CN1764636A - 一种制备4－氯－3－羟基丁酸酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度和高收率的4－氯－3－羟基丁酸酯的方法，4－氯－3－羟基丁酸酯是制备阿托伐他汀的中间体，其步骤包括1)使式(2)氯甲代氧丙环与式(3)氰化物于pH为7－8条件下进行反应，形成式(4)4－氯－3－羟基丁腈，以及2a)将式(4)4－氯－3－羟基丁腈溶解在醇溶剂中，使其与氯化氢进行反应，或2b)使式(4)4－氯－3－羟基丁腈与氯化氢饱和的醇溶剂进行反应，形成式(I)4－氯－3－羟基丁酸酯。

Description

一种制备4-氯-3-羟基丁酸酯的方法

                         技术领域

本发明涉及一种制备4-氯-3-羟基丁酸酯的方法。更具体而言，本发明涉及一种通过优化反应pH、反应物的加样顺序和/或反应溶剂和反应物的量等，制备高光学和化学纯度、高收率的4-氯-3-羟基丁酸酯的方法。

                         背景技术

下式4-氯-3-羟基丁酸酯：

其中R为C_1-4烷基，

是制备高脂血症的治疗剂阿托伐他汀的有用中间体。

本领域已知的制备上述4-氯-3羟基丁酸酯的方法包括下列步骤：

1)使下式的氯甲代氧丙环：

与下式氰化物进行反应：

            M(CN)_n         (3)

其中M为阳离子，n为1至3的整数，从而形成下式4-氯-3-羟基丁腈：

2)使上式(4)4-氯-3-羟基丁腈进行酸解形成上式(1)4-氯-3-羟基丁酸酯。

上述反应可以通过下面反应流程图进行描述：

首先，本领域已知的一些制备步骤1)4-氯-3-羟基丁腈的方法：加热条件下手性氯甲代氧丙环与液体氰化氢在密封容器中反应几天[Hormann，Ber.，1879，12，23]，采用氰化氢以氰化钾作为催化剂[F.Binon，Bull.Soc.Chim.Belges.，1963，72，166]，上述反应在中性条件下完成，并且同时加入氰化钠和氰化钾的混合水溶液和乙酸水溶液[Culvenor，J.Chem.Soc.，1950，3123]等。

然而，Hormann的方法使用液体氰化氢，不适于商业生产，因为处理液体氰化氢很危险，而且该方法需要非常长的反应时间，用于工业用途需要特别设计的耐压容器。Binon的方法使用氰化氢也具有相同的问题。同样，Culvenor的方法很难控制同时加入金属氰化物水溶液和酸溶液的速度从而保持最佳pH。

为了解决上述问题并提供一种适于大规模工业生产的经济方法，发展了各种改进的方法。例如，日本Daiso Co.，Ltd的日本专利No.5310671公开了一种方法，其特征在于将反应pH保持在8至10的碱性范围内，并且同时将无机酸溶液和碱性金属氰化物的水溶液加入氯甲代氧丙环的水溶液中。上述方法试图解决例如在碱性pH和升高的温度下，形成副产物3-羟基戊二腈和4-羟基巴豆腈(crotonitrile)的问题，如在Org.Syntheses，CV 5,614中所描述。然而，不容易通过同时将硫酸溶液和碱性氰化物水溶液加入氯甲代氧丙环溶液中而调节pH，特别是，在控制反应温度方面，同时加入酸和碱中和产生的热是要注意的事情。

其次，制备4-氯-3-羟基丁酸酯的方法的步骤2)的步骤包括：将4-氯-3-羟基丁腈在酸性含水条件进行水解形成羧酸(4-氯-3-羟基丁酸)，其可以进一步转化成4-氯-3-羟基丁酸酯，上述方法可以用下面的反应流程图进行描述：

