HU196074B - Process for producing condensed 1,8-naphtiridinones and therapeutic preparations containing same - Google Patents

Process for producing condensed 1,8-naphtiridinones and therapeutic preparations containing same Download PDF

Info

Publication number
HU196074B
HU196074B HU861230A HU123086A HU196074B HU 196074 B HU196074 B HU 196074B HU 861230 A HU861230 A HU 861230A HU 123086 A HU123086 A HU 123086A HU 196074 B HU196074 B HU 196074B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
naphthyridin
dihydro
Prior art date
Application number
HU861230A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41797A (en
Inventor
Margaret H Sherlock
Sidney R Smith
Marvin I Siegel
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/716,003 external-priority patent/US4596809A/en
Priority claimed from US06/836,357 external-priority patent/US4687774A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT41797A publication Critical patent/HUT41797A/hu
Publication of HU196074B publication Critical patent/HU196074B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új triciklusos vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek allergiaellenes, gyulladásellenes, sejtvédő és immunszupresszív hatást mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
A (Η), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a (II) általános képletben
R* hidrogénatom és R2 halogénatom, pinolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport, vagy -OR általános képletű csoport, amelyben
R hidrogénatom vagy R ;CO- általános képletű csoport, ahol R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport, a (III) általános képletben
R és R2 együtt kémiai kötés, vagy R1 hidrogénatom, R2 halogénatom, vagy pirrolidino-, piperidino-, morforlino- vagy piperazino-csoport, a (IV) általános képletben'
R3 hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport, ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom -, valamint savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek az (V), (VI) és (VII) általános képlettel is jellemezhetők, amelyekben R1, R2, Rs és X jelentése a fenti.
Azokban az (V) és (VI) általános képletű vegyüle-’ tekben, amelyekben
R1 hidrogénatom, legalább egy aszimmetriás szénatom van. ez az (V) és (VI) általános képletben a csillaggal jelölt szénatom. Ennek megfelelően az ilyen vegyület enantiomerek vagy azok racém elegyei formájában létezik, és minden ilyen izomer vagy racém elegy' előállítása is a találmány tárgyát képezi. Az izomerek a szakember által jól ismert módszerekkel választhatók szét.
Az (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek létezhetnek szolvatálatlan, valamint szolvatált formában, beleértve a hidratált formát. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány szempontjából ekvivalensek a szolvatálatlan formákkal.
A leírásban az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoportot jelent. Az „alkoxiesoport” például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoportot jelent. A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- és jódatomra utal.
A ,.savaddíciós sók” kifejezés a gyógyászatilag elfogadható savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval és kénsavakkal képezett sókat jelenti.
Előnyös vegyületek az (V) és (VI), legelőnyösebbek az (V) általános képletű vegyületek.
Az előnyös csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyekben R1 hidrogénatom és R2-OR általános képletű csoport, és R hidrogénatom vagy R6-COáltalános képletű csoport, amelyben R6 alkilcsoport.
Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 1-piperidinil- vagy 1-pirrolidin ilcsoport.
Az előnyös vegyületek egy még további csoportját azok alkotják, amelyekben R2 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen bróm-, vagy jódatom.
Külön csoportba sorolhatók azok az előnyös vegyületek is, amelyekben X hidrogénatom, halogénatom vagy alkoxiesoport, előnyösen hidrogénatom, klóratom vagy metoxiesoport, és a szubsztituens előnyösen méta-helyzetű.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is, amelyek (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozókat tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek allergiás reakciók és gyulladás kezelésére alkalmasak. Feltehetően gyomorfekély kezelésére is használhatók.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az emlősökben az immunválaszok visszaszorítására.
A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. A következőkben alkalmas módszereket ismertetünk. A leírt eljárásokban használt kiindulási vegyületek ismert módszerekkel előállíthatok.
Az eljárások leírásában szereplő képletekben amint a bevezetőben határoztuk meg —
R1 és R2 képezhet kémiai kötést, vagy R1 hidrogénatom és R2 -OR vagy pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport vagy halogénatom,
R hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport,
Rs hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport,
R6 14 szénatomos alkilcsoport,
X hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkoxiesoport, vagy halogénatom.
Olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, egy (Vili) általános képletű vegyületet vagy észterét halogénezzük és ciklizáljuk.
