HU210350A9 - Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions - Google Patents

Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU210350A9
HU210350A9 HU94P/P00008P HU9400008P HU210350A9 HU 210350 A9 HU210350 A9 HU 210350A9 HU 9400008 P HU9400008 P HU 9400008P HU 210350 A9 HU210350 A9 HU 210350A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
methyl
acid
compounds
Prior art date
Application number
HU94P/P00008P
Other languages
English (en)
Inventor
Peter H Nelson
William A Lee
Anthony C Allison
Chee-Liang Leo Gu
Elsie M Eugui
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21733252&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU210350(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU210350A9 publication Critical patent/HU210350A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A jelen találmány mikofenolsav-(morfolino-etil)-észterre és a fenolos hidroxilcsoport egyes egyszerű észterszármazékaira, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, e vegyületek előállítási eljárásaira, valamint e vegyületek alkalmazására vonatkozik immunszupresszív és gyulladásgátló hatóanyagokként. E vegyületek felhasználhatók például a reumatoid ízületi gyulladás (arthritis deformans) kezelésére (ez a betegség immunológiai alapú gyulladásos folyamat). Mivel e vegyületek a purinmetabolizmust befolyásolják, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények daganatellenes, vírusellenes és pikkelysömör elleni szerekként is felhasználhatók.
A gyulladásos betegségeket, különösen a reumatoid ízületi gyulladást többféle kémiai szerkezetű és biológiai hatású vegyületekkel kezelték, például: gyulladásgátló szerekkel (kortikoszteroidok, aszpirin, aril-ecetsav- és aril-propionsav-származékok, valamint oxikámok); immunszuppresszív anyagokkal és beavatkozással (metotrexát, ciklofoszfamid, ciklosporin és teljes nyirokrendszeri besugárzás); továbbá nyújtott hatású reumaellenes szerekkel (aranysók, penicillamin és származékai). A fenti vegyületcsoportok egyetlen képviselője sem tekinthető azonban ideálisnak.
A mikrofenolsav csekély hatékonyságú antibiotikum, amely a Penicillium brevicompactum fermendevében található. Néhány mikrofenolsawal rokon vegyületet és gyulladásos megbetegedések, például a reumatoid ízületi gyulladás kezelésében való alkalmazásukat ismertetik a következő két régebbi, rokon szabadalmi bejelentésben.
A 803 041 számon 1985. november 27-én benyújtott, jelenleg 4 686 234 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (1) képletű vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikat ismerteti, ahol
Rí jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -fenil-4-CO2R3 képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható kation;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Xiés Y] jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy kénatom; és q értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám.
Az (1) és (2) képletű vegyületekhez szerkezetileg némileg hasonló vegyületeket ismertetnek a
705 894, 3 853 919, 3 868 454 és 3 880 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a J 57 024 380 számú japán szabadalmi leírás; J. Antibiot. 29 (3), 275-285, 286-291 (1976); valamint; Cancer Research 36 (8) 2923-2927 (1976). Az ismertetett vegyületekről leírják, hogy daganatellenes, immunszuppresszív, vírusellenes, ízületi gyulladás elleni és/vagy pszoriázis elleni hatásokkal rendelkeznek.
A jelen találmány egyik jellemző vonása a mikrofenolsav morfolino-etil-észterével és egyes származékaival, azaz az (A) képletű vegyületekkel és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikkal kapcsolatos,
Z jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R képletű csoport, amelyben
R 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoportot jelent.
A találmány egy másik jellemző vonása szerint olyan gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amely egy (A) képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét legalább egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
A találmány - egy másik vonása szerint - az (A) képletű vegyületek előállítására is vonatkozik.
Egy még további vonása szerint a találmány autoimmun betegségek, pszoriázis, gyulladásos megbetegedések - közöttük különösen a reumatoid ízületi gyulladás - valamint daganatok és vírusok kezelésére emlősökön alkalmazható gyógyszerre is vonatkozik, ahol a kezelés abban áll, hogy egy ilyen kezelésére szoruló emlősnek egy (A) képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.
A mikofenolhoz képest az (A) képletű vegyületek előnyös farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek, például oldódnak felszabadulásuk helyén, így a gyomorban; maximális a koncentrációjuk a vérplazmában; plazma-csúcskoncentrációjuk a vérplazmában a kedvezőbb; hatékonyságuk, például gyulladáscsökkentő hatásuk is javult. A fentebb idézett Cancer Research közlemény 1. táblázatából látható, hogy a dimetil-amino-észter (TM-1415) gyulladásgátló hatása a mikofenolsavénál gyengébb.
A találmány részletes leírása Definíciók és általános paraméterek
Az alábbi definíciókat azért részletezzük, hogy a találmány leírásában használt különböző fogalmak jelentését és érvényességi körét bemutassuk és meghatározzuk.
A mikofenolsav számozása az alábbi;
HU 210 350 A9
találmány szerinti vegyületeket a fentebb feltüntetett számozási rendszer alkalmazásával nevezzük meg, így az (A) képletű vegyületek neve: (E)-6-(l,3-dihidro-4hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4metil-4-hexénsaV és származékainak morfolino-etilészterei. A találmány szerinti vegyületeket az (E) (vagy Entgegen) izomer alakjában állítjuk elő. Néhány reprezentatív vegyület elnevezése a következő:
a Z helyén -C(O)R csoportot tartalmazó (A) képletű vegyület - ahol R jelentése metilcsoport - neve: „(E)-6-( 1,3)-dihidro-4-acetoxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)észter”, a Z helyén -C(O)R csoportot tartalmazó (A) képletű vegyület - ahol R jelentése fenilcsoport - neve: „(E)-6-(l,3-dihidro-4-benzoil-oxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter”.
E leírásban az „alkilcsoport” kifejezés teljesen telített, egyértékű, csak szénből és hidrogénből álló csoportra vonatkozik, amely lehet gyűrűs, elágazó vagy egyenes láncú. Konkrét példaként szolgál a metil-, etil-, tercier-butil-, pentil-, heptil-, pivalil-, ciklopentil vagy ciklohexil-csoport.
A „rövid szénláncú (kis szénatomszámú) alkilcsoport” kifejezés 1-6 szénatomos, egyértékű alkilcsoportra vonatkozik. Konkrét példaként szolgál a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-, izobutil- (vagy 2-metil-propil-), izoamil-, pentil- vagy izopentilcsoport.
Az „arilcsoport” kifejezés helyettesített vagy helyettesítetlen, egyenértékű, telítetlen aromás karbociklusos csoportra vonatkozik, amely egyetlen gyűrűből (például fenilcsoport) vagy két kondenzált gyűrűből (például naftilcsoport) áll.
Az „acilcsoport” kifejezés szerves sav alapú -C(O)R' csoportra vonatkozik, ahol R1 jelentése alkil- vagy arilcsoport.
E leírásban „halogénatomon” fluor-, bróm-, klórvagy jódatomot értünk.
A leírásban ismertetett vegyületek és közbenső termékek elkülönítését és tisztítását kívánt esetben bármilyen elkülönítő és tisztító módszerrel végezhetjük, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával vagy ezeknek a módszereknek a kombinálásával. Alkalmas elválasztó és elkülönítő műveletek illusztrálásaként a példákra hivatkozunk, azonban természetszerűleg más, egyenértékű elválasztó vagy elkülönítő műveletek illusztrálásaként példákra hivatkozunk, azonban természetszerűleg más, egyenértékű elválasztó vagy elkülönítő műveleteket is alkalmazhatunk.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható só” bármilyen, szervetlen vagy szerves savból származhat. A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható anion” kifejezés az ilyen sók anionjára vonatkozik. A sót és az aniont úgy választjuk ki, hogy ne legyen biológiailag vagy másképpen nem-kívánatos. Ezeket a savaddíciós sókat szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval (szulfát- és biszulfátsókat kapunk), salétromsavval, foszforsavval stb. vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piruvinsawal, oxálsavval, almasavval, malonsavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsawal, szalicilsavval stb. képezzük.
E leírásban „kezelés” kifejezésen egy betegség bármilyen kezelését értjük emlősállaton, s ez magába foglalja:
(i) a betegség megelőzését, azaz a betegség klinikai tünetei kifejlődésének megakadályozását;
(ii) a betegség gátlását, azaz a klinikai tünetek kifejlődésének megállítását, és/vagy (iii) a betegség enyhítését, azaz a klinikai tünetek visszafejlesztését.
