FI84828B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84828B FI84828B FI861194A FI861194A FI84828B FI 84828 B FI84828 B FI 84828B FI 861194 A FI861194 A FI 861194A FI 861194 A FI861194 A FI 861194A FI 84828 B FI84828 B FI 84828B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tai
- hydrogen
- compound
- naphthyridin
- vety
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- -1 hydroxymethylyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- GLGXFIOPGKDBIF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=N1 GLGXFIOPGKDBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNHNDGRYLBOFBW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C=3CC(CO)OC=3C3=CC=CN=C32)=O)=C1 RNHNDGRYLBOFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCHCJCGXQGQVCC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CO)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC(Cl)=C1 QCHCJCGXQGQVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHZDSQYKPVAQAT-UHFFFAOYSA-N [5-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C=3CC(COC(C)=O)OC=3C3=CC=CN=C32)=O)=C1 YHZDSQYKPVAQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OELDTIWXMHIDIT-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-5-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C=3CC(CI)OC=3C3=CC=CN=C32)=O)=C1 OELDTIWXMHIDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- 241001024099 Olla Species 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VMQNSNGLTHWXBF-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-5-phenyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CI)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC=C1 VMQNSNGLTHWXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 claims 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 claims 1
- 101100381997 Danio rerio tbc1d32 gene Proteins 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 101100381999 Mus musculus Tbc1d32 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 5
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JUZJTPUHNNXUFV-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-phenyl-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CBr)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 JUZJTPUHNNXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQEGBDXWCXNFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-9-phenyl-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CI)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 QQEGBDXWCXNFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHSUHPJUEBYIIS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-3-prop-2-enyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(O)=C(CC=C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DHSUHPJUEBYIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- UPJYKJSBKXUULC-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c][1,8]naphthyridin-3-yl) acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)COC(C2=CC=CN=C22)=C1C(=O)N2C1=CC=CC=C1 UPJYKJSBKXUULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKYRBKKTPWIHNV-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-prop-2-enoxy-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(OCC=C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 WKYRBKKTPWIHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALOUMSMGLUTAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-(3-chlorophenyl)-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3C(=O)C=3CC(CBr)OC=32)=C1 LALOUMSMGLUTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIOMDDNQQKMQA-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-phenyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(CO)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC=C1 OAIOMDDNQQKMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IOJNBFJNPZMVMH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c][1,8]naphthyridin-5-one Chemical compound C1C(O)COC(C2=CC=CN=C22)=C1C(=O)N2C1=CC=CC=C1 IOJNBFJNPZMVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LKJRSIKJPNFWNO-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1-phenyl-3-prop-2-enyl-1,8-naphthyridin-4-yl) acetate Chemical compound C12=NC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(CC=C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 LKJRSIKJPNFWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBWBTJKIVBGJLC-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)CC(C2=O)=C1C1=CC=CN=C1N2C1=CC=CC=C1 HBWBTJKIVBGJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSJBYBKVUQNONP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3C(=O)C=3CC(CBr)OC=32)=C1 NSJBYBKVUQNONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDPGTZHBZCLNJY-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-9-phenyl-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.O1C(CBr)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 GDPGTZHBZCLNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBDBSILRPHFGO-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-9-phenyl-3h-furo[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C(=C)CC(C(C2=CC=CN=C22)=O)=C1N2C1=CC=CC=C1 JXBDBSILRPHFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical group BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGDPBQTRGLPHM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(O)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 IWGDPBQTRGLPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWAFVDKENFKGD-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-c][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C=2C3=CC=CN=C3N(C=3C=CC=CC=3)C(=O)C=2CC1CN1CCCC1 ITWAFVDKENFKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKGFYQKHSCUKL-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-2,3-dihydrofuro[2,3-b][1,8]naphthyridin-4-one Chemical compound O1C=2N(C=3C=CC=CC=3)C3=NC=CC=C3C(=O)C=2CC1CN1CCCC1 BDKGFYQKHSCUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- PZBYGMQQDZGTIQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1(C=CC=CN1)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C1(C=CC=CN1)NC2=CC=CC=C2 PZBYGMQQDZGTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N hydrochloride;hydroiodide Chemical compound Cl.I AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 84828
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 1,8-naftyridinoneja - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta yhdistettä, tai sen happoadditiosuolaa ja/tai solvaattia, jonka kaava I on oo 6· jossa A on kaavan II, III tai IV mukainen osa A—OH, Of0* ÄCH’ ΛΛ·"' 1 ch2r2 1 ' o ' (},2 -C) { 2,3 - b)
Il in IV
jossa R1 ja R2 voivat olla yhdistetty muodostaen sidoksen, tai R1 on vety ja R2 on OR, halogeeni tai NR^R^; R on vety tai R6-C(0)-; g a R ja R* yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- tai piperatsinorenkaan; R5 on vety tai R6-C(0)-; R6 on 1-9 hiiliatominen alkyyli; X on vety, 1-6 hiiliatominen alkoksi tai halogeeni.
Näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on anti-al1ergeeninen, anti-inf 1ammatorinen, sytosuojaava aktiivisuus ja hylkimistä estävä vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös esittää kaavoilla V, VI ja VII
2 84828
v VI VII
n' ?—4~CH?Ri ο ο'^'Ύ'0"5
OtC OOge-, oie -· 6- 6- joissa R-*-, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavojen V ja VI mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ on vety, on ainakin yksi asymetrinen hiiliatomi, so. tähdellä (*) merkitty hiili kaavoissa V ja VI. Yhdisteet esiintyvät siten enantio-meerisissä muodoissa tai niiden raseemisissa seoksissa. Kaikki tällaiset isomeerit ja raseemiset seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa alan ammattimiesten yleisesti tuntemilla menetelmillä.
Kaavojen V, VI ja VII mukaiset yhdisteet voivat esiintyä soivatoitumattomissa sekä soivatoiduissa muodoissa, mukaan lukien hydratoiduissa muodoissa. Yleisesti sanoen solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa vastaavat keksinnön päämäärien kannalta soivatoitumattomia muotoja.
Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "alkyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita ryhmiä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä ja heksyyliä. "Alkoksi"-ryhmistä esimerkkejä ovat metoksi, etoksi, isopro-poksi, butoksi ja heksosi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Tässä yhteydesä käytettynä "happoadditiosuolat" tarkoittavat ;·· suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, kuten esim. suolahapon, bromivetyhapon, metaanisulfonihapon ja rikkihapon kanssa.
Parhaina pidetään kaavojen V ja VI mukaisia yhdisteitä, joista : vieläkin parempina pidetään kaavan V mukaisia yhdisteitä.
3 84828
Hyvänä pidettyjä kaavojen V ja VI mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 1. —
Neljännessä hyvänä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä R1 on vety ja R2 on OR, jolloin R on vety tai R®C(0)-, parhaiten R on vety tai R6C(0)-, jolloin R6 on alkyyli.