Például olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 brómatom, egy (VHI) általános képletű vegyületet vagy annak 4-észterét brómozzuk, amely reakció a közbenső dibróm-vegyület spontán ciklizációját eredményezi. A ^brómozást csökkentett hőmérsékleten (-10 és +32 °C között) olymódon végezhetjük, hogy a (VIII) általános képletű vegyület oldatához adjuk a brómot, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen. A (Vili) általános képletű vegyületből és a brómból előnyösen ekvimoláris mennyiséget használunk. A reakciótermék elkülönítése után az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket például oszlopkromatográfiásan választjuk szét.
Olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 hidrogénatom, és R2 jódatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy annak 4-észterét N-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk per-klórsav jelenlétében, csökkentett hőmérsékleten. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületet például oszlopkromatográfiásan választjuk el.
Az eljárás egy változatával R* helyén hidrogénatomot és R2 jelyén jódatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő olymódon, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet jód-monokloriddal halogénezett szénhidrogén-oldószerben, így például metilén-kloridban, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatunk. A (VIII) általános képletű veÍ/ület és a jód-monokloríd ekvimoláris mennyiségeit asználjuk, vagy előnyösen a jód-monokloridoí lds feleslegben alkalmazzuk.
Az eljárás egy további változatával olyan (VI) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek -21 ben R1 hidrogénatom és R2 jódatom, olymódon, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű (vagy Ids feleslegben vett) jóddal reagáltatunk halogénezett szénhidrogén-oldószerben (például metilén-kloridban) alkalikus közegben.
Az olyan (V) és (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben R* hidrogénatom, R2 hidroxicsoport és Rs hidrogénatom, olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatók elő, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom.
Egy R‘ helyén hidrogénatomot és R2 helyén halogénatomot, előnyösen brómatomot tartalmazó (Vl) általános képletű vegyületet úgy hidrolizálunk, hogy vizet, nátrium-hidroxidot és esetleg metanolt tartalmazó reakcióelegyet forralunk, és a lehetséges melléktermékek mellett R1 helyeén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet, és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A vegyületeket ismert módon különítjük el.
Az R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxiesoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket, vagy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (VT!) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V). vagy (Vll) általános képletű vegyűietekké észterezhetjük. Ezekben R1 hidrogénatom, R2 -OR általános képletű csoport, amelyben R ReCO- általános képletű csoport, és R5 R6-CO- általános képletű csoport, amelyben R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
Ezt az eljárást úgy végezzük, hogy ismert acilezést módszereket alkalmazunk, például a hidroxi-vegyületet a megfelelő savanhidriddel vagy savkioriddal közömbös oldószerben, például benzolban reagáltatjuk. A kapott észter visszahidrolizálható.
Egy R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén halogénatomot, előnyösen brómatomot tartalmazó (V) vagy (Vl) általános képletű vegyületet pirrolidinnal, piperidinnel, morfolinnal vagy piperazinnal, vagy egy említett amin reakcióképes származékával reagáltatunk, és a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén a fenti amincsoportot tartalmazó (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületből, amelyben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen jódatom, dehidrohalogénezéssel a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, amelyben R1 és R2 egy'ütt kémiai kötést alkot. A reakciót szobahőmérsékleten, bázis, előnyösen szerves bázis, például piperidin jelenlétében végezhetjük.
A reakció El vagy E2 reakciókörülmények között valósítható meg (Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley 8 Sons, 1985).
Az olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R1 hidrogénatom, R2 -ÓR általános képletű csoport, és R R6-CO- általános képletű csoport, Rs hidrogénatom vagy R6-C0- általános képletű csoport, R® 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan megfelelő (V) vagy. (VII) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk, amelyben R1 hidrogénatom, R2 hidroxicsoport, és Rs hidrogénatom. A hidrolízist kívánt esetben alkoholt (például metanolt) is tartalmazó vizes alkalikus közegben végezzük. Előnyösen nátrium-hidroxidban (előnyösen 03 n nátrium-hidroxidban), az alkoholmentes vizes közeg forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk.
A fenti eljárások után az egyes vegyületeket elkülönítjük és/vagy sóvá és/vagy szolváttá alakítjuk.
A (Vili) általános képletű vegyületeket ismert módon, például a 4.492.702. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. Egy ilyen eljárást mutat be az A. példa.
