JPH05310671A - 4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 - Google Patents
4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法Info
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- JPH05310671A JPH05310671A JP4121816A JP12181692A JPH05310671A JP H05310671 A JPH05310671 A JP H05310671A JP 4121816 A JP4121816 A JP 4121816A JP 12181692 A JP12181692 A JP 12181692A JP H05310671 A JPH05310671 A JP H05310671A
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Abstract
塩と反応させて高純度、高収率で4−クロロ−3−ヒド
ロキシブチロニトリルが得られる方法を提供する。 【構成】 エピクロルヒドリンと青酸塩とを反応させて
4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを製造する
際、鉱酸を添加して弱塩基性に保つ。液のpHは8.0
〜10.0であり鉱酸として陰イオンの求核性の低い無
機酸を用い青酸アルカリ金属塩と同時に滴下するのが好
ましい。
Description
キシブチロニトリルの製造方法に関するものである。さ
らに詳しくは、エピクロルヒドリンを青酸塩と反応させ
る4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方
法に関するものである。
リルは、医薬品、及び生理活性物質を合成するための中
間体、あるいは液晶材料、その他各種の合成中間体とし
て有用な物質である。例えば心臓疾患等の治療剤として
用いられているL−カルニチンは、光学活性な4−クロ
ロ−3−ヒドロキシブチロニトリルにトリメチルアミン
を反応させた後、酸加水分解することにより高純度のも
のが得られる。
ヒドロキシブチロニトリルを合成する従来の方法として
は、(1)エピクロルヒドリンと液体青酸とを耐圧容器
中で数日間加熱することにより合成する方法(Hormann,
Ber.,12,23(1879))、(2)シアン化カリ
ウムを触媒として用い、エピクロルヒドリンと青酸とを
反応せしめることにより合成する方法(F. Binon, Bul
l, Soc. Chim. Belges., 72,166(196
3))、(3)エピクロルヒドリンにシアン化ナトリウ
ムカリウム複塩の水溶液と酢酸水溶液とを同時添加して
中性条件下(pH7)で反応せしめることにより合成す
る方法(Culvenor, J. Chem. Soc.,3123(195
0))、の3つが知られている。
酸が危険である上に耐圧容器を用いなければならず、反
応時間も長くて工業的でないこと、(3)の方法では、
耐圧容器は必要としないが収率65%と低いこと、
(2)の方法は(1)と同様、青酸の取扱いが危険であ
り、さらに副反応を抑えるための反応温度の調節が困難
であること等が問題である。
シブチロニトリルを得る方法として、D−マントニトー
ルを出発原料とする方法(特開昭57−165352号
公報)、光学活性3−ハロゲノ−2−アルカノイルオキ
シプロピルアリールスルホネートと青酸塩とを反応させ
る方法(特開昭62−212356号公報)があるが、
前者では、4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリル
の合成までに7段階の工程を要すること、後者では、反
応時間が19〜24時間と比較的長く、また原料である
光学活性3−ハロゲノ−2−アルカノイルオキシプロピ
ルアリールスルホネートを得るための光学分割にクロマ
トグラフィーを用いる等、工業的には不適当である。
3−316758号公報においては、エピクロルヒドリ
ンを弱塩基性条件下青酸塩と反応せしめる技術が記載さ
れ、その際酢酸水溶液を用いて弱塩基性を維持すること
により4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを得
る例が開示されている。しかしながらこの方法により得
られる4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルに
は、エピクロルヒドリンに酢酸が付加した副生成物が混
入し、分離困難なために目的生成物の化学純度が低下す
るという欠点があった。
題点を解決するため鋭意検討を行った結果、本発明を完
成したものですなわち、エピクロルヒドリンを弱塩基性
条件下、青酸塩と反応せしめるにあたり、鉱酸を添加し
て弱塩基性を保つことを特徴する4−クロロ−3−ヒド
ロキシブチロニトリルの製造方法である。
3−ヒドロキシブチロニトリルの合成のみならず光学活
性体の合成にも適用できる。例えば本出願人による特開
昭61−132196号,特開昭62−6697号,特
開平3−180196号及び特開平3−180197号
に記載の方法、すなわちシュードモナス属、又はアルカ
リゲネス属に属する細菌、又は培養菌体を用いて得られ
る光学活性なエピクロルヒドリンを用いればラセミ化は
ほとんど起らず、光学純度の高い4−クロロ−3−ヒド
ロキシブチロニトリルが得られる。以下本発明を詳細に
説明する。
ヒドロキシブチロニトリルを合成する反応は青酸の付加
反応である。その際、反応液のpHの調整が目的生成物
の収率に大きく関係し、pH8.0〜10.0で行うの
が好ましい。この範囲外のpHでは副反応のために収率
が低下し、またpH7.0以下では青酸ガス発生の危険
性がある。pH値をこの範囲内に保つために用いる鉱酸
としては、陰イオンの求核性の低い無機酸が好ましく、
具体例としては硫酸,硝酸,リン酸,ホウ酸,過塩素酸
塩等が挙げられるが、より好ましいのは硫酸である。鉱
酸水溶液の濃度については特に制限はないが、濃度が低
い場合は釜効率が低く工業的に不利である。pHを上記
範囲に保つため、反応系に青酸塩の水溶液と鉱酸の水溶
液を同時に滴下していくのが通常である。反応溶媒とし
て好ましいのは水、もしくは水とアルコールの混合溶
媒、より好ましくは水である。
リウム,シアン化ナトリウム等の青酸アルカリ金属塩、
シアン化カルシウム等の青酸アルカリ土類金属塩が好ま
しく、これらの中でも工業的に入手の容易なシアン化カ
リウム,シアン化ナトリウムが特に好ましい。青酸塩の
使用量は原料であるエピクロルヒドリン1モルに対し、
好ましくは1.0〜3.0モルであり、より好ましくは
1.1〜1.5モルである。3.0モルより多く使用し
ても、収率の向上は見られず経済的に不利である。本反
応の温度は、好ましくは5〜40℃、より好ましくは1
5〜30℃、さらに好ましくは20〜25℃である。5
℃未滿では反応の進行は極めて遅く、40℃を超えると
副反応が顕著になり収率が低下する。反応は通常3〜2
4時間で終了する。この様にして得た4−クロロ−3−
ヒドロキシブチロニトリルは、溶媒抽出,活性炭処理,
蒸留,クロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて
精製される。
を具体的に説明する。例中、組成%はいずれも重量基準
である。
l)と水(122ml)の混合物を20〜25℃で攪拌
しながら、シアン化カリウム(53.6g,0.825
mol)の水溶液(水228ml)と65%硫酸(50
ml)を1時間かけて同時に滴下した。その際、液性を
pH8.0〜10.0、温度20〜25℃に保った。滴
下終了後8時間攪拌し、析出した硫酸カリウムを吸収ろ
過にて除いた後、ろ液、及び硫酸カリウムを酢酸エチル
で抽出(500ml×4回)し溶媒を留去した。残渣を
減圧蒸留し、106〜111℃/3mmHgの留分とし
て、無色油状の4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニト
リル58.5gを得た。収率90.6%、化学純度9
9.6%であった。
(50ml)を用いた以外はすべて同様に合成を行っ
た。滴下終了後8時間攪拌し、実施例1と同様の後処理
を行い、96〜98℃/1mmHgの留分として56.
3gを得た。収率87.2%、化学純度99.3%であ
った。
(54ml)を用いた以外はすべて同様に合成を行っ
た。滴下終了後9時間攪拌し、実施例1と同様の後処理
を行い、104〜110℃/3mmHgの留分として5
4.9gを得た。収率85.0%、化学純度98.9%
であった。
l,99.3%e.e.)と水(400ml)の混合物
を20〜25℃で攪拌しながら、シアン化カリウム(1
76g,2.70mol)の水溶液(水750ml)と
65%硫酸(174ml)を2時間かけて同時に滴下し
た。その際、液性をpH8.0〜10.0、温度20〜
25℃に保った。滴下終了後8時間攪拌し、析出した硫
酸カリウムを吸引ろ過にて除いた後、ろ液、及び硫酸カ
リウムを酢酸エチルで抽出(750ml×3回)し溶媒
を留去した。残渣を減圧蒸留し、94〜100℃/1m
mHgの留分として無色油状の(S)−4−クロロ−3
−ヒドロキシブチロニトリル173gを得た。収率8
2.0%、化学純度99.0%、〔α〕D21=−17.
8°(c=1.0,MeOH)。また、α−メトキシ−
α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルとし
た後、高速液体クロマトグラフィー(島津製作所製LC
−9A,溶媒ヘキサン:エーテル=85:15(V/
V),流速3ml/min,波長235nm,カラム
DAISOPAK SP−120−5−SILダイソー
社製商品名)を用いた分析の結果、上記(S)−4−ク
ロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの光学純度は9
8.7%e.e.であった。
(171ml)を用いる以外はすべて同様に合成を行っ
た。滴下終了後8時間攪拌し実施例4と同様の後処理を
行い、93〜99℃/1mmHgの留分として172.
3gを得た。収率81.3%、化学純度98.8%、
〔α〕D21=−17.6°(c=1.0,MeOH)。
また、実施例5と同様の分析の結果、光学純度は98.
4%e.e.であった。
(173ml)を用いる以外はすべて同様に合成を行っ
た。滴下終了後9時間攪拌し、実施例4と同様の後処理
を行い、93〜100℃/1mmHgの留分として17
2.1gを得た。収率81.2%、化学純度98.5
%、〔α〕D21=−17.6°(c=1.0,MeO
H)。また、実施例4と同様の分析の結果、光学純度は
98.3%e.e.であった。
外はすべて同様に合成を行った。滴下終了後23時間攪
拌し、実施例1と同様の後処理を行い、102〜109
℃/3mmHgの留分として42.6gを得た。収率6
6.0%、化学純度94.0%であり、共に実施例1よ
り劣っていた。
溶液(350ml)を用いて合成を行った。滴下終了後
9時間攪拌し、実施例1と同様の後処理を行い、103
〜111℃/3mmHgの留分として48.6gを得
た。収率75.3%、化学純度88.8%(酢酸との付
加副生成物11.0%)であり、共に実施例1より劣っ
ていた。
で行うことができ、青酸の様な取扱いの困難なものを使
用せず、短時間、及び簡単な操作により副生成物も少な
く、高純度、高収率で4−クロロ−3−ヒドロキシブチ
ロニトリルを製造することができる。また、本発明の方
法に従って光学活性なエピクロルヒドリンを出発原料と
して用いた場合、ラセミ化が極めて少なく、光学純度の
高い光学活性4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリ
ルを製造することができ、工業的製法として極めて有利
な方法である。
Claims (4)
- 【請求項1】 エピクロルヒドリンを弱塩基性条件下、
青酸塩と反応せしめるにあたり、鉱酸を添加して弱塩基
性を保つことを特徴とする4−クロロ−3−ヒドロキシ
ブチロニトリルの製造方法。 - 【請求項2】 エピクロルヒドリン及び4−クロロ−3
−ヒドロキシブチロニトリルが光学活性体である請求項
1に記載の製造方法。 - 【請求項3】 弱塩基性条件がpH8.0〜10.0で
ある請求項1又は2に記載の製造方法。 - 【請求項4】 青酸塩がアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の青酸塩である請求項1〜4のいずれかに記載
の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP4121816A JP2734876B2 (ja) | 1992-05-14 | 1992-05-14 | 光学活性4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
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