ES2281675T3 - Procedimiento para producir un ester (4e)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato y un isomero opticamente activo de este ester. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de un (4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato representado por la siguiente fórmula (4) (donde R es grupo alquilo de C1 - 4 o un grupo aralquilo, que comprende la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) en la presencia de un disolvente aprótico (II) con una base (II) y luego con (1E)-1, 3-dicloro-1-propeno para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula (3), y desalcoxicarbonilación de uno u otro grupo éster del compuesto representado por la siguiente fórmula (3): (Ver fórmula)
Description
Procedimiento para producir un éster
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
y un isómero ópticamente activo de este éster.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de producción de un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
útil como intermediario para un producto agroquímico o un
medicamento. La presente invención se refiere también a un
procedimiento para producir un
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
especialmente útil como intermediario para un producto agroquímico o
un medicamento.
Para la síntesis de
(4E)-5-cloro-2-isopropill-4-pentenoatos
y sus análogos han sido publicados los siguientes
procedimientos:
(1) Un procedimiento para producir un
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
por reacción de isopentanoato de metilo con
1,3-dicloro-1-propeno
en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) a una temperatura
extremadamente baja (-78ºC) (Patente estadounidense 4492799).
(2) El procedimiento (1) en que la reacción se
lleva a cabo a -15ºC utilizando yoduro de sodio (NaI) para una
reactividad más alta (Ejemplos en WO 02/08172 y WO01/09079).
(3) Un procedimiento para sintetizar ácido
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico,
que comprende alquilación cuaternaria de isopropilmalonato de
dietilo con
1,3-dicloro-1-propeno
en etanol como disolvente en la presencia de etóxido de sodio
(NaOC_{2}H_{5}), hidrólisis de las dos uniones éster y
monodescarboxilación del ácido dicarboxílico resultante ("Akad.
Nauk Armyan, S.S.R. Khim. Nauki" 1960, vol. 13 (4), páginas
259-262 (Rusia)).
(4) Un procedimiento para sintetizar varios
derivados de 4-pentenoato, que comprende alquilación
cuaternaria de un derivado de malonato de dietilo con un derivado
de cloropropeno, en tolueno como disolvente, en presencia de hidruro
de sodio (NaH) y desalcoxicarbonilación de una u otra unión éster
(Patente estadounidense USP4492799).
Para la síntesis de
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoatos
ópticamente activos y sus análogos, se han publicado los siguientes
procedimientos:
(5) Un procedimiento para producir
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de etilo, que comprende la adición de esterasa de hígado porcino
(Roche Diagnostics, Grado Industrial), toda de una vez, al
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de etilo racémico obtenido por el procedimiento (2)
(WO01/09079).
(6) Un procedimiento para producir ácido
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico,
que comprende la hidrólisis del
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de etilo racémico obtenido por el procedimiento (2), tratamiento
del ácido
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico
racémico resultante con cinconidina ópticamente activa para la
formación de sal diastereomérica, separación de la sal de
(S)-diastereómero por recristalización y tratamiento
de la sal (S) diastereomérica con un ácido (Patente internacional
01/09079).
Los informes de los procedimientos (1), (3) y
(4), sin embargo, no hablan de la relación E/Z del doble enlace en
los
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoatos.
Además, aunque el procedimiento (2) está dirigido a la obtención de
isómeros E de un
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
con rendimientos de 84% y 76%, la reproducción de experimentos allí
descritos por los autores de la presente invención no dió el isómero
E con el rendimiento indicado, sino un rendimiento de solo
aproximadamente 4,2%. Según esto, ha sido difícil la síntesis
selectiva del isómero E de
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoatos
con altos rendimientos sin isomerización a la forma Z.
Además, debido al empleo de diisopropilamida de
litio (LDA), se requiere que la temperatura de reacción se mantenga
termostáticamente a un valor tan extremadamente bajo como -78ºC, y
debido a que el LDA se prepara a partir de n.butillitio
(n-BuLi) que es caro, el procedimiento (1) es
inadecuado para producción industrial en masa por razones económicas
y en vista de las dificultades operativas y de un rendimiento tan
bajo como 46%. El procedimiento (2) tiene el problema de que el
producto se obtiene con un bajo rendimiento de que el producto se
obtiene con bajo rendimiento y de que es difícil de purificar porque
el isopentanoato de metilo como material de partida sufre
reacciones secundarias tales como auto-condensación.
El procedimiento (3) tiene el problema de que la esterificación de
ácido
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico,
que se puede obtener con un rendimiento del 23%, da un
5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
en aún menor rendimiento. El procedimiento (4) es económica y
operativamente inadecuado para la producción industrial en masa por
el empleo de NaH.
El informe sobre el procedimiento (5) no
describe suficientemente las condiciones de reacción para producción
de un isómero ópticamente activo y mantiene completamente confusa la
forma de obtención del deseado compuesto. Los procedimientos (5) y
(6) son inadecuados para producción industrial en masa, porque la
utilización del procedimiento (2) para producción del racemato que
necesita resolución rebaja considerablemente el rendimiento
total.
La presente invención se ha completado para
resolver los problemas antes mencionados y proporciona un
procedimiento para producción de
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
utilizando reactivos t materiales de partida baratos. Con el
procedimiento de la presente invención se puede producir
selectivamente la forma E con alto rendimiento a través de
reacciones sencillas y es adecuado para producción industrial en
masa. La presente invención proporciona también un procedimiento
para producir un
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
con alto rendimiento y en un alto exceso de enantiómero por
resolución óptica del
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
resultante.
Es decir, la presente invención proporciona los
siguientes:
1. Un procedimiento para producir un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la siguiente fórmula (4) (donde R es un grupo
alquilo inferior o un grupo aralquilo), que comprende la reacción de
un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) en la
presencia de un disolvente aprótico (II) con una base (II) y luego
con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula (3), y
desalcoxicarbonilación de uno u otro grupo éster del compuesto
representado por la siguiente fórmula (3):
2. El procedimiento según 1, donde la base (II)
es un alcóxido metálico representado por la fórmula M^{2}OR^{2}
(donde M^{2} es Na o K, y R^{2} es un grupo alquilo
inferior).
3. El procedimiento según 2, donde el compuesto
representado por la fórmula (2) se hace reaccionar con el alcóxido
metálico representado por la fórmula M^{2}OR^{2} (donde M^{2}
y R^{2} son tales como se han definido antes) como la base (II)
en presencia del disolvente aprótico (II), y después se separa un
alcohol representado por la fórmula R^{2}OH producido como
sub-producto antes de la reacción con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
4. El procedimiento según cualquiera de los
apartados 1 a 3, donde el disolvente aprótico (II) consiste en al
menos un disolvente seleccionado del grupo formado por tolueno,
xileno, benceno, heptano, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, éter
dimetílico de dietilen glicol, tetrahidrofurano, éter
t-butil metílico y sulfolano.