A találmány szerint előállított (V), (VI) és (Vll) általános képletű vegyületek képviselői a következők:
3 -dihidro-2 -(hidroxi-metil)-5 -fenil-furo [3,2-c]-l ,·· 8-naftiridin-4(2H)-on,
5-(3-klór-fenil)-3 3-dihidro-2-(hidroxi-me tilVfuro[3 2-c]-1,8-naftiridin-4(2H)-on, op.: 243—245 bC,
2-(acetil-oxi-metil)-33-dihidro-5-fenil-furo[3,2-c]-1,8-naftiridin4(2H)-on,
2-(acetil -oxi-metÚ)-3,5 -dihidro-5-(3-me toxi-fenil )-füro[32-c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
3,5 -dihi dro -2 -(j ód-me til)-5 -fenil -furo[3,2 -ej-1 $•naftiridin -4(2H)-on,
3 -dihidro-2-(jód-metil)-5-(3-metoxi-fenil)-furo[3,2-c]-l ,8-naftiridin 4(2H)-on, op.: 238—240 °C,
33-dihidro-5-fenil-2-(l-pirrolidinil-metil)-furo[3,2-c]-l,8-naftiridin-4(2H)-on, op.: 178—179 °C (henúhidrát),
3 -dihidro-5 -fenil -2 -(1 -piperidinil-meti])-furo[3,2-c]-l,8-naftiridin4(2H)-on, op.: 278-279 C (HCI),
2£bróm-metil)-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
3.9- dihidro-9-feniI-2-(l -pirrolidinil-metil)-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
2- (bróm-metil)-3,9-dihidro-9-(3-me toxi-fenil Xuro[2 3 -b ]-1,8 -naftiridin 4(2 H)-on, ^-dihidro-2-(jód-metil)-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8-n aftiri din 4(2 H)-on,
3.9- dihidro-2-metilén-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin 4(2 H)-on,
3- hÍdroxi-6-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-5H-pirano[32-c]-l ,8-naftiridin-5-on,
3-acetiloxi-6-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-5H-pirano[3,2- c]-l ,8-naftiridin-5-on,
-(hidroxi-me til)-3 3 -dihidro-5 -(3-me toxi-fenil)-furo[3,2-c]-l ,8 -naftiridin 4(2 H)-on,
2-(bróm-metil)-3,9-dihidro-9-(3-klór-fenil)-furo[2,3- b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
A találmány szerinti vegyületeket allergiás megbetegedések kezelésére, előnyösen allergiás krónikus elzáródásos tüdőbetegségek kezelésére használhatjuk. A krónikus elzáródásos tüdőbetegségen olyan betegséget értünk, amelyben a levegő tüdőn való áthaladása gátolt vagy csökkent, mint például az asztma, bronchitis és hasonlók esetében.
A találmány szerinti allergiaellenes eljárást olyan vizsgálatokká igazoltuk, amelyek a vegyületek anaphylaxiás hörgőgörcs-gátló hatását mérik éizékenyített patkányokon, amelyekben antigénnel hörgőszűkületet idéztünk elő. Például azt találtuk, hogy a 3,5-öihidro-2-(hidroxi-metil)-5-fenil-furo[3,2-c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on az ilyen vizsgálatokban 2 mg/kg dózisban orálisan adagolva gátolja az anafilaxiás hörgőgörcs kialakulását. Az említett vegyület éizékenyített tengerimalac-szövetben gátolta az aflergén indukált hisztamin-felszabadulást is. A vegyületek hatékony nem-adrenerg, nem antikolinerg anafilaxiás sze-32 rek. Orálisan adagolva kb. 0,1 és 10 mg/kg testtömeg, parenterálisan, például intravénásán adagolva kb. 0,05 és 5 mg/kg testtömeg közötti mennyiségben hatásosak, Inhalálva a hatásos dózis 0,25 és 5 mg/adag között van, és 1-4 ilyen adag Inhalálható minden 4 órában.
A találmány szerinti vegyületek gyulladás kezelésére is alkalmasak. Gyulladásgátló hatásukat az RPAR (reversed Passive Arthus Reaction) patkánytalp-módszerrel szemléltetjük, ahogy azt a későbbiekben leírjuk. A vegyületek hatásának yizsgálatához standardként indometacint alkalmaztunk. A vizsgálati eredmények szerint az orális dózis napi kb. 5 mg/testtömeg és kb. 50 mg/kg testtömeg között változik, adagolása osztott dózisokban kb. 4 órás Intervallumonként ajánlott.
A beadandó mennyiség és az adagolás módja az alkalmazott vegyülettől, a beteg korától és átlagos egészségi állapotától, valamint a gyulladás súlyosságától függ. így végül is a dózis meghatározását a gyakorlott egészségügyi szakemberre kell bízni.
