CN104557921B - 吡咯喹啉醌的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吡咯喹啉醌的合成方法,包括以下步骤:以2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺盐酸盐为原料碱处理得化合物1;化合物1以离子液体催化下甲酰化得化合物2;化合物2采用硼氢化钠还原得化合物3;化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4;化合物4与2‑甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5;化合物5用甲酸处理得化合物6;化合物6以离子液体催化酰胺交换得化合物7;化合物7与2‑氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8;化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9;化合物9碱性水解得化合物10。本发明原料便宜,易得,而且稳定;反应产率高,反应速度快,产物容易分离,催化剂可回收使用,绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域,具体涉及吡咯喹啉醌的合成方法。
背景技术
吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone,PQQ)是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶,是继黄素核苷酸(FMN、FAD)和烟酰胺核苷酸(MAD、NADP)之后发现的第三种辅酶[1]。1979年Durin确定这个辅酶就是PQQ,随后Salisbury等测定了PQQ的分子结构[2]。PQQ作为一种具有多种生理功能的生物活性物质,在炎症、溶血性贫血、传输神经兴奋失调、肝病和骨质疏松症等疾病的治疗方面具有很大的潜力,目前PQQ已被归入B族维生素,是人体必需的一种营养因子[3]。
PQQ的分子结构如下:
[PQQ的化学合成]
自从1979年PQQ分子被确定以来,PQQ就成为了有机合成的热点分子之一。PQQ的首次全合成是Steven M.Weinreb小组在1981年完成的[4]。当时,这一全合成路线并不理想,总共经过12步反应,总收率仅有2%,但是为以后的PQQ全合成奠定了基础。1982年,E.J.Corey小组设计了另一条新的合成路线,仅用8步反应,以20%的总产率得到了高纯度的PQQ[5],但是这一全合成路线只适合于实验室制备毫克量级的产品,大大限制了PQQ工业化应用。随后,JamesB.Hendrickson等人以光催化反应为关键步骤,通过13步反应合成了PQQ,总产率12%[6]。由于光催化反应对反应设备和反应控制的要求都比较苛刻,因此并不适合工业化的生产。1983年,Charles W.Rees研究小组通过12步反应全合成了PQQ,但是这一合成路线中涉及了不易得到的原料和中间体,因此也不是理想的工艺路线[7]。之后,George Buchi、Jaap A.Jongejan和Pierre Martin都通过不同的合成策略全合成了PQQ[8]。2005年,Kou Hiroya等以金属催化有机反应为关键步骤,全合成了PQQ,但总产率仅有4.7%[9],而且金属催化剂毒性大、价格昂贵。因此,研发一条切实可行的全合成路线,并且适于工业化生产PQQ是非常必要的。
[PQQ的生物合成]
虽然PQQ已被发现30多年,但PQQ生物合成的途径至今并不明晰,但PQQ生物合成中所涉及的有关基因及其功能方面的研究已有一定进展。van Kleef等以C13标记的碳源培养PQQ产生菌,并利用核磁共振技术进行分析,对生丝微菌的PQQ合成过程进行研究,推测出PQQ的合成前体是谷氨酸和酪氨酸[10]。Houck等采用相同的方法对甲基扭脱杆菌和生丝微菌进行了研究,也得到了相似的结果[11]。从以上结果可以确定,谷氨酸和酪氨酸是PQQ生物合成的前体物,推测的PQQ生物合成中的骨架来源如下[12]:
之后,vanKleef和Duine[10]在推断谷氨酸和酪氨酸为PQQ合成前体物之后,对PQQ的生物合成途径进行了推测,van Kleef和Duine假设的PQQ的生物合成途径如下:
Houck[11]等则提出了另外一条假定的PQQ合成途径。这两条假定途径有相同之处,但在合成后期环合反应发生的位置及先后顺序有所不同,Houck等假设的PQQ的生物合成途径如下:
研究证实,PQQ合成过程中缺少PqqC会产生一种PQQ合成中间产物,由于这种产物不稳定且含量低,因而难于纯化,长期以来一直无法确定其结构。Magnusson等通过高效液相色谱分离到了上述PQQ合成中间产物,并采用二维核磁共振技术对该中间产物进行了结构分析,发现这一中间产物并不是附带有PqqA的多肽结构,而已是近似PQQ的小分子结构,然后再经过PqqC的作用在不同位置脱去8个氢而最终变成PQQ。因此,van Kleef及Houck提出的两条假定的PQQ合成途径都不正确,但是可以推测PQQ的生物合成是一个由5~6步酶促反应组成的多步过程[13]。
关于PQQ的生物合成研究已有20余年,但整个PQQ生物合成途径尚未阐明,有关PQQ生物合成调控机制的研究更为缺乏。PQQ作为一种具有多种生理功能的生物活性物质,在炎症、溶血性贫血、传输神经兴奋失调、肝病和骨质疏松症等疾病的治疗方面具有很大的潜力,同时在食品、农业方面亦具有广泛的应用前景,值得高度关注。目前PQQ的生产成本仍居高不下,而且PQQ市场一直处于供不应求的状况,因此PQQ合成工艺水平的提高将为PQQ应用的推广创造有利条件。PQQ的生物合成途径中有很多反应机理还不明确,并且反应条件苛刻,因此开发PQQ的化学合成才是当务之急。
主要参考文献:
[1]Ameyama M.,Matsushita.K.,Shinagawa.E.,et al.Vita and Horm.1991,46,229.