Eräässä toisessa hyvänä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä R1 on vety ja R2 on NR3R4, parhaiten 1-piperidinyy1i tai 1-pyrroli-dinyy1i.
Eräässä toisessa hyvänä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä R^ on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten bromi ja jodi.
Eräässä toisessa hyävnä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä X on vety, halogeeni tai alkoksi, parhaiten vety, kloori tai metok-si, parhaiten substituentti on tällöin meta-asemassa.
Tämän keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa ai 1ergeenisia reaktioita, tulehduksia sekä itsesula-tushaavaumia. Tämän keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat hyödyllisiä estettäessä nisäkkäillä immuunireaktioita.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Sopivia menetelmiä on kuvattu seuraavissa kaavoissa. Reaktiiviset ryhmät, jotka eivät osallistu kuvattuun reaktioon, sujaavat standardimenetelmillä ennen reaktiota ja sen jälkeen suojaus poistetaan niin, että saadaan haluttu tuote. Kuvatuissa menetelmissä käytetyt 1ähtöyhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) haiogenoidaan ja syklisoidaan kaavan VIII mukainen yhdis- ::: te
OH
- OX
: I Vili 4 84828 tai sen esteri kaavan I, II tali I, III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^· on vety ja R2 on halogeeni.
Esimerkiksi kun halutaan valmistaa kaavojen V ja VI mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety ja R2 on bromi, bromataan yhdiste VIII tai sen 4-esteri, mikä johtaa dibromi-välituotteen spontaaniin sykiisointumiseen. Bromaus voidaan suorittaa alennetuissa lämpötiloissa (-10 - +32oC) lisäämällä bromia yhdisteen VIII liuokseen ja antamalla reaktioseoksen saavuttaa huoneenlämpötilan. Parhaiten käytetään yhtä suuret moolimäärät yhdistettä VIII ja bromia. Reaktiotuotteen eristämisen jälkeen eristetään yhdisteet V ja VI esim. pyiväskromatografisesti.
Sellaisten kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden valmistasek-si, jossa r! on vety ja R2 on jodi, kaavan VIII mukainen yhdiste tai sen 4-esteri saatetaan reagoimaan N-jodisukkinimi-din kanssa perk 1oorihapon läsnäollessa alennetussa lämpötilassa. Yhdisteet V ja VI eristetään esimerkiksi pyiväskromatogra-fisesti.
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on vety ja R2 on jodi, valmistusmenetelmien muunnoksessa saatetaan kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan jodimonokloridin kanssa käyttämällä liuottimena halogenotiua hiilivetyä, esim. mety1eeniklori -dia, parhaiten huoneen lämpötilassa. Käytetään yhtä suuret moolimäärät yhdistettä VIII ja jodimonokl oridia tai parhaiten pieni ylimäärä jodidmonokloridia .
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden, joissa R·*· on vety ja R2 on jodi, valmistusmenetelmän eräässä toisessa muunnoksessa saate-taan kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan yhtä suuren moolimäärän (tai pienen ylimäärän) kanssa jodia käyttämällä liuottimena halogenoitua hiilivetyä (esim. mety1eenikloridi) alkalisessa meediumissa.
(b) Kaavojen V, VI ja VII mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, R2 on hydroksi ja R5 on vety, voidaan valmistaa hydro-lysoimalla kaavan V tai VI mukainen yhdiste, joissa R1 on vety ja R2 on halogeeni.
5 84828
Kaavan VI mukainen yhdiste, jössa R1 on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten bromi, voidaan hydrolysoida ref 1uksoimal1 a reak-tioseosta, joka sisältää vettä, natriumhydroksidia ja mahdollisesti metanolia, jolloin mahdollisten sivutuotteiden lisäksi saadaan kaavan V mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety ja R2 on hydroksi, ja kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa R5 on vety. Yhdisteet eristetään alalla tunnetuilla tekniikoilla. Jos kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R* on vety ja R2 on halogeeni (parhaiten bromi), hydrolysoidaan hyvin lievissä olosuhteissa (esim. hopea-asetaatti vesipitoisessa metanolissa huoneen 1ämpöti1assa), saadaan vastaava kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R2 on hydroksi.
(c) Kaavan V ja VI mukainen yhdiste, jossa R^- on vety ja R2 on hydroksi, tai kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R5 on vety, voidaan esteröidä niin, että muodostuu vastaava kaavan V, VI tai VII mukainen yhdiste. Niissä R1 on vety, R2 on OR, jossa R on R6C(0)- ja R5 on R6C(0)-, jossa R^ on 1 - 9 hiiliatominen alkyyli. Tämä menetelmä suoritetaan käyttämällä alalla tunnettuja asy1ointimenetelmiä, esim. hydroksiyhdiste saatetaan reagoimaan kyseeseen tulevan happoanhydridin tai asyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa kuten esim. bentseenissä.
(d) Kaavan V tai VI mukainen yhdiste, jossa R^· on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten bromi, saateatan reagoimaan amiinin HNR3R4 kanssa (jossa R3 ja R4 ovat toisistaan Tippumatta vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli, tai R3 ja R4 voivat olla yhdistetty typen kanssa, johon ne kiinnittyvät muodostaen pyrrolidiino, piperidiino, morfoliino- tai piperatsiinoren- .1 kaan) tai mainitun amiinin reaktiivisen johdoksen kanssa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste V tai VI, jossa R^· on vety ja R2 on NR3R4. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa .
(e) Kaavan V tai VI mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten jodi, dehydrohalogenoidaan niin, että muodostuu vastaava yhdiste V tai VI, jossa R1 ja R2 yhdessä muodostavat sidoksen. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpö- 6 84828 tilassa emäksen 1äsnäol1essa,*parhaiten orgaanisen emäksen kuten esim. piperidiinin läsnäollessa.
(f) Kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja on bromi, voidaan saattaa reagoimaan natriumjodidin kanssa niin, että saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R^ on jodi. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa kuten esim. asetonissa.
(g) Kaavan V, VI tai VII mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, R2 on OR, jossa R on R®-C(0)-, R5 vety tai R^ on -C(0)-, R® on 1 - 9 hiiliatominen alkyyli, voidaan hydrolysoida vastaavaksi kaavan V, VI tai VII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, R2 on hydroksi ja R5 on vety. Hydrolyysi voidaan suorittaa vesipitoisessa alkalisessa mediumissa, joka haluttaessa sisältää myös alkoholia (esim. metanolia). Hydrolyysi suoritetaan parhaiten natriumhydroksi-dilla (parhaiten 0,5 MaOH) refluksoimal1 a vesipitoista, alkoholitonta mediumia.
(h) Kaavan V tai VI mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R^ on hydroksi, dehydrataan vastaavaksi kaavan V tai VI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja R^ muodostavat yhdessä sidoksen. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä disykloheksyylikarbodi- ·;;· imidiä (DCC) katalyytin kuten esim. kuparikloridin läsnäolles-·.* * sa orgaanisessa liuottimessa kuten eetterissä, parhaiten "·? dietyyl ieetterissä.