RPAR patkánytalp-módszer
Állatok, anyagok és eljárások
180-200 g súlyú hím Lewis beltenyésztett albínó patkányokat (Charles Rives Breeding Laboratories) használtunk ezekhez a kísérletekhez. A patkányokat hármasával ketrecekbe helyeztük, és élelmet és vizet tetszés szerint fogyaszthattak. Az állatokat azonosítás céljából 1—3 számmal és színjelzéssel láttuk el.
A hatóanyag és reagens előállítása
Minden reagenst és hatóanyagot közvetlenül a vizsgálat előtt készítettünk. Kristályosított és liofilizált boíjú-szórumalbumint (BSA, Sigma Chemical Company) rázás nélkül hideg, steril, pirogénmentes sóoldatban (10 mg/ml) oldottunk. Lioföizált anti-boriú-szérumalbumint (IGG frakció, Cappel Laboratories) steril desztillált vízben szuszpendálrunk, és hideg’ pirogénmentes sóoldattal (PFS) hígítottunk közvetlenül használat előtt. Az anti-bonú-szérumalbumin végső koncentrációja 0,5 mg/ml PFS. Mind a boíjú-szérumalbumin- és antí-boqúszérumalbumin-oldatokat jéggel hűtöttük használat alatt. A hatóanyagokat beadás előtt vizes metil-cellulóz-oldatban homogenizátor segítségével ,szuszpendáltuk vagy oldottuk.
A hatóanyag beadása és gyulladás kiváltása
Az állatokat hatos csoportokba osztottuk és a hatóanyagot metil-cellulózban napi egy alkalommal három napon át szonda segítségével adtuk be. Az utolsó adagot a BSA-val való érzékenyítés előtt egy órával kapták. A kontroll állatoknak csak metil-cellulózt adtunk, és ellenőrzés céljából egy hatóanyag-standardot is alkalmaztunk minden sorozatban. A hatóanyagokat úgy készítettük elő, hogy az oldat vagy szuszpenzió egy 200 g-os állatnak a kísérlet szerinti mg/kg dózisnak megfelelő mennyiséget tartalmazzon, így minden patkány kb. 2 ml térfogatú orális dózist kapott. Az utolsó dózis beadása után 1 órával a patkányt éterrel enyhén érzéstelenítettük, és l,0mgBSA-t tartalmazó
2,0 ml PFS oldatot a penis vénába való injektálásával érzékenyítettük. Egy órával később az álatok jobb hátsó talpába 1,0 mg anti-BSA-t tartalmazó 02 ml PFS oldatot Injektáltunk. Az injekció után közvetlenül a jobb talpba (alateral maleolus-ig) egy plethysmograph híganyforrásába merítettük. A kiszorított higany térfogatát tömegre átszámítottuk és feljegyeztük. Ezt az értéket tetóntettük kontroll értéknek. A talptérfogatokat az anti-BSA injektálása után 2 és 4 órával, a gyulladás kifejlődése alatt Is plethysmograph-fal mértük.
Eredmények
Az eredeményeket a talptérfogat változásával, azaz minden állatra a kontroll és az anti-BSA beadása után 2 és 4 órával mért térfogat-különbségeként (delta talfptérfogat) fejeztük ki. Minden hatóanyaggal kezelt csoportot aZ MC kontrolihoz hasonlítottunk, hogy a lényeges különbségeket szórásnégyzetes analízissel megállapítsuk. A hatóanyaggal kezelt csoportokban a kontrolitól való eltérést a változás %-ban fejeztük ki.
Parenterális, például intravénás adagolás esetében a vegyületeket 0,1 és 10 mg/kg testtömeg mennyiségben egyetlen vagy osztott napi dózisban adagoljuk.
A vegyületek autoimmun és más immunológiai megbetegedések, így az átültetés visszautasításának kezelésére is használhatók, amikor a T sejt burjánzása hozzájárul a betegség kifejlődéséhez.
Gazda-reakció az átültetéssel szemben (Grafts vs. Hőst Reaction, GVHR)
GVHR kiváltására C 57 B, /6XA/J(B6AF1) hím egerekbe intravénásán (C5781/6J) szülőktől származó lép- és nyirokcsomó-sejteket injektáltunk. Ezután 3(5-dihidro -2 {hidroxi-me til )-5 -fenil-furo[3,2 -c ]-l ,8-naftiridin-4(2H)-ont (A vegyület) a sejtátvitelt megelőző naptól kezdve 10 napig orálisan adagoltunk. Az utolsó kezelést követő napon az állatokat megöltük, a lépüket kivettük és megmértük. A gazda lépőnek növekedése GVHR eredménye. Bizonyos mértékig a gazda saját sejtjei azok, amelyek beszivárognak és nagyobbítják a íépet, de ez az átültetett sejtek jelenléte miatt következik be, amely sejtek a gazda ellen hatnak. A lép megnagyobbodásának értékét a GVHR súlyossága mértékének tekintjük.
