CN113584096A - 一种r-2-羟基苯丁腈的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种R‑2‑羟基苯丁腈的制备方法及其应用，R‑2‑羟基苯丁腈的制备方法包括，将苯丙醛和氰醇裂解酶加入溶剂中，滴加氰化钠溶液，反应合成R‑2‑羟基苯丁腈；将合成的R‑2‑羟基苯丁腈加入无水乙醇和水中，通入氯化氢气体，反应生成R‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸乙酯；其中，所述氰醇裂解酶采用巴达木种子或杏仁为酶源。本发明提供的一种R‑2‑羟基苯丁腈的制备方法，制得的产品含量大于99％，手性99.9％以上，采用市场上易采购且便宜的苯丙醛作为主原料，实现绿色环保生产。

Description

一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及到一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法及其应用。
背景技术
CN 102618590 A，与CN 102586349 A都是以2一氧代一4一苯基丁酸乙酯(OPBE)作为还原反应的潜手性底物应用酶法不对称还原制备R一2一羟基一4一苯基丁酸乙酯，但存在底物价格昂贵，而且不易采购，而且最高光学纯度只有99.5％，不能满足市场需要异构体小于0.1％的要求。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
本发明提供了一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法，采用市场上易采购且便宜的苯丙醛作为主原料，利用氰醇裂解酶作催化手性合成R-2羟基-4-苯丁腈。
该反应的化学方程式如下所示：
Figure BDA0003190025170000011
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法，包括，
将苯丙醛和氰醇裂解酶加入溶剂中，滴加氰化钠溶液，反应合成R-2-羟基苯丁腈；
其中，所述氰醇裂解酶采用巴达木种子或杏仁为酶源。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述氰醇裂解酶采用杏仁为酶源。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述氰醇裂解酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂与水的体积比为1：1；其中，所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、异丙醚中的一种。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述苯丙醛与所述有机溶剂的质量体积比为1:2。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述滴加氰化钠溶液，滴加温度为0～10℃，所述氰化钠溶液的浓度为30％。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述苯丙醛和氰醇裂解酶的质量体积比为100:3～8。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法的一种优选方案，其中：所述反应合成，反应温度为10～20℃，反应时间3h。
本发明的另一个目的是提供如上述所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法制备的R-2-羟基苯丁腈在制备R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯中的应用。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法制备的R-2-羟基苯丁腈在制备R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯中的应用的一种优选方案，其中：将合成的R-2-羟基苯丁腈加入无水乙醇和水中，通入氯化氢气体，反应生成R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；该反应的化学方程式如下所示：
Figure BDA0003190025170000021
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法制备的R-2-羟基苯丁腈在制备R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯中的应用的一种优选方案，其中：所述通入氯化氢气体，于5～10℃下通入。
作为本发明R-2-羟基苯丁腈的制备方法制备的R-2-羟基苯丁腈在制备R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯中的应用的一种优选方案，其中：所述氯化氢气体与所述R-2-羟基苯丁腈的质量比为1:4。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法，制得的产品含量大于99％，手性99.9％以上，采用市场上易采购且便宜的苯丙醛作为主原料，实现绿色环保生产。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
将124g氰化钠投入水中，制备浓度为30％的氰化钠溶液；在2000ml四口瓶中投入100g苯丙醛、200ml有机溶剂、200ml水以及5ml氰醇裂解酶，冰水浴降温到5℃并保温，滴加氰化钠溶液，滴毕，滴加硫酸调节pH至8，滴毕，在20℃保温反应3小时，结束反应，以分液漏斗快速分液，分离有机相，得到R-2-羟基苯丁腈。
其中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和异丙醚，氰醇裂解酶选自苹果种子、珍珠梅种子、巴达木种子和杏仁，选用的氰醇裂解酶均为野生型氰醇裂解酶，均购自上海生工生物工程技术服务有限公司，具体如表1所示。通过液相色谱分别分析测定反应转化率和R-2-羟基苯丁腈的e.e.值，结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003190025170000031
Figure BDA0003190025170000041