Edellä mainittujen menetelmien jälkeen eristetään yksittäiset yhdisteet ja/tai muodostetaan suolat ja/tai solvaatit. Enan-tiomeerimuodoissaan olevat yhdisteet voidaan eristää raseemi-sista seoksista tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alalla tunne-::: tuilla menetelmillä. Kts. esim. US-patentti 4,492,702. Esi- merkkis tällaisesti menettelystä on annettu valmistusesimer-·.·. kissä 1.
1 84828
Tyypillisiä tämän keksinnön mukaisia kaavojen V, VI ja VII yhdisteitä ovat seuraavat: 3 , 5-dihydro-2- (hydroks ime tyyli) -5-fenyyli-f uro (3,2-c) -1 ,8-naftyridin-4(2H)-oni, 5-(3-klonrifenyyli)-3,5-dihydro-2-(hydroksimetyyli)-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 2- (asetyyl ioksimetyyl i) -3,5-dihydro-5-fenyyli-f uro (3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2 H)-oni, 2-(asetyylioksimetyyli)-3,5-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 3.5- dihydro-2-(jodimetyyli)-5-fenyyli-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4 (2 H)-oni, 3.5- dihydro-2-(jodimetyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-furo(3,2-c)- 1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 3.5- dihydro-5-fenyyli-2- (1 -pyrrolidinyy limetyyl i) -furo (3,2-c) -1,8-naftyridin-4 (2H) -oni, . 3,5-dihydro-5-fenyyli-2- (1 -piperidinyy 1 imetyyli) -furo (3,2-c) - "’· 1 ,8-naftyridin-4-(2H)-oni, 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naf-tyridin-4(2H)-oni, 3,9 -dihydro-9-fenyyli-2- (1 -pyrrol idinyy lime tyyli) -f uro (2,3 -b) -1,8-naf tyridin-4 (2H) -oni, - 2 - (bromimetyyli) -3,9-dihydro-9- (3-metoksif enyyli) - f uro (2,3 - b)-1,8-naftyridin-4(2H) -oni, 8 84828 3.9- dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-nafty-ridin-4(2H)-oni, ( 3.9- dihydro-2-metyleeni-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 3-hydroksi-6-fenyyli-2,3,4,6-tetrahydro-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni, 3-asetyy1ioksi-6-fenyyli-2,3,4,6-tetrahydro-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni, 2-(hydroksimetyyli)-3,5-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-furo(3, 2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-(3-kloorifenyyli)-furo(2,3-b) - 1.8- naftyridin-4(2H)-oni, (raseemisina seoksina tai enantiomeereina) tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloinaan tai solvaatteinaan.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoita-maan allergian aiheuttamia tauteja. Niiden parhaana pidetty : : : käyttö on allergeenisten kroonisten tukkeavien keuhkotautien hoito. Tässä yhteydessä käytettynä krooninen tukkeava keuhko-tauti tarkoittaa tautitiloja, joissa ilman kulku keuhkojen . .·. läpi on estynyt tai pienentynyt kuten asianlaita on astmassa, keuhkoputken tulehduksessa ja vastaavissa.
Tämän keksinnön mukainen allergianvastainen menetelmä on osoitettu kokeissa, joissa mitataan yhdisteen kykyä estää ' anafylaktinen keuhkoputken kouristus herkistetyillä rotilla, : joilla keuhkoputken supistuminen on indusoitu antigeenillä.
Esimerkiksi 3,5-2-(hydroksimetyyli)-5-fenyyli-furo/3,2-c/-. 1,8-naftyridin-4(2H)-onin havaittiin inivoivan anafylaktista **· - keuhkoputken kouristusta tällaisessa koemenetelmässä annettu- na oraalisesti 2 mg/kg annoksena. Tämän yhdisteen havaittiin myös inhiboivan allergeenin indusoimaa histamiinin vapautu mista herkistetystä marsun kudoksesta. Nämä yhdisteet ovat 9 84828 tehokkaita ei-adenergiinisia, ei-antikoenergimisia antiana-fylaktisia aineita. Oraalisesti annettaessa ne ovat aktiivisia annoksina noin välillä 0,1 - 10 mg/painokilo; parenteraa-lisesti annettuna, esim. intravenöösisti annettuna yhdisteet ovat aktiivisia annostuksina noin 0,5 - 5 mg/painokilo; inha-loimalla annettaessa (aeresoli tai sumutin) yhdisteet ovat aktiivisia annostuksina noin 0,25 - 5 mg/painallus, jolloin joka neljäs tunti voidaan ottaa 1-4 painallusta.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä tulehduksen hoidossa. Käsillä olevaan keksinnön mukaisten yhdisteiden tulehduksenvastainen käyttö voidaan osoittaa jäljempänä esitetyllä RPAR- rotankäpälä -tekniikalla (Reversed Passive Arthus Reaction). Yhdisteiden teho määritetään käyttämällä standardina indometasiinia. Koetulosten perusteella suositellaan oraaliseksi annostusalueeksi noin 5 mg/painokilo/päi-vä - noin 50 mg/painokilo/päivä jaettuina annoksina, jotka otetaan noin neljän tunnin välein.
Annettava annostus ja antamistapa riippuu käytetystä yhdisteestä, potilaan iästä ja yleisestä terveydestä ja tulehdus-tilan vaikeudesta. Lopulta päätettävä annos on jätettävä har-' . jaantuneen lääkärin arvion varaan.
RPAR- rotankäpälä -tekniikka -·* Eläimet, materiaalit ja menetelmät Näissä kokeissa käytettiin sisäsiitettyjä Lewis-albino-uros-·;**: rottia, joiden paino oli 185 g ja jotka oli saatu Charles
River Breedingin laboratoriosta. Rottia pidettiin kolme eläintä häkissä ja ruokaa ja vettä annettiin ad libitum. Jokai-sen häkin eläimille annettiin numerot 1-3 ja merkittiin vä-*·' rillä tunnistamista varten.
ίο 84828 Lääke- ja reagenssi-valmisteet
Kaikki reagenssilääkkeet valmistetaan juuri ennen tutkimusta. Kiteytetty ja lyofilisoitu naudanseerumialbumiini (BSA),
Sigma Chemical Company) liuennetaan ravistelematta kylmään steriiliin pyrogeenittomaan suolaliuokseen (10 mg/ml).Lyofili-soitua anti-naudanseerumialbumiinia (IGG-jae, Cappel Laboratories) suspendoidaan steriiliin tislattuun veteen laimennetaan juuri ennen käyttöä kylmällä pyrogeenittomalla suolaliuoksella (PFC). Anti-naudanseerumialbumiinin loppukonsentraa-tio on 0,5 mg/ml PFC. Sekä BSA- että anti-BSA-liuos pidetään jäissä käytön aikana. Lääkkeet suspendoidaan tai liuotetaan metyyliselluloosan (MC) vesiliuokseen homogenesaattorilla juuri ennen antamista.