A GVHR indukálásánál a kísérleti csoportban levő állatot szülői sejtekkel, azaz ugyanahhoz a fajhoz, de eltérő genotípushoz tartozó sejtekkel oltottuk be, ami a lép súlygyarapodásához vezet. A kontroll csoportban levő auatna genetikusán azonos sejteket injektálunk, amelyek nem okoznak lépnagyobbodást. A kísérleti csoportban levő egérnek beadott vegyület hatásosságát úgy határozzuk meg, hogy a kezelt és kezeletlen GVH állat lépjének súlyát összehasonlítottuk a genetikusán azonos sejteket kapott kontroll lémének súlyával. Ebben a kísérletben az A vegyület 100 mg/kg dózisnál a lép súlyát a kezeletlen állatokhoz viszonyítva 138%-kal csökkentette.
Lépsorvadás
A vegyületek immunszupressziós jiatása a lép súlyának csökkenésével is kimutatható, ha BDFi egereknek egymást követő 7 napon át a hatóanyagot orálisan adagoljuk. Az egereket a 7. napon megöltük. A lép súlyának %-os csökkenését minden dózisszintre meghatároztuk. Ebben a kísérletben az A vegyület 25 és 48%-os lépsúly-csökkenést okozott 25, illetve 50 mg/kg dózisszinten, ami 25 és 50 mg/kg ED5o értéknek felel meg.
Az (I) általános képletű vegyületek szokásos dózisa 70 kg/os emlős és orális adagolás esetén kb. 0,1 és 250 mg/kg, előnyösen 0,1 és 150 mg/kg között változik napi 3-4 osztott dózisban beadva. Természetesen a dózis az alkalmazott vegyület hatásosságától, a kezelt immunbetegségtől és a kezelőorvos megítélésétől függ, tekintettel a betegség mértékére és súlyosságára, a kezelt beteg korára és általános állapotára.
Az immunbetegségek kezelésére az (I) általános képletű vegyületek egységdózis, így tabletta, kapszula, pirula, por, granula, steril parenterális oldat és szuszpenzió, szuppozitórium, transzdermális készítmény és hasonlók formájában adhatók. Az ilyen dózisformák a szakterületen jól ismert standard módszerekkel készíthetők.
Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek allergjaeHenes és gyulladásellenes hatást is mutat- ’ nak. Például az A vegyület EDS0 értéke 2 mg/kg (p. o.)-nál kisebb olyan vizsgálatok szerint, amelyekben érzékenyített, antigénnel indukált hörgőszűkületes tengeri malacokban az anafilaxiás hörgőgörcs kialakulásának gátlását mérik, és a patkány talpban az RPAR vizsgálatakor (mint azt már ismertettük) az EDS0 érték kb. 25 mg/kg (p.o.). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek immun oszupresszív hatása kb. öt--vagy többszöröse az allergiaellenes hatásos dózisnak (ED5 os).
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához az inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. A szilárd készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, levélkék és szuppozitóriumok. A szilárd hordozóanyag lehet egy vagy több anyag, amely egyúttal higitószer, ízesítő anyag, oldáskönnyítőszer, szuszpendálószer, kötőanyag vagy a tabletta szétesését elősegítő szer, kapszulázó anyag Is lehet. A porokban a hordozóanyag finomeloszlású szilárd anyag, amelyet a finomeloszlású hatóanyaggal keverünk össze. A tablettában a hatóanyagot a szükséges kötőtulajdonságokkal rendelkező hordozóanyag megfelelő 'menynyiségével elegyítjük, és kívánt alakúvá és méretűvé préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10% és 70% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozóanyagok a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A .készítmény” meghatározás magában foglalja a hatóanyag olyan kikéjzítési módját, amikor kapszulázóanyag a hordozóanyag, és így olyan kapszulát alkotnak, amelyben a hatóanyagot (további hordozóanyaggal vagy anélkül) körülveszi a hordozóanyag. Hasonlóképpen a levélkék Is idetartoznak. A tabletták, porok, levélkék és kapszulák mint szilárd dózisformák orális adagolásra alkalmasak.