Hacsak másképpen nem adjuk meg, az e helyen ismertetett reakciók légköri nyomáson, 10-100 °C-közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben körülbelül szobahőmérsékleten mennek végbe.
Az (A) képletű vegyületek előállítása
Az (A) képletű vegyületeket többféle szintézisút alkalmazásával állíthatjuk elő a Z helyén levő szubsztitúciótól függően. Általában mikofenolsavból indulunk ki, amely a kereskedelemből beszerezhető. Ha Z jelentése egy -C(O)R képletű csoport, a mikofenolsav fenolos oxigénjét a sav észterezése előtt vagy után acilezhetjük. Abban az esetben, ha Zjelentése hidrogénatom, a kiindulási anyag rendszerint mikofenolsav. Mikofenolsavakmorfolino-etil-észterezése
Számos standard észterezési módszert alkalmazhatunk (például: Synthetic Organic Chemistry, szerkesztő: R. B. Wagner és H. D. Zook, Wiley, New York, 1956, lásd a 479-532. oldalakat). Az alábbiakban két jelenleg előnyösnek tekintett szintézisutat ismertetünk a mikofenilsavnak és származékainak az (A) képletű morfolino-etil-észter vegyületekké alakítására. Az első módszer során savhalogenidet állítunk elő, majd azt morfolino-etanollal kondenzáljuk a végtermékké. A második módszer szerint a savat karbodiimid alkalmazásával közvetlenül az észterré alakítjuk.
Például egy kevésbé előnyös harmadik szintézisút szerint a mikofenolsav egy észteréből (nem morfolinoetil-észterből) indulunk ki, és azt észtercserével (átészterezéssel) alakítjuk a kívánt végtermékké.
A savhalogenid-kondenzációs eljárás
Az első szintézisút során a mikofenolsavat vagy acilezett származékát a reakciókörülmények között közömbös oldószerben, (azaz inért oldószerben, például benzolban, toluolban, acetonitrilben, tetrahidrofúránban, dietiléterben, kloroformban vagy előnyösen di1
HU 210 350 A9 klór-metánban) oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd feleslegben vett (körülbelül 10:1 mólekvivalens arányú) halogénezőszert, például tionil-kloridot adunk hozzá, adott esetben kis mennyiségű dimetilformamiddal együtt. A reakcióelegyet körülbelül 1-8 órán át, előnyösen mintegy 4 órán át keverjük, és így a megfelelő savhalogenidet kapjuk.
A savhalogenidet egy fentebb megadott közömbös oldószerben oldjuk, és kondenzációs reakcióban reagáltatjuk morfolino-etanol azaz 4-(2-hidroxi-etil)-morfolin lehűtött, például 4 C körüli hőmérsékleten tartott oldatával, amelyhez lassan, 10 perc és 2 óra közötti idő alatt, előnyösen mintegy 90 perc alatt adjuk hozzá. Az (A) képletű végterméket a szokásos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk.
A karbodiimides szintézisát
A második szintézisút a mikofenolsavat vagy acilezett származékát az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy széntetrakloridban, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk, és morfolino-etanollal reagáltatjuk valamely karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy di-p-tolil-karbodiimid jelenlétében. Az alkohol és a kiindulási sav közötti mólarány körülbelül 1:1. A reakció légköri nyomáson
4—8 óra alatt, előnyösen 6 óra alatt megy végbe. A reakcióhőmérséklet általában 10 °C és a reakcióelegy forráspontja között van, előnyösen körülbelül szobahőmérsékletet alkalmazunk. Az (A) képletű végterméket a szokásos módon különítjük el és tisztítjuk.
A fenolos oxigén acilezése
A Z helyén -C(O)R általános képletű csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a mikofenolsavat vagy morfolino-etil-észterét a fenti meghatározás szerinti közömbös oldószerben, például acetonitrilben vagy előnyösen piridinben oldjuk, és a megfelelő acil- vagy aroil-halogeniddel vagy -anhidriddel, például acetsavanhidriddel, propionilkloriddal, benzoil-kloriddal vagy pivaloil-kloriddal reagáltatjuk, amelyet általában 1-6 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 3 mólekvivalens mennyiségben veszünk. A reakciót 1-6 mólekvivalens, előnyösen mintegy 3 mólekvivalens mennyiségű szervetlen bázis (például nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát) vagy szerves tercier bázis (például trietilamin, N-metilpiperidin vagy előnyösen piridin) jelenlétében folytatjuk le. Egyes bázisok, például a piridin, a közömbös (inért) szerves oldószer szerepét is betölthetik. A reakció körülbelül 0 és 25 °C közötti, előnyösen 5 °C körüli hőmérsékleten megy végbe, körülbelül 1-10 óra, előnyösen mintegy 3 óra alatt. Amikor a reakció lényegében befejeződött, az acilezett terméket a szokásos módszerekkel különítjük el.
Acilcsoport eltávolítása a fenolos oxigénről
Számos alapvető módszert, például kémiai vagy mikrobiológiai hidrolízist vagy aminolízist használhatunk a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyületeknek a Z helyén -C(O)R képletű csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületekből történő előállítására.
A kémiai hidrolízis céljára egy (A) képletű vegyületet, ahol Z jelentése egy -C(O)R képletű csoport, korlátozott mennyiségben vett, előnyösen mintegy 1 mólekvivalensnyi mennyiségű szerves vagy szervetlen bázissal, előnyösen alkálifém-karbonáttal, -hidrogénkarbonáttal, vagy -hidroxiddal, előnyösen lítium-hidroxiddal kezelünk. A reakciót valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol vagy tetrahidrofurán és víz elegyében folytatjuk le.
A mikrobiológiai hidrolízis céljából egy (A) képletű vegyületet, ahol Z jelentése egy -C(O)R képletű csoport, élesztővel, például sütőipari élesztővel kezelünk, szerves oldószer és víz elegyében.
Ha a Z helyén -C(O)R képletű csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületet aminolízissel kívánjuk átalakítani, akkor a vegyületet a primer vagy szekunder aminnal, például propil-aminnal vagy dietil-aminnal reagáltatjuk szerves vagy vizes-szerves oldószerben, amíg a reakció be nem fejeződik vagy majdnem be nem fejeződik, kromatográfiás megfigyeléssel történő ellenőrzés alapján.
Az (A) képletű vegyületek sói
Az (A) képletű vegyületeket a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ezt az átalakítást a megfelelő savval, például sósav, kénsav, metán-szulfonsav stb. legalább sztöchiometriás mennyiségével végzett kezeléssel valósítjuk meg. Általában a szabad bázist poláros szerves oldószerben, például etanolban, metanolban vagy etil-acetátban oldjuk, és hozzáadjuk a sav vizes, etanolos, metanolos vagy izopropanolos oldatát. A reakcióhőmérsékletet 0-50 °C között tartjuk. A képződő savaddíciós só kiválik, vagy egy kevésbé poláros oldószer hozzáadásával kicsapható.
Egy kétbázisú sav, például a kénsav kétféle sót képezhet a találmány szerinti vegyületekkel. Az egy mól bázist és egy mól savat tartalmazó sót biszulfátnak vagy hidrogén-szulfátnak, míg a két mól bázisból és egy mól savból álló sót szulfátnak nevezzük.
Az (A) képletű vegyületek savaddíciós sóit elbonthatjuk a megfelelő szabad bázissá, ha a savaddíciós sókat egy alkalmas bázis, például ammónia vagy nátrium-hidrogén-karbonát feleslegével kezeljük, rendszerint vizes oldószer jelenlétében, 0 és 50 ”C közötti hőmérsékleten. A felszabadított bázist a szokásos módon, például szerves oldószeres extrakcióval különítjük el.,
Előnyös vegyületek
Különösen előnyösek azok az (A) képletű vegyületek, ahol Z jelentése hidrogénatom, azaz az (E)-6-(l,3dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói, például a hidrokloridja, szulfátja vagy hidrogénszulfátja.
A Z helyén -C(O)R képletű csoportot tartalmazó alábbi (A) képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik - előnyösen a hidroklorid, szulfát és hidrogénszulfát sóik - szintén előnyösek:
(E)-6-( 1,3-dihidro-4-acetoxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolinoetil)-észter, (E)-6-( 1,3-dihidro-4-propionil-oxi-6-metoxi-7-metil-31
HU 210 350 A9 oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfohno-etil)-észter, (E)-6-(l,3-dihidro-4-pivaloil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter és az (E)-6-(l,3-dihidro-4-benzoil-oxi6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metiI-4hexénsav-(morfolino-etil)-észter.
