CN1325383A - 甲硫氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备甲硫氨酸氨基酰胺的方法。本发明也涉及通过第一步制备氨基酰胺和随后的第二步,从含有甲硫氨酸氨基腈的水溶液中制备甲硫氨酸,而不同时产生盐。

Description

甲硫氨酸的制备方法
本发明涉及甲硫氨酸氨基酰胺的制备方法。它也涉及通过第一步制备氨基酰胺和两个后续步骤从基本上含有甲硫氨酸氨基腈(或2-氨基-4-甲硫基丁腈，即AMTBN)中制备甲硫氨酸而不同时产生盐。
制备甲硫氨酸氨基酰胺(或2-氨基-4-甲硫基丁酰胺，即AMTBM)的方法包括，在酮类催化剂和OH型碱性树脂存在下水合甲硫氨酸氨基腈。这一水合反应得到了完全没有无机盐、含有所需甲硫氨酸氨基酰胺的溶液。
制备甲硫氨酸的方法是由三个步骤构成的方法，其中第一步是如前所述的步骤：
-在酮类催化剂和OH型碱性树脂存在下，甲硫氨酸氨基腈被水合为甲硫氨酸氨基酰胺，
-通过下列不同的可行方式将甲硫氨酸氨基酰胺水解成甲硫氨酸铵：
*通过诸如用氨水水解的均相催化的化学方式，
*通过诸如经氧化物催化水解的非均相催化化学方式，
*通过酶催化的方式，
-最后，在经反萃取带走氨后，从甲硫氨酸铵中回收得到甲硫氨酸。
根据如EP84470或EP168282可以知道，在氢氧根离子的存在下，在带有酮类(-(C=O)-)基团的接枝聚合物树脂上可使氨基腈发生水合反应。在实施该方法中，使用碱金属强碱(氢氧化钠、氢氧化钾……)来提供催化所需的氢氧根离子，使产生的氨基酰胺被相应碱污染。
此外，EP228938也揭示了用强碱(如氢氧化钠或另一种碱金属碱)使酰胺发生碱水解，从甲硫氨酸氨基酰胺制备甲硫氨酸。在实施该方法中，在用无机强酸(硫酸或盐酸)酸化所得的甲硫氨酸碱金属盐时，同时会产生无机盐：相应碱金属的硫酸盐或氯化物。
在上述两个方法中，对氨基腈进行催化水合反应和/或对酰胺进行水解反应时使用的碱金属碱都会同时产生相应的无机盐：相应碱金属的硫酸盐或氯化物，然后需要用结晶、过滤、浓缩母液的高成本方法(常常还有很多困难)来使它与甲硫氨酸分离。
本发明的方法可避免使用碱金属碱，因此避免了因甲硫氨酸和无机盐同时存在而需要的随后的上述分离。
因此，本发明的方法可以制备不会无机盐的甲硫氨酸。
甲硫氨酸的氨基腈(或2-氨基-4-甲硫基丁腈)；可通过使相应的氰醇(cyanhydrine)与氨水反应或通过不会将盐带入反应介质的其它方法制得。
最后，根据本发明的在氢氧根树脂上制备酰胺的方法，有可能在与这些树脂接触时，消除残留的氰化物/腈，它们在可能在合成氨基腈结束时存在，并在氨基酰胺酶催化水解成甲硫氨酸铵的场合下是有害的，还应当避免其在最终产物中存在。
对于氨基腈催化水合成氨基酰胺，树脂特别选自氢氧根碱性树脂，如市售可得的ROHM & HAAS Ambersep 900 OH或FLUKA。
长时间使用后，任选通过用含钠介质处理而使树脂再生。用氢氧化钠溶液进行再生，优选的是用至少4％重量浓度的氢氧化钠溶液，NaOH的用量为80-150g/升树脂。
本发明还涉及制备甲硫氨酸的工业方法。根据该方法，在碱性催化剂存在下或在能将溶液的pH保持在5.5-7.5的缓冲液存在下使甲硫基丙醛与氢氰酸反应，所述的碱性催化剂选自叔胺，特别是三乙胺或吡啶，或是柠檬酸缓冲液。用纯净的氢氰酸，或用与合成中产生的气体的混合物，该气体如氮气、二氧化碳、一氧化碳、水和甲烷，特别是除去氨以后。这样进行反应：优选地在室温下，每个反应物以等摩尔量存在或氢氰酸在化学计量上稍过量，如过量5％。反应可在搅拌的反应器中进行，或在管式反应器中进行；反应也可在气-液接触器中进行，以便发生反应性吸收，在使用氢氰酸气体时这种方法特别优选。
在最后一步氰化反应中得到2-羟基-4-甲硫基丁腈(即HMTBN(101))水溶液。该溶液与氨气(102)接触或与氨/水混合。所用的氨摩尔数相对于HMTBN来说，有利地为4-7。在此所述的用量在DE2645544中有所描述。所用的氨是纯净的或是其水溶液。氨水溶液优选的是浓度为超过25重量％，更好的是超过60重量％。最好上选用纯净的氨气。反应温度为40-80℃，较好的是55-70℃。在搅拌的或在管型流动床(A)特别是活塞式流动床反应器中进行反应。反应结束后，即可得到2-氨基-4-甲硫基丁腈水溶液(106)。