Lääkkeen antaminen ja tulehduksen aiheuttaminen
Eläinryhmille (6/ryhmä) annetaan lääkettä metyyliselluloosas-sa mahaletkun kautta kerran päivässä kolmen päivän ajan. Viimeinen annos annetaan yksi tunti ennen kuin herkistetään BSA-liuoksella. Kontrolleille annetaan ainoastaan metyylisellu-loosaa ja jokaisessa määrityksessä on tavallisesti mukana lääkestandardi varmistusta varten. Lääkkeet valmistetaan niin, että 200 g:n painoiselle eläimelle saadaan annos, joka vastaa kokeen mg/kg-annosta. Siten jokainen rotta saa oraali- ': ‘- 3 sen annoksen, jonka tilavuus on noin 2,0 cm . Tunnin kuluttua viimeisen annoksen jälkeen eläimet anestisoidaan kevyesti eetterillä ja "herkistetään" injisoimalla siitinlaskimoon *..· 0,2 ml PFS-liuosta, jossa on 1,0 mg BSA:ta. Tunnin kuluttua eläimet "haastetaan" oikeaan takakäpälään injisoimalla sub-*:**: plantaanisesti 0,2 ml PFS-liuosta, jossa on 0,1 mg anti-BSA^ ta. Välittömästi subplantaanisen injisoinnin jälkeen oikea käpälä upotetaan ulkokehräkseen asti (plethysmographin elo-I.; hopeakaivoon) . Korvatun elohopean tilavuus muutetaan painok- *;· si ja otetaan talteen. Tätä arvoa pidetään eläimen kontrolli- : : : lukemana. Käpälien tilavuudet annetaan myös pletysmografilla : tulehduksen kehittymisen aikana 2 ja 4 tuntia "haastamisen" jälkeen.
11 84828
Tulokset
Tulokset Ilmoitetaan käpälän tilavuuden (Δ käpälän tilavuus), joka saadaan kunkin eläimen kontrollilukemasta (muutoksena verrattaessa lukemiin, jotka saadaan 2 ja 4 tuntia haastamisen jälkeen). Kaikkia lääkkeellä käsiteltyjä ryhmiä verrataan MC-kontrolliin etsimällä varienssianalyysillä merkittäviä eroja. Lääkkeellä käsiteltyjen ryhmien kontrollista lasketut erot ilmoitetaan prosentuaalisena muutoksena kontrollista.
Parenteraalisesti annettaessa, esim. intravenöösisti annettaessa, yhdisteitä annetaan annostusalueilla noin 0,01-10 mg/ painokilo yhtenä tai useampana päiväannoksena.
Yhdisteet ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa autoimmuuni- ja muita immunologisia tauteja, mukaan lukien kudoshyljintää, jossa T-solujen lisääntyminen osaltaan auttaa taudin patogeeni-suutta. Näiden yhdisteiden tehokkuus hylkimistä estävinä aineina voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla, joissa on kyseessä näiden yhdisteiden aiheuttama T-solujen toimintojen inhibiitio.
.:. GVH-reaktio (Graft vs. host-reaktio) HVH-reaktion indusoimiseksi injisoitiin C57 B1/6XA/J(B6AF1) uroshiiret intravenöösisti parenteraalisillä (C57B1/6J) perna- ja imusolmukesoluilla. Sen jälkeen 3,5-dihydro-2-hydrok-simetyyli-5-f enyy li-furo (3,2—c)—1, 8-naf tyr idin-4 (2H) -on ia (yhdiste A) annettiin oraalisesti 10 päivää alkaen solujen siirtoa edeltävästä päivästä. Viimeistä käsittelyä seuraava-na päivänä eläimet tapettiin ja niiden pernat leikattiin pois ja punnittiin. Isännän pernan suureneminen on seuraus GVH-reaktiosta. Jossakin määrin isännän omat solut suotautuvat ja suurentavat pernaa, vaikkakin ne toimivat näin, koska mu-kana on isäntää vasten reagoivia siirrostesoluja. Pernan suu-; renemisen, jättipernan suuruutta pidetään GVH-reaktion voi-makkuuden mittana.
i2 84828 GVH-reaktiota suoritettaessa koeryhmän eläin injisoidaan parentaalisoluΐ1la eli saman lajin eri genotyyppisillä soluilla, jotka eivät aiheuta perAan painon kasvua. Kontrolliryhmän eläin injisoidaan syngeneisi1lä soluilla, jotka ovat geneettisesti identtisiä soluja, jotka eivät lisää pernan painoa. Koeryhmän hiirille annetun yhdisteen A tehokkuus mitataan vertaamalla käsittelemättömän ja käsitellyn GVH-eläimen pernan painoa syngeneisen kontrollin vastaavaan arvoon. Tässä kokeessa yhdiste Λ pienensi 100 mg/kilo annoksella pernan painosta 38 % verrattuna käsittelemättömiin eläimiin.
Pernan surkastuminen
Yhdisteiden hylkimistä estävä aktiivisuus voidaan myös osoittaa pernan painon pienenemisenä sen jälkeen kun BDF^-hiirille on annosteltu oraalisesti lääkettä seitsemän (7) perättäisen päivän aikana. Hiiret tapetaan kahdeksantena päivänä. Jokaisella annostustasolla mitataan pernan painon prosentuaalinen pieneneminen. Tässä menetelmässä yhdiste A pienensi annostuksella 25 mg/kilo pernan painoa 25 % ja annostuksella 50 mg/ kilo vastaavasti 48 %, mikä antaa ED^-arvon välille 25 mg/ kilo ja 50 mg/kilo.
...: Edellä jo mainittiin, että kohdeyhdisteellä on myös anti- : allergeenisia ja anti-inflammatorisia aktiivisuuksia. Esim.
yhdisteellä A on ED^-arvo alle noin 5 mg/kilo p.o. kokeissa, ;··: joissa mitataan anafylaktisen keuhkoputken kouristuksen in- : hibiitiota herkistetyillä marsuilla, joissa keuhkoputken su- pistuminen on indusoitu antigeenillä, ja ED^^-arvo alle noin 25 mg/kilo p.o. kokeissa, joissa mitataan RPA-reaktio rotan ____* käpälässä (kuvattu edellä) . Nämä yhdisteelle A saadut tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisille yhdisteille hyljin-tää estävä tehokas annos on noin 5 kertaa niiden anti-aller-geenisesti tehokkaat annokset (ED^Q-arvot) tai enemmän.
: p. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tavallinen annostusalue 70 kg:n nisäkkäällä on oraalisena annoksena noin 0,1-250 mg/ 13 84828 kilo, parhaiten 0,1-150 mg/kilo kolmena tai neljänä jaettuna annoksena päivässä. Annosta luonnollisesti säädetään käytetyn yhdisteen tehosta, hoidettavasta immunologisesta taudista riippuen ja hoitavan lääkärin arvioinnista riippuen, joka perustuu sellaisiin tekijöihin kuin taudin tilan asteesta ja vakavuudesta ja hoidettavan potilaan iästä ja yleiskunnosta.
