ES2240377T3 - Procedimiento de sintesis de cloroformiatos alifaticos, cicloalifaticos o aralifaticos. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de síntesis de cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos, sustituidos o no, por reacción del alcohol correspondiente con fosgeno, difosgeno y/o trifosgeno, caracterizado porque la reacción se efectúa bajo una presión comprendida entre 35.103 Pa y 75.103 Pa y a una temperatura comprendida entre -10º C y +20º C.

Description

Procedimiento de síntesis de cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos, sustituidos o no.

Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento de síntesis mejorada de estos cloroformiatos por fosgenación de los alcoholes correspondientes.

Los cloroformiatos son unos intermedios de síntesis muy útiles en la industria farmacéutica, cosmética y alimentaria.

Se citará en particular el cloroformiato de bencilo, una de las materias primas para la síntesis del ácido z-aspártico, compuesto que entra en la fabricación del aspartamo.

Otro cloroformiato muy importante es el cloroformiato de mentilo, compuesto utilizado por su sabor mentolado. Se encuentra de nuevo como intermedio de síntesis en la industria del tabaco y en la industria farmacéutica.

El experto en la materia conoce ya unos procedimientos de síntesis de cloroformiato, a partir de fosgeno y del alcohol correspondiente. El problema que se encuentra cuando tiene lugar dicha síntesis es la producción de ácido clorhídrico que conduce a la formación de productos secundarios.

Una primera solución de este problema es añadir una base, como una amina terciaria, al medio de reacción. Se ha descrito así en un artículo del Journal of Organic Chemistry de 1993 (vol. 58 nº 8, 2186-2195) una síntesis de cloroformiato de mentilo: la reacción del mentol y del fosgeno se efectúa en tolueno, en presencia de quinoleina.

Otro artículo del Journal of Organic Chemistry de 1998 (vol. 63, 3265-3250) describe una síntesis del cloroformiato de mentilo a partir de fosgeno y de mentol que hace intervenir también una base, la piridina. Los inconvenientes ligados a dichas síntesis son no solamente el coste suplementario debido a la utilización de una base, sino también la obligación de eliminar el clorhidrato de la amina formada, en particular por filtración directa o por lavado con agua de la fase orgánica. Resulta de ello un procedimiento más largo y más oneroso.

Se han propuesto otras vías de síntesis que no hacen intervenir base. Así, la patente US 3 419 543 divulga un procedimiento de síntesis del cloroformiato de mentilo, sin base, a partir de fosgeno y de una solución de mentol en ciclopentano. En la reacción así descrita, los constituyentes son introducidos a -75ºC. Esta temperatura muy baja es un inconveniente puesto que es difícil de obtener industrialmente, puesto que esto necesita un equipo particular y muy costoso.

Otra vía de síntesis ha sido entonces propuesta, a una temperatura superior y que no hace intervenir base. Un artículo aparecido en el volumen 54 del Tetrahedron en 1998 (Tetrahedron 54 (1998) 10537-10534) divulga dicha síntesis: el fosgeno reacciona a -10ºC con el mentol, en tolueno. Se obtiene cloroformiato de mentilo con un rendimiento de 82% solamente.

Además, estos procedimientos, a presión atmosférica y sin base, presentan una cinética de reacción muy lenta, lo que es un inconveniente a nivel industrial.

Según el procedimiento de la solicitud de patente FR 2 484 406, los cloroformiatos fácilmente descomponibles se obtienen introduciendo simultáneamente el alcohol y el fosgeno en una fase líquida de cloroformiato a una temperatura de 20º a 50ºC y bajo una presión preferentemente comprendida entre 0,9 y 2 atmósferas. Este procedimiento es difícil de realizar. La velocidad de alimentación debe situarse en una gama precisa y por consiguiente la velocidad de reacción debe ser controlada de forma permanente. Es necesario un tiempo de reacción muy largo, del orden de 16 horas.

Así mismo, el procedimiento descrito en la solicitud de patente EP 75145 necesita unas instalaciones particulares para introducir el alcohol y el fosgeno a contracorriente y para controlar el contenido de fosgeno que debe estar siempre comprendido entre 3 y 20% en peso en la mezcla de reacción. El procedimiento está además limitado a la producción de cloroformiatos de alquilo.