Előnyös eljárások
A találmány szerinti vegyületeket a következő zárólépésekkel állíthatjuk elő:
Egy (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoil-halogenidet morfolino-etanollal kondenzálunk, ekkor a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyületet kapunk.
Egy (E)-6-( 1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsavat valamely karbodiimid jelenlétében morfolino-etanollal érintkeztetünk, és ekkor a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyületet kapunk.
Egy (E)-6-( 1,3-dihidro-4-aciloxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoil-halogenidet morfolino-etanollal kondenzálunk, és így egy, a Z helyén -C(O)R képletű csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületet kapunk.
Egy (E)-6-(l,3-dihidro-4-aciloxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsavat valamely karbodiimid jelenlétében morfolino-etanollal kondenzálunk, és ekkor a Z-helyén -C(O)R csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületet kapunk.
Az (E)-6-( 1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észtert egy acil-halogeniddel vagy -anhidriddel kondenzáljuk a (Z) helyén -C(O)R csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületté.
Egy (A) képletű vegyületet gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval érintkeztetve az (A) képletű vegyület megfelelő savaddíciós sóját állítjuk elő.
Egy (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható savkomponensét egy másik, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval helyettesítjük.
Az (A) képletű vegyület egy savaddíciós sóját bázissal érintkeztetjük, és így a megfelelő, (A) képletű bázist felszabadítjuk.
Az (A) képletű, találmány szerinti vegyületek - ahol Z hidrogénatomot vagy -C(O)R csoportot, és R l-ó szénatomos alkil- vagy arilcsoportot jelent és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítási eljárása abban áll, hogy (a) egy
képletű vegyület - ahol Z a fenti és X jelentése halogénatom - morfolino-etanollal reagáltatva (A) képletű vegyületté alakítunk; vagy (b) egy
lal és egy karbodiimiddel reagáltatva (A) képletű vegyületet alakítunk ki; vagy (c) egy (A) képletű vegyületet - amelyben jelentése hidrogénatom - acil-halogeniddel vagy savanhidriddel bázis jelenlétében reagáltatva jutunk olyan (A) képletű vegyülethez, amelyben Z jelentése -C(O)R csoport; vagy (d) egy (A) képletű vegyületet, amelyben Z jelentése -C(O)R csoport - bázissal vagy aminnal reagáltatva olyan (A) képletű vegyületet kapunk, amelyben Z hidrogénatomot jelent, vagy (e) egy (A) képletű vegyületet az (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk, vagy (f) egy (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját a megfelelő, (A) képletű szabad vegyületté alakítjuk, vagy (g) egy (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható egyik savaddíciós sóját az (A) képletű vegyület egy másik, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy (h) egy (A) képletű vegyületet - ahol Z jelentése -C(O)R csoport - észterkicserélés útján (átészterezéssel) egy másik (A) képletű vegyületté alakítunk, amelyben Z jelentése -C(O)R csoport.
Alkalmazhatóság és adagolása
Általános alkalmazhatóság
A találmány szerinti vegyületeket, továbbá gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóikat és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket mint immunszuppresszív szereket, gyulladásgátló szereket, daganatellenes szereket, vírusellenes szereket és pszoriázis elleni szereket alkalmazhatjuk emlősökön, így háziállatokon (szarvasmarha, sertés, juh, kecske, ló), hobbiállatokon (macska, kutya) vagy előnyösen emberen. Az (A) általános képletű vegyületek például hasznosak a reumatoid arthritis kezelésére, ahol a betegség alapja egy immunológiai eredetű gyulladásos folyamat. Ezeket a vegyületeket mind profilaktikusan (például idegen transzplantátum kivetésének megakadályozására), mind terápiásán használhatjuk.
Tesztelés
A gyulladásgátló hatás meghatározásának első állatkísérletes szűrővizsgálata az adjuváns arthritis mérése Pearson módszere szerint (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 97, 95-101 (1956)].
A gyulladásgátló hatás vizsgálatának további in vitro tesztje például a reumatoid arthritisben szenvedő
HU 210 350 A9 betegektől vett ízületi nedv szövettenyészete, amely alkalmas annak döntésére, hogy rendelkeznek-e a vegyületek gyulladásgátló hatással (Dayer és munkatársai, í. Exp. Med., 145, 1399-1404 (1977)].
Az autoimmun aktivitást kísérleti úton kiváltott allergiás enkefalomiebtisz (agyvelő-gerincvelő-gyulladás) segítségével határozzuk meg, az eredetileg Grieg és munkatársai által leírt eljárás módosításával [J. Pharmacol. Exp. Ther., 173, 85 (1970].
Az immunszuppresszív aktivitást mind in vivő, mind in vitro módszerekkel meghatározzuk. Az in vivő vizsgálat során a Jeme-féle hemolitikus plakk-vizsgálatot módosított formában alkalmazzuk (Jeme és munkatársai, „The agar planque technique fór recognizing antibody producing cells”, Cell-bound Antibodies, szerkesztő: Amos B. és Kaprowski H„ Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963, 109. oldal). Az in vitro aktivitást Greaves és munkatársai eljárásának adaptálásával határozzuk meg [„Activation of humán T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”, Natúré 248, 698-701 (1974)].
A vírusellenes aktivitást Smee és munkatársai eljárásával („Anti-Herpesvirus Activity of the Acyclic Nuceloside 9-( 1,3-Dihidroxy-2-Propoxymethyl)-Guanine”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 23 (5), 676-682 (1983)] vagy a Planterose által leüt módon („Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid”, Journal of General Virology, 4, 629 (1969)] határozzuk meg.
A pszoriázis elleni szisztémás aktivitás vizsgálatát Spatz és munkatársai leírása szerint végezhetjük el [„Mycophenolic acid in psoriasis”, British Journal of Dermatology, 98, 429 (1978)].
A daganatellenes aktivitást Carter és munkatársai leírása szerint vizsgálhatjuk [„Mycophenolic acid: an anticancer compound with unusual properties”, Natúré, 223, 348 (1969)].
Általános adagolás
Az (A) képletű vegyületeket tiszta formában vagy gyógyászati készítmények alakjában adhatjuk be a kezelt egyedeknek a hasonló alkalmazási célra szolgáló hatóanyagok adagolásának bármely elfogadható módja szerint A beadás történhet például orálisan, nazálisán, parenterálisan vagy helyileg, szilárd, félig szilárd, liofilizált por vagy cseppfolyós adagolási formák, így tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, krémek, öblítőszerek, aeroszolok, kenőcsök, gélek alakjában, előnyösen a dózisegységet tartalmazó alakban, amely alkalmas pontos dózisok egyszerű adagolására. A gyógyászati készítmények egy (A) képletű hatóanyagot, egy szokásos gyógyszerészeti vivőanyagot vagy segédanyagot, és kívánt esetben más gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat adalékanyagokat stb. tartalmaznak.
A beadás tervezett módjától függően a gyógyászati készítmények általában körülbelül 1-99 tömeg% (A) képletű hatóanyagot és 99-1 tömeg% alkalmas vivőanyagot tartalmaznak. Előnyösen a gyógyászatilag hatásos vegyület mennyisége a készítményben 5-75 tömeg%, a fennmaradó hányadot a vivőanyagok alkotják.
A fentebb részletezett (kóros) állapotok szempontjából az orális adagolás előnyös, megfelelő napi adagolási rend alkalmazásával, amelyet a kóros állapot súlyossága szerint állíthatunk be. Az orális beadáshoz gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem-toxikus készítményt állítunk elő a szokásosan alkalmazott vivőanyagok, így gyógyszerkönyvi tisztaságú mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, zselatin, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. bevonásával. Az ilyen készítmények oldat, szuszpenzió, tabletta, pilula, kapszula, por, nyújtott hatású (retard) készítmény stb. lehetnek.
A készítmény előnyösen pilula vagy kapszula alakú, s így a hatóanyag mellett hígítőszert, például laktózt, szacharózt, dikalciumfoszfátot stb.; szétesést elősegítő szert, például keményítőt vagy keményítő-származékokat, kenőanyagot (síksító szert), például magnéziumsztearátot stb.; kötőanyagot, például keményítőt, akácmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, cellulózt, cellulóz-származékot stb. tartalmaz.
Az (A) képletű hatásos vegyületeket végbélkúppá is alakíthatjuk, amely például 0,5-50% hatóanyagot tartalmaz, pioetilénglikolokból (PEG) így 96% PEG 1000-ből és 4% PEG 4000-ből) álló vivőanyagban.
