DE3737377C2 - Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonestern - Google Patents
Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten MalonesternInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
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- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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Description
Die C-Alkylierung von Malonsäure-bis-estern ist bekannt und in
Lehrbüchern beschrieben. Das Produkt dient der "Malonester-Syn
these", z. B. nach Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Bd. 8, S. 600 bis 610.
Aus den Produkten sind viel verwendete Arzneimittel, z. B. zahl
reiche Barbiturate, herstellbar.
Die C-Alkylierung wird allgemein so ausgeführt, daß man in al
koholischer Lösung das Na-Salz des Malonsäure-bis-esters her
stellt und dieses der Einwirkung eines Halogenalkyls unter
wirft. Diese Methode hat erhebliche Nachteile:
- a) in einer Nebenreaktion bilden sich Dialkylether aus dem Na-Alkoholat und dem Halogenalkyl;
- b) störend und ausbeutemindernd macht sich in alkoholischer Alkoholat-Lösung die Alkoholyse der Malonester zu Alkyles sigestern und Dialkylcarbonat bemerkbar;
- c) die stöchiometrischen Überschüsse an Alkylhalogenid und Malonester zur Kompensation oder Unterdrückung von Neben reaktionen sind oft beträchtlich;
- d) zwischen dem Alkohol und dem Alkylhalogenid findet Substi tuentenaustausch statt, so daß der entstehende Alkohol mit dem Alkylrest des Halogenids unerwünschte Umesterungen mit dem Malonester eingehen kann;
- e) wird als Alkohol-Komponente im Alkalialkoholat nicht der selbe des Malonesters genommen, so entstehen vermehrt Um esterungsprodukte, die destillativ kaum noch zu trennen sind;
- f) der nach der Reaktion angefallene und durch Destillation zu reinigende Alkohol ist stärker durch Ether, Carbonate, Essigester, Alkyl-Halogene verunreinigt und bedarf eines höheren destillativen Aufwandes als ein solcher, der vor der Alkylierung abdestilliert wird.
- g) so hat man den Alkohol durch Benzol, Ether, Diethylcar
bonat oder DMF ersetzt, was aber andere Nachteile mit sich
bringt. Benzol sollte wegen seiner krebserregenden Eigen
schaften heute nicht mehr eingesetzt werden.
Wenn das Na-Salz des Malonesters in diesen angegebenen Lö sungsmitteln unlöslich ist, so werden die Ausbeuten schlecht und die Reaktionszeiten lang. Zusätzlich wird ein weiterer Fremdstoff in den Herstellprozeß gebracht, der bei großtechnischer Fertigung kostspielige Aufarbeitungs kreisläufe nach sich zieht; - h) anstelle der Na- und K-Alkoholate werden auch die Alkali metalle, NaH, NaNH₂ oder Mg-Alkoholate verwendet. Die Handhabung und z. T. die Herstellung dieser Basen ist aber aufwendiger als die von Alkalialkoholat-Lösungen. Bei ei ner H₂-Entwicklung kann es zu unerwünschten Reduktionen kommen, freiwerdender NH₃ kann auch Nebenreaktionen auslö sen. Ein Einsatz von NaOH oder KOH führt zu Verseifungen der Ester durch gebildetes Wasser;
- i) die Alkylierung in Aceton mit K₂CO₃, die auch vorgeschla gen wird, ist eine langsam verlaufende Reaktion, da sie heterogen ist und ergibt unerwünschte O-Alkyl-Derivate.
Es bestand daher die Aufgabe, die C-Alkylierung von Malon
estern, nach Möglichkeit auf Basis von Alkalialkoholat zu ver
bessern und die Nachteile zu vermeiden.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren der C-Alkylie
rung von nicht- und monosubstituierten Malonsäure-bis-estern zu
mono- und durch die Substitution R¹ und R² disubstituierten Ma
lonsäure-bis-estern der allgemeinen Formel
R¹, R²: Alkyl C₁-C₁₂,
Aryl, Aralkyl,
R₁, R₂ = gleich oder verschieden
R³, R⁴: Alkyl C₁-C₁₂,
R³, R⁴ = gleich oder verschieden
mittels Alkalialkoholat und Alkylhalogenid, dadurch gekenn zeichnet, daß man die C-Alkylierung alkoholfrei in dem betref fenden bisubstituierten Malonsäurebisester als Lösungsmittel ausführt, d. h. in demselben Malonester, der hergestellt wird.