由表1中数据可以看出，在相同的实验条件下，选用苹果种子为酶源的效果最差，产率仅15.6％，e.e.值为42.9％。产率较高的实验为采用巴达木种子和杏仁为酶源，产率均达到80％以上。溶剂的选择中，选择乙酸乙酯作为溶剂，影响采用巴达木种子为酶源的e.e.值，选择异丙醚作为溶剂，影响采用杏仁为酶源的e.e.值。根据表1中数据可以看出，采用杏仁为酶源制备得到的R-2-羟基苯丁腈的e.e.值较高，其中，采用甲基叔丁基醚作为溶剂，产率达到94.5％，e.e.值达到93.1％；采用乙酸乙酯作为溶剂，产率为86.2％，e.e.值达到94.3％。
实施例2
本实施例2与实施例1的方法基本相同，其中，采用甲基叔丁基醚作为溶剂，采用专利EP1223220A1中描述的重组R-HNL(PaHNL1～PaHNL5)进行反应，通过液相色谱分别分析测定反应转化率和R-2-羟基苯丁腈的e.e.值，结果如表2所示。
表2
Figure BDA0003190025170000042
由表2中数据可以看出，采用PaHNL2～PaHNL4制备得到的R-2-羟基苯丁腈的转化率和e.e.值均较低，采用氰醇裂解酶PaHNL1制备R-2-羟基苯丁腈时，整体转化率、e.e.值都较高。当采用氰醇裂解酶PaHNL1时，采用甲基叔丁基醚作为溶剂，制备得到的R-2-羟基苯丁腈的产率达到96.6％、e.e.值达到97.5％。因此，选择氰醇裂解酶PaHNL1作为酶源、选择甲基叔丁基醚作为溶剂进行后续的实验。其中，氰醇裂解酶PaHNL1的氨基酸序列如SEQ IDNO.1所示。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同，其中，步骤(1)中，氰醇裂解酶选择PaHNL1，溶剂选择甲基叔丁基醚，选择不同投入量的氰醇裂解酶进行反应，通过液相色谱分别分析测定反应转化率、产率和R-2-羟基苯丁腈的e.e.值，具体如下表3所示：
表3
投入量(mL) 转化率(％) e.e.(％) 产率(％)
1 60 90.3 52.1
3 89 95.2 80.2
5 99.5 97.5 96.6
8 99.6 99.0 95.2
10 99.6 99.2 86.2
从表3中可以看出，氰醇裂解酶投入量在1～10mL时，转化率和e.e.值呈逐渐上升趋势，在氰醇裂解酶投入量10mL时，转化率达到99.6％、e.e.值达到99.2％。从数据中还可以看出，当氰醇裂解酶的投入量超过5mL后，虽然转化率和e.e.值有所提高，但收率缺逐渐下降，实验过程中发现，此时有大量絮状物产生，不利于有机相分离，从而大大影响了产率。因此，氰醇裂解酶的最佳投入量为5mL。
实施例5
实施例5与实施例1基本相同，其中，氰醇裂解酶选择PaHNL1，溶剂选择甲基叔丁基醚，氰醇裂解酶的投入量为5mL，选择在不同温度下反应3h，通过液相色谱分别分析测定反应转化率和R-2-羟基苯丁腈的e.e.值，具体如下表4所示：
表4
Figure BDA0003190025170000051
Figure BDA0003190025170000061
从表4中数据可以看出，低温有助于手性，这可能是由于反应温度过高，生成的氰醇不稳定，会产生消旋现象。但反应温度也不宜过低，反应温度过低影响转化率，因此，最佳反应温度为15℃。
实施例6
(1)将124g氰化钠投入水中，制备浓度为30％的氰化钠溶液；在2000ml四口瓶中投入100g苯丙醛、200ml甲基叔丁基醚、200ml水以及5ml氰醇裂解酶PaHNL1，冰水浴降温到5℃并保温，滴加氰化钠溶液，滴毕，滴加硫酸调节pH至8，滴毕，在15℃保温反应3小时，结束反应，以分液漏斗快速分液，分离有机相，得到R-2-羟基苯丁腈120g；
(2)在3000ml四口瓶中投入200ml无水乙醇、13ml水、120g R-2-羟基苯丁腈，冰水浴降温到5℃，通入氯化氢气体30g，保持温度2小时，蒸出乙醇，加水300ml、二氯甲烷300ml，萃取，二氯甲烷层水洗，蒸出二氯甲烷，再蒸出产品，得到R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，纯度99.6％，e.e.值99.9％。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
序列表
<110> 江西科苑生物股份有限公司
<120> 一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法及其应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 563
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Glu Lys Ser Thr Met Ser Ala Ile Leu Leu Val Leu Tyr Ile Phe
1 5 10 15
Val Leu His Leu Gln Tyr Ser Glu Val His Ser Leu Ala Thr Thr Ser
20 25 30
Asp His Asp Phe Ser Tyr Leu Ser Phe Ala Tyr Asp Ala Thr Asp Leu
35 40 45
Glu Leu Glu Gly Ser Tyr Asp Tyr Val Ile Val Gly Gly Gly Thr Ser
50 55 60
Gly Cys Pro Leu Ala Ala Thr Leu Ser Glu Lys Tyr Lys Val Leu Val
65 70 75 80
Leu Glu Arg Gly Ser Leu Pro Thr Ala Tyr Pro Asn Val Leu Thr Ala
85 90 95
Asp Gly Phe Val Tyr Asn Leu Gln Gln Glu Asp Asp Gly Lys Thr Pro
100 105 110
Val Glu Arg Phe Val Ser Glu Asp Gly Ile Asp Asn Val Arg Gly Arg
115 120 125
Val Leu Gly Gly Thr Ser Ile Ile Asn Ala Gly Val Tyr Ala Arg Ala
130 135 140
Asn Thr Ser Ile Tyr Ser Ala Ser Gly Val Asp Trp Asp Met Asp Leu
145 150 155 160
Val Asn Gln Thr Tyr Glu Trp Val Glu Asp Thr Ile Val Tyr Lys Pro
165 170 175
Asn Ser Gln Ser Trp Gln Ser Val Thr Lys Thr Ala Phe Leu Glu Ala
180 185 190