反应结束后，在柱子(B)中，通过简单、快速的膨胀或用诸如氮气、水蒸汽传动来消除或分离出过量的氨气。分离步骤中的介质温度低于60℃，优选的是15-50℃。在柱(B)端回收的氨气(109)随后在吸收器(C)里被吸收。然后蒸馏所得的氨水溶液(415/422)(D)。冷凝蒸馏柱(423)头得到的氨气(E)，接着任选补充氨(426)，最好是以气流(427)的形式重新注入氨基腈的合成反应里。在氨基腈合成反应器里引入的循环的氨气流(427)优选含有低于重量的5％丙酮。
含有水、丙酮和氨的蒸馏柱(D)底料(424)被分成两股流体(205)和(410)。较小的流体(205)被送回氨基酰氨的合成中，较大的流体(410)被送到吸收器(C)里。
氨基腈包含在柱(B)底部所得的流体(110)里，它还含有，对每摩尔氨基腈来说，0.1-1.5摩尔残留的氨，在反应器(F)里，在酮(202和205)存在下，通过与氢氧根型离子交换树脂接触使氨基腈水合。
酮优选的是丙酮。氨基腈的水合在0.1-1，优选的是0.2-0.6当量丙酮摩尔AMTBN的存在下进行。特别是在一定量的树脂存在下，使得氢氧根的当量为0.1-1，优选的是0.15-0.5当量/摩尔AMTBN进行水合。反应温度优选设定为10-40℃，优选的是15-25℃。用连续、间断或半连续的方法在搅拌型反应器或管型反应器或最后在含有树脂的柱中进行反应。
反应结束后得到了含有甲硫氨酸氨基酰氨、氨、丙酮、水和各种各样有机化合物(如，但不限于，甲硫氨酸或咪唑烷酮)的水溶液(208)。
所得的混合物(208)在柱(G)里蒸馏。在冷凝器(H)中冷凝柱的顶部物质(212)，以回收几乎不含氨的丙酮(212)。该流体被循环到氨基酰胺的合成中。未能冷凝的流体(213)主要含有氨，被送到吸收器(C)里。
水性混合物(214)除去丙酮后，继续留在蒸馏柱的底部，主要含有甲硫氨酸氨基酰胺和各种留有机化合物，它们然后被稀释(303)，然后导至氨基酰胺的水解反应段(Ⅰ)。
该水解可通过下列3个方式之一实施：
-通过均相催化的化学方式：用氨水水解。
本发明的一个较好的实施方案中，优选NH3/AMTBM的摩尔比为2-25摩尔/摩尔。底物AMTBM的浓度较好为0.05-1摩尔/kg。反应温度优选的是100-180℃。
-通过非均相催化的化学方式。该水解主要通过下列氧化物之一来催化：TiO2、TiO2/Al2O3、Nb2O5、Nb2O5-Al2O3、ZnO、ZrO2和杂多酸类。反应优选的是在反应混合物的沸点(约100℃)，大气压下并用氮气连续驱除形成的氨气下进行反应。在反应介质中底物AMTBM浓度，根据本发明的优选实施方案，是0.1-2摩尔/kg，催化剂/底物的质量比是0.5-1.5。
根据专利JP03093753、JP03093754、HP03093755和JP03093756揭示的方法，第二个方式特别好，理由是：
-该方式能在较低的温度和压力下进行反应，从而避免了反应物和产物的热分解。
-该方式可以直接回收(趁热)甲硫氨酸，无需酸化步骤，因此不消耗无机酸。可以很容易地分离出固体催化剂和热溶的甲硫氨酸。
-通过使用酰胺酶的酶催化方式。
该酰胺酶选自Rhodococcus IBN20或Brevibacterium R312的酰胺酶。人们可以使用编码酰胺酶的遗传信息并在微生物缩主里进行表达。微生物宿主主要选自Escherichia coli或Corynebacterium属的成员。这些显示出酰胺酶活性的生物材料优选的是固定化的。
酰胺水解后的流出物(305)在柱(J)里，在由各种进入的气流调节的温度下，被选自氮气或水蒸汽的惰性气体(306)处理。该柱中的压力优选地保持在105-2×105Pa下。从柱(J)的顶部回收氨和一部分水(308)，将其送到吸收器(C)里。
将含有除去了氨的甲硫氨酸的水溶液(311)的柱(J)底部物进行浓缩(K)，直到得到极浓缩的糊状物，它可被输送至过滤或其它离系统(L)里分离，在此完全干燥成粉状。