5. El procedimiento según cualquiera de los
apartados 1 a 4, donde el compuesto representado por la fórmula (2)
es un compuesto obtenido por reacción de un compuesto representado
por la siguiente fórmula (1) con una base (I) y luego con un haluro
de isopropilo en un disolvente aprótico (I) (donde R es tal como se
ha definido antes):
6. El procedimiento según 5, donde la base (I)
es un alcóxido metálico representado por fórmula M^{1}OR^{1}
(donde M^{1} es Na o K, y R^{1} es un grupo alquilo
inferior).
7. El procedimiento según 6, donde el compuesto
representado por la fórmula (1) se hace reaccionar con el alcóxido
metálico representado por la fórmula con el alcóxido metálico
representado por la fórmula M^{1}OR^{1} (donde M^{1} y
R^{1} son tales como se han definido antes) en la presencia del
disolvente aprótico (I), y se separa entonces un alcohol
representado por la fórmula R^{1}OH producido como
sub-producto antes de la reacción con el haluro de
isopropilo.
8. El procedimiento según cualquiera de 5 a 7,
donde el compuesto representado por la fórmula (1) se hace
reaccionar con al menos 1 equivalente molar del haluro de
isopropilo, y se separa entonces el haluro de isopropilo hasta que
la cantidad del haluro de isopropilo alcanza 5% en moles o por
debajo, basado en el compuesto resultante representado por la
fórmula (2).
9. El procedimiento según cualquiera de los
apartados 5 a 8, donde el disolvente aprótico (I) consiste en al
menos un disolvente seleccionado del grupo formado por tolueno,
xileno, benceno, heptano, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, éter
dimetílico de dietilen glicol, tetrahidrofurano, éter
t-butil metílico y sulfolano.
10. El procedimiento según cualquiera de los
apartados 1 a 9, donde la desalcoxicarbonilación se lleva a cabo en
un disolvente polar en la presencia de agua y una sal inorgánica 11.
El procedimiento según los apartados 5 a 10, donde después de
obtener el compuesto representado por la fórmula (2), se lleva a
cabo la reacción que da el compuesto representado por la fórmula (3)
en el mismo recipiente.
12. Un procedimiento para producir un
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la siguiente fórmula (5) (donde R es tal como se ha
definido antes), que comprende resolución óptica de un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la fórmula (4) obtenido por el procedimiento
definido en cualquiera de los apartados 1 a 11.
De aquí en adelante, el compuesto representado
por la fórmula (1) se cita también como compuesto (1). Los otros
compuestos se citan de forma similar.
El procedimiento de la presente invención queda
representado por el siguiente esquema, sin que quede limitado a
él:
Esto es, se somete el compuesto (1) a una etapa
(que de aquí en adelante se designará como etapa (a)) de reacción
del compuesto (1) con una base (I) en un disolvente aprótico (I) y
después con un haluro de isopropilo para dar el compuesto (2). El
compuesto (2) se somete a una etapa de reacción (que en adelante se
citará como etapa (b)) del compuesto (2) con una base (II) en la
presencia de un disolvente aprótico (II) y luego con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
para dar el compuesto (3). El compuesto (3) se somete a una etapa
(de aquí en adelante etapa (c)) de desalcoxicarbonilación de uno u
otro grupo éster para dar el compuesto (4). El compuesto (4) se
somete a una etapa (que adelante se citará como etapa (d)) de
resolución óptica del compuesto (4) para dar el compuesto (5) en la
forma (S).
Aquí, R es un grupo alquilo inferior o un grupo
aralquilo. El grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo
C_{1-4} tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo
n-propilo, grupo isopropilo, grupo
n-butilo, grupo sec-butilo, grupo
isobutilo o grupo terc-butilo.
El grupo aralquilo significa un grupo alquilo
inferior sustituido con arilo, preferiblemente un grupo alquilo
inferior sustituido con uno o dos grupos arilo. El grupo arilo es un
grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo
que puede tener uno o más sustituyentes en el anillo. Los
sustituyentes son, preferiblemente, grupos alquilo inferior. El
grupo aralquilo puede ser, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo
difenilmetilo. R es preferiblemente un grupo alquilo inferior, en
particular y preferiblemente grupo metilo.
Como la base (I) y la base (II), se pueden
utilizar hidruros metálicos, alcóxidos metálicos, diisopropilamida
de litio (LDA), hexametildisilazida de litio, piridina,
trietilamina, bases inorgánicas y similares. Se prefiere en
particular utilizar un alcóxido metálico representado por la fórmula
M^{1}OR^{1} como la base (I) y un alcóxido metálico
representado por la fórmula M^{2}OR^{2} como la base (II) (donde
M^{1} y M^{2} son Na o K, y R^{1} y R^{2} son grupo alquilo
inferior) porque son muy reactivos y manejables, además de
económicamente ventajosos.
Como alcóxidos metálicos representados por las
fórmulas M^{1}OR^{1} y M^{2}OR^{2} se pueden mencionar
metóxido de sodio (NaOCH_{3}), etóxido de sodio
(NaOC_{2}H_{5}), terc-butóxido de sodio
(T-BuONa) y terc-butóxido de
potasio (t-BuOK), respectivamente. Se prefieren, por
su bajo coste, NaOCH_{3} y NaOC_{2}H_{5}, especialmente en la
forma de polvo o solución. Cuando estos alcóxidos metálicos están en
la forma de soluciones, se prefiere que el alcóxido metálico
representado por la fórmula M^{1}OR^{1} esté en la forma de una
solución en un alcohol representado por la fórmula R^{1}OH, y el
alcóxido metálico representado por la fórmula M^{2}OR^{2} esté
en la forma de una solución en un alcohol representado por la
fórmula R^{2}OR (donde M^{1}, M^{2}, R^{1} y R^{2} son
tales como se ha definido antes). Las concentraciones de las
soluciones son preferiblemente de 15 a 35% en peso, particularmente
preferiblemente de 15 a 35% en peso. Estos alcóxidos metálicos se
preparan a partir de un metal alcalino y un alcohol inferior antes
de su uso. Estos alcóxidos metálicos se emplean ventajosamente
porque son más manejables y baratos que las bases utilizadas
convencionalmente tales como LDA y NaH.