A cseppfolyós, gyógyszerészeti szempontból adagolható készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy körülbelül 0,5-20 tömeg% hatásos vegyületet és adott esetben gyógyszerészeti segédanyagokat alkalmas vivőanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban oldunk, diszpergálunk stb., és ilyen módon oldatot vagy szuszpenziót állítunk elő.
Kívánt esetben az adagolásra szánt gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pufferanyagokat, így nátrium-acetétot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot is tartalmazhat.
A gyógyászati készítmények előállítására szolgáló jelenlegi módszerek a szakmai gyakorlattal rendelkező személyek számára ismertek vagy világossá válnak, például az alábbi kézikönyvből: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980). Az adagolandó gyógyszerkészítmény minden esetben gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazza a hatásos vegyület(ek)et a kezelni kívánt állapot gyógyításához, ha az adagolás a jelen találmány kitanításai szerint történik.
A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászatilag hatékony mennyiségben adjuk be, azaz a kezeléshez elégséges dózisban. Ez függ a kezelni kívánt egyedtől és állapotától. Általában a gyógyászatilag hatékony napi dózis 0,02-100 mg/kg testtömeg (A) képletű vegyület. A legtöbb kóros állapot reagál 0,430 mg/kg napi dózissal, különösen előnyös 10 mg/kg körüli napi dózissal végzett kezelésre. így egy 70 kg testtömegű embernek adagolva a napi dózis 1,4 mg és
HU 210 350 A9 g hatóanyag között, előnyösen 28 mg és 2,1 g hatóanyag között van, még előnyösebben 700 mg körüli.
Példák
Az alábbi példákat adjuk meg, melyek az e területen jártas szakembereket képessé teszik a jelen találmány világosabb megértésére és gyakorlati megvalósítására.
]. példa (E)-6-(l,3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter
1.A A (Z) helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület: savklorid útján
32.0 g (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsavat (mikofenolsavat) 250 ml diklór-metánban oldunk, majd hozzáadunk 25 0 ml tionil-kloridot és 0,3 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. így (E)-6-(l,3-dihidro-4hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4metil-4-hexénsav-kloridot kapunk olaj alakjában.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) 5 cm-1 pontossággal: 3440, 2950, 2860, 1795, 1740, 1620, 1465, 1445,1404,1360, 1320,1265, 1230, 1160, 1130, 1060, 1025, 960, 915, 885, 845, 825, 780, 755, 720 és 670 cm-1.
30,5 ml morfolino-etanol 250 ml diklór-metánnal készült oldatát jeges fürdő segítségével 4 “C-ra hűtjük. Az olajos mikofenolsav-kloridot 50,0 ml diklórmetánban oldjuk és hozzáadjuk a lehűtött oldathoz. A reakcióelegyet 90 percig keverjük 4 °C-on, majd vízzel utána vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. (E)-6-(l,3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észtert kapunk, op. 93-94 “C.
IB. A (Z) helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület: karbodiimid útján
1,0 g (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav (mikofenolsav) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,68 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,37 g N-(2-hidroxi-etil)-morfolint adunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 50:1 arányú elegyével eluáljuk, s így (E)-6-(2,3-dihidro-4hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észtert kapunk, op. 93-94 °C.
IC. A Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület: -C(O)R csoport eltávolítása útján
a) 4,75 g (E)-6-(l,3-dihidro-4-acetoxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(2-morfolino-etil)-észtert 250 ml tetrahidrofuránban oldunk 0 °C, és hozzáadjuk 0,42 g lítium-hidroxid-monohidrát 100 ml vízzel készített oldatát 0 °C-on. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on tartjuk, majd 0,6 g ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 1000 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szántjuk és bepároljuk, a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetán és metanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk, s így (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4hexénsav-(morfolino-etil)-észtert kapunk, op. 93-94 °C.
b) 4,75 g (E)-6-(l,3-dihidro-4-acetoxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(2-morfolino-etil)-észtert 100 ml izopropanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 10 ml dietil-amint. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk, s így (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi6- metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4hexénsav-(morfolino-etil)-észtert kapunk, op. 93-94 °C.
2. példa (E)-6-(l, 3-Dihidro-4-acetoxi-6-metoxi- 7-metil-3oxo-5-izobenzcfuranil)-4-metil-4-hexénsav-( morfolino-etil)-észter
2A. A (Z) helyén -C(0)CH3 csoportot tartalmazó (A) képletű vegyület
10,0 g (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észtert 50,0 ml piridinben oldunk, az oldathoz 10,0 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk, így (E)-6-(l,3-dihidro-4-acetoxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észtert kapunk, op. 70-73 °C.
2B. A Z helyén -C(O)CH3 csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületek
Hasonló módon, a fenti 2A, részben leírt eljárást követve, azonban ecetsavanhidrid helyett az alábbi reagensek alkalmazásával:
propionil-klorid,
2-metil-propionil-kIorid, pivaloil-klorid és benzoil-bromid, a következő megfelelő vegyületeket kapjuk:
(E)-6-( 1,3-dihidro-4-propionil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter, (E)-6-[l,3-dihidro-4-(2-metil-propionil-oxi)-6-metoxi7- metil-3-oxo-5-izobenzofuranil]-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észter, (E)-6-(l,3-dihidro-4-pivaloil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter és (E)-6-( 1,3-dihidro-4-benzoil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter.
HU 210 350 A9
3. példa (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil )-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidroklorid
3A. A Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület hidroklorid-sója
38,0 g (E)-6-(l,3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észtert 200 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 10,0 g hidrogén-klorid 150 ml izopropanollal készített oldatához. A hidrokloridot szűrjük és vákuumban szárítjuk, op. 154155 °C.
3B. A Z helyén -C(O)CH3 csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületek hidrokloridsója
Hasonló módon járunk el, mint a fenti 3A. részben, azonban az (E)-6-(l,3)-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észter helyett az alábbi vegyületek alkalmazásával (amelyeket például a 2B. példában leírt módon állítunk elő) (E)-6-( 1,3-dihidro-4-propionil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfoIino-etil)-észter, (E)-6-[l,3-dihidro-4-(2-metil-propíonil-oxi)-6-metoxi7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil]-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észter, (E)-6-(l,3-dihidro-4-pivaloil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter és (E)-6-(l,3-dihidro-4-benzoil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuraniI)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter az alábbi megfelelő vegyületeket kapjuk:
(E)-6-( 1,3-dihidro-4-propionil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidroklorid, op. 140-144 °C, (E)-6-[l,3-dihidro-4-(2-metil-propionil-oxi)-6-metoxi7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil]-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észter-hidroklorid, (E)-6-(1,3-dihidro-4-pivaloil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metiI-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidroklorid, op. 135-139 °C és (E)-6-(l,3-dihidro-4-benzoil-oxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidroklorid.
4. példa (E)-6-(l,3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észter-biszulfát 4A. A Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület biszulfátsója
4,6 g (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észtert 50 ml etil-acetátban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk, 1,25 g kénsav 50 ml izopropanollal készült oldatához. A biszulfátsót szűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk, olvadáspontja 143-145 °C.
4B. A Z helyén -CtO '/CH^ csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (A) képletű vegyületek biszulfátsója
Hasonló módon járunk el, mint a fenti A. részben, azzal az eltéréssel, hogy az (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter helyett a 2B. példa szerint előállított vegyületeket alkalmazzuk. így a megfelelő biszulfátsókat kapjuk.
5. példa
Ebben a példában egy orálisan adagolható, jellegzetes gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be, amely egy (A) képletű hatóanyagot, például (E)-6-(l ,3dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etiI)-észtert tartalmaz.
Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg
hatásos vegyület 200
laktóz, porlasztva szárított 148
magnézium-sztearát 2
A felsorolt alkotórészeket összekeverjük, és keményhéjú zselatin kapszulába töltjük.
Hatásos vegyületként egyéb (A) képletű vegyületeket, példa a 2-4. példa szerint előállított vegyületeket is használhatjuk a fenti példa szerinti, orálisan adagolható készítmények előállítására.
6. példa
Ebben a példában egy másik reprezentatív, orálisan beadható gyógyszer-készítmény előállítását ismerhetjük, amely egy (A) képletű hatásos vegyületet, például (E)-6-( 1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolinoetil)-észter-hidrokloridot tartalmaz.
Alkotórészek Mennyiség tablettánként, mg
hatásos vegyület 400
kukoricakeményítő 50
laktóz 145
Magnézium-sztearát 5
A felsorolt alkotórészeket alaposan összekeverjük, és osztott tablettákká sajtoljuk.