下列实施例仅阐述了本发明方法的实施方案。
实施例1：在碱性树脂Ambersep900H(购自Rohm et Haas)上用AMTBN的水合连续地进行HMTBN→AMTBN→AMTBM，在67℃下脱气(试验AYP031)
实施例1.1制备甲硫氨酸氨基腈
在装有挡板和磁性搅拌器的带夹套的不锈钢高压釜中加入72克市售的氨水溶液Rectapur(30％重量/重量)，即1270毫摩尔的NH3。封闭反应器后，借助于夹套将溶液加热到67℃，压力稳定在绝对压4巴。
在一个金属滴液漏斗中加入42克HMTBN溶液(在水中78.5％重量/重量)，即251毫摩尔HMTBN。
通常在6巴的氮气压力下，将金属滴液漏斗的内含物迅速引入高压釜。
在67℃、6巴下混合搅拌15分钟。
介质在67℃下迅速脱气。
打开反应器后，将最终重量98.6克的介质马上转移到预冷却到10℃的锥形瓶里。
用同样的量第二次重复上述过程，回收100.4克第二反应介质。
在10℃、搅拌下混合两次反应介质，得到乳液。将乳液倾倒入分液漏斗中。
得到165.7克上层的水相(浅黄色)和31.7克下层有机相(深黄)。
对2相进行色谱分析，得到：
-有机相里，177毫摩尔2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(AMTBN)，
-水相里，295毫摩尔AMTBN。
相对于HMTBN,AMTBN的总得率为94％。
实施例1.2甲硫氨酸氨基酰胺的制备
在装有Rushton振摇器和套管的1升玻璃搅拌反应器里加入60克碱性树脂Ambersep900H(购自Rohm et Haas,1.5毫当量OH/g，即90毫摩尔当量OH，因此是0.19摩尔碱/摩尔AMTBN)和65克水。
搅拌悬浮液并保持在12℃下。
在500T/分钟搅拌下，向悬浮液里加入实施例1.1里得到的2相的全部(即472毫摩尔AMTBN)和13.9克丙酮(即239.6毫摩尔，因此是0.51摩尔丙酮/摩尔AMTBN)。将混合温度保持在20℃。
2小时搅拌后进行色谱层析观察，所有的AMTBN都已反应。
搅拌介质达5小时，然后过滤，在45℃真空蒸发滤液。
所得的黄色粘稠状液体在室温下固化30分钟。回收得到61.9克总重量的固体。
对所得的固体进行NMR分析，测得各自的摩尔纯度为，氨基酰胺96％，咪唑烷酮2％，甲硫氨酸0.5％，各种有机物1.5％。
用Karl-Fisher分析水，得到在回收固体上的水含量为1.4重量％。
对固体作色谱层析分析显示，氨基酰胺的含量为93％重量，咪唑烷酮3％重量，0.5％重量的甲硫氨酸和各种各样有机物。
相对于参加第二步骤的AMTBN来说，产物的得率是：氨基酰胺82.3％，咪唑烷酮2.1％，甲硫氨酸0.4％。
实施例2：在碱性树脂Ambersep900H(购自Rohm et Haas)上用AMTBN的水合连续地进行HMTBN→AMTBN→AMTBM，在33℃下脱气(试验AYP 035)
实施例2.1制备甲硫氨酸氨基腈
在装有挡板和磁性搅拌器的带夹套的不锈钢高压釜中加入58.6克78.8％重量/重量HMTBN水溶液，即352毫摩尔HMTBN。封闭反应器后，借助于夹套和恒温水浴将溶液加热到51.5℃。
在一个保持在干冰里并预先放置在真空下的金属滴液漏斗中通入30.8克来自钢瓶的氨气(即1812毫摩尔NH3)。
通常在10巴的氮气压力下，将金属漏斗的内含物迅速引入高压釜。
稳定搅拌的混合物的温度，通过恒温水溶保持在67℃。在12巴的绝对压力下搅拌混合物达10分钟。
在30分钟里将所形成的反应物冷却到33℃，压力减少到7巴绝对压力，然后脱气。
打开反应器后，将74.3克的介质马上冷却到10℃，并倾倒入分液漏斗。
得到19.79克上层的水相(浅黄色)和52.09克下层有机相(深黄)。
对2相进行色谱分析，得到：
-有机相里，319.5毫摩尔AMTBN，
-水相里，32.6毫摩尔AMTBN。
相对于引入的HMTBN,AMTBN的总得率为100％。
实施例2.2甲硫氨酸氨基酰胺的制备