Kúpok előállításakor valamely alacsonyan olvadó viaszt, így szírsav-gíiceridek elegyét vagy kakaóvajat először megolvasztjuk, a hatóanyagot keveréssel benne egyenletesen eloszlatjuk. Az olvadt homogén elegyet aztán megfelelő méretű formákba öntjük, hagyjuk kihűlni és ezáltal megszilárdulni.
Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a ídzes.vagy víz és propilénglikol elegy ével készült, parenterális injekciós oldatokat. Folyékony készítményeket előállíthatunk vizes polietflénglikolos oldatként is. Orális adagolásra alkalmas vizes oldatukat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, és megfelelő színezőanyagot, ízanyagot, stabilizálószert, édesítőanyagot, oldást elősegítő és sűrítőanyagokat adunk hozzá kívánság szerint. Orálisan adagolható vizes szuszpenziók úgy állíthatók elő, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben viszkózus anyaggal, így természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal vagy más jól ismert szuszpendálószerrel diszpergáljuk.
A találmány olyan szilárd fonnájú készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas folyékony készítményekké alakítandók röviddel a felhasználás előtt. Ezeket a speciális szilárd készítményeket leginkább olyan egységdózis formájában állítjuk elő, amelyből egyetlen folyékony egységdózis készíthető. Más esetben a megfelelő szilárd anyag olyan mennyiségű, hogy folyékony formájúvá való átalakítása után többszörös egyedi folyékony dózist a folyékony készítmény előre meghatározott térfogatainak fecskendővel, teáskanállal vagy más térfogatmérésre alkalmas eszközzel való kímélésével kaphatunk. Amikor többszörös folyékony dózist a fentiek szerint állítunk elő, akkor célszerű a folyadékdózis nem használt részét alacsony hőmérsékleten (például hűtőben) tárolni. így a lehetséges bomlást késleltetni.
A folyékony formájúvá alakítandó szilárd készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak ízesítőanyagokat, színezéket, stabilizálóanyagokat, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat, oldást elősegítő szereket és hasonlókat. A folyékony készítmény előállításához használt oldószer lehet víz, izotóniás víz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók, valamint ezek elegye. Természetesen az oldószert az adagolás módjának megfelelően választjuk, például nagymenynyiségű etanolt tartalmazó folyékony készítmények parenterálisan nem alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis-form áj úak. ílymódon a készítmény egységdózísokra van osztva, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazza. Az egységdózis lehet csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és a fiolákban vagy ampullákban levő porok. Az egységdózis lehet kapszula, levélke vagy maga a tabletta, vagy meghatározott számú bármely fenti csomagolt forma.
A készítmény egységdózisában a hatóanyag nienynyisége 1 mg és 100 mg között változhat a speciális alkalmazástól és a hatóanyag hatásától függően. A készítmény kívánt esetben más gyógyhatású anyagot, is tartalmazhat.
A beadandó anyag mennyisége a beteg szükségleteitől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függ. A helyes dózis meghatározása az adott esetre a szakember feladata. Általában a kezelést· kisebb adagokkal kezdik, amely a vegyület optimális dózisánál alacsonyabb. Ezután a dózist kis mértékben növelni kell a körülményekhez képest optimális hatás eléréséig. A teljes napi dózis kívánt esetben osztható és a nap folyamán részletekben adagolható.
A következő példák mutatjuk be a találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek előállítását.
A. példa
4-lfidroxi-l -fenil-3-(2-propenil)-l ,8-naftiridin-2(1 H)-on (A) 4-Hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on kg metil-2-(fenil-amino)-3-piridin-karboxilát 3,97 liter n-butil-acetáttal készült, kevert oldatához részletekben 1,1 kg kálium-tercier-butoxidot adunk. Az adagolás befejezése után további 1,32 liter n-butil-acetátot adunk az elegyhez, és 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakcióelegy belső hőmérséklete 90 °C-ról 122 °C-ra emelkedik. Ezen idő alatt Dean-Stark feltéten keresztül 1,8 liter folyadékot távolítunk el. 3 liter xilolt adunk a reakcióelegyhez, és a maradék n-butil-acetátot a Dean-Stark feltéten keresztül eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a káliumsót kiszűrjük, toluollal mossuk, majd levegőn szárítjuk, A nyers káliumsót 12 liter vízben oldjuk, a vizes oldatot toluollal extraháljuk, pH 2-re savanyítjuk és a terméket szűrjük, majd szárítjuk, tömege 937 g, 311—313 °C-on olvad.
