (m, 1H), 4,02 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,08-4,19 (m, 1H), 4,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,96-5,03 (m, 1H), 5,24-5,34 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H).

10

(Ejemplo 224)

(1S,5aS,6R,11bS)-14-(Ciclopropilmetil)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-11-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b(iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (293)

15

(1) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bS)-14-(ciclopropilmetil)-11-metoxi-3a,4,5,6,7,11c-hexahidro-1H-6,11b-(iminoetano)1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3(2H)-carboxilato de t-butilo (290)

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En una atmósfera de argón, a una solución del compuesto 116 (100 mg, 0,29 mmol) que se preparó en el Ejemplo 101 en diclorometano (3 ml) se añadieron trietilamina (162 µl, 1,20 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (167 µl, 0,73 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 acetato de etilo, y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. En una atmósfera de argón, a una solución del producto en bruto obtenido en DMF (3 ml) se añadieron yoduro de metilo (54 µl, 0,87 mmol) y carbonato potásico (200 mg, 1,45 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua, y solución salina

30 saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 290 (134 mg, 100 %).

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bS)-14-(ciclopropilmetil)-11-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b35 (iminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (291)

[Fórmula 213]

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Número de compuesto: Fórmula estructural RMN 1H

Ejemplo230: 300 imagen246 (Clorhidrato, CD3OD) δ 0,45-0,64 (m, 2H), 0,70-0,93 (m, 3H), 1,10-1,50 (m, 3H), 1,52-1,70 (m, 3H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,26 (ddd, J = 5,4, 8,8, 13,7 Hz, 1H), 2,44 (s a, 3H), 2,52 (s a, 3H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 7,8, 13,2 Hz, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,60 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,92-4,18 (m 1H), 4,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 4H).

(Ejemplo 231)

(1S,5aS,6R,11bR)-14-(Ciclopropilmetil)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b5 (iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (302)

(1) Síntesis de trifluorometanosulfonato de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol-10-ilo (301)

10 [Fórmula 221]

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De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 227, (1), se obtuvo el compuesto del título 301 usando el compuesto 289 que se preparó en el Ejemplo 223.

(2) Síntesis de (1S,5aS,6R,11bR)-14-(ciclopropilmetil)-3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(iminoetano)-1,5a-epoxinafto[1,2-e]indol (302)

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De acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 227, (2), se obtuvieron el compuesto del título 302 y el clorhidrato del mismo usando el compuesto 301 que se preparó en el apartado (1) mencionado anteriormente. Compuesto 302 (clorhidrato) RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 0,48-0,62 (m, 2H), 0,72-0,95 (m, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H),

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Compuesto 1): Receptor δ Receptor μ Receptor κ

Valor de CE50 (nM): Emax (%) Valor de CE50 (nM) Emax (%) Valor de CE50 (nM) Emax (%)

Compuesto 12 (Ejemplo 8): < 1 94 > 1 103 > 10 96

Compuesto 27 (Ejemplo 23): < 10 95 > 50 34 N.C. (33)

Compuesto 31 (Ejemplo 27): < 10 46 N.C. (14)a > 1 23

Compuesto 50 (Ejemplo 46): < 1 82 N.C. (5,4)a N.C. (12)a

Compuesto 57 (Ejemplo 53): < 10 63 N.C. (3,0)a N.C. (25)a

Compuesto 58 (Ejemplo 54): < 10 66 > 1 54 N.C. (19)a

Compuesto 68 (Ejemplo 61): < 10 90 > 100 56 > 100 99

Compuesto 78 (Ejemplo 68): < 1 83 N.C. (4,7)a N.C. (5,5)a

Compuesto 79 (Ejemplo 69): < 1 75 N.C. (8,8)a N.C. (9,6)a

Compuesto 83 (Ejemplo 73): < 1 99 N.C. (7,9)a N.C. (2.1)a

Compuesto 84 (Ejemplo 74): < 10 99 N.C. (20)a N.C. (5,9)a

[Tabla 25]

Compuesto 1): Receptor δ Receptor μ Receptor κ

Compuesto 155 (Ejemplo 123): < 1 91 N.C. (3,0)a > 1 47

Compuesto 159 (Ejemplo 126): < 1 76 N.C. (2,8)a < 1 37

Compuesto 167 (Ejemplo 134): < 1 96 N.C. (4,6)a > 1 22

Compuesto 195 (Ejemplo 147): < 10 92 N.C. (5,6)a > 1 27

Compuesto 196 (Ejemplo 148): < 10 67 N.C. (7,6)a > 1 12

Compuesto 221 (Ejemplo 164): < 1 90 > 1 30 > 1 42

Compuesto 222 (Ejemplo 165): < 10 105 > 100 52 N.C. (43)a

Compuesto 241 (Ejemplo 183): < 10 81 N.C. (11)a > 1 33

Compuesto 242 (Ejemplo 184): < 50 68 N.C. (9,2)a > 10 47

Compuesto 283 (Ejemplo 217): < 50 91 > 500 101 N.C. (11)a

Compuesto 1): Receptor δ Receptor μ Receptor κ

Compuesto 285 (Ejemplo 219): < 10 81 > 10 48 > 100 78

Compuesto 293 (Ejemplo 225): < 10 91 > 50 17 > 50 51

[Tabla 26]

Compuesto 1): Receptor δ Receptor μ Receptor κ

Compuesto 298 (Ejemplo 228): < 10 102 > 50 16 > 100 32

Compuesto 300 (Ejemplo 230): < 50 105 > 100 26 > 500 39

Compuesto 306 (Ejemplo 234): < 10 84 N.C. (2,8)a N.C. (9,5)a

Compuesto 308 (Ejemplo 235): < 10 94 N.C. (2,5)a > 100 38

Compuesto 311 (Ejemplo 237): < 50 82 > 100 18 > 500 16

Compuesto 334 (Ejemplo 248): < 1 87 N.C. (2,9)a > 1 39

Compuesto 329 (Ejemplo 246): < 1 76 N.C. (0,9)a > 10 14

1): se usó clorhidrato. N.C.: dado que la reacción no alcanzó el máximo incluso para la concentración máxima (10 μM), no se calculó el valor de CE50.

a: dado que la reacción no alcanzó el máximo incluso para la concentración máxima, la tasa de respuesta para la concentración máxima se mostró como un valor de referencia.

Como se muestra en las Tablas 24 y 26, se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen fuertes 5 actividades de agonista frente al receptor opioide δ.

(Ejemplo 263)

(1) Actividad analgésica (método de vueltas superhelicoidales de ácido acético)

10 Se usaron ratones macho ICR como grupos que consistieron cada uno en ocho ratones. Veinte minutos después de la administración subcutánea de un compuesto de ensayo (3 mg/kg), se administró por vía intraperitoneal una solución acuosa al 0,6% de ácido acético (0,1 ml/10 g de peso corporal), y a partir del punto de 5 minutos después de la administración, se contó el número de vueltas superhelicoidales observado durante 20 minutos. La actividad

15 analgésica se evaluó basándose en la tasa de inhibición de vueltas superhelicoidales (% de inhibición) del grupo de administración de compuesto de ensayo con respecto al número de vueltas superhelicoidales del grupo de administración de disolvente.

(2) Resultados

20 Los resultados se muestran en la Tabla 27.

[Tabla 27]

Compuesto 1): Actividades inhibidoras frente a vueltas superhelicoidales 2)

Compuesto 78 (Ejemplo 68): +

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Claims

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