R₁, R₂ = gleich oder verschieden
R³, R⁴: Alkyl C₁-C₁₂,
R³, R⁴ = gleich oder verschieden
mittels Alkalialkoholat und Alkylhalogenid, dadurch gekenn zeichnet, daß man die C-Alkylierung alkoholfrei in dem betref fenden bisubstituierten Malonsäurebisester als Lösungsmittel ausführt, d. h. in demselben Malonester, der hergestellt wird.
Bevorzugte Reste sind Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl und
Cyclohexyl.
Wesentlich ist, daß die C-Alkylierung durch Zugabe und Umset
zung des Alkylhalogenids nach sorgfältiger Entfernung entste
henden Alkohols und des Alkohols der Alkoholatlösung, d. h. in
Abwesenheit von Alkohol erfolgt. Die Destillation des Alkohols
soll bei maximal 80° erfolgen.
Es wird dabei vorzugsweise so vorgegangen, daß man Monoalkyl-
Malonsäureester, z. B. Ethylmalonsäurediethylester (DEEM) und
Diethylmalonsäurediethylester (DEDEM) im Verhältnis 1 : (0,3
bis 3), vorzugsweise 1 : 1 mischt, und mit der stöchiometri
schen Menge Na-Ethylat-Lösung unter schonender Abdestillation
des Ethanols das Na-Salz des Ethylmalonsäurediethylesters bil
det. Auch die entsprechenden K-Alkoholate sind möglich. Die Ab
destillation erfolgt hierbei vorzugsweise im schwachen Vakuum
bei Sumpftemperaturen bis ca. 80°C.
Der so abdestillierte Alkohol ist sehr rein und für viele
Zwecke ohne Aufarbeitung wieder verwendbar.
Das so hergestellte Na-Malonestergemisch stellt überraschender
weise eine klare, homogene Lösung dar, insbesondere dann, wenn
es sich um Ethyl- und höhere Alkylester handelt. Die Alkoholat-
Lösung wird vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet,
jedoch ist ein Über- oder Unterschuß überraschend ohne Nach
teile.
Die Alkylierung mit dem Halogenalkyl, das wiederum bevorzugt in
stöchiometrischen Mengen eingesetzt wird - Über- und Unter
schüsse sind nicht von Nachteil - findet anschließend unter von
vorzugsweise 1 bis 5 bar bei 60 bis 150°C, bevorzugt bei 75
bis 125°C statt, je nach Reaktionsfähigkeit des Halogenalkyls.
Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das Alkalihalogenid
abfiltriert, was einfach durchführbar ist und zu quantitativen
NaCl-Ausbeuten führt. Im Fall der Disubstitution ist das Fil
trat an disubstituiertem Malonester in der Regel bereits ca. 98 gew.-%ig.
Es folgt schließlich eine fraktionierte Destillation
zu einem Endprodukt mit Reinheiten von ca. 99%.
Die Ausbeuten nach diesem Verfahren liegen bei 90% d. Th.
Die Ausbeuten nach diesem Verfahren liegen bei 90% d. Th.
Wird von einem Malonsäuredialkylester ausgegangen, so ist bei
einfacher Alkylierung der Monoalkylmalonester zu erhalten; das
Gemisch Mono-/Dialkylmalonester ist dann zu fraktionieren, wo
bei das Lösungsmittel Dialkyl-Malonester, das auch Anteile des
monoalkylierten Malonesters enthalten darf, für den Folgeansatz
wiederverwendet wird. Nebenreaktionen treten im wesentlichen
nicht auf, wodurch das vorliegende Verfahren den bekannten
stark überlegen ist.
Eine scharfe destillative Trennung ist also nicht notwendig.
Der am C-Atom disubstituierte Malonester wird dann durch Wie
derholung der Reaktion hergestellt.
An Alkylhalogeniden können die Chloride und Bromide, aber auch
Jodide und Fluoride eingesetzt werden.