Gly Val His Pro Asn His Gly Phe Ser Leu Asp His Glu Glu Gly Thr
195 200 205
Arg Ile Thr Gly Ser Thr Phe Asp Asn Lys Gly Thr Arg His Ala Ala
210 215 220
Asp Glu Leu Leu Asn Lys Gly Asn Ser Asn Asn Leu Arg Val Gly Val
225 230 235 240
His Ala Ser Val Glu Lys Ile Ile Phe Ser Asn Ala Pro Gly Leu Thr
245 250 255
Ala Thr Gly Val Ile Tyr Arg Asp Ser Asn Gly Thr Pro His Gln Ala
260 265 270
Phe Val Arg Ser Lys Gly Glu Val Ile Val Ser Ala Gly Thr Ile Gly
275 280 285
Thr Pro Gln Leu Leu Leu Leu Ser Gly Val Gly Pro Glu Ser Tyr Leu
290 295 300
Ser Ser Leu Asn Ile Pro Val Val Leu Ser His Pro Tyr Val Gly Gln
305 310 315 320
Phe Leu His Asp Asn Pro Arg Asn Phe Ile Asn Ile Leu Pro Pro Asn
325 330 335
Pro Ile Glu Pro Thr Ile Val Thr Val Leu Gly Ile Ser Asn Asp Phe
340 345 350
Tyr Gln Cys Ser Phe Ser Ser Leu Pro Phe Thr Thr Pro Pro Phe Gly
355 360 365
Phe Phe Pro Ser Ala Ser Tyr Pro Leu Pro Asn Ser Thr Phe Ala His
370 375 380
Phe Ala Ser Lys Val Ala Gly Pro Leu Ser Tyr Gly Ser Leu Thr Leu
385 390 395 400
Lys Ser Ser Ser Asn Val Arg Val Ser Pro Asn Val Lys Phe Asn Tyr
405 410 415
Tyr Ser Asn Leu Thr Asp Leu Ser His Cys Val Ser Gly Met Lys Lys
420 425 430
Ile Gly Glu Leu Leu Ser Thr Asp Ala Leu Lys Pro Tyr Lys Val Glu
435 440 445
Asp Leu Pro Gly Val Glu Gly Phe Asn Ile Leu Gly Ile Pro Leu Pro
450 455 460
Lys Asp Gln Thr Asp Asp Ala Ala Phe Glu Thr Phe Cys Arg Glu Ser
465 470 475 480
Val Ala Ser Tyr Trp His Tyr His Gly Gly Cys Leu Val Gly Lys Val
485 490 495
Leu Asp Gly Asp Phe Arg Val Thr Gly Ile Asn Ala Leu Arg Val Val
500 505 510
Asp Gly Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Pro Ala Ser His Pro Gln Gly Phe
515 520 525
Tyr Leu Met Leu Gly Arg Tyr Val Gly Ile Lys Ile Leu Gln Glu Arg
530 535 540
Ser Ala Ser Asp Leu Lys Ile Leu Asp Ser Leu Lys Ser Ala Ala Ser
545 550 555 560
Leu Val Leu

Claims (10)

1.一种R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：包括，
将苯丙醛和氰醇裂解酶加入溶剂中，滴加氰化钠溶液，反应合成R-2-羟基苯丁腈；
其中，所述氰醇裂解酶采用巴达木种子或杏仁为酶源。
2.如权利要求1所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述氰醇裂解酶采用杏仁为酶源。
3.如权利要求2所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述氰醇裂解酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
4.如权利要求1～3中任一项所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂与水的体积比为1：1；其中，所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、异丙醚中的一种。
5.如权利要求4所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述苯丙醛与所述有机溶剂的质量体积比为1:2。
6.如权利要求1～3、5中任一项所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述滴加氰化钠溶液，滴加温度为0～10℃，所述氰化钠溶液的浓度为30％。
7.如权利要求6所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述苯丙醛和氰醇裂解酶的质量体积比为100:3～8。
8.如权利要求1～3、5、7中任一项所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法，其特征在于：所述反应合成，反应温度为10～20℃，反应时间3h。
9.如权利要求1～8中任一项所述的R-2-羟基苯丁腈的制备方法制备的R-2-羟基苯丁腈在制备R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：将合成的R-2-羟基苯丁腈加入无水乙醇和水中，通入氯化氢气体，反应生成R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
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