Hatásos vegyületként egyéb (A) képletű vegyületeket, például a 2—4. példa szerinti előállított vegyületeket is használhatjuk a fenti példa szerinti, orálisan adagolható készítmények előállítására.
7. példa
Ebben a példában egy olyan jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be, amely hatásos vegyületként egy (A) képletű vegyületet, például (E)-61
HU 210 350 A9 (1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidrokloridot tartalmaz.
Az alábbi összetételű, orálisan beadható szuszpenziót állítjuk elő:
Alkotórészek
Hatásos vegyület 1,0 g
Fumársav 0,5 g
Nátrium-klorid 2,0 g
Metil-paraben 0,1 g
Granulált cukor 25,5 g
Szorbit (70%-os oldat) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Ízesítőszer 0,035 ml
Színezőszer 0,5 mg
Desztillált víz, q. s. 100 ml térfogathoz
Hatásos vegyületként egyéb (A) képletű vegyületeket, például a 2-4. példa szerint előállított vegyületeket is használhatjuk a fenti példa szerinti, orálisan adagolható készítmények előállítására.
8. példa
Ebben a példában egy jellemző gyógyszer-készítmény előállítását mutatjuk be, amely hatásos vegyületként egy (A) képletű vegyületet, például (E)-6-(l ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidrokloridot tartalmaz.
Az alábbi összetételű, 4-es pH-ra pufferolt befecskendezhető készítményt állítjuk elő:
Alkotórészek
Hatásos vegyület 0,2 g
Nátrium-acetát pufferoldat (0,4 M) 2,0 ml
sósav (1 n), q. s. pH = 4 érték beállításához víz (desztillált, steril) q. s. 20 ml térfogathoz
Hatásos vegyületként egyéb (A) képletű vegyületeket, például a 2-4. példa szerint előállított vegyületeket is használhatjuk a fenti példa szerinti, befecskendezhető készítmények előállítására.
9. példa
Ebben a példában egy helyi kezelésre alkalmas jellegzetes gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be, amely hatásos vegyületként (A) képletű vegyületet, például (E)-6-( 1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfoIino-etil)-észter-hidrokloridot tartalmaz.
Alkotórészek Gramm
Hatásos vegyület 0,2-10
SpanőO 2
Alkotórészek Gramm
Tween 60 2
Ásványolaj 5
Vazelin 10
Metil-paraben 0,15
Propil-paraben 0,05
BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01
Víz q. s. 100 g-hoz
A víz kivételével valamennyi felsorolt alkotórészt összekeverjük és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Erőteljes keverés közben annyi vizet adunk a keverékhez 60 ’C-on, hogy az alkotórészek emulgeálódjanak, majd hozzáadjuk a 100 g-hoz szükséges vízmennyiséget.
Hatásos vegyületként egyéb (A) képletű vegyületeket, például a 2-4. példa szerint előállított vegyületeket is használhatjuk a fenti példa szerinti, helyi (topikus) készítmények előállítására.
10. példa
Ebben a példában egy jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be, amely hatásos vegyületként egy (A) képletű vegyületet például (E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidrokloridot tartalmaz.
2,5 g össztömegű végbélkúpot készítünk, amelynek az összetétele az alábbi:
Hatásos vegyület 500 mg
Witepsol H-l 5* fennmaradó hányad (* teh'tett növényi zsírsav trigliceridjei: a Riches-Nelson Inc., New York terméke).
Hatásos vegyületként egyéb (A) képletű vegyületeket, például a 2-4. példa szerint előállított vegyületeket is használhatjuk a fenti példa szerinti végbélkúpkészítmények előállítására.
11. példa
A gyulladásgátló hatás meghatározása adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás alkalmazásával patkányon
Módszer: A Pearson, C. M. által eredetileg leírt (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91, 95-101 (1956)] eljárás módosítását alkalmaztuk.
160-180 g testtömegű, nőstény Simonsen albínó patkányoknak hőkezeléssel elölt M. Mycobacterium butyricum 10 mg/ml koncentrációjú szuszpenzióját adjuk be paraffinolajban. 0,1 ml szuszpenziót fecskendezünk be intradermálisan a farok törzs felé eső 1/4 részében a nulladik napon. Az 1. naptól kezdve 17 napon át napig két alkalommal adjuk be a vizsgálandó anyagot orálisan, vizes vivőanyagban, dózisonként 0,5 ml mennyiségben. A 18. napon megvizsgáljuk a négy patkánytalp és farok megduzzadásának mértékét olyan pontozó rendszer alkalmazásával, amelynél az egyes mancsok megduzzadásának lábanként 0-4 pont1
HU 210 350 A9 tál, a farkonént pedig 0-3 ponttal értékeljük. így a legnagyobb összes pontszám 19.
Az állatokat ezután leöljük. Mindegyik állat hátsó mancsait eltávolítjuk és lemérjük. A százalékos gátlást úgy számítjuk ki, hogy a vizsgálandó anyaggal 5 kezelt állatok hátsó mancsainak tömegnövekedését a kontroll állatoknál mért értékhez viszonyítjuk. Az alábbi táblázat tartalmazza a Z helyén hidrogénatomot tartalma (A) képletű vegyülettel kapott adatokat.
Dózis mg/kg/nap Patkányok száma Dózisok száma Hátsó mancsok átlagtömege mg ± S. D. Gátlás százalék
Vivőanyag 12 16 3,370+690 -
10 11B 16 2,430±599a 51
20 12 16 2,108±492a 68
30 12 16 1,728+371a 88
A = P értéke a pozitív kontrollal szemben <0,01 B = egy állat elhullott a 14. napon
12. példa
Az autoimmun aktivitás meghatározása kísérleti úton kiváltott, allergiás agy-gerincvelőgyulladás alkalmazásával
Módszer: Az alkalmazott eljárás az eredetileg Grieg és munkatársai által leírt [J. Pharmacol, Exp. Ther., 173, 85 (1970)] módszer módosítása. 125-135 g testtömegű, nőstény Lewis patkányokat használtunk (Charles River-től beszerzett LEW/Cre fajták).
Az 1. napon kísérletes allergiás agy-gerincvelőgyulladást váltunk ki 0,1 ml emulziónak a jobb hátsó láb hátába történő szubplantáris befecskendezésével, amely emulzió 15 mg (nedves tömeg) szingen gerincagy szövetből, 0,0ml Freund-féle nem-teljes adjuvánsból (Difco), 0,04 ml steril 0,9%-os nátrium-klorid oldatból és 0,2 m hőkezeléssel elölt és szántott Mycobacterium butyricumból (Difco) áll. Az 1. naptól kezdve 16 napig adjuk be az állatoknak a vizsgálandó anyagot naponta egy alkalommal, orálisan, 2 n vizes vivőanyagban (dózisonként 1 ml-t. A12-17. napon mindegyik állatnak az állapotát klinikailag kiértékeljük. Az állatokat akkor tekintjük pozitívnak, ha egy vagy több napig a hátsó láb ernyedten béna.
E vizsgálat során a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület a kontroll csoporthoz képest 70%ban gátolta a patkányok hátsó lábának a bénulását
13. példa
Az immunszuppresszív aktivitás meghatározása a hemolitikus plakk-képzősejt vizsgálat alkalmazásával Módszer: Ez az eljárás a Jeme és munkatársai által eredetileg leírt, „Az antitest termelő sejtek felismerésére szolgáló agar-plakk módszer” (Cell-bound Antibodies, szerkeszti Amos és Kaprowski, Wistar, Institute Press, Philadelphia, 1963,109. oldal) módosítása.
5-6 kifejlett C57 881/6 hím egérből álló csoportokat lxlO8 juhvörösvérsejttel érzékenyítünk és egyidejűleg a vizsgálandó anyag vizes vivőanyaggal készült orális beadásával kezelünk. A kontrollcsoportba tartozó állatok azonos térfogatú vivőanyagot kapnak. 4 nappal a juh-vörösvérsejtekkel végzett oltás után az állatok lépét Ten Broeck homogenizáló berendezések segítségével diszpergáljuk. Meghatározzuk a magvas sejtek számát (WBC), és a lépsejt-szuszpenziót összekeverjük juh-vörösvérsejtekkel, tengerimalac-komplementtel és agar-oldattal, 0,5%-os koncentráció beállításával. A kapott elegyből 0,1 ml térfogatú alikvot részeket cseppentünk egy Petri-csésze négy elválasztott negyedére, majd fedőlemezekkel lefedjük őket. 2 órán át 37 °C-on történő inkubálás után kórbonctani mikroszkóppal meghatározzuk a plakk-képző sejtek (PFC) körüli hemolízis területét. Mindezek egyes egérlépre vonatkozólag kiszámítjuk a (teljes WBC)/lép, a PFC/lép és a PFC/106 WBC („PPM”) értékeket. Az egyes kezelt állatcsoportok mértani átlagát a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoportéval vetjük egybe.