Dieses so geschilderte Verfahren der C-Alkylierung von nicht- und
mono-substituierten Malonsäurebisestern vermeidet die unter
a) bis f) geschilderten Nachteile und erlaubt darüber hinaus
eine nahezu quantitative Abfiltration der Alkalihalogenide. Be
sonders sind Nebenprodukte und umständliche Reinigungen ver
meidbar.
In einem 2,5 l-Autoklaven mit Ankerrührer und Destillationsteil
werden 320,3 g Malonsäurediethylester (DEM, 2,0 Mol), 320,2 g
Diethyl-diethylmalonat (DEDEM) und 686,7 g einer 19,84 gew.-%igen
Natriumethylatlösung (2,0 Mol) eingefüllt und der Alkohol
bei 120 mbar Vakuum und max. 80°C Sumpftemperatur abdestil
liert. Bei einer von 50°C auf 115°C ansteigenden Sumpftempera
tur werden 135,5 g Ethylchlorid (2,1 Mol) in den geschlossenen
Autoklaven zugepumpt und die Reaktion bei 120°C in 2 Std. zu
Ende geführt.
Danach wird auf ca. 50°C abgekühlt, die gleiche Menge NaOC₂H₅-
Lösung zugegeben und wiederum der Alkohol in partiellem Vakuum
bei ca. 70°C Sumpftemperatur abdestilliert. Die zweite Ethy
lierung erfolgt wie oben mit wiederum 135,5 g Ethylchlorid. Der
Druck im Autoklaven liegt bei beendeter Ethylchloriddosierung
zwischen 3 und 4 bar.
Die Reaktionssuspension wird abgelassen, mit Säure auf einen
pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt und das NaCl abfiltriert sowie
mit Ethanol gewaschen.
Danach erfolgt eine fraktionierte Destillation, wobei zuerst
Alkohol, dann ein kleiner Vorlauf, der hauptsächlich Ethyl
malonsäurediethylester (DEEM) enthält (7,8 Mol-% v. DEM-Einsatz
ist rückführbar), und schließlich der reine bisalkylierte Ma
lonester (DEDEM) in hoher Reinheit von 99,8%.
Ausbeute 640 g, dies entspricht einer Ausbeute von 85% d.Th., einschließlich der DEEM-Menge beträgt diese 92,8% d.Th.
Ausbeute 640 g, dies entspricht einer Ausbeute von 85% d.Th., einschließlich der DEEM-Menge beträgt diese 92,8% d.Th.
In einem Autoklaven mit Rührer und Destillationsanteil werden
376,4 g DEEM (2,0 Mol), 270 g DEDEM und 674 g einer 20,19 gew.-%igen
NaOC₂H₅-Lösung (2,0 Mol) vorgelegt und der Alkohol bei
partiellem Vakuum sowie einer Sumpftemperatur von ca. 70°C ab
destilliert. Nach dem Aufheizen auf 85°C werden in drei Por
tionen während 45 min 135,5 g Ethylchlorid (2,1 Mol) zugepumpt
und die Reaktion dann in 3 Std. bei 115°C zu Ende geführt. Der
Innendruck beträgt 2 bis 3 bar.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung neutral eingestellt,
das Kochsalz abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen.
Das Filtrat wird über eine Kolonne aufdestilliert, wobei zuerst
Alkohol abgenommen und dann nach einem kleinen Vorlauf (enthält
ca. 3 Mol-% DEEM) das DEDEM bei 100°C/12 mbar abdestilliert
wird.
Die Ausbeute beträgt 625 bis 632 g, was einer Ausbeute von 89 bis 90% d. Th. entspricht.
Die Ausbeute beträgt 625 bis 632 g, was einer Ausbeute von 89 bis 90% d. Th. entspricht.