[2]Duine J.A.J Biosci Bioeng.1999,88,231.
[3]Rucker R.,Storms D.,Sheets A.Nature.2005,433,7025.
[4](a)Gainor J.A.,Weinreb S.M.J.Org.Chem.1981,46,4319.(b)Gainor J.A.,Weinreb S.M.J.Org.Chem.1982,47,2833.
[5]Corey E.J.,Tramontano A.JACS 1981,103,5599.
[6](a)Hendrickson J.B.,Vries J.G.J.Org.Chem.1982,47,1148.(b)Hendrickson J.B.,Vries J.G.J.Org.Chem.1985,50,1688.
[7](a)MacKenzie A.R.,Moody C.J.,Rees C.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,1372.(b)MacKenzie A.R.,Moody C.J.,Rees C.W.TetrahedronLett.1986,42,3259.
[8](a)Biichi G.,Botkin J.H.,Lee G.C.M.,YakushijinK.J.Am.Chem.Soc.1985,107,5555.(b)Jongejan J.A.,Bexemer,R.P.,DuineJ.A.Tetrahedron Lett.1988,29,3709.(c)Martin P.HeIv.Chim.Acta 1993,76,988.(d)Martin P.HelveticaChimica Acta 1996,79,658.
[9]Hiroya K.,Matsumoto S.,Ashikawa M.,Kidaa H.,Sakamoto T.Tetrahedron2005,61,12330.
[10]van Kleef M.A.G.,Duine J.A.FEBS Lett,1988,237,91.
[11]Houck D.R.,Hanner J.L.,Unkefer C.J.Antonie Van Leeuwenhoek,1989,56,93.
[12]Houck D.R.,Hanner J.L.,Unkefer C.J.J.Am.Chem.Soc.1991,113,3162.
[13]Magnusson O.T,Toyama H.,Saeki M.,et al.J.Am.Chem.Soc.2004,126,5342.
发明内容
发明目的:针对现有技术存在的不足,本发明的目的是提供了一种反应产率高,反应速度快,产物容易分离,催化剂可回收使用,绿色环保的吡咯喹啉醌的合成方法。
技术方案:为实现上述发明的目的,本发明采用的技术方案是:吡咯喹啉醌的合成方法,包括以下步骤:
1)以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料,水溶后碱处理,再用乙酸乙酯萃取得化合物1;
2)化合物1以甲酸为甲酰化试剂,杂多酸离子液体为催化剂,在微波条件下得到化合物2;
3)化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3;
4)化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4;
5)化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5;
6)化合物5用甲酸处理得化合物6;
7)化合物6以杂多酸离子液体为催化剂,在微波条件下,通过酰胺交换反应得到化合物7;
8)化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8;
9)化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9;
10)化合物9碱性水解得化合物10。
其中,上述起始合成原料为2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐,该原料便宜,易得,而且稳定。
其中,化合物1合成化合物2的反应中,以杂多酸例子液体为催化剂,在微波条件下,通过酰胺交换反应得到产物,反应中化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1:1-5:0.01-0.05;优选1:1.5:0.02。
所述步骤1中的具体反应步骤为:
所述杂多酸离子液体催化剂cat.的结构式为以下结构中的一种:
其中,化合物6合成化合物7的反应中,以杂多酸例子液体为催化剂,在微波条件下,通过与胺类化合物的酰胺交换反应得到产物,反应中化合物6与胺类化合物、催化剂的投料摩尔比为1:1-5:0.01-0.05,优选1:1.5:0.02。
有益效果:本发明2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐便宜,易得,而且稳定;化合物1合成化合物2的反应中,以甲酸为甲酰化试剂,杂多酸离子液体为催化剂,在微波条件下得到产物,反应产率高,反应速度快,产物容易分离,催化剂可回收使用,绿色环保;化合物2合成化合物3的反应中,催化氢化反应使用的比较多,本实验室采用硼氢化钠等化学还原剂合成,减少了氢气加压反应中的危险;化合物6合成化合物7的反应中,以杂多酸例子液体为催化剂,在微波条件下,通过酰胺交换反应得到产物。反应产率高,反应速度快,产物容易分离,催化剂可回收使用,绿色环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料,水溶后碱处理,再用乙酸乙酯萃取得化合物1
将20g的2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐(纯度84.3%)加入到500ml烧杯,加入200ml的水后搅拌,原料大部分溶解,加入NaOH调节水相pH至8。用乙酸乙酯萃取三次,有机相用饱和NaCl萃取后加入无水NaSO4干燥,过滤后旋蒸干燥,得化合物1为橙红色固体11.6g,产率83.7%(TLC:PE/EA=5:1)。
实施例2~10制备化合物1合成化合物2中使用的杂多酸离子液体
实施例2
在100ml烧瓶中加入1,3-丙磺酸内酯(0.05mol,6.1g)和50ml乙酸乙酯,在50℃油浴中搅拌保温30min。缓慢滴加N-甲基咪唑(0.055mol,4.5g,4.4ml),滴加完后保温反应24小时。反应结束后,冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,真空干燥48h,得到白色固体1-(3-磺酸基)丙基-3-甲基咪唑盐(MIMPS)10.6g,产率95%。
实施例3
将实施例2制备的MIMPS(0.03mol,6g)和磷钼酸(0.01mol,18.3g)分别溶于50ml水中,再将两种溶液混合,室温搅拌反应24h,真空脱水后,真空干燥48h,得到固体[MIMPS]3PMo12O40,24.3g,产率99.9%。
实施例4
将实施例2制备的MIMPS(0.03mol,6g)和磷钨酸(0.01mol,28.8g)分别溶于50ml水中,再将两种溶液混合,室温搅拌反应24h,真空脱水后,真空干燥48h,得到固体[MIMPS]3PW12O40,34.8g,产率99.9%。
实施例5
在100ml烧瓶中加入1,3-丙磺酸内酯(0.05mol,6.1g)和50ml乙酸乙酯,在50℃油浴中搅拌保温30min。缓慢滴加吡啶(0.055mol,4.4g,4.5ml),滴加完后保温反应24小时。反应结束后,冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,真空干燥48h,得到白色固体N-(3-磺酸基)丙基-吡啶盐(PyPS)10.6g,产率95%。
实施例6
将实施例5制备的PyPS(0.03mol,6g)和磷钼酸(0.01mol,18.3g)分别溶于50ml水中,再将两种溶液混合,室温搅拌反应24h,真空脱水后,真空干燥48h,得到固体[PyPS]3PMo12O40,24.3g,产率99.9%。
实施例7
将实施例5制备的PyPS(0.03mol,6g)和磷钨酸(0.01mol,28.8g)分别溶于50ml水中,再将两种溶液混合,室温搅拌反应24h,真空脱水后,真空干燥48h,得到固体[PyPS]3PW12O40,34.8g,产率99.9%。
实施例8
在100ml烧瓶中加入1,3-丙磺酸内酯(0.05mol,6.1g)和50ml乙酸乙酯,在50℃油浴中搅拌保温30min。缓慢滴加三乙胺(0.055mol,5.6g,7.6ml),滴加完后保温反应24小时。反应结束后,冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,真空干燥48h,得到白色固体N-(3-磺酸基)丙基-吡啶盐(TEAPS)11.1g,产率95%。
实施例9
将实施例8制备的TEAPS(0.03mol,6.7g)和磷钼酸(0.01mol,18.3g)分别溶于50ml水中,再将两种溶液混合,室温搅拌反应24h,真空脱水后,真空干燥48h,得到固体[TEAPS]3PMo12O40,25.0g,产率99.9%。
实施例10
将实施例8制备的TEAPS(0.03mol,6.7g)和磷钨酸(0.01mol,28.8g)分别溶于50ml水中,再将两种溶液混合,室温搅拌反应24h,真空脱水后,真空干燥48h,得到固体[TEAPS]3PW12O40,35.5g,产率99.9%。
实施例11化合物1合成化合物2中使用的杂多酸离子液体的对比实验
实验分为六组,每组加入不同的杂多酸离子液体:
A组:[MIMPS]3PMo12O40
B组:[MIMPS]3PW12O40
C组:[PyPS]3PMo12O40
D组:[PyPS]3PW12O40
E组:[TEAPS]3PMo12O40
F组:[TEAPS]3PW12O40
具体实验方法如下:
在10ml烧瓶中加入化合物1(0.336g,2mmol),甲酸(0.138g,0.113ml,3mmol),分别A-F组的杂多酸离子液体(0.04mmol)。在微波加热70℃下反应5分钟,反应结束。在反应混合物中加入有乙酸乙酯20ml,充分搅拌30min。过滤后,滤液蒸干,重结晶后得到化合物2。
组别 | 离子液体催化剂 | 产物质量 | 产率 |
A组 | [MIMPS]3PMo12O40 | 0.333g | 85% |
B组 | [MIMPS]3PW12O40 | 0.345g | 88% |
C组 | [PyPS]3PMo12O40 | 0.349g | 89% |
D组 | [PyPS]3PW12O40 | 0.357g | 91% |
E组 | [TEAPS]3PMo12O40 | 0.305g | 78% |
F组 | [TEAPS]3PW12O40 | 0.321g | 82% |
实施例12化合物1合成化合物2中使用不同加入量的[PyPS]3PW12O40的对比实验。
实验分为五组,每组加入不同量的[PyPS]3PW12O40:
A组:1mol%,[PyPS]3PW12O40
B组:2mol%,[PyPS]3PW12O40
C组:3mol%,[PyPS]3PW12O40
D组:4mol%,[PyPS]3PW12O40
E组:5mol%,[PyPS]3PW12O40
具体实验方法如下:
在10ml烧瓶中加入化合物1(0.336g,2mmol),甲酸(0.138g,0.113ml,3mmol),分别A-E组的杂多酸离子液体。在微波加热70℃下反应5分钟,反应结束。在反应混合物中加入有乙酸乙酯20ml,充分搅拌30min。过滤后,滤液蒸干,重结晶后得到化合物2。
组别 | 离子液体催化剂 | 产物质量 | 产率 |
A组 | 1mol%,[PyPS]3PW12O40 | 0.333g | 85% |
B组 | 2mol%,[PyPS]3PW12O40 | 0.357g | 91% |
C组 | 3mol%,[PyPS]3PW12O40 | 0.349g | 89% |
D组 | 4mol%,[PyPS]3PW12O40 | 0.345g | 88% |
E组 | 5mol%,[PyPS]3PW12O40 | 0.345g | 88% |
实施例13化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3
溶有20g(0.1mol)的化合物2的250mlDMF溶液分批加入到1L的反应釜中,然后再加入NaBH4(18.9g,0.5mol)反应温度为70℃下反应5d(通过TLC监测反应,原料与产物极性接近)。反应结束后,反应液倾倒在铺有硅藻土的布氏漏斗上,用DMF冲洗至滤液无色,将滤液减压蒸馏(温度不可高于70℃),将蒸馏所得的粘稠物加入到25ml的冷甲醇中搅拌10min,吸滤后的滤饼用乙醚洗涤至滤液无色,50℃下真空干燥,得化合物314.5g(0.11mol),产率86%(TLC:PE/EA/甲醇=16:12:1)。
实施例14化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4以及化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5
将装有15ml的32%的盐酸的三颈烧瓶置于乙醇冰浴中搅拌,缓慢加入8g(0.048mol)的化合物3(大约15min),温度不能超过-20℃,溶液很快呈粘稠状,补加5ml乙醇搅拌30min。将4.9g的NaNO2溶于7.4ml水后(40%的亚硝酸钠溶液)形成溶液后,缓慢滴加入三颈瓶中,反应温度不超过-15℃,搅拌20min后,加入25ml冷乙醇搅拌30min。将温度升至-8℃,然后滴加入5.9ml 50%(0.062mol)的HBF4,温度不超过-3℃,加入20ml的乙醇,在-5℃下搅拌30min,然后将温度升至5℃,过滤金黄色的悬浮液,滤饼用10ml的冷乙醇洗涤,得到化合物4。随后将滤饼化合物4置于60ml的冷乙醇中搅拌,温度控制在-10℃,加入冷却的预先配制的混合料,混合料有6.8g(0.047mol)的2-甲基乙酰乙酸乙酯,13g(0.159mol)的NaOAc和40ml的水,滴加时温度不超过-5℃。滴加完混合液后黄色的悬浮液在室温下通氮气搅拌32h,至溶液的体积挥发一半时吸滤,滤饼用15ml的10%的乙醇和100ml的冰水依次洗涤,将滤饼加入到15ml的冰冷的乙醇中搅拌后吸滤,物料在70℃下真空干燥,得到7.45g(0.0267mol)的化合物5,产率55.6%(TLC:PE/EA=1:2)。
实施例15化合物5用甲酸处理得化合物6
向圆底烧瓶中盛有20ml的甲酸,6g(0.0215mol)的化合物5,悬浮液在80℃下搅拌14h。冷却到室温后,加入15ml的乙醇,继续搅拌30min后,冷却到0℃。2h后吸滤,滤饼用冰冷的乙醇洗涤,物料在85℃下真空干燥,得3.54g(0.0128mol)化合物6,产率59.6%(TLC:PE/EA=3:2)。
实施例16化合物6合成化合物7中使用杂多酸离子液体的对比实验
实验分为六组,每组加入不同的杂多酸例子液体:
A组:[MIMPS]3PMo12O40
B组:[MIMPS]3PW12O40
C组:[PyPS]3PMo12O40
D组:[PyPS]3PW12O40
E组:[TEAPS]3PMo12O40
F组:[TEAPS]3PW12O40
具体实验方法如下:
在10ml烧瓶中加入化合物6(0.524g,2mmol),苄胺(0.321g,0.328ml,3mmol),分别A-F组的杂多酸离子液体(0.04mmol)。在微波加热140℃下反应90分钟,反应结束。在反应混合物中加入有乙酸乙酯20ml,充分搅拌30min。过滤后,滤液蒸干,重结晶后得到化合物7。
组别 | 离子液体催化剂 | 产物质量 | 产率 |
A组 | [MIMPS]3PMo12O40 | 0.379g | 81% |
B组 | [MIMPS]3PW12O40 | 0.374g | 80% |
C组 | [PyPS]3PMo12O40 | 0.398g | 85% |
D组 | [PyPS]3PW12O40 | 0.412g | 88% |
E组 | [TEAPS]3PMo12O40 | 0.281g | 60% |
F组 | [TEAPS]3PW12O40 | 0.314g | 67% |
实施例17化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8
1.5g(6mmol)的产物7加入到盛有10ml的CH2Cl2的圆底烧瓶中,搅拌,在室温下滴加入10ml溶有1.15g(6.7mmol)的2-氧代戊烯二酸二甲酯的5ml的CH2Cl2,混合液很快变成黑色,搅拌12h。将溶液旋蒸至原体积的1/4,将淡棕色悬浮液冷却搅拌1h后,过滤用5:1的石油醚/CH2Cl2洗涤,在50℃真空干燥。得到1.83g(4.4mmol)中间产物5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧基-(2-乙基)(7,9-二甲基)酯,产率73.1%(TLC:PE/EA=2:1)。然后,1.5g(3.6mmol)中间产物5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧基-(2-乙基)(7,9-二甲基)酯和60ml的CH2Cl2分别加入到50ml三颈烧瓶,室温搅拌状态下加入0.8g(4mmol)的Cu(OAc)2·H2O,将80ml浓硫酸滴加入含有80gNaCl的200ml的三颈烧瓶,产生的HCl通入反应液中。反应8h后,将反应液倒入20ml的饱和NaHCO3溶液,搅拌30min中,期间有绿色铜盐析出,过滤分离出铜盐,滤液用CH2Cl2萃取,有机相用无水MgSO4干燥,蒸发,得到的物料用冰冷的乙醚洗涤,滤饼在50℃下真空干燥,得到化合物81.1g(2.75mmol)产物,产率76.3%(TLC:PE/EA=3:2)。
实施例18化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9
1g(2.5mmol)化合物8加入到盛有50ml乙腈的100ml的圆底烧瓶中,将圆底烧瓶置于乙醇冷浴装置,待物料冷却到-5℃,搅拌下滴加入含有7g(12.6mmol)Ce(NH4)2(NO3)6的12ml水溶液,溶液由无色变成橙色,搅拌1h后,将溶液加入到30ml的冷水中,剧烈搅拌30min。吸滤,将分离出的滤液用CH2Cl2萃取三次,无水MgSO4干燥,蒸发,得到的红色固体加入到2ml的石油醚和1ml的乙酸乙酯混合液搅拌1h,过滤并用PE:EA=3:1洗涤,得到的橙红色晶体溶于30ml的CH2Cl2中,并加入1g硅胶搅拌,将混合料通过装有硅藻土的滤斗吸滤,得到化合物90.582g(1.46mmol)橙红色的产物,产率58.2%(TLC:PE/EA=1:1)。
实施例19化合物9碱性水解得化合物10
0.5g(0.14mmol)的化合物9和5ml的THF混合搅拌,滴加入溶有0.32g(0.7mmol)LiOH·H2O的1.5ml水溶液,温度不得超过10℃,将得到黑色的溶液在16℃下继续搅拌32h。将反应液置于冰水浴中,加入0.25ml浓盐酸,再加入2N的稀盐酸调节PH至5.3,在0℃下搅拌1h后吸滤,用冷水和3ml乙腈分别洗涤。将红色滤饼收集干燥,加入到6ml的浓硫酸中,搅拌2.5h,将红色的酸性溶液滴加到30g的冰屑上,得到红色的固体,将红色悬浮液在0℃下搅拌1h,吸滤,用冰水洗涤后在真空40℃下干燥。得到化合物100.008g(0.024mmol),产率14.5%(TLC=Methanol)。
实施例20实施例17中的2-氧代戊烯二酸二甲酯的制备
三颈烧瓶置于冷浴乙醇装置,温度控制在-5℃,将20g(0.137mol)的α-酮戊二酸和100ml甲醇分别加入三颈烧瓶中搅拌,将20ml的SOCl2(0.28mol)缓慢滴加到烧瓶中,,滴加完旋蒸得23.86g黄色油状溶液,将其溶于150ml的CH2Cl2,加入到250ml的三颈瓶中,将溶有8ml(0.31mol)Br2的50ml CH2Cl2缓慢滴加到三颈瓶中,溶液由橙色变成橙红色,加热回流3h,将旋蒸得到橙色油状的溴代α-酮戊二酸二甲酯溶于170ml的乙醚中,缓慢滴加入19ml(0.136mol)的三乙胺,溶液颜色变淡,且黏度增大,期间出现白烟,搅拌0.5h后,将溶液通过铺有硅胶的布氏漏斗过滤,用乙醚冲洗,滤液旋蒸得到亮黄色固体2-氧代戊烯二酸二甲酯18.3g(产率77.6%(TLC:PE/EA=5:1)。
Claims (1)
1.吡咯喹啉醌的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料,水溶后碱处理,再用乙酸乙酯萃取得化合物1;
b)化合物1以甲酸为甲酰化试剂,杂多酸离子液体为催化剂,在微波条件下得到化合物2;
c)化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3;
d)化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4;
e)化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应得 化合物5;
f)化合物5用甲酸处理得化合物6;
g)化合物6以杂多酸离子液体为催化剂,在微波条件下,通过酰胺交换反应得到化合物7;
h)化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8;
j)化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9;
k)化合物9碱性水解得化合物10;
其具体合成路线如下:
所述步骤b中的具体反应步骤为:
所述杂多酸离子液体催化剂cat.的结构式为:[PyPS]3PW12O40;化合物1合成化合物2的反应中,化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1:1.5:0.02;化合物6合成化合物7的反应中,以杂多酸离子液体[PyPS]3PW12O40为催化剂,在微波加热140℃下反应90分钟,通过与苄胺的酰胺交换反应得到产物,反应中化合物6与苄胺、[PyPS]3PW12O40的投料摩尔比为1:1.5:0.02。
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