在上述反应中，形成R-C(OH)＝NH作为中间体，亚胺(＝NH)水解形成羧酸。该反应是采用酸性水溶液的普通水解，存在的问题是必须在回流温度下完成，并且经常停止于几乎无法水解的酰胺中间体。

另一已知方法(Pinner方法)步骤包括：将4-氯-3-羟基丁腈溶解在醇或醇和惰性溶剂的混合溶液中，低温下长时间进行反应，并向其吹入氯化氢气体，形成亚氨酸(imidate)作为中间体，用酸性水溶液水解该亚氨酸。上述方法可以用下面反应流程图进行描述：

其中R’为ClCH₂CH(OH)CH_2-，R”为C_1-4烷基。

根据Geza Braun，J.Amer.Chem.Soc.，1930，52，3167的文献中描述的方法，反应物在乙醇和乙醚的混合溶液中进行冷却，反应使用极度过量的氯化氢进行几个小时，将反应混合物浓缩，通过蒸馏其中的溶剂除去残留的氯化氢。将上述反应得到的亚氨酸化合物再次溶解在水中，水解得到需要的酯化合物。在这种情况下，如果不除去过量的氯化氢，就会与乙酯形成作为副产物的羧酸，因此当减压蒸馏溶剂时，尽可能完全进行浓缩。为了用于工业用途，上述方法具有几个问题，例如由于存在过量氯化氢，需要非常仔细选择防腐反应器，由于非常长的反应时间，生产率非常低。此外，本发明者根据上述文献进行上述反应，结果，证实上述方法如此不方便以致形成未知结构的杂质，而只有经过纯化过程例如蒸馏后才能得到需要的高纯度产物，上述反应需要几天的长时间。

因此，为了解决上述问题并提供一种适于大规模工业生产的经济方法，发展了各种改进的方法。例如日本专利No.04124157公开了制备具有高光学活性的4-氯-3-羟基丁酸酯的方法。上述提供具有高光学活性的4-氯-3-羟基丁酸酯的方法包括：将4-氯-3-羟基丁腈在浓盐酸溶液中进行加热，萃取上述溶液得到4-氯-3-羟基丁酸，用少量酸催化剂在醇溶剂中将分离的羧酸酯化。根据该专利，4-羟基-3-羟基丁腈用浓盐酸进行处理并加热得到4-氯-3-羟基丁酸的水溶液。将得到的水溶液减压浓缩并用溶剂进行萃取。将萃取浓缩物用柱色谱进行纯化，接着与合适的醇在酸催化剂下反应得到4-氯-3-羟基丁酸酯。然而，上述方法不适于实际应用，由于使用极度过量的浓盐酸接着进行减压浓缩可能导致装置的腐蚀。而且，减压下不容易使用浓缩水作为反应溶剂，此外由于它对水相有良好的溶解性，需要几次反复的萃取4-氯-3-羟基丁酸。

                    发明公开内容

本发明者进行了广泛的研究解决了现有技术的上述问题。结果，本发明者发现了反应pH的某些最佳范围。发明者同样发现通过改变反应物的加入顺序以及改变反应溶剂和反应物的种类、数量等，可以得到需要的具有高光学活性、高纯度和收率的产物。

因此，本发明的目的是提供一种制备具有高光学活性和纯度的4-氯-3-羟基丁酸酯的方法，该方法收率高、成本低、非常适于大规模操作。

本发明的一个方面是提供一种制备下式4-氯-3羟基丁腈的方法：

步骤包括：

1)使下式氯甲代氧丙环：

与下式氰化物：

                  M(CN)_n         (3)

其中M为阳离子，n为1至3的整数，

于pH条件为7-8，特别是7.3-7.8下进行反应，形成式(4)4-氯-3-羟基丁腈。

本发明的第二方面是提供一种制备下式4-氯-3-羟基丁酸酯的方法：

其中R为C_1-4烷基，

包括下列步骤：

2a)将式(4)4-氯-3-羟基丁腈溶解在醇溶剂中，接着使其与氯化氢进行反应，或

2b)使式(4)4-氯-3-羟基丁腈在氯化氢饱和的醇溶剂中进行反应，形成式(1)4-氯-3-羟基丁酸酯。

本发明的第三方面提供一种制备式(1)4-氯-3羟基丁酸酯的方法，包括上述步骤1)和步骤2a)或2b)。

下文中将详细解释本发明。

1)步骤1)：制备4-氯-3-羟基丁腈

本发明者发现反应产物的组成根据氯甲代氧丙环和氰化物反应的pH而变化，如下列反应流程图所描述：

首先，当反应溶液为酸性时，酸催化可以加速氯甲代氧丙环的开环反应，从而形成大量的3，4-二羟基丁腈和1，3-二氯异丙醇，酸性越强它们的量越增加。

其次，当反应溶液为碱性时，环氧环被氰化物所破坏，因而产生需要的作为主产物的4-氰基-3-羟基丁腈，但是反应中形成的羟基阴离子攻击分子内的氯甲基形成另一环氧环，产生3，4-环氧丁腈，其再一次遭到氰化物基团攻击形成3-羟基戊二腈。可选择地，在碱的作用下3，4-环氧丁腈进行β-消除反应形成4-羟基巴豆腈(crotononitrile)。

因而，如Daiso Co.，Ltd.所发现的，本发明者们证实调节反应溶液的pH是非常重要的。然而，Daiso Co.，Ltd报告pH在8-10为最优选，本发明者们最近却发现将反应溶液的pH调节至7-8，特别是7.3-7.8，可以使副产物的形成最小化并且可以最有效地完成发明。然而，不容易同时引入其中一种为酸性、另一种为碱性的两种反应物，并且精确地将反应pH保持在一定范围内，本发明者们提出了一种方法，通过改变步骤1)中反应物的加入顺序，实现严格控制反应条件。

具体来说，在本发明中，将金属氰化物和无机酸加入反应器中，pH调节到需要的范围。接着，加入氯甲代氧丙环，在一定条件下进行反应，其中以相对简单的方式调节pH。也就是，反应溶液的pH调节到7.0-8.0，优选为7.3-7.8，接着逐滴向其中加入氯甲代氧丙环。

上述方法中使用的金属氰化物的种类包括碱金属氰化物例如氰化钠，氰化钾等，氰化钙，氰化钡等，但是特别优选氰化钠和氰化钾，因为它们容易得到，并且已经在工业中广泛使用。被加入用以调节pH的无机酸的种类包括盐酸，硝酸，硫酸，磺酸，磷酸，甲磺酸等。优选磺酸，硫酸和盐酸。

和无机酸的反应可以在醇和水的混合物或水中进行，优选为水，使用的水和氯甲代氧丙环的重量比为2至20。然而，考虑到搅拌效率和经济方面，优选使用重量比为3至6的水，更优选为3至4。反应温度在0-90℃，但优选10-40℃以保持合理的反应速度，并抑制副产物的形成。特别是，最优选15-25℃。

反应完成后，根据加入反应溶液中的金属氰化物和酸的种类，可以将形成的盐化合物进行过滤，将滤液用有机溶剂进行萃取，将萃取物进行浓缩得到需要的4-氯-3-羟基丁腈。合适的萃取溶剂包括甲苯，丁醇，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二氯甲烷等。在萃取能力方面，优选乙酸乙酯，乙酸丁酯，丁醇，二氯甲烷等，更优选乙酸乙酯和二氯甲烷。

2)步骤2)：制备4-氯-3-羟基丁酸酯

在该步骤中，本发明者们试图采用最少量的酸并省略萃取4-氯-3-羟基丁酸中间体的步骤，同时在缩短的时间内得到高纯度和收率的需要的产物。结果，本发明者们发现将4-氯-3-羟基丁腈溶解在醇溶剂中并鼓泡加入氯化氢气体，就可以迅速地制备需要的高纯度的羧酸酯。同样，使用预先用氯化氢气体饱和的醇溶剂可以得到相同的反应结果(profile)。

在所述步骤中使用的醇溶剂可以为C_1-4醇。其可以单独使用或与另一种溶剂结合使用。在这种情况下，优选二乙醚或二异丙醚作为共-溶剂。最优选单独使用醇溶剂。根据经济效率和反应速度，醇与4-氯-3-羟基丁腈的重量比为1-10，优选1.5-4，更优选1.5-2.5。

为了快速反应和残留氯化氢的后处理，氯化氢的数量为1至10摩尔当量，优选1至6摩尔当量。考虑反应纯度，反应温度在0-80℃，优选为15-50℃，更优选为15-25℃。如果使用光学活性的氯甲代氧丙环作为起始物，上述反应得到的4-氯-3-羟基丁酸酯保持光学纯度。

另外，在完成反应时，本发明的优点在于通过使用非常少量的醇溶剂，减少反应步骤，增加了产率，所述醇溶剂可以使用有机溶剂进行直接萃取而不需要对醇溶剂进行浓缩，而现有技术中过量的醇溶剂需要进行减压蒸馏。

                   完成发明的最佳实施方式

通过下面的实施例将更清楚地对本发明进行描述。然而，下面的实施例不应被解释为以任何方式对本发明的范围进行限制。

实施例1：制备4-氯-3-羟基丁腈(NaCN/H₂SO₄)

将氰化钠(9.93g)溶解在60ml蒸馏水中，将溶液在冰浴中进行冷却。向上述溶液中逐滴加入9.87g硫酸，并将温度保持在20℃或更低，测量pH并确定为7.7。向上述溶液中加入15g氯甲代氧丙环，接着在室温下搅拌混合物。完成反应后，使用乙酸乙酯萃取反应溶液三次，减压浓缩得到17.2g(收率为89％)为深黄色油的标题化合物。化学纯度(GC)为：96.5％.

¹H-NMR(CDCl₃)δ4.21(1H，m)，3.66(2H，d，J＝5.6Hz)，3.03(1H，d，J＝5.6Hz，-OH)，2.73(2H，m)

¹³C-NMR(CDCl₃)δ117.1，67.3，47.3，23.3

实施例2：制备4-氯-3-羟基丁腈(KCN/H₂SO₄)

根据基本和实施例1相同的方法得到17.8g标题化合物(收率：92％)，除了使用氰化钾替代氰化钠。化学纯度(GC)为96.7％。

实施例3：制备4-氯-3-羟基丁腈(KCN/HCl)

根据基本与实施例1相同的方法得到17.4g标题化合物(收率：90％)，除了使用氰化钾代替氰化钠，使用浓盐酸代替硫酸。化学纯度为(GC)：95.8％。

实施例4：制备4-氯-3(S)-羟基丁腈(KCN/H₂SO₄)

根据基本与实施例1相同的方法得到17.6g标题化合物(收率：91％)，除了使用氰化钾替代氰化钠，使用(S)-氯甲代氧丙环作为氯甲代氧丙环。化学纯度(GC)：96.5％；光学纯度(HPLC)：99.2％ee

实施例5：制备4-氯-3-羟基丁酸乙酯

冷却乙醇，慢慢鼓泡通入无水氯化氢气体。将得到的溶液进行滴定，制备10N氯化氢的乙醇溶液。将30ml氯化氢的乙醇溶液与11.96g4-氯-3-羟基丁腈混合，加热至60℃在氮气氛下进行上述反应。反应完成后，将反应溶液进行冷却，用30ml蒸馏水和50ml乙酸乙酯进行萃取，另外用50ml乙酸乙酯萃取水相两次。收集萃取物并进行减压浓缩得到15.5g标题化合物(收率：93％)。化学纯度(GC)为：96.8％。

¹H-NMR(CDCl₃)δ4.20-4.30(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.17(1H，br)，2.55-2.70(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)

¹³C-NMR(CDCl₃)δ171.8，68.0，61.0，48.2，38.5，14.1

实施例6：制备4-氯-3-羟基丁酸甲酯

根据基本与实施例1相同的方法得到15.8g标题化合物(收率：95％)，除了使用4-氯-3(S)-羟基丁腈作为4-氯-3-羟基丁腈，使用甲醇代替乙醇。化学纯度(GC)：97.1％；光学纯度(HPLC)：99.2％ee

¹H-NMR(CDCl₃)δ4.28(1H，m)，3.70(3H，s)，3.61(2H，m)，3.40(1H，br)，2.65(2H，m)

¹³C-NMR(CDCl₃)δ172.2，68.0，52.0，38.2，38.8

                  工业实用性

根据本发明，使氯甲代氧丙环与氰化物于pH为7-8，特别是7.3-7.8，进行反应得到高纯度、高收率的4-氯-3-羟基丁腈，其步骤包括优选通过预先使含水金属氰化物与无机酸在室温和室内压力下进行混合，将pH调节至上述范围，向内加入氯甲代氧丙环从而完成上述反应。同样，使用手性氯甲代氧丙环得到具有高光学活性的4-氯-3-羟基丁腈。而且，可以通过从4-氯-3-羟基丁腈的一步反应大规模制备高纯度和高收率的4-氯-3-羟基丁酸酯。此外，可以由具有光学活性的4-氯-3-羟基丁腈得到高收率和高纯度的保留光学活性的4-氯-3-羟基丁酸酯。

Claims (12)

1.一种制备下式4-氯-3-羟基丁腈的方法，

包括步骤：

1)使下式氯甲代氧丙环：

与下式氰化物：

M(CN)_n       (3)

其中M为阳离子，n为1至3的整数，

于pH为7-8条件下反应，形成式(4)4-氯-3-羟基丁腈。

2.一种制备下式4-氯-3-羟基丁酸酯的方法：

其中R为C_1-4烷基，

其包括步骤：

2a)将下式4-氯-3-羟基丁腈溶解在醇溶剂中，接着使其与氯化氢进行反应：

或

2b)使式(4)4-氯-3-羟基丁腈在氯化氢饱和的醇溶剂中进行反应，形成式(1)4-氯-3-羟基丁酸酯。

3.一种制备下式4-氯-3-羟基丁酸酯的方法，

其中R如权利要求2所定义，其包括步骤：

1)使下式氯甲代氧丙环：

与下式氰化物：

M(CN)_n          (3)

其中M和n各自如权利要求1中所定义，

于pH为7-8条件下反应，形成下式4-氯-3-羟基丁腈：

以及

2a)将式(4)4-氯-3-羟基丁腈溶解在醇溶剂中，接着使其与氯化氢进行反应，或

2b)使式(4)4-氯-3-羟基丁腈在氯化氢饱和的醇溶剂中进行反应，

形成式(1)4-氯-3-羟基丁酸酯。

4.权利要求1或3的方法，其中将pH调节至7.3-7.8。

5.权利要求1或3的方法，其中通过将无机酸加入氰化物溶液来调节pH，接着加入氯甲代氧丙环。

6.权利要求5的方法，其中无机酸选自盐酸，硝酸，硫酸，磺酸以及磷酸。

7.权利要求6的方法，其中无机酸为硫酸或浓盐酸。

8.权利要求1或3的方法，其中氰化物为氰化钠或氰化钾。

9.权利要求2或3的方法，其中醇溶剂为甲醇或乙醇。

10.权利要求2或3的方法，其中氯化氢为无水氯化氢气体。

11.权利要求2或3的方法，其中醇溶剂与4-氯-3-羟基丁腈的重量比为1.5∶1-2.5∶1。

12.权利要求1至3任一项的方法，其中氯甲代氧丙环或4-羟基丁腈具有光学活性。