Immunologisten tautien hoitamista varten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan antaa yksikköannostusmuodossa, kuten tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheena, rakeina, steriileinä parenteraalisena liuoksena tai suspensiona, lääkepuikkoina, transdermaalisina seoksina ja vastaavina. Tällaiset annostusmuodot valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla standardimenetelmillä.
Kun tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisia seoksia, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteisiin va lm i. st.eimioto.Lhi n kuuluvat jauheet, tabletit, dispergoi-tavat rakeet, kapselit, lääkepussit ja lääkepuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi myös toimia laimentimena, maiteaineena, liuentavana aineena, voiteluaineena, suspendointiaineena, sideaineena tai tabletin hajotus-aineena; se voi olla myös kapseloiva aines. Jauheissa kanta-' ja on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seos hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste sekoitetaan kantajan kanssa, jolla on tarvittavat sitomisomi-: : : naisuudet, sopivissa suhteissa ja tiivistetään haluttuun muo- toon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät parhaiten 5 tai 10 - noin 70 painoprosenttia aktiivista ainesosaa. Sopi-via kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesium-stearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragakantti, metyyli^elluloosa, nat-riumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sula-va vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Nimitys " valmiste" sisäl-: tää aktiivisen yhdisteen formulaation kantajana käytetyn kapsylointiaineen kanssa niin, että saadaan kapseli, jossa 14 84828 kantaja ympäröi aktiivista kompinenttia (yhdessä muiden kantajien kanssa tai ilman näitä) ja joka siten liittyy aktiiviseen komponenttiin. Samalla'tavoin nimitykseen sisältyvät lääkepussit. Tabletteja, jauheita, lääkepusseja ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annostusmuotoina, jotka sopivat oraaliseen antamiseen.
Lääkepuikkojen valmistamista varten alhaisessa lämpötilassa sulava vaha kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi ensin sulatetaan ja tähän dispergoidaan sekoittamalla homogeenisesti aktiivinen ainesosa. Sula homogeeninen seos kaadetaan sen jälkeen sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja siten jähmettyä.
Nestemäisiin valmistemuotoihin sisältyvät liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä mainittakoon parenteraaliseen injisointiin tarkoitettu vesi tai veden ja propyleeniglykolin liuokset. Nestemäiset valmisteet voidaan myös formuloida liuoksena vesi pito isossa po1 yetyle°niglykoli1iuoksessa. Oraaliseen käyttöön sopivia vesiliuoksia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivinen komponentti veteen ja lisäämällä sopivia värjäysaineita, maiteaineita, stabilointiaineita, makeutus-aineita, liuentavia aineita ja sakeutusaineita tarpeen mu-kaan. Oraaliseen käyttöön sopivia vesisuspensioita voidaan ’ valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponent- - ti veteen yhdessä viskoosisen aineksen, so. luonnonkumien tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, nat-: riumkarboksimetyyliselluloosan tai muiden yleisesti tunnet- tujen suspendointiaineiden kanssa.
Nimitykseen sisältyvät myös kiinteät valmistemuodot, jotka on tarkoitettu muunnettavaksi hieman ennen käyttöä nestemäisiksi valmistemuodoiksi joko oraaliseen tai parenteraaliseen antamistapaan. Tällaisiin nestemuotoihin kuuluvat liuokset, - suspensiot ja emulsiot. Nämä nimenomaiset kiinteät valmiste- : muodot ovat tarkoituksenmukaisemmin yksikköannostusmuodossa *11.' ja niitä sellaisena käytetään antamaan yksi ainoa nestemäi- 15 84828 nen annostusyksikkö. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää riittävä määrä kiinteää ainetta niin, että nestemäiseen muotoon muuntamisen jälkeen voidaan 'saada useita yksittäisiä nestemäisiä annoksia mittaamalla nestemäistä valmistemuotoa määrätyt tilavuudet ruiskun, teelusikan tai muun mitta-astian avulla, Kun näin valmistetaan useita nestemäisiä annoksia, on suositeltavaa säilyttää nestemäisten annosten käyttämätön osa alhaisessa lämpötilassa (so. jäähdyttämällä), jotta hidastettaisiin mahdollista hajoamista. Nestemäiseen muotoon muunnettavaksi tarkoitetut kiinteät valmistemuodot voivat sisältää aktiivisen aineksen lisäksi maiteaineita, väriaineita, stabilointiaineita, puskureita, keinotekoisia makeuttimia ja luon-nonmakeuttimia, dispergointlaineita, sakeuttimia, liuentavia aineita ja vastaavia. Nestemäisen muodon valmistamiseen käytetty liuotin voi olla vesi, isotooninen vesi, etanoli, gly-seriini, propyleeniglykoli ja vastaava sekä näiden seokset. Käytetty liuotin valitaan luonnollisesti ottaen huomioon antamistapa, esim. suuria määriä etanolia sisältävät nestemäiset valmisteet eivät sovi parenteraaliseen käyttöön.
Farmaseuttinen valmiste on parhaiten yksikköannostusmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste jaetaan yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia. Yksik-köannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus ’.· " sisältää erilliset määrät valmistetta, esim. pakattuina tab-letteinä, kapseleina ja jauheena lääkepulloissa tai ampul-leissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, lää-: kepussi tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahan- sa näitä pakatussa muodossa. Aktiivisen yhdisteen määrää valmisteen yksikköannostuksessa voidaan muuttaa tai säätää vä- ____; Iillä 1 mg - 100 mg riippuen kyseisestä sovellutuksesta ja aktiivisen ainesosan tehosta. Seokset voivat haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.
: Annostukset voivat vaihdella riippuen potilaan tarpeista, : hoidettavan taudin vaikeudesta tai kulloinkin käytetystä yh- "II. disteistä. Alan ammattimies kykenee määrittämään kuhunkin 16 84828 tilanteeseen sopivan oikean annostuksen. Yleisesti sanoen hoito aloitetaan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin aselin, kunnes saavutetaan optimaalinen vaikutus kyseisissä olosuhteissa. Helppouden vuoksi päivittäinen kokonaisannostus voi haluttaessa olla jaettu ja annettu osina päivän aikana.