A vizsgálathoz hatóanyagként a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyületet alkalmaztuk, és az alábbi táblázatban feltüntetett eredményeket kaptunk (a hatóanyagot minden dózisban orálisan adtuk be; valamennyi állat a nulladik napon i. p. kezelést kapott lxlO8 juh-vörösvérsejttel; a kezelés a nulladik naptól a 4. napig tartott).
Állatszám a csoportban Dózis, mg/kg naponta PFC/lép** Gátlás, % PPM** Gátlás, % WBC/lép (x 106)
Kontroll
8 - 107,437 - 731,0 147
Hatóanyag
6 10 85,666 20 649,7 11 133
6 20 62,166a 42 437,9a 40 141
6 40 20,666b 81 145,6b 80 137
6 60 13,416b 88 90,3b 88 130
** A számértékek a mértani átlagnak felelnek meg a A statisztikai szignifíkancia a kontrolihoz viszonyítva: p<0,03 b A statisztikai szignifíkancia a kontrolihoz viszonyítva: p<0,001
HU 210 350 A9
14. példa
Az immunszuppresszív aktivitás meghatározása emberi perifériás vérlimfociták T- és B-sejt mitogének által kiváltott válaszának az alkalmazásával Az eljárás a Greaves és munkatársai által eredetileg leírt eljárás [„Activation of humán T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”, Natúré, 248, 698-701 (1974)] módosítása.
Heparinnal kezelt teljes-vérből emberi mononukleáris sejteket különítjük el a sűrűséggrádiens alapján végzett centrifugálással Ficoll-Paque berendezésben (Pharmacia). Mosás után mikrotitráló lemezeken üregenként 2xl05 sejtet tenyésztünk 5% borjúmagzatszérummal, penicillinnel és sztreptomicinnel kiegészített RPMI 1640 táptalajon. A T- és B-limfocitákra gyakorolt eltérő hatás kiértékelésére különféle mitogéneket használunk: PHA (Sigma) 10 μg/m] koncentrációban, PWM (Sigma) 20 gg/ml koncentrációban és Speharose-hoz kötött Staphylococcus A fehérje (SPA) (Sigma) 2 mg/ml koncentrációban vagy 14 pg/ml A fehérje. A vizsgálandó anyagokat 104 és 108 M közötti koncentrációkban vizsgáljuk, zérus időpontban adva őket a tenyészethez. Négy-négy párhuzamos vizsgálatot végzünk, és a tenyészeteket 37 °C hőmérsékleten 72 órán át inkubáljuk 7% széndioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában. Az inkubálás utolsó 6 órájára 0,5 μΰ 3H-timidet adunk minden egyes üreg tartalmához. A sejteket üvegrost szűrőkre gyűjtjük össze automatikus begyűjtőkészülék segítségével, és a radioaktivitását sztenderd szcintillációs módszerrel méljük. Grafikusan határozzuk meg a mitogén-stimulálásra vonatkozó 50%-os gátló koncentráció (IC50) értékét.
A vizsgált (A) képletű vegyületek - ahol Z jelentése az alábbi - a következő eredményeket mutatták:
Z jelentése Mito- gén Gátlás, % IC50gkí
10 1 | 0,1 | 0,01
μΜ koncentrációban
H PHA 99 99 98 14 0,031
PWM 99 99 86 4 0,043
SPA 99 99 97 19 0,028
-coch3 PHA 99 99 94 31 0,019
PWM 99 99 80 2 0,047
SPA 99 99 95 -27 0,036
CO(CH3)3 PHA 99 71 15 8 0,43
PWM 98 30 20 13 2,4
SPA 99 55 1 -9 0,85
6-6 üreget tartalmazó Costar mikrolemezeken (Bellco Glass, inc., Vineland, N. J.) elhelyezett Verő sejtek összefolyó monomolekuláris rétegeit megfertőzzük 100-200 PFU HSV vírussal vagy Aujeszky-betegség vírusával. Az 1,25 órás adszorpciós időszak elteltével a vírust leszívatjuk és az üregek tartalmához 0,6 metilcellulózt, 2% borjúmagzatszérumot, 0,25% nátrium-hidrogén-karbonátot, 10 mM HEPES puffért, 50 pg/ml gentamicint és a vizsgálandó vegyületet tartalmazó EMEM közeget adunk. A vizsgált vegyület egy-egy hígítását három üregben alkalmazzuk, és hat kontroli-üreghez nem adunk vizsgálandó vegyületet. Az inkubálását 4 napig végezzük 37 °C-on, 5% széndioxidot tartalmazó levegőben, majd a metil-cellulózréteget eltávolítjuk, a sejteket metanollal 10 percig fixáljuk, és 10%-os Giemsa festékkel (Fischer Scientific Co., Fair Lawn, N. J.) 20 percig festjük. A lemezeken lévő anyagot leszívjuk, a lemezeket megszárítjuk, és megszámoljuk a plakkokat Bellco plakkvizsgáló segítségével 13-szoros nagyítás mellett. Kiszámítjuk azokat a vegyületkoncentrációkat, amelyek a plakkok számát 50%-kal csökkentik (50%-os gátló dózis, ID50), például féllogaritmikus probit-analízis programot alkalmazó számítógép segítségével (lásd Finney, D. I, Probit analysis, 3. kiadás, 333. oldal, Cambridge University Press, London, 1971).
A Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület az alábbi táblázatban feltüntetett eredményeket szolgáltatta.
Vírus típus Törzs Vírus értékelése ICso(tíM)
HSV-1 F 0,5 2
HSV-2 G 0,3 2
HSV-2 Lovelaca 0,5. 2
16. példa
Koncentráció a vérplazmában (bioavailability) (biológiai hasznosulás) (A) képletű vegyületeket szilárd adagolási formában körülbelül 20 mg/kg testtömeg dózisban adunk be 4 hím kutyafejű majomnak, az egyes dózisok között egy-egy hetes időközt tartunk. A kontrollcsoportnak mikofenolsavat adunk be. A vizsgálandó vegyületeket keményzselatin-kapszulákban mérjük és orálisan adjuk be az állatoknak. A beadás után 0,25, 0,5, 1, 3, 5, 7 és 24 óra elteltével vérplazmamintát veszünk, és meghatározzuk a mikofenolsav koncentrációját nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal.
Az alábbi találmány szerinti vegyületeket hasonlítottuk össze a mikofenolsavval a fenti módszernek megfelelően: (E)-6-( 1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav(morfolino-etil)-észter-hidroklorid és (E)-6-(l,3-dihidro-4-acetoxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexénsav-(morfolino-etil)-észter-hidroklorid. Ezek a vegyületek - amelyek (A) képletében Z jelentése a táblázat szerinti - gyorsabban felszívódnak, és nagyobb koncentrációjuk alakul ki a vérplazmában,
15. példa
Λ vírusellenes aktivitás meghatározása az 50%-os plakk-csökkentés mérőmódszerével Az alkalmazott módszert Smee és munkatársai úják le [„Anti-Herpeszvírus Activity of the Acyclic Nucleoside 9-(l,3-Dihidroxy-2-Propoxymethyl)Guanine”;
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 23 (5), 676682(1983)].
HU 210 350 A9 mint a mikofenolsav esetén, amint azt az alábbi táblázat mutatja.
z Állat megjelölése CmaxM-c/ml Tmax óra AUCq_24 óra pg/ml óra
Miko- fenol- sav A 1,18 24,0 16,8
B 4,24 24,0 41,9
C 12,1 3,0 116,2
D 9,96 0,5 129,3
átlag 6,87 12,9 76,0
±S. D. ±5,04 +12,9 ±55,2
H A 66,2 0,5 136,9
B 18,1 3,0 170,7
C 20,0 0,5 166,9
D 29,5 1,0 243,1
átlag 33,5 1,25 179,4
±S. D. +22,4 ±1,19 ±45,1
coch3 A 9,75 0,50 107,3
B 7,74 7,0 106,7
C 9,86 1,0 80,1
D 12,5 1,0 162,1,
átlag 9,96 2,38 114,0
±S.D. ±1,95 ±3,09 ±34,4
17. példa
Toxikológiai
A Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) képletű vegyület akut orális toxicitását patkányokon és egereken értékeltük.