El disolvente aprótico (I) y el disolvente
aprótico (II) son, preferiblemente disolventes hidrocarburo
aromático tales como tolueno, xileno y benceno; disolventes
hidrocarburo alifático tales como hexano y heptano; disolventes
amida tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y
M-metilpirrolidinona (NMP); disolventes sulfóxido
tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); disolventes sulfona tales
como sulfolano; o disolventes éter tales como éter dimetílico de
dietilen glicol (DME), diglime, tetrahidrofurano (THF) y éter
t-butil metílico (TBME). Estos disolventes se
pueden utilizar solos o en forma de mezcla de dos o más disolventes.
En la presente invención, el disolvente aprótico (I) y el
disolvente aprótico (II) son, preferiblemente, una mezcla de
disolventes de tolueno con un disolvente amida o sulfolano con el
fin de evitar la formación de impurezas, la manejabilidad y la
recuperación y nuevo uso del disolvente. El disolvente (amida o
sulfolano) y el tolueno se mezclan preferiblemente en una relación
de disolvente (amida o sulfolano)/tolueno (relación en volumen) de
1/2 a 1/50, en particular de 1/3 a 1/10.
A continuación se describirán las etapas (a) a
(d) de manera secuencial. En la etapa (a), se utiliza como
compuesto (1), malonato de dimetilo, malonato de dietilo, malonato
de diisopropilo o similar, preferiblemente malonato de dimetilo.
Como haluro de isopropilo se utiliza bromuro de isopropilo, cloruro
de isopropilo, yoduro de isopropilo o similares. Los diésteres
malónicos, haluros de isopropilo y
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
son compuestos conocidos disponibles industrialmente a precios
bajos. Normalmente, se prefiere conseguir estos compuestos como
productos comerciales. Estos productos comerciales se pueden
utilizar normalmente sin purificación, aunque se pueden purificar si
es necesario.
La etapa (a) supone la alquilación terciaria que
da el compuesto (2) por reacción del compuesto (1) en un disolvente
aprótico (I) con una base (I) y después con haluro de
isopropilo.
En la etapa (a), la cantidad de haluro de
isopropilo es, preferiblemente de al menos 1,0 equivalente molar,
basado en el compuesto (1) por motivo de la conversión durante la
reacción, más preferiblemente de 1,0 a 50,0 equivalentes molares,
particularmente preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares
por razones de manejabilidad, rendimiento en volumen y costes. El
haluro de isorpropilo es, preferiblemente, bromuro de isopropilo por
la reactividad y el precio.
La cantidad de la base (I) es, preferiblemente
0,9 a 5 equivalentes molares, en particular de 1,0 a 3,0
equivalentes molares, basados en el compuesto (1). La cantidad del
disolvente aprótico (I) es, preferiblemente de 0,5 a 20 ml por 1 g
del compuesto (1).
En la etapa (a), se puede añadir un yoduro
metálico tal como yoduro de sodio (NaI) y yoduro de potasio (KI) o
un bromuro metálico tal como bromuro de sodio (NaBr) y bromuro de
potasio (KBr) para aumentar más la reactividad. Si se añade, la
cantidad de este yoduro o bromuro metálico es preferiblemente de 1%
en moles a 100% en moles, en particular de 1% en moles a 10% en
moles, basado en el haluro de isopropilo.
En la etapa (a), la temperatura de reacción es,
preferiblemente, de +30 a +180ºC, en particular de +70ºC a +140ºC y
el tiempo de reacción es, preferiblemente de 1 hora a 30 horas. La
presión de reacción es preferiblemente la presión atmosférica o por
encima de ella, en particular la presión atmosférica.
En la etapa (a), la reacción se lleva a cabo
preferiblemente por un método (a-1) en que el
compuesto (1), la base (I) y el haluro de isopropilo se añaden en
este orden, o por un método (a-2) en que la base
(I), el compuesto (1) y el haluro de isopropilo se añaden en este
orden.
En la etapa (a), como la base (I), se utiliza
preferiblemente una base representada por la fórmula mencionada
antes M^{1}OR^{1} (M^{1} y R^{1} son tales como se han
definido antes). Cuando se emplea una base representada por la
fórmula M^{1}OR^{1}, se prefiere también la reacción del
compuesto (1) con la base en la presencia del disolvente aprótico
(I), primero, y después con el haluro de isopropilo de acuerdo con
el método (a-1) ó (a-2). La reacción
con una base representada por la fórmula M^{1}OR^{1} produce un
alcohol representado por la fórmula R^{1}OH como
sub-producto. Por ejemplo, cuando la base es
NaOCH_{3}, se produce metanol como subproducto, y cuando la base
es NaOC_{2}H_{5}, se produce etanol como subproducto. El alcohol
producido como subproducto se separa preferiblemente del sistema de
reacción antes de la reacción con el haluro de isopropilo. El
alcohol se separa preferiblemente por evaporación, normalmente por
calentamiento antes de la adición del haluro de isopropilo. Se
prefiere separar un disolvente prótico tal como el alcohol producido
como subproducto por razones de conversión y tiempo de reacción,
aunque no detiene el progreso de la reacción incluso si permanece en
el sistema de reacción.
En la etapa (a), se prefiere utilizar el haluro
de isopropilo en una cantidad de al menos 1 equivalente molar basado
en el compuesto (1), y separar el haluro de isopropilo remanente del
sistema de reacción después de la reacción. Si el haluro de
isopropilo permanece en gran cantidad, el haluro de isopropilo sufre
reacción secundaria tal como alquilación cuaternaria del compuesto
(2) o una reacción con una base representada por la fórmula
M^{2}OR^{2} (donde M^{2} y R^{2} son tales como se han
definido previamente) tal como NaOCH_{3} en la subsiguiente etapa
(b) para disminuir desfavorablemente el rendimiento del compuesto
(3) como el producto deseado. Se prefiere separar el haluro de
isopropilo hasta que la cantidad de haluro de isopropilo alcanza el
5% en moles o por debajo, en particular 1% en moles o por debajo,
basado en el compuesto (2), El haluro de isopropilo separado se
puede volver a utilizar para la reacción en la etapa (a).
La etapa (b) supone la alquilación cuaternaria
que da el compuesto (3) por reacción del compuesto (2) con una base
(II) en la presencia de un disolvente aprótico (II) y entonces con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
En la etapa (b), la cantidad de
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
es, preferiblemente de 0,9 a 50,0 equivalentes molares basado en el
compuesto (2), particularmente preferiblemente de 1,0 a 3,0
equivalentes molares por la manejabilidad, rendimiento en volumen y
costes. El exceso de
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno,
si lo hay, se puede recuperar para volver a utilizarlo en la etapa
(b).