(B) 4-Acetiloxl-l -fenil-3-(2-propenil)-l ,8-naftiridin -2(lH)-on
1. 1 -Fenil-4-(2-propenil-oxi)-l ,8-naftiridin-2(lH)-on g 4-hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on, 39,6 g vízmentes kálium-karbonát és 1800 ml aceton elegyéhez keverés közben 37,5 g allil-bromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 22 órán át forraljuk, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot 600 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, n nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd anyagot 3 alkalommal 400—400 ml forró izopropiléterrel kezeljük és szűrjük, így 38,5 g 171-174 °C-on olvadó oldatian anyagot Kapunk. Metanolból átkristályosítva a terméket színtelen szilárd anyagként különítjük el, amely 176—177 °C-on olvad.
2. 4-Acetiloxl-l-fenil-3-(2-propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on
3 g l-fenil-4-(2-propenil-oxl)-l,8-naftlridin-2(1 H)-on és 35 ml ecetsavanhidrid elegyét 4 órán át forraljuk. Hűtésre a reakcióelegy megszilárdul. Izopropiléterrel való eldörzsölés és szűrés után 36,1 g terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 189-195 °C-on olvad. Az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja 195-196 °C.
(C) 4-Hldroxi-l-fenll-3-(2-propenil)-l,8-naftiridIn-2(lH)-on
6,0 g 4-acetiloxi-l -fenil-3-(2-propenll)-l ,8-naftridln-2(lH)-ont, 200 ml etanolt és 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot szobahőmérsékleten 22 órán át keverünk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, tömege 53 g, op.-ja 248-250 °C. Kloroformból való átkristályosítás után színtelen szilárd terméket kapunk, amely 250-252 °C-on olvad.
2-(Bróm-metil)-3,9-díhidro-9-fenil-furo[2,3-b]-1,8-naftiridin-4(2H)-on
24,5 g (0,076 mól) 4-(acetil-oxi)-l-feRÍl-3-(2-propenil)-l,8-naftlridin-2(lH)-on 350 ml száraz kloroformmal készült, 5 °C-ra hűtött oldatához 12,2 g (0,076 niól) brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, és a szilárd terméket 3 alkalommal 150—150 ml izopropiléterrel eldörzsöljük és szűrjük. A nyers hidrobromidsó 209— —211 6C-on, az etanolból átkristályosított termék pedjg 212-213 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés 32 g (96%).
A hidrobromldsót gyorsan 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 187—188 C-on olvad. Kitermelés 21 g (81%).
2. példa
3-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-5 -feníl-furo[3,2-c]-1,8-naftiridin-4(2H)-on
15,0 g 2-brómmetil-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3-b]-1,8naftiridin-4(2H)-on-hidrobromid 200 ml metanollal, 160 πύ 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal és 150 ml vízzel készült oldatát gőzfürdőn 21 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban 200 ml-re bepároljuk és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers szilárd anyagot metanolból kristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk, amely 267-268 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (20%).
3. példa
2-( Acetil-oxi-metil)-3,5-dihidro-5-fenil-furo[3,2-c]-1,8-naftiridin-4(2H)-on
A 2. példa szerinti terméket ecetsavanhidriddel benzolban forraljuk, és a terméket izopropil-acetátból átkristályositjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 207—208 °C-on olvad. Kitermelés. 80%.
4. példa
3-(Acetil-oxi)-2 ,3,4,6-tetrahidro-6-fenil-5H-plrano[3,2-c]-l ,8-naftiridin-5-on
51,0 g 2-(bróm-metil)-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin-4(2H)-on 680 ml metanollal, 545 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 510 ml vízzel készült oldatát keverés közben gőzfürdőn 18 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban 600 ml-re bepárol·
196.074 juk, hű tjük és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A spektrális adatok és a kromatográfiás vizsgálat szerint a termék kőt vegyületből áll, a 2, példa szerinti vegyületből és az 5. példa szerinti vegyületből. A 2. példa szerinti vegyület nagy részének eltávolítása után az anyalúgot ecetsavanhidriddel adlezzük benzolban, fgy aoetátok elegyét kapjuk, amelyek kromatográfiás elválasztása után a 224-226 C-on olvadó, cím szerinti vegyületet különítjük el. Kitermelés 4g(ll%). .