o__|-r' Vertailukokeet ΓΊ SRS-A-vapautus Anafy1aktinen keuh- (in vitro) koputken kouristus x % Annos % Annos __ ____ X____Inhibointi___(uM) Inhibointi (mpk) CH2OH H* 54 3 CH2OCOCH3 H 56 3 (NT) CH2I H 70 10 (NT) CH3 *) H 60 10 (NT) CH2OH 3-Cl (NT) 62 2 CH3 *) 3-Cl ___________ 38 2 (NT = ei kokeiltu) o
X
SRS-A-vapautus Anafylaktinen keuh- (in vitro) koputken kouristus % Annos % Annos ___R1 X_Inhibointi_(uM) Inhibointi (mpk) V =CH2 H 60 10 65 10 H2 *) H 42 10 54 10 *) yhdisteet kuvattu julkaisussa EP-A-0 127 135 17 84828
Valmistusesimerkit ia esimerkit Valmistusesimerkki 1 4-Hydroksi-l-fenyyli-3-(2 - propenyy1i)-l,8-naftyridin-2(lH) oni (A) 4-Hydroksi-l-fenyyli-l,8-naftyridin-l(lH)-oni
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1 kg metyyli 2-fenyyli-amino-2-pyridiinikarboksylaattia ja 3,97 litraa n-butyy-1iasetaattia, lisätään annoksittain 1,1 kg kaiium-tert.butok-sidia. Kaiium-tert.-butoksidin lisäämisen jälkeen lisätään vielä 1,32 litraa n-butyyliasetaattia. Reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 20 tuntia, jona aikana reaktioseoksen sisälämpötila nousee 90oC:sta 122oC:een. Tänä aikana reaktioseok-sesta poistetaan 1,8 litraa nestettä Dean-Starkin laitteen avulla. Reaktioseokseen lisätään ksyleeniä (3,0 litraa) ja loput n-butyyliasetaatista poistetaan Dean-Starkin laitteen avulla. Reaktioseos jäähdytetään ja kaliumsuola otetaan talteen suodattamalla, pestään tolueenilla ja kuivataan ilmassa. Puhdistamaton kaliumsuola liuotetaan 12 litraan vettä, vesiliuos uutetaan tolueenilla, tehdään happameksi pH-arvoon 2 ja tuote suodatetaan ja kuivataan; paino 937 g, sp. 311-313oC.
(B) 4-Asetyyl ioksi-l-f enyyl i - 3-_{2 - pr openy y 1 i)-l,8-naftyridin- . 2 (1H) -oni -' 1. 1-Fenyy1i-4-(2-propenyy1i oksi)-1.8-naftyridin-2(lH)-oni:
Seokseen, joka sisältää 62 g 4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-nafty-ridin-2(1H)-onia, 39,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1800 ml asetonia, lisätään tipottain ja sekoitetaan 37,5 g i8 84 8 28 allyylibromidia. Reaktioseosta refluksoidaan 22 tuntia, väke-vöidään tyhjiössä ja jäännös uutetaan 600 ml kloroformia. Orgaaninen uute pestään vedellä, 1N natriumhydroksidiliuoksella ja jälleen vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Puhdistamaton kiinteä aine hierretään 3 x 400 ml:n kanssa kiehuvaa isopropyylieetteriä ja suodatetaan, jolloin saadaan liukenematonta tuotetta, paino 38,5 g, sp. 171-174°C.
Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 176-177°C.
2.) 4-Asetyylioksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyri-din-2 (1H) -om :
Seosta, joka sisältää 33,8 g 1-fenyyli-4-(2-propenyylioksi)- 1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 35 ml etikkahappoanhydridiä, refluksoidaan 4 tuntia. Jäähdytettäessä reaktioseos jähmettyy. Hierrettäessä isopropyylieetterin kanssa ja suodattamalla saadaan 36,1 g tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 189-195°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan tuote jonka sulamispiste on 195-196°C.
(C) 4-Hydroksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2 (1H) -oni
Seosta, joka sisältää 6,0 g 4-asetyylioksi-1-fenyyli-3-(2- ____ propenyylif-1,8-naftyridin-2(1H)-onia, 200 ml etanolia ja 40 ml 1N natriumhydroksidiliuosta, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 22 tuntia. Etanoli poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt vesiliuos tehdään happameksi 1N suolahapolla. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, paino 5,3 g, sp. 248-250°C. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saadaan tämän valmistusesimerkin tuote värittömänä kiinteänä aineena, : : : sulamispiste 250-252°C.
I.. Samalla tavoin korvataan valmistusesimerkin 1 osan B (1) al-*;· lyylibromidi 4-bromi-1 -buteenilla, jolloin saadaan 3-{3-bute-nyyli) -4-hydroksi-1 - fenyyli-1 ,8-naf tyridin-2 (1H) -oni .
19 84828
Esimerkki 1 2-(Bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni Jäähdytettyyn (5°) liuokseen, jossa on 24,5 g (0,076 moolia) 4-(asetyylioksi)-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 350 ml kuivakloroformia, lisätään tipottain 12,2 g (0,076 moolia) bromia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan 18 tuntia, väkevöidään tyhjiössä ja kiinteä tuote hierretään 3 x 150 ml:n kanssa isopropyylieetteriä ja suodatetaan. Puhdistamaton hydrobromi-disuola sulaa 209-211°C:ssa (hajoaa) ja etanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen 212-213°C (hajoaa).
Hydrobromidisuola voidaan helposti käsitellä kylmällä 1N-natriumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen etyyliasetaafista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 1 8 7-188°C.
Esimerkki 2 3,5-Dihydro-2-(hydroksimetyyli)-5-fenyyli-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Liuosta, joka sisältää 15,0 g 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro- 9-fenyyli-furo(2,3 —b)—1,8-naftyridin-4(2H)-oni-hydrobromidia 200 ml:ssa metanolia, 160 ml 1,0 N natriumhydroksidiliuosta ja 150 ml vettä, sekoitetaan ja refluksoidaan höyryhauteella 21 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjiössä 200 ml tilavuuteen ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä puhdistamaton kiinteä aine uudelleen metanolista saa-·:·· daan otsikkoyhdiste, sp. 267-268°C.
Esimerkki 3 ‘ 2-(Asetyylioksimetyyli)-3,5-dihydro-5-fenyyli-furo(3,2-c) - 1 ,8-naftyridin-4 (2H) -oni
Esimerkin 2 tuotetta ref luksoidaan etikkahappoanhydridin kanssa bentseenissä ja saatu tuote kiteytetään uudelleen iso- propyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 207- 208°C.
20 84828
Esimerkki 4 3-Asetyylioksi-2,3,4,6-tetrahydro-6-fenyyli-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni
Liuosta, joka sisältää 51,0 g 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro- 9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-onia, 680 ml meta-nolia, 545 ml 1,0 N natriumhydroksidiliuosta ja 510 ml vettä, sekoitetaan ja refluksoidaan 18 tuntia höyryhauteella. Liuos väkevöidään tyhjiössä 600 ml:ksi, jäähdytetään ja kiinteä aines suodatetaan ja pestään vedellä. Spektrin ja kromatografi-an perusteella mukana on kaksi yhdistettä, esimerkin 2 tuotetta ("yhdiste 2") ja esimerkin 5 otsikkoyhdistettä. Sen jälkeen kun suurin osa "yhdisteestä 2" on erotettu emäliuos ase-tyloidaan etikkahappoanhydridillä refluksoituvassa bentseenissä, jolloin saadaan asetaattien seos, joka erotetaan kromato-grafisesti. Näin saadaan otsikkoyhdistettä, sp. 224-226°C.