La cantidad de la base (II) es, preferiblemente,
0,9 a 5 equivalentes molares, en particular de 0,9 a 3,0
equivalentes molares, basado en el compuesto (2). Un exceso de la
base (II) puede causar una reacción secundaria de la base (II) sin
reaccionar con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
El disolvente aprótico (II) se utiliza
preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 20 ml por 1 g del compuesto
(2).
En la etapa (b), se puede añadir un yoduro
metálico tal como NaI y KI o un bromuro metálico tal como NaBr y KBr
para incrementar más la reactividad. La cantidad de este yoduro o
bromuro metálico, si se añade, es preferiblemente de 1% en moles a
100% en moles, en particular de 1% en moles a 10% en moles, basado
en
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
En la etapa (b), la temperatura de reacción es,
preferiblemente, de +30 a +180, en particular de +70ºC a +140ºC, y
el tiempo de reacción es, preferiblemente de 1 a 30 horas. La
presión de reacción es, preferiblemente la presión atmosférica o por
encima de ella, en particular la presión atmosférica.
En la etapa (b), la reacción se lleva a cabo
preferiblemente por un método (b-1) en que el
compuesto (2), la base (II) y
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
se añaden en este orden, o un método (b-2) en que
la base (II), el compuesto (2) y
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
se añaden en este orden.
En la etapa (b), se utiliza como base (II)
preferiblemente una base representada por la fórmula M^{2}OR^{2}
antes mencionada (M^{2} y R^{2} son tales como se han definido
previamente). Cuando se emplea una base representada por la fórmula
M^{2}OR^{2}, se prefiere también la reacción del compuesto (2)
con la base en la presencia del disolvente aprótico (II) primero y
después con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
de acuerdo con el método (b-1) o
(b-2). La reacción con una base representada por la
fórmula M^{2}OR^{2} produce un alcohol representado por la
fórmula R^{2}OH como subproducto. Por ejemplo, cuando la base es
NaOCH_{3}, el metanol se produce como un subproducto, y cuando la
base es NaOC_{2}H_{5}, se produce etanol como subproducto. El
alcohol producido como subproducto se separa preferiblemente del
sistema de reacción antes de la reacción con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
El alcohol se separa preferiblemente por evaporación, normalmente
por calentamiento antes de la adición de
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
Se prefiere separar el disolvente prótico tal como el alcohol
producido como subproducto por razones de conversión y tiempo de
reacción, aunque no se detiene el progreso de la reacción incluso si
permanece en el sistema de reacción.
En el procedimiento de la presente invención,
cuando la etapa (a) es inmediatamente seguida por la etapa (b), se
prefiere llevar a cabo las reacciones sucesivamente en el mismo
recipiente de reacción sin purificación del compuesto (2) producido
en la etapa (a). Es decir, la producción del compuesto (2) en la
etapa (a) es preferiblemente seguida por la reacción de la etapa (b)
en el mismo recipiente de reacción para dar el compuesto (3).
Es ventajoso llevar a cabo la etapa (a) y la
etapa (b) sucesivamente en el mismo recipiente de reacción para la
producción industrial porque esto acorta el tiempo de reacción y
facilita las operaciones. Sin embargo, si la etapa (a) y la etapa
(b) se llevan a cabo sucesivamente, el haluro de isopropilo residual
que permanece después de la reacción en la etapa (a) reacciona con
malonato de diisopropilo (la fórmula 2) para reducir el rendimiento
en la etapa (b). Por lo tanto, se prefiere separar el haluro de
isopropilo del sistema de reacción después de completar la etapa (a)
con el fin de evitar la disminución del rendimiento.
En la presente invención, la etapa (b) va
seguida de la etapa (c).
La etapa (c) supone una desalcoxicarbonilación
que da un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentanoato
representado por la fórmula (4) por
desalcoxi-carbonilación de uno u otro grupo éster en
el compuesto (3). Aquí, "desalcoxicarbonilación" significa una
reacción que reemplaza un grupo éster (grupo -COOR) por un átomo de
hidrógeno.
En el procedimiento de la presente invención, la
desalcoxicarbonilación se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente polar en la presencia de agua y una sal inorgánica, bajo
calentamiento.
La sal inorgánica para ser utilizada en la etapa
(c) es preferiblemente un haluro de metal alcalino, tal como cloruro
de sodio (NaCl), cloruro de litio (LiCl) o bromuro de sodio (NaBr),
preferiblemente en particular NaCl o LiCl.
En la etapa (c), la cantidad de sal inorgánica
es, preferiblemente, de 0,5 a 50 equivalentes molares, en particular
de 0,5 a 10 equivalentes molares, basado en el compuesto (3). En la
etapa (c), se emplea agua en una cantidad de 0,1 a 50 equivalentes
molares, en particular de 0,1 a 3 equivalentes molares, basado en el
compuesto (3).
El disolvente polar puede ser un disolvente
amida tal como DMF, DMA o NMP, un disolvente sulfóxido tal como
DMSO, un disolvente sulfona tal como sulfolano o un disolvente éter
tal como DME o THF. Como disolvente polar, se puede emplear un solo
disolvente polar o una mezcla de dos o más disolventes polares. Como
disolvente polar se prefiere el sulfolano porque asegura una alta
reactividad, no se descompone durante la reacción y tiene un punto
de ebullición operativamente apropiado. La cantidad de disolvente
polar es, preferiblemente, de 2 a 30 veces, en particular de 5 a 15
veces, en peso, el compuesto (3).
En el procedimiento de la presente invención, el
compuesto (2) producido en la etapa (a), el compuesto (3) producido
en la etapa (b) y el compuesto (4) producido en la etapa (c) se
someten preferiblemente a post-tratamiento y/o
tratamiento de purificación, respectivamente, para satisfacer los
propósitos, por ejemplo, por adición de agua o cloruro de sodio
acuoso y luego un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
diclorometano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, éter
t-butil metílico, éter diisopropílico o éter
dietílico, a la solución de reacción bruta y luego separando,
concentrando y destilando la capa orgánica para aislar el compuesto
deseado (tratamiento 1), por lavado de la capa orgánica obtenida en
el tratamiento 1 con agua y/o cloruro de sodio acuoso y luego
concentrando y destilando la capa orgánica para aislar el compuesto
deseado (tratamiento 2), o por enfriamiento de la solución de
reacción bruta y destilándola a presión reducida (tratamiento 3).
Además, si es necesario, el tratamiento 1 a 3 puede ir precedido o
seguido de filtración o adición de un adsorbente tal como carbono
activado. Se prefiere especialmente añadir un adsorbente al producto
de la etapa (c) para separación con éxito de los alquitranes del
producto de reacción.