El experto en la materia está por tanto siempre a la búsqueda de un procedimiento de síntesis de cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos, poco costoso, con una cinética rápida, un alto rendimiento y que dé unos productos de alta pureza.

La presente invención tiene por objeto un procedimiento de este tipo.

La invención se refiere a un procedimiento de síntesis de cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos, sustituidos o no, por reacción del alcohol correspondiente con fosgeno, difosgeno y/o trifosgeno, caracterizado porque la reacción se efectúa bajo una presión comprendida entre 35.10^{3} Pa y 75.10^{3} Pa, o sea entre 350 mbar y 750 mbar y a una temperatura comprendida entre -10ºC y +20ºC.

Este procedimiento presenta la ventaja de ser simple y poco costoso. Los cloroformiatos se obtienen, rápidamente, con un rendimiento muy elevado, generalmente superior a 97% y tienen una buena pureza, en general del orden de 97%, incluso 99%. Se obtienen muy pocos productos secundarios. Este resultado es tanto más sorprendente puesto que el vacío es habitualmente utilizado para eliminar el fosgeno del medio de reacción. Un desgasificado durante la reacción debería por tanto producir un déficit de fosgeno. Es conocido que en este caso el alcohol reacciona con el cloroformiato ya formado para dar un carbonato. Por otra parte, siendo la velocidad de reacción función de la concentración de fosgeno, la cinética habría debido ser ralentizada.

Este procedimiento permite obtener los cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos, sustituidos o no, que pueden ser preparados por fosgenación de los alcoholes correspondientes. El mismo permite, en particular, obtener los cloroformiatos alifáticos con C_{1} a C_{20}, cicloalifáticos con C_{4} a C_{20}, aralifáticos con C_{7} a C_{20}, saturados o insaturados; sustituidos o no, siendo los sustituyentes unos grupos no reactivos con respecto al fosgeno y al ácido clorhídrico. Este procedimiento conviene particularmente bien para la obtención de los cloroformiatos alifáticos o cicloalifáticos secundarios o terciarios, y de los cloroformiatos aralifáticos. De forma particularmente preferida, este procedimiento permite obtener los cloroformiatos de mentilo y de bencilo.

Pueden ser utilizados el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno. Se utiliza preferentemente el fosgeno. La cantidad de fosgeno, de difosgeno y/o de trifosgeno introducida es generalmente tal que haya entre 1 y 10 equivalentes molares de fosgeno con respecto al alcohol, y, preferentemente, entre 1,5 y 2,5 equivalentes molares.

El difosgeno y el trifosgeno generan respectivamente 2 y 3 moles de fosgeno, la cantidad utilizada estará comprendida entre respectivamente 0,5 y 5 moles, y preferentemente entre 0,75 y 1,25 moles para el difosgeno y entre 0,3 y 3,3 moles, preferentemente entre 0,5 y 0,8 moles para el trifosgeno.

La reacción puede efectuarse con o sin solvente. Uno de los compuestos de la reacción, el cloroformiato o el fosgeno, puede ser utilizado como solvente. Preferentemente, la misma se efectúa en presencia de un solvente inerte elegido en el grupo constituido por los hidrocarburos alifáticos clorados o no, los hidrocarburos aromáticos clorados o no, los ésteres y los éteres.

Como hidrocarburos alifáticos, se pueden citar el cloruro de metileno, el cloroformo, el heptano, el pentano.

Como hidrocarburos aromáticos, se pueden citar el tolueno, el xileno. Se pueden también utilizar unos ésteres, como por ejemplo el acetato de etilo, el acetato de isopropilo y también el carbonato de metilo.

Unos éteres pueden servir también como solvente inerte, y se trata entre otros de los éteres etílicos y diisopropílicos.

Este procedimiento conviene particularmente bien para la obtención de los cloroformiatos de mentilo y de bencilo, obtenidos respectivamente por reacción del mentol y del alcohol bencílico con el fosgeno.