Esimerkki 5 3- Hydroksi-2,3,4,6-tetrahydro-6-fenyyli-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni
Esimerkin 4 tuote hydrolysoidaan metanoli: 1,0N natriumhyd-roksidiliuoksel1 a ja sen jälkeen kiteytetään saatu tuote uu-delleen metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sulamispiste 296-298°C.
Esimerkki 6 2-(Bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-(3-metoksifenyyli)-furo(2,3---· b) -1 , 8-naftyridin-4 (2H) -oni 4- Hydroksi-1 - (3-metoksifenyyli) -3- (2-propenyyli) -1 ,8-nafty- : ridin-2 (1H) -oni käsitellään esimerkin 1 mukaisella tavalla ja *:*: kiteytetään uudelleen metanoli: etyyliasetaatista, jolloin 21 84828 saadaan otsikkoyhdiste, sulamispiste 196-198°C.
Esimerkki 7 2- (Asetyylioksime tyyli)-3,5-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-furo-(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käsitellään 2-(bromime-tyyli)-3,9-dihydro-9-(3-metoksifenyyli)-furo(2,3 —b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen 2-hydroksimetyyli-analogi. Tämä 2-hydroksimetyyli-yhdiste käsitellään esimerkin 3 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 183-184°C.
Esimerkki 8 3,9-Dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4 (2H) -oni
Liuokseen, joka sisältää 4,0 g (0,014 moolia) 4-hydroksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli'-1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 380 ml tetrahydrofuraania, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 3- 5°C:ssa 4,0 g 70 prosenttista perkloorihappoa 11,5 ml:ssa vettä, minkä jälkeen lisätään hitaasti 45 minuutin aikana 10,2 g N-jodi-sukkinimidiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen- : ; lämpötilassa 3 tuntia, käsitellään natriumsulfidin kylläste-tyllä liuoksella ja uutetaan 2 x 250 ml:lla eetteriä. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään kiinteäksi jäännökseksi. Puhdistamattomat tuot-teet erotetaan 60G silikageelipylväässä metanoli: kloroformilla (5:95). Haluttu jae kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 178-180°C.
: Esimerkki 9 3,5-Dihydro-2 (jodimetyyli) -5-fenyyli-f uro (3,2-c) -1 ,8-nafty-ridin-4 (2H) -oni
Haluttu jae, joka sisältää esimerkin 8 mukaisesti suoritetus- 22 84828 ta pylväskromatografiästä eristettyä tämän esimerkin mukaista yhdistettä, kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 238-240°C.
Esimerkki 10 3.9- Dihydro-2-metyleeni-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Liuosta, joka sisältää 2 g 3,9-dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-onia 4 g:ssa kuivaa piperidiiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 72 tuntia. Reak-tioseos laimennetuin 80 ml :11a vettä, suodatetaan ja kiinteä aines pestään hyvin vedellä. Vesisuodos tehdään vahvasti emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja suodatetaan. Yhdistetyt kiintoainekset puhdistetaan silikageelipylväässä (grade 62) käyttämällä liuottimena seosta, jossa 5 osaa metanolia ja 95 osaa etyyliasetaattia. Jae III hierretään 2 x 50 ml:n kanssa kuumaa isopropyylieetteriä, jolloin saadaan otsikko-yhdiste, sp. 259-261°C.
Esimerkki 11 3.9- Dihydro-9-fenyyli-2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-furo(2,3-b) -1 ,8-naftyridin-4 (2H) -oni-hydrokloridi
Seosta, joka sisältää 10,0 g 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-onia ja 22 g pyrro-lidiiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktio-seos laimennetaan 180 ml :11a vettä, kiinteä aines pestään hyvin vedellä ja kuivataan ilmassa. Puhdistamaton tuote käsitellään ylimäärällä 1N suolahappoliuosta, uutetaan metylee-nikloridilla ja vesipitoinen hapan kerros erotetaan. Hapan kerros tehdään emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuok-sella, jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan puhdis-; tamatonta tuotetta, sp. 159-160°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan otsikkoyhdiste, sp. 161-163°C; hydrokloridisuola hydraattina etanoli:eetteristä, sp.
187-190°C.
Esimerkki 12 3,5-Dihydro-5- (3-kloorifenyyli) -2- (hydroksimetyyli) -furo- (3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni 23 84828
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla käsitellään 2-(bromimetyyli)- 9-(3-kloorifenyyli)-3,9-dihydro-furo(2,3 —b)— 1,8-naftyridin-4(2H)-oni, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 243-245°C.
Esimerkki 13 3.9- Dlhydro-2-(jodimetyy1i >-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-nafty-ridin-4(2H)-oni
Liuokseen, joka sisältää 2 millimoolia 4-hydroksi-1-fenyyli-3(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-onia 100 ml.-ssa metylee-nikloridia, lisätään liuos, jossa on 2,2 millimoolia jodi-monokloridia. Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kunnes lähtöainetta ei voida enään havaita (esim. ohutlevykro-matografisesti). Metyleenikloridi poistetaan tyhjiössä ja otsikkoyhdiste kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Sulamispiste 178-180°C.
Esimerkki 14 3.9- Dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-nafty-' ridin-4(2H)-oni
Liuokseen, joka sisältää 2,3 millimoolia 4-hydroksi-1-fenyy-li-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 100 ml mety-leenikloridia, lisätään 2,3 millimoolia vedetöntä kaliumkar-- - bonaattia ja 2,76 millimoolia jodia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämpötilassa, sammutetaan vedellä ja *"“· orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan V - otsikkoyhdiste (sp. 178-180°C).
... Seuraavien formulointiesimerkkien tarkoituksena on havainnol-listaa käsillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamat-ta. Esimerkeissä "yhdiste A" on 3,5-dihydro-2,5-hyroksimetyy- 24 8 4 8 2 8 li-5-fenyyli-furo(3,2 —c) —1, 8-naftyridin-4(2H)-oni. Tämä yhdiste voidaan kuitenkin korvata yhtä tehokkailla määrillä muita edellä olevan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Formulaatio 1
Tabletit
Numero Ainesosa mg/tabletti mg/tabletti 1. Yhdiste A 100 500 2. Laktoosi USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvi- kelaatu, 10%:na tahnana puhdistetussa vedessä 30 40 4. Maissitärkkelys, elintar- vikelaatu 45 40 5. Magnesiumstearaatti 3 7
Yhteensä 300 700
Valmistusmenetelmä
Aineet 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10-15 minuutin ajan. Seos rakeistetaan aineen 3 kanssa. Märät rakeet jauhetaan tarvittaessa karkean seulan läpi. Märät rakeet kui-vataan. Tarvittaessa kuivat rakeet seulotaan ja sekoitetaan aineen 4 kanssa ja sekoitetaan 10-15 minuuttia. Lisätään ai- ____: ne 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puristetaan sopivaan kokoon ja painoon sopivassa tabletointikoneessa.