In einem 2 m³ VA-Rührwerk mit Destillationsteil werden 1200 kg
eines DEEM/DEDEM-Gemisches (51,28% DEEM, 615,4 kg, 3,27 kMol)
vorgelegt und mit einem Teil von insgesamt 1104 kg einer 20,15 gew.-%igen
Natriumethylat-Lösung versetzt. Bei partiellem Va
kuum von 200 bis 100 mbar wird Ethanol bei 40 bis 50°C Siede
temperatur abdestilliert und entsprechend dem Freiraum die
restliche Ethylatmenge zugegeben. Wenn alles Ethanol abde
stilliert ist, wird auf 95°C aufgeheizt, das Rührwerk belüftet
und in 1 Std. die gesamte Ethylchloridmenge (220 kg) zudosiert.
Bei ca. 120°C wird die Reaktion in 4 Std. zu Ende gebracht.
Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches mit Ameisensäure auf
einen pH-Wert von 5 bis 6 wird vom NaCl abfiltriert und das
Salz mit Ethanol nachgewaschen, wobei das Waschethanol separat
aufgefangen und dem Reaktionsrührwerk wieder zugeführt wird.
Nach Durchführung mehrerer solcher Ansätze folgt eine fraktio
nierte Vakuum-Destillation in zwei Durchgängen, wobei im ersten
Schritt Spuren von Leichtsiedern und geringe DEEM-Reste abde
stilliert werden (den Folgeansätzen zugeführt) und im zweiten
Durchgang DEDEM rein über Kopf abgenommen wird.
Die Ausbeute an 99,6 bis 99,9% reinem DEDEM beträgt 89 bis 90% d.Th.
Die Ausbeute an 99,6 bis 99,9% reinem DEDEM beträgt 89 bis 90% d.Th.
Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurden weitere ein- und
zweifache Alkylierungen von Malonestern durchgeführt, die
anschließend tabellarisch mit Einsatzstoffen, Reaktionsbe
dingungen und Ausbeuten aufgeführt sind.
Es wurden stets 2,0 Mol des zu alkylierenden Malonesters, 2,0 Mol
Alkalialkoholat und 2,1 Mol Alkylhalogenid eingesetzt.
Die als Lösungsmittel verwendeten Bisalkylmalonester wurden
nach anderen, in der Literatur beschriebenen Verfahren herge
stellt oder käuflich erworben.
Sie wurden in Mengen von 35 bis 55 Gew.-% des zu alkylierenden
Malonesters eingesetzt.
Folgendes Abkürzungsschema wurde angewandt:
Erster und zweiter Buchstabe: Alkohol des Malonester, z. B. DE = Diethyl;
dritter bis sechster Buchstabe: C-Alkyl-Substituent, z. B. iP = Isopropyl, nB = N-Butyl;
letzter Buchstabe: M = Malonat.
Erster und zweiter Buchstabe: Alkohol des Malonester, z. B. DE = Diethyl;
dritter bis sechster Buchstabe: C-Alkyl-Substituent, z. B. iP = Isopropyl, nB = N-Butyl;
letzter Buchstabe: M = Malonat.
Claims (1)
- Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonsäuredialkylestern zu mono- und disubstituierten Malonsäuredialkylestern mittels Alkalialkoholat und Alkylhalogenid, dadurch gekennzeichnet, daß man die C-Alkylierung alkoholfrei in dem gleichen disubstituierten Malonester als Lösungsmittel ausführt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873737377 DE3737377C2 (de) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonestern |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873737377 DE3737377C2 (de) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonestern |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3737377A1 DE3737377A1 (de) | 1989-05-18 |
DE3737377C2 true DE3737377C2 (de) | 1995-07-13 |
Family
ID=6339732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873737377 Expired - Fee Related DE3737377C2 (de) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonestern |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3737377C2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4645986B2 (ja) | 2002-12-09 | 2011-03-09 | 旭硝子株式会社 | (4e)−5−クロロ−2−イソプロピル−4−ペンテン酸エステルおよびその光学活性体の製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3423548A1 (de) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung von succinylobernsteinsaeuredialkylestern |
DE3441369A1 (de) * | 1984-11-13 | 1986-05-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von hydroxymethylen-alkoxyessigsaeureestern |
-
1987
- 1987-11-04 DE DE19873737377 patent/DE3737377C2/de not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
DE3737377A1 (de) | 1989-05-18 |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
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8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: DEGUSSA AG, 40474 DUESSELDORF, DE |
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