La introducción del fosgeno en el reactor se efectúa, preferentemente, a una temperatura inferior a 8ºC y bajo una presión comprendida entre 35.10^{3} Pa y 75.10^{3} Pa, es decir entre 350 mbar y 750 mbar.

Cuando todo el fosgeno ha sido introducido, se dejan los reactivos en contacto preferentemente por una duración comprendida entre 2 y 8 horas, a una temperatura preferentemente comprendida entre -10ºC y 20ºC.

Se obtiene cloroformiato de mentilo de pureza muy grande, del orden de 99% y con un rendimiento superior a 97%. Se encuentra en éste menos de 0,5% en peso de mentol y solamente trazas de cloruro de mentilo y de bismentilcarbonato.

El cloroformiato de bencilo es también obtenido con una buena pureza, superior a 97%. Así, el cloruro de bencilo sólo está presente a razón de 0,5% en peso o menos, y el carbonato de dibencilo está en cantidad inferior a 0,3% en peso.

El bajo porcentaje de estas impurezas, y en particular del cloruro de bencilo, es una gran ventaja. En efecto, éste es un compuesto muy reactivo y es por consiguiente molesto para algunas aplicaciones del cloroformiato de bencilo, y, en particular, en las síntesis de ácidos aminados.

Los ejemplos siguientes ilustran, a título no limitativo, unas variantes de realización de la invención.

Ejemplo 1 Síntesis del cloroformiato de mentilo bajo 500 mbar y a una temperatura comprendida entre -3ºC y 20ºC

La reacción se efectúa en un reactor de 500 ml de doble envolvente. Este reactor está equipado con un refrigerante coronado por una trampa de hielo carbónico. Se utilizan dos columnas acopladas al montaje así formado, llenas de carbón, para entrampar el fosgeno y el ácido clorhídrico desprendido durante la reacción.

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Se introducen en el reactor 14,9 g de tolueno y 50,4 g de (L)-mentol, o sea 0,322 moles de mentol. El medio es enfriado hacia -3ºC -0ºC. Se introducen entonces progresivamente, bajo una presión de 500 mbar, 65 g de fosgeno, o sea 0,650 moles. La cantidad de fosgeno es por tanto de 2 equivalentes molares con respecto al mentol.

Después de la introducción de la totalidad del fosgeno, se calienta progresivamente el medio de reacción. Esta operación se efectúa bajo una presión de 500 mbar. La temperatura pasa de -3ºC a +7ºC en 4 horas y después de 7º a 19ºC en 50 minutos y finalmente se mantiene la temperatura a 19ºC durante 20 minutos. El producto obtenido es a continuación desgasificado a esta temperatura.

Se obtienen 70 g de cloroformiato de (L)-mentilo, o sea 0,320 moles, lo que corresponde a un rendimiento de 99%.

El producto obtenido es analizado por cromatografía en fase gaseosa. La pureza del cloroformiato es de 99% y se encuentran menos de 0,5% en peso de mentol y de 250 ppm de cloruro de mentilo. El bismentilcarbonato no es detectado.

Ejemplo 2 Síntesis del cloroformiato de mentilo bajo 500 mbar y a una temperatura comprendida entre 8ºC y 19ºC

El montaje utilizado es el mismo que el del ejemplo 1.

Se introducen en el reactor 93,4 g de tolueno y 315,8 g de mentol, o sea 2 moles. Se añaden progresivamente, bajo una presión de 500 mbar y a una temperatura comprendida entre 8ºC y 15ºC, 308 g de fosgeno o sea 3,1 moles, o sea 1,55 equivalentes molares con respecto al mentol.

Al final de la introducción, se prosigue aún la reacción durante 6,5 horas, a una temperatura comprendida entre 12ºC y 19ºC y bajo una presión de 500 mbar.

Se obtienen 435 g de cloroformiato de mentilo, o sea 1,99 moles, lo que corresponde a un rendimiento de 99%.

El producto obtenido es analizado por cromatografía en fase gaseosa. La pureza del cloroformiato es de 99,7%, se encuentra menos de 0,3% de mentol y menos de 150 ppm de cloruro de mentilo. El bismentilcarbonato no es detectado.