在装有Rushton振摇器和套管的1升玻璃搅拌反应器里加入41.9克碱性树脂Ambersep900H(购自Rohm et Haas,1.5毫当量OH/g，即62.9毫摩尔当量OH)和88.2克水。
搅拌悬浮液并保持在15℃下。
在360T/分钟搅拌下，向悬浮液里加入实施例2.1里得到的62.5克二相的混合物(即306毫摩尔AMTBN)和9.2克丙酮(即158.6毫摩尔)。将混合温度保持在20℃达3小时。
然后过滤介质。30℃下真空(1mmHg)蒸发滤液。
所得的黄色粘稠液体在室温下固化，得到43.8克总重量的固体。
对所得的固体进行色谱层析分析，测得各自的含量为，氨基酰胺78重量％，咪唑烷酮11重量％，和3重量％甲硫氨酸和各种有机物。
相对于参加第二步骤的AMTBN来说，产物的得率是：氨基酰胺75.3％，咪唑啉酮10.6％，甲硫氨酸2.9％。
实施例3：用氨水解AMTBM(试验AYP036)
在装有挡板和磁性搅拌器的夹套的不锈钢高压釜中加入52克市售的氨溶液Rectapur(30％重量/重量)，即918毫摩尔的NH3。封闭反应器后，借助于夹套在搅拌下将溶液加热到134℃。
在一个金属滴液漏斗中加入27.2克AMTBM溶液，为1.4摩尔/kg，(用7.3克实施例2.2制备的氨基酰胺(即38.4毫摩尔AMTBM)和19.9克水制备)。
通常在20巴的氮气压力下，将金属分液漏斗的内含物迅速引入高压釜。混合得到0.49摩尔/kgAMTBM。在150℃、压力下搅拌。
反应1小时30分钟后，甲硫氨酸的产率为53％(按开始时的AMTMB和咪唑烷酮来计算)。
反应7小时后，甲硫氨酸的得率为81％。
实施例4：用氨水水解AMTBM(试验AYP038)
在该实施例中，除了使用下列材料外，其操作使用实施例3的操作方式：
-88.8克由22.8克市售的Rectapur氨水溶液(30％重量/重量)即402毫摩尔NH3和66.0克水构成的混合物，
-23.7克0.7摩尔/kg的AMTBM溶液，通过将3.2克实施例2.2制备的氨基酰胺(即16.8毫摩尔)和20.5克水混合而得。
所得的混合物是0.15摩尔/kg的AMTBM。
在150℃下反应1小时30分钟后，甲硫氨酸的得率为72％(按起始的咪唑烷酮和AMTBM来计)。
反应7小时后，得到定量的甲硫氨酸。
实施例5：在TiO2催化剂上的AMTBM水解(试验ASE065)
将66.2克水和7.98克预先研碎的TiO2催化剂加入有带夹套的玻璃反应器中。反应器的唯一出口连接一系列含有稀硫酸的(2％重量/重量)的打泡器。
在氮气流下搅拌反应器里的悬浮液，并加热到94℃。
通过泵向反应器里引入1.35摩尔/kgAMTBM(使10克实施例2.2得到的粗制氨基酰胺，即52.6毫摩尔AMTBM，和29.02克水混合得到)。
反应器里得到的溶液是0.5摩尔/kgAMTBM。
反应30分钟后，完成了氨基酰胺的转化。甲硫氨酸的得率是85％。
实施例6：在TiO2/Al2O3催化剂上的AMTBM水解(试验ASE064)
在该实施例中，用上述实施例5的相同方法，使用下列物质：
-8.0克3％重量Ti的TiO2/Al2O3催化剂，
-10.94克实施例2.2的粗制酰胺(即57.6毫摩尔AMTBM)和总共92.7克水。
反应器里所得的溶液是0.56摩尔/kgAMTBM。
反应7小时后，氨基酰胺的转化率约52％。甲硫氨酸的得率约30％。
实施例7：用谷氨酸棒杆菌(Corynebacterium Glutamicum)pYG822进行AMTBM的酶水解(试验GF571和590)。
法国专利9014853(1990,11,28)揭示了谷氨酸棒氨基菌株pYG822，表达Rhodococcus IBN20酰胺酶。在30℃下将谷氨酸棒杆菌在1升含有10克胰化胨(trypton)、5克酵母提取物、5克NaCl和20毫克卡那霉素的介质里培养24小时。通过离心收集细胞小丸。将细胞小丸、0.1升100mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)和2.2克来自实施例2.2的AMTBM加入反应器。在35℃下反应6小时后，氨基酰胺的转化率是100％。甲硫氨酸得率是100％。