El
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
(fórmula 4) obtenido por el procedimiento de la presente invención
es un compuesto conocido como útil como intermediario para un
producto agroquímico o un medicamento. El compuesto (4) es
especialmente útil como intermediario para un insecticida o un
agente antihipertensivo (WO01/9079). El compuesto (4) se obtiene
normalmente como racemato por el procedimiento y. si es necesario,
se puede someter a resolución óptica (etapa (d). La etapa (d)
supone la resolución óptica del
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la fórmula (4) que da un
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
ópticamente activo (fórmula 5).
La resolución óptica se puede llevar a cabo, por
ejemplo, con los siguientes métodos.
Método (d-1), un método que
comprende la hidrólisis del compuesto racémico (4) al
correspondiente ácido carboxílico racémico, tratamiento del ácido
carboxílico con una base ópticamente activa para dar sales
diastereoméricas separadas de la sal diastereomérica deseada por
recristalización, tratamiento de la sal diastereomérica separada con
un ácido para liberar el ácido carboxílco, y esterificando el ácido
carboxílico.
El método (d-2): un método que
comprende hacer pasar el compuesto (4) a través de una columna de
separación de isómeros ópticos para obtener el isómero ópticamente
activo deseado.
El método (d-3): un método que
comprende el tratamiento del compuesto (4) con lipasa o esterasa
para hidrolizar selectivamente uno u otro de los isómeros
ópticamente activos al éster ópticamente activo deseado.
En el método (d-1), como base
ópticamente activa, se puede utilizar cinconidina, fenetilamina o
similares.
En el método (d-2), se prefiere
la cromatografía de líquidos de alto rendimiento, preparatoria,
utilizando columna de separación de isómeros ópticos, especialmente
utilizando un sistema SMB (Sistema de Lecho Móvil Simulado).
En el método (d-3), la lipasa o
esterasa (que de aquí en adelante se citarán colectivamente como la
"enzima") puede ser una enzima de uso como reactivo, uso médico
o industrial. Cuando se emplea una enzima que actúa sobre la forma
(R) del compuesto (4) en el método (d-3), la enzima
cataliza la hidrólisis del compuesto de la forma (R) del compuesto
(4) a compuesto ópticamente activo (6) pero no cataliza la
hidrólisis del compuesto (5) como isómero (S) del compuesto (4).
Como consecuencia, después de la reacción enzimática, la solución de
reacción contiene el compuesto ópticamente activo (5) y el compuesto
ópticamente activo (6). El compuesto (5) y el compuesto (6) pueden
separarse utilizando una técnica de separación que utiliza la
diferencia en propiedades entre el grupo -COOR en el compuesto (5) y
el grupo -COOH en el compuesto (6), y recuperación del compuesto
deseado (5). Así se obtiene la resolución óptica.
La etapa (d) se lleva a cabo preferiblemente por
el método (d-3) ya que lleva al compuesto deseado
(5) con un alto rendimiento y alto ee (exceso enantiomérico), sin
ningún equipo especial, con operaciones sencillas, y es adecuado
para producción industrial en masa. A continuación se describe, como
modo de realización preferido para resolución óptica, el método
(d-3) con referencia a una enzima que actúa sobre la
forma (R).
La enzima para utilización en el método
(d-3) puede tener cualquier origen sin restricciones
particulares, pudiendo ser procedente, por ejemplo, de levadura
(Candida Antarctica) en el caso de lipasa o de hígado porcino
en el caso de esterasa. Por ejemplo, como esterasa de hígado
porcino, se puede utilizar la enzima para resolución óptica
empleada por Johnston DBR y col. en J. Am. Chem. Soc., vol.
100, páginas 313-315 (1978). Una proteína expresada
por introducción del gen de una enzima aislada desde tal lipasa o
esterasa en un vector se puede emplear como la enzima del método
(d-3).
La lipasa o esterasa se puede inmovilizar en un
soporte inerte para facilitar la operación. El soporte inerte es
preferiblemente celite, perlas de vidrio porosas, celulosa o su
derivado, quitina o su derivado, alginato de calcio,
\kappa-carragenano, poliestireno o su derivado,
poliuretano, poliacrilamida, nylon, polialcohol vinílico, un
derivado de polietilen glicol, un derivado de polipropilenglicol o
un derivado de polibutadieno, y preferiblemente en particular perlas
de vidrio porosas, quitina o su derivado o alginato de calcio.
La cantidad de lipasa o esterasa depende de su
actividad hidrolítica sobre el compuesto (4) como material de
partida de la resolución óptica y es normalmente de 1 x 10^{-5} a
1 x 10% en peso, preferiblemente de 1 x 10^{-5} a 5% en peso
basado en la cantidad total de compuesto (4).
En la resolución óptica por el método
(d-3) se puede emplear, si es necesario, un
disolvente y, preferiblemente, se utiliza tal disolvente para
facilitar la operación. El disolvente a utilizar puede ser un
disolvente acuoso, un disolvente orgánico o una mezcla de ellos,
preferiblemente un disolvente acuoso porque el compuesto (5) se
obtiene con altos rendimiento y ee (exceso de enantiómero)). El
disolvente puede ser un disolvente individual o una mezcla de más
disolventes, preferiblemente de un disolvente acuoso y un disolvente
orgánico.
La cantidad de disolvente es de 0,1 a 50% en
peso, en particular de 1 a 30% en peso, basado en el compuesto
(4).
El disolvente acuoso puede ser agua o un agente
tampón seleccionado entre los agentes tampón comúnmente utilizados
tales como agente tampón fosfato, agente tampón citrato, agente
tampón HEPES, agente tampón TRIS, agente tampón acetato y agente
tampón MES.
El disolvente orgánico se selecciona entre los
disolventes orgánicos ordinarios tales como disolventes alcohol
tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
isobutanol y alcohol t-butílico, disolventes
hidrocarburo alifático tales como pentano, hexano y heptano;
disolventes hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno y
xileno; disolventes hidrocarburo halogenado tales como cloruro de
metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes éter
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter
t-butil metílico, tetrahidrofurano y dioxano;
disolventes cetona tales como acetona, metil etil cetona y metil
isobutil cetona; y otros disolventes tales como acetonitrilo,
N.N-dimetilformamida y dimetil sulfóxido. Debido a
la posible acción catalítica de la enzima sobre los disolventes
éster, se prefiere seleccionar, si se utiliza, un disolvente éster
que resista la acción catalítica de la enzima. Además, debido a que
puede tener lugar una transesterificación entre disolventes éster y
material de partida, se prefiere seleccionar un disolvente
éster que no sufra transesterificación. Estos disolventes orgánicos se pueden utilizar solos o en mezcla de dos o más.