A patkányoknak egyetlen alkalommal adtunk orálisan (vivőanyag; kontroll) 125, 250, 500 vagy 1000 mg vizsgálandó vegyületet 1 kg testtömegre vonatkoztatva, majd 2 hétig figyeltük az állatokat. A vizsgálandó vegyületnek tulajdonítható elhullás valamennyi állatnál bekövetkezett 1000 mg/kg dózisban, továbbá valamennyi nősténynél és 6 hím közül háromnál 500 mg/kg dózisban. A fontosabb klinikai tünetek a következők: durva bőrfelület, tevékenység hiánya és urogenitális elszíneződés.
A fentebb említett vizsgált vegyület esetén az akut közepes halálos orális dózist patkányokon mintegy 500 mg/kg-nak értékeltük hím állatokon és 250500 mg/kg-nak nőstény állatokon.
Egereken végezve a vizsgálatot 0 (vivőanyag; kontroll), 500, 1000, 2000 és 4000 mg/kg dózis alkalmazásával mindössze egyetlen nőstény állat pusztult el a nagy dózisban kezeltek közül. A fő klinikai tünet durva bőrfelület volt. A vizsgált vegyület akut közepes halálos orális dózisát egereken 4000 mg/kg-nál nagyobbnak értékeltük.
Bár a jelen találmány konkrét megvalósítási módjaira hivatkozva ismertettük, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyénnek ezt úgy kell értékelnie, hogy abban különböző változtatások tehetők, és egyenértékű változtatásokkal helyettesíthetők a találmány valódi lényegének és oltalmi körének túllépése nélkül. Továbbá számos módosítás végezhető különleges szituációk, anyagok, anyagösszetételek, eljárási lépés vagy lépések adaptálására a jelen találmány tárgyához, lényegéhez és oltalmi köréhez. Úgy tekintjük, hogy minden ilyen módosítás az itt következő igénypontok oltalmi körébe tartozik.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK ahol
    Z jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R csoport, amelyben
    R 1-6 szénatomos alkilcsoportot (cikloalkilcsoportot beleértve) vagy arilcsoportot jelentés gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése -C(O)CH3 csoport.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése -C(O)CH2CH3 csoport.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése -C(O)C(CH3)3 csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése -C(O)C6H5 csoport.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hidrokloridsója.
  9. 9. Az 1-7. igénypont szerinti vegyületek szulfátsója.
  10. 10. Az 1-7. igénypont szerinti vegyületek biszulfátsója.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, mely gyógyszerészeti szempontból elfogadható nemtoxikus segéd- és adalékanyagokat, valamint valamelyik, az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerként.
  13. 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület használata emlősökön autoimmun megbetegedések, gyulladásos megbetegedések, pszoriázis-betegségek, daganatok, vírusok és reumatoid ízületi gyulladás kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
  14. 14. Eljárás az (A) képletű vegyületek
    HU 210 350 A9
    -ahol
    Z jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R csoport, amelyben
    R 1-6 szénatomos alkilcsoportot (eikloalkilcsoportot beleértve) vagy arilcsoportot jelentés gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy képletű vegyületet - ahol Z jelentése a fenti, és X halogénatomot jelent - a morfolino-etanollal reagáltatva (A) képletű vegyületet alakítunk ki; vagy képletű vegyületet - ahol Z jelentése a fenti morfolino-etanollal és karbodiimiddel reagáltatva (A) képletű vegyületet alakítunk ki, vagy
    c) egy (A) képletű vegyületet - amelyben Z jelentése hidrogénatom - valamilyen acil-halogeniddel vagy savanhidriddel bázis jelenlétében reagáltatva olyan (A) képletű vegyületet alakítunk ki, amelyben Z -C(O)R csoportot jelent, vagy
    d) egy (A) képletű vegyületet - ahol Z jelentése -C(O)R csoport - valamilyen bázissal vagy aminnal reagáltatva olyan (A) képletű vegyületet képezünk, amelyben Z jelentése hidrogénatom, vagy
    e) egy (A) képletű vegyületet az (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk, vagy
    f) egy (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját a megfelelő (A) képletű szabad vegyületté alakítjuk, vagy
    g) egy (A) képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható egyik savaddíciós sóját az (A) képletű vegyület egy másik, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy
    h) egy (A) képletű vegyületet - amelyben Z jelentése -C(O)R csoport - észterkicserélő reakció (észtercsere) útján egy másik (A) képletű vegyületté alakítunk, amelyben Z jelentése -C(O)R csoport.
HU94P/P00008P 1987-01-30 1994-07-01 Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions HU210350A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/008,717 US4753935A (en) 1987-01-30 1987-01-30 Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210350A9 true HU210350A9 (en) 1995-03-28

Family

ID=21733252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875663A HU201927B (en) 1987-01-30 1987-12-15 Process for producing mycophenolic acid-(morpholinoethyl)-ester and its derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU94P/P00008P HU210350A9 (en) 1987-01-30 1994-07-01 Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875663A HU201927B (en) 1987-01-30 1987-12-15 Process for producing mycophenolic acid-(morpholinoethyl)-ester and its derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (26)

Country Link
US (7) US4753935A (hu)
EP (1) EP0281713B1 (hu)
JP (1) JPS63188672A (hu)
KR (1) KR940003758B1 (hu)
AT (1) ATE68180T1 (hu)
AU (1) AU599728B2 (hu)
CA (1) CA1333285C (hu)
DE (2) DE3773660D1 (hu)
DK (1) DK166675B1 (hu)
ES (1) ES2038190T3 (hu)
FI (1) FI85141C (hu)
GE (1) GEP20094816B (hu)
GR (1) GR3002866T3 (hu)
HK (1) HK125893A (hu)
HU (2) HU201927B (hu)
IE (1) IE60750B1 (hu)
IL (1) IL84833A (hu)
LU (1) LU88795I2 (hu)
LV (1) LV5748B4 (hu)
MX (1) MX9203163A (hu)
NL (1) NL960019I2 (hu)
NO (2) NO171680C (hu)
NZ (1) NZ222922A (hu)
PH (1) PH23819A (hu)
PT (1) PT86343B (hu)
ZA (1) ZA879414B (hu)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177072A (en) * 1987-01-30 1993-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives
WO1990009788A1 (en) * 1989-02-23 1990-09-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Etoposide analogues
US5219851A (en) * 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid
WO1994012184A1 (en) * 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
ATE185698T1 (de) * 1993-06-25 1999-11-15 Main Camp Marketing Pty Ltd Therapeutisches agens
JP3411038B2 (ja) * 1993-09-15 2003-05-26 シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド ミコフェノール酸モフェチルの結晶質無水物およびその静注用製剤
RU2150942C1 (ru) * 1993-10-01 2000-06-20 Синтекс (Ю.ЭС.ЭЙ.) Инк. Оральные суспензии, содержащие высокие дозы мофетила микофенолята
US5444072A (en) * 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5525602A (en) * 1994-02-18 1996-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of using 4-amino 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5512568A (en) * 1994-02-18 1996-04-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of using 4-amino derivatives of 5-substituted mycophenolic acid
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5493030A (en) * 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US6225073B1 (en) * 1994-07-07 2001-05-01 Dade Behring Marburg Gmbh Immunoassay for mycophenolic acid
ID18663A (id) * 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
IN188985B (hu) 1998-12-09 2002-11-30 Biocon Ltd
US6514979B1 (en) 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
CA2407370A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
US6471980B2 (en) 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US7179791B2 (en) * 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
TW200301698A (en) * 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
TWI221414B (en) * 2003-02-21 2004-10-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Method of making mycophenolate mofetil using transesterification
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089946A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Biocon Limited Microwave synthesis of mycophenolate
WO2004100945A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Dsm Ip Assets B.V. Use of phthalide derivatives for the treatment and prevention of diabetes mellitus
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
ES2308226T3 (es) * 2003-09-11 2008-12-01 Sandoz Ag Proceso para la produccion de micofenolato mofetil.
KR20060121887A (ko) * 2003-09-23 2006-11-29 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 진성 당뇨병의 치료 및 예방용 조성물
WO2005033089A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Biocon Limited Salt of 6-(1, 3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoic acid with n, n-dimethyl-imidodicarbonimidic diamide
EP1740564A2 (en) * 2004-04-26 2007-01-10 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
MXPA06005658A (es) * 2004-04-27 2007-04-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Proceso para preparacion de micofenolato mofetil, y otros esteres de acido micofenolico.