实施例8：用大肠杆菌(Escherichia coli)pXL1751进行AMTBM的酶水解(试验GF584)。
欧洲专利433117(91-179908B)揭示了大肠杆菌pXL1751，表达Brevibacterium R312酰胺酶。在37℃下将大肠杆菌在1升含有4克酪蛋白氨基酸、5克酵母提取物和100毫克安比西林(ampicillin)的M9介质(DIFCO)里培养24小时。通过离心收集细胞小丸。将细胞小丸、0.1升100mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)和2.2克来自实施例2.2的AMTBM加入反应器。在35℃下反应6小时后，氨基酰胺的转化率是100％。甲硫氨酸得率是100％。
对比实施例1：在Al2O3上水解AMTBM(试验ASE063)
在该实施例中，按照上述实施例5的相同过程进行，使用下列物质：
-8.4克珠状Al2O3，
-10.95克实施例2.2的粗制酰胺(即57.6毫摩尔AMTBM)和总共108.9克水。
在反应器里所得的溶液是0.48摩尔/kgAMTBM。
反应7小时后，氨基酰胺转化率和甲硫氨酸的得率是零。

Claims (15)

1．一种制备甲硫氨酸氨基酰胺(或2-氨基-4-甲硫基丁酰胺)的方法，其特征在于，在酮类催化剂和氢氧根型的碱性树脂存在下水合甲硫氨酸氨基腈，
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的酮是丙酮。
3．根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所用丙酮的摩尔量，相对于所述氨基腈，为0.2-0.6。
4．根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的碱性树脂的量，相对于所述氨基腈，是0.10-10H当量，优选的是0.15-0.5当量。
5．根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度是10-40℃，优选的是15-25℃。
6．根据权利要求1所述的方法，其特征在于，连续、间断或半连续地进行反应。
7．一种制备甲硫氨酸的方法，其特征在于，第一步，在酮类催化剂和OH型碱性树脂存在下，将甲硫氨酸氨基腈水合成甲硫氨酸氨基酰胺，第二步，通过均相催化的化学途径、非均相催化的化学途径或酶催化途径，将甲硫氨酸氨基酰胺被水解成甲硫氨酸铵，第三步，去除了氨后，从甲硫氨酸铵中回收甲硫氨酸。
8．根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在氨水的存在下，通过均相催化化学途径来进行甲硫氨酸氨基酰胺的水解。
9．根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在金属氧化物或杂多酸的存在下，通过非均相催化化学途径来进行甲硫氨酸氨基酰胺的水解。
10．根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌、二氧化钛-五氧化锘(nobium)混合物、二氧化锆和五氧化锆。
11．根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在酰胺酶存在下，通过非均相酶催化途径来进行甲硫氨酸氨基酰胺的水解。
12．根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述酰胺酶衍生自Rhodococcus或Brevibacterium微生物。
13．根据权利要求11和12所述的方法，其特征在于使用遗传信息编码的酰胺酶，它在宿主微生物里表达。
14．根据权利要求11-13所述的方法，其特征在于，宿主微生物选自大肠杆菌或corynebacterium属的成员。
15．根据权利要求11-14所述的方法，其特征在于表达酰胺酶活性的生物材料是固定化的。
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