éster que no sufra transesterificación. Estos disolventes orgánicos se pueden utilizar solos o en mezcla de dos o más.
La resolución óptica por el método
(d-3) se lleva a cabo preferiblemente por adición
del compuesto (4) a una solución de la enzima en el disolvente. El
compuesto (4) se puede añadir todo de una vez o de forma gradual,
preferiblemente de forma gradual, en el procedimiento de la presente
invención. Como se ha descrito antes, en el método
(d-3) se produce el compuesto (6), que es un ácido
carboxílico ópticamente activo. Dado que el ácido carboxílico tiene
un fuerte efecto desnaturalizante sobre la enzima, la actividad
enzimática tiende a disminuir a medida que la enzima queda expuesta
más tiempo al ácido carboxílico con la concentración progresivamente
creciente de ácido carboxílico. Por lo tanto, el tratamiento
enzimático del compuesto (4) se lleva a cabo preferiblemente por
adición gradual del compuesto (4) al sistema de reacción, porque así
es posible evitar un incremento repentino de la concentración del
compuesto (6) en el sistema de reacción y desnaturalización y
pérdida de actividad de la enzima.
La "adición gradual" es conceptualmente
opuesta a "adición discontinua" que significa que el compuesto
(8) se añade de golpe, y significa que el compuesto (4) se añade al
menos una vez después de la iniciación de la reacción del compuesto
(4). La adición gradual se lleva a cabo preferiblemente por
introducción de una cantidad arbitraria del compuesto (4) al sistema
de reacción al menos dos veces después de la iniciación de la
reacción o por introducción continua del compuesto (4) a lo largo de
un cierto período de tiempo después de la iniciación de la reacción
por adición de la enzima. Esta operación se puede llevar a cabo una
vez o al menos dos veces durante la reacción.
El compuesto (4) se puede añadir, por ejemplo,
por adición del compuesto (4) directamente, o después de disolverlo
en un disolvente, a una solución de la enzima en un disolvente,
preferiblemente con agitación.
Para la adición del compuesto (4) o su solución,
se puede utilizar una alimentación con presión neumática, con
bombeado o por gravedad, sin limitaciones particulares.
La velocidad de alimentación del compuesto (4)
es, preferiblemente, de 0,005 a 0,1 moles/hora, en particular
preferiblemente de 0.01 a 0,05 moles/hora, por 1 gramo de la enzima,
aunque no está particularmente limitada, La velocidad de
alimentación puede ser constante o variable. El compuesto (4) se
añade a lo largo de preferiblemente 4 a 30 horas, preferiblemente
en particular de 5 a 20 horas, aunque la duración de la adición no
está limitada en particular siempre que quede dentro de un intervalo
industrialmente aceptable.
Se prefiere añadir el compuesto (4) en una
cantidad total de 0,1 a 60% en peso, particularmente de 1 a 50% en
peso para una producción a escala industrial, en términos de
concentración total del compuesto (4) (basado en la suma de la
cantidad de disolvente y la cantidad total del compuesto (4)).
La reacción enzimática en la etapa (d) requiere
normalmente control de las condiciones de reacción tales como
temperatura y pH de la solución de reacción. Las condiciones de
reacción se eligen de forma apropiada considerando la reacción
enzimática, racemización del producto de reacción y formación de
subproductos. Cuando se utiliza un disolvente, la temperatura de
reacción se prefiere normalmente que sea de -20 a +90ºC,
particularmente de 0 a +60ºC, en particular preferiblemente de +25
a 45ºC por razones de velocidad de reacción. El pH de la solución de
reacción es, preferiblemente, de 1 a 10, particularmente de 3 a 9,
preferiblemente en particular de 7,5 a 8,5 en vistas a la velocidad
de reacción y la pureza del compuesto resultante (5). El compuesto
(6) producido en el sistema de reacción con el progreso de la
resolución óptica puede desplazar el pH de la solución de reacción
fuera del intervalo preferible. En tal caso, es preferible ajustar
el pH de la solución de reacción por adición de una base inorgánica
tal como una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino tal
como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un carbonato de
metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o
amoníaco acuoso, a la solución de reacción.
El tiempo de reacción no está particularmente
limitado siempre que la enzima retenga su actividad y tenga lugar la
reacción. Sin embargo, en general, el tiempo de reacción tras
completarse la adición gradual es, preferiblemente, de 1 hora a 10
días, particularmente preferiblemente de 1 a 96 horas, para una
producción industrial.
El compuesto (5) obtenido en la etapa (d) se
somete preferiblemente a post-tratamiento y/o a
tratamiento de purificación, dependiendo del propósito.
Por ejemplo, se puede mencionar la extracción de
la solución de reacción bruta obtenida por la reacción mencionada
antes por adición de un disolvente orgánico
no-acuoso (tal como hexano, acetato de etilo, éter
t-butil metílico, cloruro de metileno, cloroformo o
éter dietílico) seguido de un mezclado vigoroso, subsiguiente
separación líquido-líquido y recuperación de este
disolvente orgánico no-acuoso. La extracción con un
disolvente orgánico no-acuoso se puede repetir más
de una vez. El procedimiento de extracción antes mencionado da el
disolvente orgánico no-acuoso que contiene el
compuesto (5) como extracto y deja el compuesto (6) (o los
compuestos (6) y (7), si el pH se ajusta como se ha indicado antes)
(donde M es un átomo de metal alcalino o NH_{4}) en la capa de
disolvente acuoso.
La capa de disolvente orgánico no acuosa se lava
preferiblemente con un carbonato de metal alcalino acuoso
(preferiblemente solución de carbonato de sodio al 5%) para separar
el compuesto (6) de la capa de disolvente orgánico no acuosa.
Entonces, la capa de disolvente orgánico no acuosa se concentra a
presión reducida o se destila para aislar el compuesto (5). El
compuesto (5) aislado se puede purificar posteriormente por
destilación o similar, si es necesario.
La capa de disolvente acuoso obtenida después de
la extracción contiene el compuesto (6) y/o el compuesto (7). El
compuesto (6) se puede recuperar de la capa de disolvente acuoso que
contiene el compuesto (6) y/o el compuesto (7), por acidificación
de la capa de disolvente acuoso con ácido clorhídrico o similar
(preferiblemente a pH 4 o por debajo), extracción con un disolvente
orgánico no acuoso (tal como hexano, acetato de etilo, éter
t-butil metílico, cloruro de metileno, cloroformo o
éter dietílico) y posterior separación y concentración de la capa
de disolvente orgánico no-acuosa. El compuesto
recuperado (6) se puede esterificar con un compuesto alcohol
representado por la fórmula ROH en la presencia de ácido sulfúrico y
racemizarse para volverlo a utilizar en la etapa (d) (donde R es el
mismo definido antes).