•· Formulaatio 2 * ' Kapselit
Numero Ainesosa mg/kapseli mg/kapseli 1 . Yhdiste A 100 500 2. Laktoosi USP 106 123 3. Maissitärkkelys, elintar- vikelaatu 40 70 4. Magnesiumstearaatti NF 4 7
Yhteensä 250 700 25 84828
Valmistusemenetelmä
Sekoitetaan aineet no. 1, 2 ja 3 sopivassa sekoittimessa ΙΟΙ 5 minuutin ajan. Lisätään aine numero 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovakelatii-nikapseleihin sopivassa kapsylointikoneessa.
Formulaatio 3
Parenteraalinen muoto
Ainesosa mg/pullo mg/pullo
Yhdiste A, steriili jauhe 100 100
Rekonstituoimista varten lisätään steriiliä injisointiin tarkoitettua vettä tai injisointiin tarkoitettua bakteeriostaat-tista vettä.
Formulaatio 4
Ruiskemuoto
Numero Ainesosa mg/pullo mg/pullo . 1. Yhdiste A 100 500 ;;; 2. Metyyli para-hydroksibent- : soaatti 1,8 1,8 3. Propyyli para-hydroksibent- soaatti 0,2 0,2 4. Natriumbisulfiitti 3,2 3,2 ; · 5. Dinatriumedetaatti 0,1 0,1 6. Natr iumsulf aatti 2,6 2,6 7. Injisointiin tarkoitettu vesi 1,0 ml 1,0 ml q.s. ad
Valmistusmenetelmä 1. Hydroksibentsoaattiyhdisteet liuotetaan osaan (85 % loppu-tilavuudesta) injisointiin tarkoitetusta vedestä 65-70°C: ____; ssa.
26 84828 2. Jäähdytetään 25-35°C:een. Lisätään ja liuotetaan natrium-•bisulfiitti, dinatriumedetaatti ja natriumsulfaatti.
3. Lisätään ja liuotetaan lääke.
4. Liuos säädetään lopulliseen tilavuuteen lisäämällä inji-sointiin tarkoitettua vettä.
5. Liuos suodatetaan 0,22 membraanin läpi ja täytetään sopiviin säiliöihin.
6. Lopuksi yksiköt steriloidaan autoklavoimalla-
Claims (7)
- 27 8 4 828
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71600385 | 1985-03-25 | ||
| US06/716,003 US4596809A (en) | 1985-03-25 | 1985-03-25 | Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents |
| US83635786 | 1986-03-10 | ||
| US06/836,357 US4687774A (en) | 1986-03-10 | 1986-03-10 | Method for suppressing the immune response |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861194A0 FI861194A0 (fi) | 1986-03-21 |
| FI861194A7 FI861194A7 (fi) | 1986-09-26 |
| FI84828B true FI84828B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84828C FI84828C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=27109452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861194A FI84828C (fi) | 1985-03-25 | 1986-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0196024B1 (fi) |
| KR (1) | KR900004829B1 (fi) |
| AU (1) | AU579718B2 (fi) |
| DE (1) | DE3675671D1 (fi) |
| DK (1) | DK127086A (fi) |
| FI (1) | FI84828C (fi) |
| GR (1) | GR860757B (fi) |
| HU (1) | HU196074B (fi) |
| IL (1) | IL78230A0 (fi) |
| NO (1) | NO164657C (fi) |
| NZ (1) | NZ215562A (fi) |
| OA (1) | OA08271A (fi) |
| PT (1) | PT82257B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3786036T2 (de) * | 1986-04-11 | 1993-09-09 | Schering Corp | Arylsubstituierte naphthyridin- und pyridopyrazin-derivate. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0092786B1 (en) * | 1982-04-26 | 1987-01-07 | Schering Corporation | 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives |
| US4680298A (en) * | 1983-05-31 | 1987-07-14 | Schering Corporation | Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents |
| GR850211B (fi) * | 1984-02-02 | 1985-05-24 | Merck & Co Inc | |
| DE3786036T2 (de) * | 1986-04-11 | 1993-09-09 | Schering Corp | Arylsubstituierte naphthyridin- und pyridopyrazin-derivate. |
-
1986
- 1986-03-19 DK DK127086A patent/DK127086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-21 FI FI861194A patent/FI84828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 NZ NZ215562A patent/NZ215562A/xx unknown
- 1986-03-21 AU AU55027/86A patent/AU579718B2/en not_active Ceased
- 1986-03-21 IL IL78230A patent/IL78230A0/xx unknown
- 1986-03-21 EP EP86103874A patent/EP0196024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE8686103874T patent/DE3675671D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 GR GR860757A patent/GR860757B/el unknown
- 1986-03-24 OA OA58819A patent/OA08271A/xx unknown
- 1986-03-24 PT PT82257A patent/PT82257B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 NO NO861178A patent/NO164657C/no unknown
- 1986-03-25 KR KR1019860002206A patent/KR900004829B1/ko not_active Expired
- 1986-03-25 HU HU861230A patent/HU196074B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI84828C (fi) | 1992-01-27 |
| FI861194A7 (fi) | 1986-09-26 |
| GR860757B (en) | 1986-07-28 |
| PT82257B (pt) | 1988-07-29 |
| NO164657B (no) | 1990-07-23 |
| IL78230A0 (en) | 1986-07-31 |
| NO861178L (no) | 1986-09-26 |
| AU5502786A (en) | 1986-10-02 |
| FI861194A0 (fi) | 1986-03-21 |
| AU579718B2 (en) | 1988-12-08 |
| DE3675671D1 (de) | 1991-01-03 |
| NO164657C (no) | 1990-10-31 |
| OA08271A (fr) | 1987-10-30 |
| KR860007263A (ko) | 1986-10-10 |
| HUT41797A (en) | 1987-05-28 |
| HU196074B (en) | 1988-09-28 |
| EP0196024B1 (en) | 1990-11-22 |
| NZ215562A (en) | 1988-11-29 |
| DK127086D0 (da) | 1986-03-19 |
| EP0196024A1 (en) | 1986-10-01 |
| DK127086A (da) | 1986-09-26 |
| PT82257A (en) | 1986-04-01 |
| KR900004829B1 (ko) | 1990-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127135B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| JPH08208652A (ja) | ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| EP0586560A1 (en) | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| CA1256105A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4652564A (en) | Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents | |
| US4778801A (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
| US3991194A (en) | Heterocyclic esters of benzopyranopyridines | |
| FI84828B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. | |
| PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
| FI79539C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska fenylspiro/1,8/-naftyridindioner. | |
| US4137313A (en) | 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US3586675A (en) | Fused thiazines | |
| US4882332A (en) | Immune suppression method employing arly-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives | |
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
| JPH0114235B2 (fi) | ||
| US3840558A (en) | Thieno(2,3-epsilon)(1,4)diazepine compounds | |
| US4687774A (en) | Method for suppressing the immune response | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| SE446181B (sv) | Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning | |
| US4356302A (en) | 4H-1,4-Benzothiazine derivatives | |
| US3453287A (en) | Succinimido-(3,4-b)indan-8-ones and process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |