CN111087395A - 一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，它是以4‑甲基‑5‑硝基‑2‑氟苯胺（2）为原料，经两次关环反应，得关键中间体5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸三烃基酯（6），后经氧化反应、水解反应和酸化反应得吡咯喹啉醌（PQQ,1）。本发明具有绿色环保、原料易得、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

Description

一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成化学领域，尤其是涉及一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法。
背景技术
吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone，PQQ)是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，是继黄素核苷酸(FMN、FAD)和烟酰胺核苷酸(NAD+、NADP+)之后发现的第3种酶。作为一种氧化还原酶辅基，PQQ几乎存在于所有生物组织中，是一种新型的水溶性维生素。研究表明PQQ具有一些重要功能：刺激微生物生长，促进神经生长因子合成，动物生长发育的必需因子等。因此，研究无污染、原料易得、成本低廉的吡咯喹啉醌合成与生产具有重要的理论和现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的吡咯喹啉醌的制备方法，该制备方法解决了现有技术中制备成本高、环境污染大和难于工业化生产的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，特征是：
A、制备6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基) -5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5）：以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）为原料，在4-氧代-2-烯戊二酸二烃基酯、第一种催化剂和第一种溶剂的作用下生成6-甲基-5-硝基-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（3），再在草酸二烃基酯、第二种催化剂和甲醇的作用下生成6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5），或，以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）为原料，在草酸二烃基酯、第二种催化剂和甲醇的作用下生成3-(4-氨基-2-硝基-5-甲氧基)苯基-2-氧代丙酸烃基酯（4），再在4-氧代-2-烯戊二酸二烃基酯、第一种催化剂和第一种溶剂的作用下生成6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5）；
B、制备5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6）：以步骤A中制备的6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5）为原料，在第一种试剂/催化剂和第二种溶剂的作用下生成5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6）；
C、制备吡咯喹啉醌（PQQ, 1）：以步骤B中制备的5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6）为原料，经常规的反应步骤，在氧化剂硝酸铈铵作用下形成邻二醌，最后经碱性水解、酸化得吡咯喹啉醌（PQQ, 1）。
在步骤A中，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或苄基中的一种；所述的第一种催化剂为稀盐酸、稀硫酸、次氯酸、氯酸、高氯酸、稀磷酸、亚磷酸、次磷酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、软脂酸、硬脂酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、延胡索酸、丙烯酸、邻苯二甲酸、安息香酸、苯环上取代的苯甲酸、苯乙酸、苯环上取代的苯乙酸、α-萘甲酸、β-萘甲酸、α-萘乙酸、β-萘乙酸、萘环上取代的α-萘甲酸、萘环上取代的β-萘甲酸、萘环上取代的α-萘乙酸、萘环上取代的β-萘乙酸、肉桂酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙醛酸、2-羰基丙酸、甘氨酸、2-氨基丙酸、2-呋喃甲酸、3-呋喃甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或苯环上取代的苯磺酸中的一种；所述的第一种溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、异戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、异己基醚、仲己基醚、新己基醚、环丙基醚、环丁基醚、环戊基醚、环己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、己腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸正戊酯、甲酸异戊酯、甲酸仲戊酯、甲酸新戊酯、甲酸正己酯、甲酸异己酯、甲酸仲己酯、甲酸新己酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸新戊酯、乙酸正己酯、乙酸异己酯、乙酸仲己酯、乙酸新己酯、正丙酸甲酯、正丙酸乙酯、正丙酸正丙酯、正丙酸异丙酯、正丙酸正丁酯、正丙酸异丁酯、正丙酸仲丁酯、正丙酸叔丁酯、正丙酸正戊酯、正丙酸异戊酯、正丙酸仲戊酯、正丙酸新戊酯、正丙酸正己酯、正丙酸异己酯、正丙酸仲己酯、正丙酸新己酯、异丙酸甲酯、异丙酸乙酯、异丙酸正丙酯、异丙酸异丙酯、异丙酸正丁酯、异丙酸异丁酯、异丙酸仲丁酯、异丙酸叔丁酯、异丙酸正戊酯、异丙酸异戊酯、异丙酸仲戊酯、异丙酸新戊酯、异丙酸正己酯、异丙酸异己酯、异丙酸仲己酯、异丙酸新己酯、正丁酸甲酯、正丁酸乙酯、正丁酸正丙酯、正丁酸异丙酯、正丁酸正丁酯、正丁酸异丁酯、正丁酸仲丁酯、正丁酸叔丁酯、正丁酸正戊酯、正丁酸异戊酯、正丁酸仲戊酯、正丁酸新戊酯、正丁酸正己酯、正丁酸异己酯、正丁酸仲己酯、正丁酸新己酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸正丙酯、异丁酸异丙酯、异丁酸正丁酯、异丁酸异丁酯、异丁酸仲丁酯、异丁酸叔丁酯、异丁酸正戊酯、异丁酸异戊酯、异丁酸仲戊酯、异丁酸新戊酯、异丁酸正己酯、异丁酸异己酯、异丁酸仲己酯、异丁酸新己酯、正戊酸甲酯、正戊酸乙酯、正戊酸正丙酯、正戊酸异丙酯、正戊酸正丁酯、正戊酸异丁酯、正戊酸仲丁酯、正戊酸叔丁酯、正戊酸正戊酯、正戊酸异戊酯、正戊酸仲戊酯、正戊酸新戊酯、正戊酸正己酯、正戊酸异己酯、正戊酸仲己酯、正戊酸新己酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯、异戊酸正丙酯、异戊酸异丙酯、异戊酸正丁酯、异戊酸异丁酯、异戊酸仲丁酯、异戊酸叔丁酯、异戊酸正戊酯、异戊酸异戊酯、异戊酸仲戊酯、异戊酸新戊酯、异戊酸正己酯、异戊酸异己酯、异戊酸仲己酯、异戊酸新己酯、正己酸甲酯、正己酸乙酯、正己酸正丙酯、正己酸异丙酯、正己酸正丁酯、正己酸异丁酯、正己酸仲丁酯、正己酸叔丁酯、正己酸正戊酯、正己酸异戊酯、正己酸仲戊酯、正己酸新戊酯、正己酸正己酯、正己酸异己酯、正己酸仲己酯、正己酸新己酯、异己酸甲酯、异己酸乙酯、异己酸正丙酯、异己酸异丙酯、异己酸正丁酯、异己酸异丁酯、异己酸仲丁酯、异己酸叔丁酯、异己酸正戊酯、异己酸异戊酯、异己酸仲戊酯、异己酸新戊酯、异己酸正己酯、异己酸异己酯、异己酸仲己酯或异己酸新己酯中的一种；所述的第二种催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钙、二甲胺基锂或正丁基锂中的一种。
在步骤A中，所述的烃基优选为乙基；所述的第一种催化剂优选为稀盐酸；所述的第一种溶剂优选为1,2-二氯乙烷；所述的第二种催化剂优选为碳酸钾。
在步骤B中，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或苄基中的一种 ；所述的在第一种试剂/催化剂为氢气/钯碳、氢气/雷尼镍、氢气/铂、盐酸/铁、盐酸/锡、盐酸/锌、醋酸/铁、醋酸/锡或醋酸/锌中的一种；所述的第二种溶剂为水、正己烷、石油醚、环己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、异戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、异己基醚、仲己基醚、新己基醚、环丙基醚、环丁基醚、环戊基醚、环己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、己腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸正戊酯、甲酸异戊酯、甲酸仲戊酯、甲酸新戊酯、甲酸正己酯、甲酸异己酯、甲酸仲己酯、甲酸新己酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸新戊酯、乙酸正己酯、乙酸异己酯、乙酸仲己酯、乙酸新己酯、正丙酸甲酯、正丙酸乙酯、正丙酸正丙酯、正丙酸异丙酯、正丙酸正丁酯、正丙酸异丁酯、正丙酸仲丁酯、正丙酸叔丁酯、正丙酸正戊酯、正丙酸异戊酯、正丙酸仲戊酯、正丙酸新戊酯、正丙酸正己酯、正丙酸异己酯、正丙酸仲己酯、正丙酸新己酯、异丙酸甲酯、异丙酸乙酯、异丙酸正丙酯、异丙酸异丙酯、异丙酸正丁酯、异丙酸异丁酯、异丙酸仲丁酯、异丙酸叔丁酯、异丙酸正戊酯、异丙酸异戊酯、异丙酸仲戊酯、异丙酸新戊酯、异丙酸正己酯、异丙酸异己酯、异丙酸仲己酯、异丙酸新己酯、正丁酸甲酯、正丁酸乙酯、正丁酸正丙酯、正丁酸异丙酯、正丁酸正丁酯、正丁酸异丁酯、正丁酸仲丁酯、正丁酸叔丁酯、正丁酸正戊酯、正丁酸异戊酯、正丁酸仲戊酯、正丁酸新戊酯、正丁酸正己酯、正丁酸异己酯、正丁酸仲己酯、正丁酸新己酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸正丙酯、异丁酸异丙酯、异丁酸正丁酯、异丁酸异丁酯、异丁酸仲丁酯、异丁酸叔丁酯、异丁酸正戊酯、异丁酸异戊酯、异丁酸仲戊酯、异丁酸新戊酯、异丁酸正己酯、异丁酸异己酯、异丁酸仲己酯、异丁酸新己酯、正戊酸甲酯、正戊酸乙酯、正戊酸正丙酯、正戊酸异丙酯、正戊酸正丁酯、正戊酸异丁酯、正戊酸仲丁酯、正戊酸叔丁酯、正戊酸正戊酯、正戊酸异戊酯、正戊酸仲戊酯、正戊酸新戊酯、正戊酸正己酯、正戊酸异己酯、正戊酸仲己酯、正戊酸新己酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯、异戊酸正丙酯、异戊酸异丙酯、异戊酸正丁酯、异戊酸异丁酯、异戊酸仲丁酯、异戊酸叔丁酯、异戊酸正戊酯、异戊酸异戊酯、异戊酸仲戊酯、异戊酸新戊酯、异戊酸正己酯、异戊酸异己酯、异戊酸仲己酯、异戊酸新己酯、正己酸甲酯、正己酸乙酯、正己酸正丙酯、正己酸异丙酯、正己酸正丁酯、正己酸异丁酯、正己酸仲丁酯、正己酸叔丁酯、正己酸正戊酯、正己酸异戊酯、正己酸仲戊酯、正己酸新戊酯、正己酸正己酯、正己酸异己酯、正己酸仲己酯、正己酸新己酯、异己酸甲酯、异己酸乙酯、异己酸正丙酯、异己酸异丙酯、异己酸正丁酯、异己酸异丁酯、异己酸仲丁酯、异己酸叔丁酯、异己酸正戊酯、异己酸异戊酯、异己酸仲戊酯、异己酸新戊酯、异己酸正己酯、异己酸异己酯、异己酸仲己酯、异己酸新己酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、新戊醇、正己醇、异己醇、仲己醇、新己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇或甘油中的一种。
在步骤B中，所述的烃基优选为乙基；所述的第一种试剂/催化剂优选为氢气/钯碳；所述的第二种溶剂优选为甲醇。
本发明是以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）为原料，经两次关环反应，得关键中间体5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6），后经氧化反应、水解反应和酸化得吡咯喹啉醌（PQQ, 1）。
本发明具有绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施例并对照附图对本发明进行进一步的说明。以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
实施例1：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、1,2-二氯乙烷（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二乙基酯（200.19 g, 1.00 mol）和浓盐酸（8 mL,0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-甲基-5-硝基-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二乙基酯（3）；把化合物3、草酸二乙酯（146.14 g,1.00 mol）、甲醇钠（54.02 g, 1.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，过滤，得6-(2-乙氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二乙基酯（5）的甲醇溶液；把化合物5的甲醇溶液和5 %钯碳（2 g）置于高压反应釜中，充氢气，保持5个大气压的压力，加热至50 ℃，反应8 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三乙基酯（6）；把化合物6、1,2-二氯乙烷（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g, 1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钠溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用1,2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（68.48 g，总收率20.74 %）。
实施例2：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、二氯甲烷（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二甲基酯（172.14 g, 1.00 mol）和5 M稀硫酸（20 mL,0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-甲基-5-硝基-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯（3）；把化合物3、草酸二甲酯（118.09 g,1.00 mol）、碳酸钠（212.00 g, 2.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，过滤，得6-(2-甲氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯（5）的甲醇溶液；把化合物5的甲醇溶液和雷尼镍（5 g）置于高压反应釜中，充氢气，保持5个大气压的压力，加热至50 ℃，反应10 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三甲基酯（6）；把化合物6、二氯甲烷（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g, 1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钠溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（67.85 g，总收率20.55%）。
实施例3：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、苯（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二苄基酯（324.33 g, 1.00 mol）和甲磺酸（9.61 g, 0.1mol）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-甲基-5-硝基-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二苄基酯（3）；把化合物3、草酸二苄基酯（270.28 g,1.00 mol）、碳酸钾（276.00 g, 2.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，过滤，得6-(2-苄氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二苄基酯（5）的甲醇溶液；把化合物5的甲醇溶液和20 %铂碳（5 g）置于高压反应釜中，充氢气，保持5个大气压的压力，加热至50 ℃，反应12 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三苄基酯（6）；把化合物6、苯（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22g, 1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钾溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用苯萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（70.75 g，总收率21.43 %）。
实施例4：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、乙酸乙酯（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二乙基酯（200.19 g, 1.00 mol）和对甲苯磺酸（17.22g, 0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流4 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-甲基-5-硝基-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二乙基酯（3）；把化合物3、草酸二乙酯（146.14 g,1.00 mol）、氢氧化钠（80.00 g, 2.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流4 h，待反应冷却后，过滤，得6-(2-乙氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二乙基酯（5）的甲醇溶液；把化合物5的甲醇溶液和10 %钯碳（5 g）置于高压反应釜中，充氢气，保持5个大气压的压力，加热至50 ℃，反应12 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三乙基酯（6）；把化合物6、乙酸乙酯（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g, 1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入20 %的氢氧化钠溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（62.03 g，总收率18.79%）。
实施例5：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、草酸二乙酯（146.14 g, 1.00 mol）、甲醇钠（54.02 g, 1.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，减压回收溶剂，得粗品3-(4-氨基-2-硝基-5-甲氧基)苯基-2-氧代丙酸乙酯（4）；把化合物4、1,2-二氯乙烷（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二乙基酯（200.19 g, 1.00 mol）和浓盐酸（8 mL, 0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-(2-乙氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二乙基酯（5）；把化合物5、铁粉（168.00 g，3.00 mol）和乙酸（1.00 L）置于三口瓶中，加热至50 ℃，反应8 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三乙基酯（6）；把化合物6、1,2-二氯乙烷（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g,1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钾溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用1,2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（61.88 g，总收率18.74 %）。
实施例6：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、草酸二甲酯（118.09 g, 1.00 mol）、碳酸钠（212.00 g, 2.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，过滤，减压回收溶剂，得粗品3-(4-氨基-2-硝基-5-甲氧基)苯基-2-氧代丙酸甲酯（4）；把化合物4、二氯甲烷（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二甲酯（172.14 g, 1.00 mol）和5 M稀硫酸（20 mL, 0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-(2-甲氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯（5）；把化合物5、锌粉（195 g, 3.00 mol）和乙酸（1.00 L）置于三口瓶中，加热至50 ℃，反应10 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三甲基酯（6）；把化合物6、二氯甲烷（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g,1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钾溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（62.99 g，总收率19.08 %）。
实施例7：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、草酸二甲酯（118.09 g, 1.00 mol）、碳酸钾（276.00 g, 2.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，减压回收溶剂，得粗品3-(4-氨基-2-硝基-5-甲氧基)苯基-2-氧代丙酸甲酯（4）；把化合物4、苯（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二甲基酯（172.14 g,1.00 mol）和甲磺酸（9.61 g, 0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流5 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂得粗品6-(2-甲氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯（5）；把化合物5、锡粉（356.13 g, 3 mol）和乙酸（1.00 L）置于三口瓶中，加热至50 ℃，反应12 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三甲基酯（6）；把化合物6、苯（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g, 1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钠溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用苯萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（64.18 g，总收率19.44 %）。
实施例8：
吡咯喹啉醌的制备方法：将4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）（170.14 g，1.00 mol)、草酸二乙酯（146.14 g, 1.00 mol）、氢氧化钠（80.00 g, 2.00 mol）和甲醇（1.00 L）置于三口瓶中，加热回流4 h，待反应冷却后，减压回收溶剂，粗品3-(4-氨基-2-硝基-5-甲氧基)苯基-2-氧代丙酸乙酯（4）；把化合物4、乙酸乙酯（1.00 L）、4-氧代-2-烯戊二酸二乙基酯（200.19 g, 1.00 mol）和对甲苯磺酸（17.22 g, 0.1 mol）置于三口瓶中，加热回流4 h，待反应冷却后，分液，干燥，减压回收溶剂，得粗品6-(2-乙氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二乙基酯（5）；把化合物5、10 %钯碳（5 g）和甲醇（1.00 L）置于高压反应釜中，充氢气，保持5个大气压的压力，加热至50 ℃，反应12 h后，减压回收溶剂，得粗品5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三乙基酯（6）；把化合物6、乙酸乙酯（1.00 L）和硝酸铈铵（548.22 g, 1.00 mol）置于三口瓶中，25 ℃下搅拌24 h，过滤，母液减压回收溶剂，旋干液置于三口瓶中，加入10 %的氢氧化钠溶液（1.2 L），25 ℃下搅拌5 h，再滴加浓盐酸酸化成pH为5.0，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋干溶剂，得吡咯喹啉醌（66.75 g，总收率20.22 %）。

Claims (5)

1.一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，特征是：
A、制备6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基) -5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5）：以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）为原料，在4-氧代-2-烯戊二酸二烃基酯、第一种催化剂和第一种溶剂的作用下生成6-甲基-5-硝基-8-氟喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（3），再在草酸二烃基酯、第二种催化剂和甲醇的作用下生成6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5），或，以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺（2）为原料，在草酸二烃基酯、第二种催化剂和甲醇的作用下生成3-(4-氨基-2-硝基-5-甲氧基)苯基-2-氧代丙酸烃基酯（4），再在4-氧代-2-烯戊二酸二烃基酯、第一种催化剂和第一种溶剂的作用下生成6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5）；
B、制备5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6）：以步骤B中制备的6-(2-烃基氧碳酰基-2-氧代乙基)-5-硝基-8-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸二烃基酯（5）为原料，在第一种试剂/催化剂和第二种溶剂的作用下生成5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6）；
C、制备吡咯喹啉醌（PQQ, 1）：以步骤B中制备的5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸三烃基酯（6）为原料，经常规的反应步骤，在氧化剂硝酸铈铵作用下形成邻二醌，最后经碱性水解、酸化得吡咯喹啉醌（PQQ, 1）。
2.根据权利要求1所述的一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或苄基中的一种；所述的第一种催化剂为稀盐酸、稀硫酸、次氯酸、氯酸、高氯酸、稀磷酸、亚磷酸、次磷酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、软脂酸、硬脂酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、延胡索酸、丙烯酸、邻苯二甲酸、安息香酸、苯环上取代的苯甲酸、苯乙酸、苯环上取代的苯乙酸、α-萘甲酸、β-萘甲酸、α-萘乙酸、β-萘乙酸、萘环上取代的α-萘甲酸、萘环上取代的β-萘甲酸、萘环上取代的α-萘乙酸、萘环上取代的β-萘乙酸、肉桂酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙醛酸、2-羰基丙酸、甘氨酸、2-氨基丙酸、2-呋喃甲酸、3-呋喃甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或苯环上取代的苯磺酸中的一种；所述的第一种溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、异戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、异己基醚、仲己基醚、新己基醚、环丙基醚、环丁基醚、环戊基醚、环己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、己腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸正戊酯、甲酸异戊酯、甲酸仲戊酯、甲酸新戊酯、甲酸正己酯、甲酸异己酯、甲酸仲己酯、甲酸新己酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸新戊酯、乙酸正己酯、乙酸异己酯、乙酸仲己酯、乙酸新己酯、正丙酸甲酯、正丙酸乙酯、正丙酸正丙酯、正丙酸异丙酯、正丙酸正丁酯、正丙酸异丁酯、正丙酸仲丁酯、正丙酸叔丁酯、正丙酸正戊酯、正丙酸异戊酯、正丙酸仲戊酯、正丙酸新戊酯、正丙酸正己酯、正丙酸异己酯、正丙酸仲己酯、正丙酸新己酯、异丙酸甲酯、异丙酸乙酯、异丙酸正丙酯、异丙酸异丙酯、异丙酸正丁酯、异丙酸异丁酯、异丙酸仲丁酯、异丙酸叔丁酯、异丙酸正戊酯、异丙酸异戊酯、异丙酸仲戊酯、异丙酸新戊酯、异丙酸正己酯、异丙酸异己酯、异丙酸仲己酯、异丙酸新己酯、正丁酸甲酯、正丁酸乙酯、正丁酸正丙酯、正丁酸异丙酯、正丁酸正丁酯、正丁酸异丁酯、正丁酸仲丁酯、正丁酸叔丁酯、正丁酸正戊酯、正丁酸异戊酯、正丁酸仲戊酯、正丁酸新戊酯、正丁酸正己酯、正丁酸异己酯、正丁酸仲己酯、正丁酸新己酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸正丙酯、异丁酸异丙酯、异丁酸正丁酯、异丁酸异丁酯、异丁酸仲丁酯、异丁酸叔丁酯、异丁酸正戊酯、异丁酸异戊酯、异丁酸仲戊酯、异丁酸新戊酯、异丁酸正己酯、异丁酸异己酯、异丁酸仲己酯、异丁酸新己酯、正戊酸甲酯、正戊酸乙酯、正戊酸正丙酯、正戊酸异丙酯、正戊酸正丁酯、正戊酸异丁酯、正戊酸仲丁酯、正戊酸叔丁酯、正戊酸正戊酯、正戊酸异戊酯、正戊酸仲戊酯、正戊酸新戊酯、正戊酸正己酯、正戊酸异己酯、正戊酸仲己酯、正戊酸新己酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯、异戊酸正丙酯、异戊酸异丙酯、异戊酸正丁酯、异戊酸异丁酯、异戊酸仲丁酯、异戊酸叔丁酯、异戊酸正戊酯、异戊酸异戊酯、异戊酸仲戊酯、异戊酸新戊酯、异戊酸正己酯、异戊酸异己酯、异戊酸仲己酯、异戊酸新己酯、正己酸甲酯、正己酸乙酯、正己酸正丙酯、正己酸异丙酯、正己酸正丁酯、正己酸异丁酯、正己酸仲丁酯、正己酸叔丁酯、正己酸正戊酯、正己酸异戊酯、正己酸仲戊酯、正己酸新戊酯、正己酸正己酯、正己酸异己酯、正己酸仲己酯、正己酸新己酯、异己酸甲酯、异己酸乙酯、异己酸正丙酯、异己酸异丙酯、异己酸正丁酯、异己酸异丁酯、异己酸仲丁酯、异己酸叔丁酯、异己酸正戊酯、异己酸异戊酯、异己酸仲戊酯、异己酸新戊酯、异己酸正己酯、异己酸异己酯、异己酸仲己酯或异己酸新己酯中的一种；所述的第二种催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钙、二甲胺基锂或正丁基锂中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所述的烃基优选为乙基；所述的第一种催化剂优选为稀盐酸；所述的第一种溶剂优选为1,2-二氯乙烷；所述的第二种催化剂优选为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，其特征在于：在步骤B中，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或苄基中的一种 ；所述的在第一种试剂/催化剂为氢气/钯碳、氢气/雷尼镍、氢气/铂、盐酸/铁、盐酸/锡、盐酸/锌、醋酸/铁、醋酸/锡或醋酸/锌中的一种；所述的第二种溶剂为水、正己烷、石油醚、环己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、异戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、异己基醚、仲己基醚、新己基醚、环丙基醚、环丁基醚、环戊基醚、环己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、己腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸正戊酯、甲酸异戊酯、甲酸仲戊酯、甲酸新戊酯、甲酸正己酯、甲酸异己酯、甲酸仲己酯、甲酸新己酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸新戊酯、乙酸正己酯、乙酸异己酯、乙酸仲己酯、乙酸新己酯、正丙酸甲酯、正丙酸乙酯、正丙酸正丙酯、正丙酸异丙酯、正丙酸正丁酯、正丙酸异丁酯、正丙酸仲丁酯、正丙酸叔丁酯、正丙酸正戊酯、正丙酸异戊酯、正丙酸仲戊酯、正丙酸新戊酯、正丙酸正己酯、正丙酸异己酯、正丙酸仲己酯、正丙酸新己酯、异丙酸甲酯、异丙酸乙酯、异丙酸正丙酯、异丙酸异丙酯、异丙酸正丁酯、异丙酸异丁酯、异丙酸仲丁酯、异丙酸叔丁酯、异丙酸正戊酯、异丙酸异戊酯、异丙酸仲戊酯、异丙酸新戊酯、异丙酸正己酯、异丙酸异己酯、异丙酸仲己酯、异丙酸新己酯、正丁酸甲酯、正丁酸乙酯、正丁酸正丙酯、正丁酸异丙酯、正丁酸正丁酯、正丁酸异丁酯、正丁酸仲丁酯、正丁酸叔丁酯、正丁酸正戊酯、正丁酸异戊酯、正丁酸仲戊酯、正丁酸新戊酯、正丁酸正己酯、正丁酸异己酯、正丁酸仲己酯、正丁酸新己酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸正丙酯、异丁酸异丙酯、异丁酸正丁酯、异丁酸异丁酯、异丁酸仲丁酯、异丁酸叔丁酯、异丁酸正戊酯、异丁酸异戊酯、异丁酸仲戊酯、异丁酸新戊酯、异丁酸正己酯、异丁酸异己酯、异丁酸仲己酯、异丁酸新己酯、正戊酸甲酯、正戊酸乙酯、正戊酸正丙酯、正戊酸异丙酯、正戊酸正丁酯、正戊酸异丁酯、正戊酸仲丁酯、正戊酸叔丁酯、正戊酸正戊酯、正戊酸异戊酯、正戊酸仲戊酯、正戊酸新戊酯、正戊酸正己酯、正戊酸异己酯、正戊酸仲己酯、正戊酸新己酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯、异戊酸正丙酯、异戊酸异丙酯、异戊酸正丁酯、异戊酸异丁酯、异戊酸仲丁酯、异戊酸叔丁酯、异戊酸正戊酯、异戊酸异戊酯、异戊酸仲戊酯、异戊酸新戊酯、异戊酸正己酯、异戊酸异己酯、异戊酸仲己酯、异戊酸新己酯、正己酸甲酯、正己酸乙酯、正己酸正丙酯、正己酸异丙酯、正己酸正丁酯、正己酸异丁酯、正己酸仲丁酯、正己酸叔丁酯、正己酸正戊酯、正己酸异戊酯、正己酸仲戊酯、正己酸新戊酯、正己酸正己酯、正己酸异己酯、正己酸仲己酯、正己酸新己酯、异己酸甲酯、异己酸乙酯、异己酸正丙酯、异己酸异丙酯、异己酸正丁酯、异己酸异丁酯、异己酸仲丁酯、异己酸叔丁酯、异己酸正戊酯、异己酸异戊酯、异己酸仲戊酯、异己酸新戊酯、异己酸正己酯、异己酸异己酯、异己酸仲己酯、异己酸新己酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、新戊醇、正己醇、异己醇、仲己醇、新己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇或甘油中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法，其特征在于：在步骤B中，所述的烃基优选为乙基；所述的第一种试剂/催化剂优选为氢气/钯碳；所述的第二种溶剂优选为甲醇。
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