Un modo de realización preferido del
procedimiento de la presente invención es el siguiente
procedimiento de producción del compuesto (5 a): Es decir, al
compuesto (1a) se le introduce grupo isopropilo para dar el
compuesto (2a), el compuesto (2 a) se hace reaccionar entonces con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
para dar el compuesto (3a), y uno u otro de los grupos éster del
compuesto (3 a) es desalcoxicarbonilado para dar el compuesto (4a)
con alto rendimiento sin isomerización. La resolución óptica del
compuesto (4a) conduce al compuesto (5a) con un alto rendimiento y
alto ee (exceso enantiomérico).
A continuación, se describe la presente
invención de manera específica con referencia a Ejemplos. Sin
embargo, la presente invención no queda limitada a estos Ejemplos
específicos. De aquí en adelante, la cromatografía de gases se
citará como GC, y la cantidad de enzima se da en "Unidades".
Una Unidad se define como la actividad de la enzima requerida para
convertir 1 \mumol de butirato de etilo a 1 \mumol de ácido
butírico por minuto a 25ºC. Las estructuras de los compuestos
formados se identifican con arreglo a datos disponibles previamente.
La pureza enantiomérica y el exceso enantiomérico se determinaron
por GC utilizando columna Lipodex E 50 m x 0,25 mm
(Macherey-Nagel).
Etapa
(a)
Se cargó un matraz de 5 litros, equipado con un
agitador, un termómetro, un refrigerante y un aparato de
destilación, con NaOCH_{3} al 28% en metanol (373, 8 g), tolueno
(1250 ml), dimetilformamida (375 ml), y se añadió malonato de
dimetilo (250 g) en tolueno (375 ml), gota a gota, a lo anterior. Se
calentó gradualmente la mezcla resultante mientras se separaba el
metanol formado como subproducto y el metanol proveniente del
NaOCH_{3} al 28% en metanol. Se analizó por GC el destilado
obtenido con calentamiento, y se detuvo el calentamiento cuando el
contenido de metanol del destilado llegaba al 1% o por debajo. Una
vez que el sistema se hubo enfriado a 80-90ºC, se
añadió bromuro de isopropilo (264,8 g) en tolueno (375 ml) y
entonces el sistema se calentó, agitando al mismo tiempo, durante 20
horas. Después de confirmar la casi desaparición completa de los
materiales de partida por GC, se añadió metanol (200 ml), y el
sistema se calentó gradualmente para separar el bromuro de
isopropilo remanente. El sistema de reacción se enfrió a 80ºC, se
añadió, gota a gota, NaOCH_{3} al 28% en metanol (318,4 g).
Después de la adición de tolueno (600 ml), el sistema de reacción se
calentó gradualmente como se ha descrito antes para separar el
metanol, analizándose mientras por GC el destilado obtenido bajo
calentamiento y se detuvo el calentamiento cuando el contenido de
metanol del destilado alcanzaba 0,5% o por debajo.
\newpage
Etapa
(b)
Después de la etapa (a) el sistema de reacción
se enfrió a 90ºC, y se añadió
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
(192,3 g) en tolueno (250 ml). Al cabo de dos horas de calentamiento
con agitación, el sistema se enfrió a 50ºC, y se añadió agua para
terminar la reacción. La capa acuosa se extrajo con éter
diisopropílico (IPE), y el extracto se combinó con la capa orgánica
y se lavó con agua y NaCl acuoso al 5%, sucesivamente. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar
2-{(2E)-3-cloro-2-propenil}-2-isopropilmalonato
de dimetilo (409,7 g). El producto contenía 87% (pureza por GC) de
2-{(2E)-3-cloro-2-propenil}-2-isopropilmalonato
de dimetilo y 0,5% como máximo (medido por GC) de bromuro de
isopropilo, pero no contenía isómero Z.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,98 (d, 6H, J=6,76), 2,31 (m, 1H), 2,62 (dd, 2H,
J=1,16, 7,64), 3,73 (s, 6H), 5,89 (dt, 1H, J=7,60, 13,19), 6.01 (dt,
1H, J=1,16, 13,19).
RMN^{13}C (400 MHz, CDCl_{3}): 18,33, 32,41,
35,14, 51,94, 51,94, 62,06, 119,83, 128,87, 170,66.
Etapa
(c)
El
2-{(2E)-3-cloro-2-propenil}-2-isopropilmalonato
de dimetilo (408,0 g obtenido en la etapa (b) se calentó con DMSO
(2774 g), H_{2}O (59 g) y NaCl (96 g) a 180ºC y después se agitó
durante 7 horas hasta que la GC confirmaba que la reacción se
había completado prácticamente. Después de enfriar el sistema de
reacción, se separó el sólido por filtración y la torta del filtro
se lavó con IPE. Después de la adición de agua, se extrajo la capa
orgánica con IPE, y la capa orgánica resultante se lavó con agua y
NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y
se destiló a presión reducida para dar
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo (254,2 g) con un rendimiento del 75%, basado en malonato
de dimetilo como material de partida. El producto de la etapa (c) no
contenía el isómero Z.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,91 (d, 6H, J=6,96), 0,95 (d, 1H, J=6,60), 1,88 (m,
1H), 219-2,38 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,82 (dt, 1H,
J=7,26, 13,19), 5,99 (dd, 1H, J=5,99, 13,19).
RMN^{13}C (400 MHz, CDCl_{3}): 19,95, 20,03,
30,14, 30,75, 118,60, 62,06, 130,88, 174,74.
Etapa
(c)
El
2-{(2E)-3-cloro-2-propenil}-2-isopropilmalonato
de dimetilo (10 g) obtenido en la etapa (b) del Ejemplo 1 se calentó
con sulfolano (102 ml), H_{2}O (1 g) y NaCl (3,5 g) a 225ºC y
luego se agitó durante 13 horas hasta que se confirmó por GC que la
reacción se había completado. Se enfrió el sistema de reacción y se
evaporó a presión reducida para dar
(4E)-5-cloro-3-isopropil-4-pentenoato
de metilo bruto (12,1 g). El producto bruto llevó a
(4E)-5-cloro-3-isopropil-4-pentenoato
de metilo (10 g) después de dilución con IPE y separación del
sulfolano residual por lavado con agua. El análisis por RMN del
producto concordaba con los datos obtenidos en el Ejemplo 1. El
producto de la etapa (c) no contenía el isómero Z.
