CN113831261B - 一种合成高含量(s)-4-氯-3-羟基丁腈的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成高含量(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的方法，其包括：采用S型环氧氯丙烷为反应底物，在水存在条件下，以三甲基氰硅烷为氰化剂，得到(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈。由于不使用传统的氰化钠或氰化氢为氰化剂，不仅避免了生产中的安全隐患，更无需苛刻的生产条件，不产生含氰根的废水，降低企业废水处理成本，同时还减少了副反应，提高了目标产物的收率，减小后续纯化难度。本发明还进一步优化了催化剂、反应底物与氰化剂、水及催化剂的摩尔比，反应时间、反应温度等条件，从而进一步减少副反应的产生的几率，提高产物的收率和产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及手性化合物的合成领域，尤其是一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法。
背景技术
(S)-4-氯-3-羟基丁腈是合成降血脂药阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的重要中间体。阿托伐他汀是美国辉瑞公司开发的药物，高效低毒，备受市场青睐，需求量逐年递增。
目前，普遍采用的工艺有两条：一条是使用氰化钠作为氰化剂，另一条是使用氰化氢作为氰化剂。这两条路线存在如下缺点：(1)这类氰化剂的毒性较大，使用过程中有安全隐患，投料和反应往往需要在全密封的体系中进行。(2)后处理过程产生的废盐废水量较大，且含有有剧毒的氰根，需要特殊方法处理，废水处理成本高。除此之外，上述方法的副反应生成的杂质较多，影响目标产物的收率和含量。
例如专利申请CN101838221A公开阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其中第二步即为将预先拆分得到的S型环氧氯丙烷与硫酸及氰化钠反应，得到中间产物(S)-4-氯-3-羟基丁腈粗品，通过溶剂萃取、脱溶、精馏，得到目标产物。该方案中，氰化钠用量较大，基本接近2当量，工艺产生的大量含氰含盐废水，难于处理，废水处理成本较高。另外由于废水中的硫酸钠临界饱和状态，分层时易乳化，分层困难。又例如专利申请CN1919835A、CN108774135A使用(S)-环氧氯丙烷与氰化氢在碱性催化剂催化下反应，得到粗品后，经碱化、溶剂萃取、脱溶、精馏，得到目标产物。该方案由于使用了剧毒的氰化氢气体，操作危险性较大，对设备密闭性要求较高。合成过程中产生的副产物较多，对产品含量有一定影响。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法，不使用传统的氰化钠或氰化氢为氰化剂，不仅避免了生产中的安全隐患，更无需苛刻的生产条件，不产生含氰根的废水，降低企业废水处理成本，同时还减少了副反应，提高了目标产物的收率，减小后续纯化难度。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
本发明提供一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法，其包括：
采用S型环氧氯丙烷为反应底物，在水存在条件下，以三甲基氰硅烷为氰化剂，得到(S)-4-氯-3-羟基丁腈。
根据本发明的较佳实施例，所述方法为：
步骤1：氰化反应：在反应容器中依次投入S型环氧氯丙烷、适量水和催化剂，开启搅拌，控制温度在0-60℃，慢慢滴加三甲基氰硅烷，边滴加边搅拌，滴加完毕后，在0-60℃下保温反应2-6h；
步骤2：蒸馏：在负压条件下蒸馏，蒸出前馏份后，接收正品馏份，即为目标产物。负压条件为真空-0.09～-0.1MPa。蒸馏时，先蒸出前馏，然后接收气相温度90-100℃馏份段，冷却得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈。
其中，步骤1中发生的化学反应过程为：
根据本发明的较佳实施例，所述催化剂为有机弱碱。
根据本发明的较佳实施例，所述催化剂为胺类化合物或强碱弱酸盐。
根据本发明的较佳实施例，所述催化剂为选自二乙胺、三乙胺、氰化钠、亚硫酸钠、乙酸钠中的一种或几种；优选为二乙胺。
根据本发明的较佳实施例，步骤1中，在15-25℃下保温反应。
根据本发明的较佳实施例，反应时间为2-6h，优选为4h。
根据本发明的较佳实施例，步骤1中，S型环氧氯丙烷：三甲基氰硅烷：水：催化剂的摩尔比为1：(1-1.1)：(1-1.2)：(0.02-0.1)。
根据本发明的较佳实施例，步骤1中，S型环氧氯丙烷：三甲基氰硅烷：水：催化剂的摩尔比为1：1.1：1.2：0.06。
(三)有益效果
(1)本发明是以三甲基氰硅烷为氰化剂，取代了传统常用的氰化钠/氰化氢，相比传统氰化剂，三甲基氰硅烷毒性小、不挥发，不需要在全密封的体系中进行，对生产设备的密闭性要求低，生产安全性高。
(2)不需要用水作溶剂将氰化钠/氰化氢分散氰化钠盐或氢氰酸，因此生产中只用较少水(水作为反应物参与反应，进入到产物中)，不产生含氰根的有毒废水，降低企业废水处理成本。
(3)反应过程中不使用硫酸/氢氧化钠等强酸碱为催化剂，减少强酸碱引发的副反应，生产的杂质量少，目标产物的含量和收率都较高，后续仅需通过负压蒸馏即可精制分离得到目标产物，产物收率高、纯度高。
(4)在本发明中三甲基氰硅烷相对S型环氧氯丙烷的当量为1-1.1倍，用量很低，且在反应过程中，三甲基氰硅烷在水中边分解出-CN边参与反应，有利于反应的匀速进行，减少副反应的产生，使产物收率高、纯度高，后续处理更容易。
本发明的工艺流程简单，操作便捷，适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例18中S型环氧氯丙烷的氰化反应，在20-25℃下保温反应不同的时长所得产物的收率曲线。
图2为实施例19-26中以不同的投料比反应，在20-25℃下保温反应4h的收率曲线。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合具体实施方式，对本发明作详细描述。
本发明的整体构思为：采用S型环氧氯丙烷为反应底物，在水存在条件下，以三甲基氰硅烷为氰化剂，得到(S)-4-氯-3-羟基丁腈。本发明使用三甲基氰硅烷为氰化剂，替代传统的氰化剂，不仅避免了生产中的安全隐患，更无需苛刻的生产条件，不产生含氰根的废水，降低企业废水处理成本，同时还减少了副反应，提高了目标产物的收率，减小后续纯化难度。
与此同时，本发明还进一步优化了催化剂、反应底物与氰化剂、水及催化剂的摩尔比，反应时间、反应温度等条件，从而进一步减少副反应的产生的几率，提高产物的收率和产品纯度。
以下为本发明的较佳实施例。
实施例1
向500mL四口反应瓶中，投入(S)-环氧氯丙烷92.5克(1mol)、水18克(1mol)、二乙胺3.7克(0.050mol)。开搅拌，控制温度为20-25℃，慢慢滴加三甲基氰硅烷(TMS-CN)99.2克(1mol)。滴毕，保温反应4小时。真空度-0.09MPa下蒸馏，先蒸出前馏，然后接收气相温度90-100℃馏份段，得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈113克，收率94.5％，气相色谱检测纯度为99.8％。
实施例2
向500mL四口反应瓶中，投入(S)-环氧氯丙烷92.5克(1mol)、水18克(1mol)、二乙胺3.7克(0.050mol)。开搅拌，控制温度为15-20℃，慢慢滴加三甲基氰硅烷(TMS-CN)99.2克(1mol)。滴毕，保温反应4小时。真空度-0.09MPa下蒸馏，先蒸出前馏，然后接收气相温度90-100℃馏份段，得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈112.5克，收率94.1％，气相色谱检测纯度为99.6％。
实施例3-6
实施例3-6与实施例1的投料比完全相同，只是将催化剂改为0.050mol如下物质，其产物收率和HPCL如下表。
| 组别 | 催化剂 | 收率％ | 纯度％ |
| 实施例3 | 三乙胺 | 93.68％ | 99.1 |
| 实施例4 | 四乙胺 | 92.01％ | 99.3 |
| 实施例5 | 亚硫酸钠 | 90.34％ | 99.4 |
| 实施例6 | 氰化钠 | 94.35％ | 98.6 |
| 实施例7 | 乙酸钠 | 89.67％ | 98.3 |
由以上实施例可知，在二乙胺、三乙胺、四乙胺、氰化钠、亚硫酸钠、乙酸钠等选择其中一种作为催化剂时，乙二胺的催化效果最好，得到的产物的收率最高、纯度也最高。而通常情况下，现有技术以氰化钠/氰化氢为氰化剂、硫酸为催化剂的这一步，产物收率约为80-85％，纯度约为98-98.5％。
此外，实验还进一步用BF3-OEt2(三氟化硼配合物)、氢氧化钠、稀硫酸为催化剂，催化剂用量均为0.05mol，预先配制为4mol/L的水溶液，滴加到反应瓶中。在其他反应条件与实施例1相同的情况下，得到产物收率只有83.7％、85.31％、82.8％。这些实验的收率都远低于实施例1-7，且使用碱作催化剂的效果优于酸。
由此可知，本发明使用有机胺类或强碱弱酸无机盐催化剂，条件更加缓和，不易于产生副反应，能提高目标产物的收率，其效果均优于无机碱和无机酸催化剂，也优于BF3-OEt2的Lewis酸催化剂。
实施例8
向500mL四口反应瓶中，投入(S)-环氧氯丙烷92.5克(1mol)、水18克(1mol)、二乙胺3.7克(0.050mol)。开搅拌，控制温度为25-30℃，慢慢滴加三甲基氰硅烷(TMS-CN)99.2克(1mol)。滴毕，保温反应4小时。真空度-0.09MPa下蒸馏，先蒸出前馏，然后接收气相温度90-100℃馏份段，得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈112.1克，收率93.77％，气相色谱检测纯度为99.4％。
实施例9
本实施例在实施例8基础上，将反应温度控制在5-10℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈111.6克，收率93.35％，气相色谱检测纯度为99.4％。
实施例10
本实施例在实施例8基础上，将反应温度控制在0-5℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈110.2克，收率92.18％，气相色谱检测纯度为98.3％。
实施例11
本实施例在实施例8基础上，将反应温度控制在30-35℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈110.9克，收率92.76％，气相色谱检测纯度为99.3％。
实施例12
本实施例在实施例8基础上，将反应温度控制在35-40℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈109.3克，收率91.42％，气相色谱检测纯度为98.5％。
实施例13
在实施例8基础上，将反应温度控制在40-45℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈107.0克，收率89.50％，气相色谱检测纯度为98.4％。
实施例15
本实施例在实施例8基础上，将反应温度控制在45-50℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈106.5克，收率89.08％，气相色谱检测纯度为98.6％。
实施例16
本实施例在实施例8基础上，将反应温度控制在50-55℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈105.7克，收率88.41％，气相色谱检测纯度为99.0％。
实施例17
本实施例是在实施例8基础上，将反应温度控制在55-60℃。得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈105.2克，收率87.99％，气相色谱检测纯度为98.8％。
由以上实施例1-2及实施例8-17可知，反应温度在15-20℃或20-25℃时(温度在15-25℃)，产物的收率最高，表示该反应温度区间内副反应最少；而温度高于25℃，尤其是高于40℃反应时，收率下降到90％以下，可能与温度高副反应较多、氰化剂分解挥发有关。而反应温度过低，产率也较低，可能与温度过低时氰化剂水解过慢，在4h内反应不彻底的原因。
实施例18
本实施例在实施例1的基础上，改变反应时间保温反应0.5、1、2、3、5、6、7小时。在其他反应条件相同的情况下，产物收率如图1所示。
由图1可知，在(S)-环氧氯丙烷、水、三甲基氰硅烷、二乙胺摩尔比为1:1:1：0.05的投料比，反应温度控制在20-25℃下反应不同时间，其中反应4-5h收率最高，为提高效率，控制反应时间为4h。反应时间长达6-7h时，收率反而下降，可能与较少量产物发生逆向反应有关。
实施例19-26
实施例19-26中，控制反应温度为20-25℃，保温反应4h，反应及蒸馏方法参照实施例1。改变反应瓶中的投料组成，依次如下表：
反应结束后，实施例1与实施例19-26的产物收率如图2所示。
其中，与实施例1相比，实施例19-21中虽然除环氧氯丙烷以外的其他反应物的摩尔量增加，但由于催化剂的用量较少，产物收率仍较低，由此说明催化剂用量对反应的产率有重要影响。实施例22比实施例1的收率略低，实施例23比实施例1的收率略高，但基本持平。在实施例24中，除环氧氯丙烷以外的其他反应物的摩尔量增加，同时催化剂用量也增加，其收率明显高于实施例1。但实施例25-26中产物收率却无明显增加。由此说明，每1摩尔的环氧氯丙烷最高配用乙二胺催化剂的量为0.0.05-0.06mol。此外，以环氧氯丙烷1mol计，其他反应物的摩尔量略高于1mol时，将有助于提高产物的收率。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (5)
1.一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法，其特征在于，其包括：采用S型环氧氯丙烷为反应底物，在水存在条件下，以三甲基氰硅烷为氰化剂，得到(S)-4-氯-3-羟基丁腈；具体包括如下步骤：
步骤1：氰化反应：在反应容器中依次投入S型环氧氯丙烷、适量水和催化剂，开启搅拌，控制温度在15-25℃，慢慢滴加三甲基氰硅烷，边滴加边搅拌，滴加完毕后，在15-25℃下保温反应2-6h；所述催化剂为选自二乙胺、三乙胺、亚硫酸钠及乙酸钠中的一种或几种；
步骤2：蒸馏：在负压条件下蒸馏，蒸出前馏份后，接收正品馏份，即为目标产物；负压条件为真空-0.09～-0.1Mpa；
蒸馏时，先蒸出前馏，然后接收气相温度90-100℃馏份段，冷却得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为二乙胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，反应时间为4h。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1中，S型环氧氯丙烷：三甲基氰硅烷：水：催化剂的摩尔比为1：(1-1.1)：(1-1.2)：(0.02-0.1)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1中，S型环氧氯丙烷：三甲基氰硅烷：水：催化剂的摩尔比为1：1.1：1.2：0.06。
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