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CN101052631A (zh) * 2004-07-20 2007-10-10 特瓦药厂私人有限公司 结晶霉酚酸钠
AU2005274681A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Verva Pharmaceuticals Pty Ltd Metabolism-modulating agents and uses therefor
US20080300404A1 (en) * 2005-01-20 2008-12-04 Apotex Fermentation Inc. Process for the Preparation of Mycophenolate Mofetil
US20060235070A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Hayden Michael R Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
CN100402516C (zh) * 2005-10-18 2008-07-16 深圳市东阳光实业发展有限公司 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法
WO2007093346A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Novartis Ag High dosage of mycophenolic acid (mpa)
WO2008003637A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Dsm Ip Assets B.V. Isolation and use of amine salts of mycophenolic acid
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080188653A1 (en) * 2007-02-04 2008-08-07 Formosa Laboratories, Inc. Process for Preparation of Mycophenolate Mofetil
CN100484930C (zh) * 2007-03-16 2009-05-06 重庆大新药业股份有限公司 一种吗替麦考酚酯的制备方法
WO2009000834A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Dsm Ip Assets B.V. Method for the purification of mycophenolate mofetil
WO2009010503A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Dsm Ip Assets B.V. Mycophenolic acid recycling in a method for the preparation of mycophenolate mofetil
US20090076000A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched mycophenolate mofetil
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
WO2009084008A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Cadila Healthcare Limited Process for preparing mycophenolate mofetil
KR100975520B1 (ko) * 2008-02-01 2010-08-12 종근당바이오 주식회사 마이코페놀레이트 모페틸의 개선된 제조방법
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP2011527339A (ja) * 2008-07-09 2011-10-27 アスプレバ インターナショナル リミテッド 眼障害を処置するためのミコフェノール酸ナトリウムのｐＨ特異的な溶液
MX2011006891A (es) * 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP2376514A2 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
FI124873B (fi) 2009-10-06 2015-02-27 Maricap Oy Menetelmä ja laitteisto pneumaattisessa materiaalinsiirtojärjestelmässä
FI20096026L (fi) 2009-10-06 2011-04-07 Maricap Oy Menetelmä ja laitteisto pneumaattisessa materiaalinsiirtojärjestelmässä
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
GB201100786D0 (en) 2011-01-18 2011-03-02 Ems Sa Pharmaceutical compositions of immunosuppressants
CN102952105A (zh) * 2011-08-26 2013-03-06 中国科学院上海药物研究所 一类霉酚酸衍生物、其制备方法和用途
WO2013041205A1 (de) 2011-09-19 2013-03-28 Pyxirion Pharma Gmbh Neue therapeutische konzepte zur behandlung von gefässerkrankungen
PT2970101T (pt) 2013-03-14 2018-10-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pró-fármacos de fumaratos e seu uso no tratamento de várias doenças
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10369133B2 (en) 2013-07-23 2019-08-06 The University Of Tennessee Research Foundation Immunosuppressive compounds and therapeutics
JP6294357B2 (ja) * 2014-01-10 2018-03-14 富士フイルム株式会社 ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの有効投与量または感受性の予測方法および予測装置、キサントシン一リン酸の量の測定方法ならびに骨髄異形成症候群の処置剤および処置方法
NZ723269A (en) 2014-02-24 2017-04-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
CA3026241A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US11918684B2 (en) 2017-03-13 2024-03-05 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
US10835489B2 (en) * 2018-03-09 2020-11-17 University Of Saskatchewan Modified release formulations of mycophenolate mofetil
CN110526885A (zh) * 2019-08-20 2019-12-03 上海英诺富成生物科技有限公司 麦考酚酸的前体药物及其制备方法
CN112121173B (zh) * 2020-08-22 2022-05-06 浙江大学 脂肪酸修饰的免疫抑制剂mmf及fk506纳米制剂及其制备方法和应用
CA3212370A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
GB1173942A (en) * 1967-06-06 1969-12-10 Bellon Labor Sa Roger New 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxazines
GB1261060A (en) * 1969-09-09 1972-01-19 Ici Ltd Phthalen-1-one derivatives
JPS5542995B2 (hu) * 1972-02-24 1980-11-04
US3825571A (en) * 1971-07-31 1974-07-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Mycophenolic acid derivatives
JPS563353B2 (hu) * 1972-03-02 1981-01-24
JPS5529994B2 (hu) * 1972-03-02 1980-08-07
US3868454A (en) * 1972-08-14 1975-02-25 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid derivatives
US3777020A (en) * 1972-08-14 1973-12-04 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
US3903071A (en) * 1973-05-22 1975-09-02 Lilly Co Eli Mycophenolic acid derivatives
US3905894A (en) * 1973-10-02 1975-09-16 Murskauskone Oy Apparatus for wet fine screening
JPS5724380A (en) * 1980-07-22 1982-02-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd Preparation of mycophenolic acid derivative
JPS57183776A (en) * 1981-05-01 1982-11-12 Ajinomoto Co Inc Preparation of mycophenolic acid derivative
JPS57183777A (en) * 1981-05-01 1982-11-12 Ajinomoto Co Inc Preparation of mycophenolic acid derivative
IT1150194B (it) * 1982-02-23 1986-12-10 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche ad attivita'antiinfiammatoria, analgesica,antipiretica e gastroprotettiva

Also Published As

Publication number Publication date
IL84833A (en) 1992-03-29
FI85141C (fi) 1992-03-10
ATE68180T1 (de) 1991-10-15
AU8254087A (en) 1988-08-04
IL84833A0 (en) 1988-06-30
LU88795I2 (fr) 1996-11-05
NO875240L (no) 1988-08-01
EP0281713A1 (en) 1988-09-14
US4952579A (en) 1990-08-28
US4948793A (en) 1990-08-14
NO171680B (no) 1993-01-11
HUT47567A (en) 1989-03-28
HU201927B (en) 1991-01-28
AU599728B2 (en) 1990-07-26
US4992467A (en) 1991-02-12
US4753935A (en) 1988-06-28
GEP20094816B (en) 2009-11-10
NL960019I1 (nl) 1996-10-01
HK125893A (en) 1993-11-19
DK166675B1 (da) 1993-06-28
FI875502A (fi) 1988-07-31
MX9203163A (es) 1992-07-31
NO875240D0 (no) 1987-12-15
LV5748A4 (lv) 1996-10-20
JPS63188672A (ja) 1988-08-04
DE19675020I2 (de) 2002-11-07
DE3773660D1 (de) 1991-11-14
IE873397L (en) 1988-07-30
PT86343B (pt) 1991-02-08
JPH0571591B2 (hu) 1993-10-07
KR940003758B1 (ko) 1994-04-30
GR3002866T3 (en) 1993-01-25
ES2038190T3 (es) 1993-07-16
NO1997007I1 (no) 1997-07-01
FI85141B (fi) 1991-11-29
PH23819A (en) 1989-11-23
NO171680C (no) 1993-04-21
FI875502A0 (fi) 1987-12-15
ZA879414B (en) 1989-08-30
PT86343A (en) 1988-01-01
KR880009016A (ko) 1988-09-13
LV5748B4 (lv) 1997-02-20
IE60750B1 (en) 1994-08-10
NL960019I2 (nl) 1997-06-02
US4786637A (en) 1988-11-22
DK658787A (da) 1988-07-31
US4868153A (en) 1989-09-19
NZ222922A (en) 1990-09-26
EP0281713B1 (en) 1991-10-09
US4808592A (en) 1989-02-28
CA1333285C (en) 1994-11-29
DK658787D0 (da) 1987-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210350A9 (en) Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4727069A (en) Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4861776A (en) Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof, compositions and use
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
US5441953A (en) 4- amino derivatives of mycophenolic acid
US4748173A (en) Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4725622A (en) Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
EP0463945B1 (fr) Nouvelles chalcones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4686234A (en) Mycophenolic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases, in particular rheumatoid arthritis
KR100513302B1 (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
US4959387A (en) Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4435422A (en) 5-Substituted 2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylic acids and their use in diuretic compositions
EP0314329B1 (en) Benzothiazine dioxide derivatives
CS196305B2 (en) Process for preparing derivatives of benzophenones
US4946963A (en) Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones
US5177072A (en) Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives
US4169899A (en) Penicillamine compounds
FI84828B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner.
US4188482A (en) Thiazino indole compounds
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