Ejemplo 3 Síntesis del cloroformiato de bencilo bajo 500 mbar

El montaje utilizado es el mismo que el del ejemplo 1.

Se introducen en el reactor 217 g de alcohol, o sea 1,99 moles. El medio es enfriado hacia 0ºC.

Se introducen entonces progresivamente, bajo una presión de 500 mbar y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 6ºC, 250 g de fosgeno o sea 2,52 moles. La cantidad de fosgeno utilizada es de 1,27 equivalentes molares con respecto al mentol.

La duración total de la reacción es de 6,5 horas.

Se obtienen 275 g de cloroformiato de bencilo, o sea 1,61 moles, lo que corresponde a un rendimiento de 81%.

El producto obtenido es analizado por cromatografía en fase gaseosa. La pureza del cloroformiato es de 98,4%. El producto final contiene 0,4% de alcohol bencílico, 0,51% de cloruro de bencilo y 0,26% de carbonato de dibencilo.

Ejemplo 4

(Comparativo)

Síntesis del cloroformiato de bencilo bajo 250 mbar

Se procede de la misma manera que para el ejemplo 3. Se opera bajo una presión de 250 mbar.

Las cantidades de reactivo utilizadas son las siguientes.

- 223 g de alcohol bencílico, o sea 2,06 moles, y

- 275 g de fosgeno, o sea 2,77 moles.

Al final de la introducción del fosgeno, se prosigue aún la reacción durante 2 horas.

Se obtienen 263 g de cloroformiato de bencilo, o sea 1,54 moles, lo que corresponde a un rendimiento de 75%.

El producto obtenido es analizado por cromatografía en fase gaseosa. La pureza del cloroformiato es de 97,1%.

El producto final contiene 0,02% de alcohol bencílico, 0,27% de cloruro de bencilo y 0,29% de carbonato de dibencilo.

Ensayo a presión atmosférica: síntesis del cloroformiato de mentilo

Este ensayo no forma parte de la invención, y ha sido realizado con el fin de demostrar que el hecho de trabajar a presión reducida no corresponde a una elección arbitraria sino que corresponde a una selección necesaria para obtener el efecto técnico buscado.

Se introducen en el reactor 108 g de tolueno y 100 g de mentol, o sea 0,63 moles de mentol. Se introducen 89 g de fosgeno en el reactor, o sea 0,9 moles, o sea 1,4 equivalentes molares con respecto al mentol.

La introducción del fosgeno se efectúa a la presión atmosférica y a una temperatura comprendida entre -8ºC y +8ºC. Se prosigue aún la reacción durante un poco más de 4 horas, a una temperatura comprendida entre -5ºC y +5ºC.

Se obtienen 93,4 g de cloroformiato de mentilo, o sea 0,427 moles, lo que corresponde a un rendimiento de 68%. La principal impureza presente en este producto es mentol de partida que no ha reaccionado, está presente a razón de 33% en peso.

Claims (7)

1. Procedimiento de síntesis de cloroformiatos alifáticos, cicloalifáticos o aralifáticos, sustituidos o no, por reacción del alcohol correspondiente con fosgeno, difosgeno y/o trifosgeno, caracterizado porque la reacción se efectúa bajo una presión comprendida entre 35.10^{3} Pa y 75.10^{3} Pa y a una temperatura comprendida entre -10ºC y +20ºC.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se efectúa en presencia de un solvente inerte elegido en el grupo constituido por los hidrocarburos alifáticos clorados o no, los hidrocarburos aromáticos clorados o no, los ésteres y los éteres.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza el fosgeno.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cantidad de fosgeno, de difosgeno y/o de trifosgeno utilizada es tal que haya entre 1 y 10 equivalentes molares de fosgeno con respecto al alcohol.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad de fosgeno, de difosgeno y/o de trifosgeno utilizada es tal que haya entre 1,5 y 2,5 equivalentes molares de fosgeno con respecto al alcohol,

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el cloroformiato obtenido es un cloroformiato alifático o cicloalifático secundario o terciario.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el cloroformiato obtenido es el cloroformiato de mentilo.