A una solución de 614 Unidades de esterasa de
hígado porcino (Roche Diagnostics, Grado Industrial) en tampón
fosfato (pH 7,0, 5 mmoles/litro, 230 ml), mantenida a
34-40ºC se introdujo como alimentación
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo racémico (20 g), obtenido de la misma manera que el
Ejemplo 2, a un ritmo de 0,65 g/minuto con una bomba de tubo,
mientras se agitaba el sistema de reacción con una paleta de
agitación para dispersar el material de partida a través del
sistema de reacción. Después de que el material de partida se hubo
introducido como alimentación de manera continua durante 5 horas y
10 minutos, se continuó la reacción durante 21 horas en las mismas
condiciones. El material de partida se introdujo a una concentración
de 8% en peso.
El producto de reacción se extrajo con éter
t-butil metílico, y la capa orgánica se lavó con
carbonato de sodio acuoso al 5% para transferir ácido
(R)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico
a la fase acuosa. Se encontró, por análisis de GC, que se había
obtenido
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo en la capa orgánica con un rendimiento del 96% y que tenía
una pureza enantiomérica de al menos 98% de ee (exceso de
enantiómero).
Se llevaron a cabo la reacción y el
post-tratamiento del Ejemplo 3 excepto en que la
alimentación introducida fue de
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo racémico (20 g) a una velocidad de 0,017 g/min a lo largo
de 19 horas y 40 minutos, y luego se continuó la reacción durante 6
horas. Por análisis de GC, se encontró que se había obtenido
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo en la fase orgánica con un rendimiento del 96% y tenía una
pureza enantiomérica de al menos 98% ee (exceso enantiomérico).
La resolución óptica se llevó a cabo de la misma
manera que en el Ejemplo 3 excepto en que el pH de la solución de
reacción se ajustó a 8,0 con 0,5 moles/litro de NaOH acuoso antes de
la introducción como alimentación de
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo racémico (20 g) y se mantuvo a 8,0 por medio de un
controlador del pH hasta completarse la reacción. Después de
completada la reacción, la solución de reacción se sometió a un
post-tratamiento igual al del Ejemplo 3. Se
encontró, por análisis de GC que se había obtenido
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo en la fase orgánica con un rendimiento del 96% y que
tenía una pureza enantiomérica de al menos 98% ee (exceso de
enantiómero).
Se llevaron a cabo la reacción y el
post-tratamiento del Ejemplo 3 excepto en que se
añadió
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo racémico (20 g) todo de una vez en el mismo momento de la
iniciación de la reacción, y la reacción se continuó durante 26
horas. Se obtuvo
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
de metilo en la fase orgánica y tenía una pureza enantiomérica de 90
%ee (exceso de enantiómero) como máximo.
La presente invención proporciona un
procedimiento corto para producir selectivamente un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
útil como intermediario para un producto agroquímico o un
medicamento, con un alto rendimiento, sin isomerización, y un
procedimiento para producir un
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
más útil como intermediario para un compuesto agroquímico o un
medicamento, con alto rendimiento y alto ee (exceso de enantiómero)
por resolución óptica de
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
obtenido por el procedimiento antes mencionado. El procedimiento de
la presente invención utiliza reactivos más baratos y manejables que
los procedimientos convencionales y por lo tanto resulta excelente
desde el punto de vista económico.
Además, los procesos de la presente invención
son prácticos para la producción industrial debido a que pueden dar
lugar a altos rendimientos sin un equipo de reacción especial.
Claims (12)
1. Un procedimiento de producción de un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la siguiente fórmula (4) (donde R es grupo
alquilo de C_{1-4} o un grupo aralquilo, que
comprende la reacción de un compuesto representado por la siguiente
fórmula (2) en la presencia de un disolvente aprótico (II) con una
base (II) y luego con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno
para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula (3), y
desalcoxicarbonilación de uno u otro grupo éster del compuesto
representado por la siguiente fórmula (3):
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde la base (II) es un alcóxido metálico representado por la
fórmula M^{2}OR^{2} (donde M^{2} es Na o K, y R^{2} es grupo
alquilo de C_{1-4}).
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde el compuesto representado por la fórmula (2) se hace
reaccionar con el alcóxido metálico representado por la fórmula
M^{2}OR^{2} (donde M^{2} y R^{2} son tales como se han
definido antes) como la base (II). en presencia del disolvente
aprótico (II), y se separa entonces un alcohol representado por la
fórmula R^{2}OH producido como subproducto antes de la reacción
con
(1E)-1,3-dicloro-1-propeno.
4. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde el disolvente aprótico (II) consiste en
al menos un disolvente seleccionado del grupo formado por tolueno,
xileno, benceno, heptano, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, éter
dimetílico de dietilen glicol, tetrahidrofurano, éter
t-butil metílico y sulfolano.
5. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde el compuesto representado por la
fórmula (2) es un compuesto obtenido por reacción de un compuesto
representado por la siguiente fórmula (1) con una base (I) y luego
con un haluro de isopropilo en un disolvente aprótico (I) (donde R
es tal como se ha definido antes)
6. El procedimiento según la reivindicación 5,
donde la base (I) es un alcóxido metálico representado por la
fórmula M^{1}OR^{1} (donde M^{1} es Na o K, y R^{1} es grupo
alquilo de C_{1-4}).
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
donde el compuesto representado por la fórmula (I) se hace
reaccionar con el alcóxido metálico representado por la fórmula
M^{1}OR^{1} (donde M^{1} y R^{1} son tales como se han
definido antes) en la presencia del disolvente aprótico (I), y
luego se separa un alcohol representado por la fórmula R^{1}OH
producido como subproducto antes de la reacción con el haluro de
isopropilo.
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, donde el compuesto representado por la
fórmula (1) se hace reaccionar con al menos 1 equivalente molar del
haluro de isopropilo y se separa entonces el haluro de isopropilo
hasta que la cantidad de haluro d isopropilo alcanza 5% en moles o
por debajo, basado en el compuesto resultante representado por la
fórmula (2).
9. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, donde el disolvente aprótico (I) consiste en
al menos un disolvente seleccionado del grupo formado por tolueno,
xileno, benceno, heptano, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, éter
dimetílico de dietilen glicol, tetrahidrofurano, éter
t-butil metílico y sulfolano.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde la desalcoxicarbonilación se lleva a
cabo en un disolvente polar en la presencia de agua y una sal
inorgánica.
11. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 10, donde después de obtenerse el compuesto
representado por la fórmula (2), se lleva a cabo la reacción que da
el compuesto representado por la fórmula (3) en el mismo
recipiente.
12. Un procedimiento para la producción de un
(S)-(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la siguiente fórmula (5) (donde R es igual a cómo
se ha definido antes), que comprende la resolución óptica de un
(4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoato
representado por la fórmula (4) obtenido por el procedimiento que se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
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