5. példa.
3-Mdroxi -2,3,4,6-te trahidro-6-fenÜ-5 H-pirano[33-cj-l ,8-naftiridin-5-on
A 4. példa szerinti terméket metanol és 1,0 n nátrium-hidroxid-oldat elegyével hidrolizáljuk, majd a terméket metanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (kitermelés 93%) kapjuk, amely 296-298 °C-on olvad.
6. példa
2-(Bróm-metü)-3,9-dihidro-9-(3-metoxi-fenil)-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on
4-Hdroxi-l -(3-metoxi-fenil)-3-(2-propenü)-l ,8naftiridin-2(lH)-ont az 1. példa szerint reagáltatunk, a terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 196—198 °C-on olvad. Kitermelés 41%.
7. példa
-(Ace til -oxi-me til)- 3,5 -dihldro-5 -(3-metoxi-fenil)-furo[3,2-c]-l,8-naftiridín-4(2H)-on
2-(Bróm-metil)-3,9-dihidro-9-(3-metoxi-fenil)-furo[2,3-b]-l,8-naftiridin-4(2H)-ont a 2. példa szerint reaÍitatunk a cim szerinti vegyület 2-hidroxi-metil-anaóejának előállítására. Ezt a 2-hidroxi-metil-vegyületet a 3. példában leírtak szerint reagáltatjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 183-184 °C-on olvad, összldtermelés 7%.
8. példa
3-Dihidro-2-(jód-metil)-9-fenil-furü[2,3-bj-1,8-naftiridin4(2H)-on
4,0 g (0,014 mól) 4-hidroxi-l-fenti-3-(2-propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on 380 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 3-5 °C-on 4,0 g 70%-os perklórsav 11,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd 45 perc alatt 10,2 g N-jód-szukdn-Irrúdet adunk lassan az elegyhez, és három órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített nátrium-szulfit-oldattal kezeljük, és 2 alkalommal 250-250 ml éténél extrahaljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A nyersterméket 60G jelű kovasavgéllel töltött oszlopon választjuk szét metanol és kloroform 5.95 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A kívánt frakciót etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti 33 g (57%) terméket kapjuk, amely 178-180 °C-on olvad.
9. példa
3,5-Dihidro-2-(jód-metil)-5 -fenil -furo[3,2-c]-1 j8-naftiridin4(2H)-on
A 8. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során kapott, az e példa szerinti vegyületet tartalmazó frakciót acetonitrilből átkristályositva a cim szerinti 0,4 g (7%) vegyületet kapjuk, amely 238-24Ó °C-on olvad.
lg 10. példa
3,9-Dihidro-2 -metilén-9-fenil-furo[2 3-b ]-1,8-naftiridin4(2H)-on g 3,9-dlhidro-2-(jód-metil)-9-fenií-furo[2,3-b]20 -l,8-naftiridin4(2H)-on 4 g száraz piperidinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióelegyet 80 ml vízzel hígítjuk, szűrjük és a szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk. A vizes szűrletet nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és szűrjük. Az egyesített szilárd anyagokat 62-s kovasavgélből készült oszlopon kromatografáljuk 5 rész metanolt és 95 rész etilacetátot tartalmazó elegyet használva eluálószerként. A III frakciót 2 alkalommal 50—50 ml forró izopropil-éterrel dörzsöljük el, így a cím szerinti 0,17 g (12%) vegyületet kapjuk, amely 259-261 °C-on olvad.
11. példa oc 3,9-Dihidro-9-fenil-2-(l -pirrolidlnil-metil)-furo[2.3-bj-l ,8-naftiridin4(2H)-on-hidroklorid
10,0 g 2-(bróm-metil)-3/)-dihldro-9-fenil-furo[2,3-bj-l ,8-naftirldin4(2H)-on és 22 g pirrolidin elegyét szobahőmérséldeten 3 órán át keveijük. A reakcióelegyet 180 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk, majd levegőn szárítjuk. A 3 g (31%) nyers terméket feleslegben vett 1 n sósav-oldattal kezeljük, metilén-kloriddal extraháljuk, és a vizes savas réteget leválasztjuk. A savas réteget híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, hűtjük és a nyersterméket szűréssel elkülönítjük, olvadáspontja 159-160 °C. Etil-acetátból átkristályosítva a terméket a cím szerinti 2,7 g (25%) vegyületet kapjuk, amely 161-163 °C-on olvad, a hldroklorid-hidrát etanol és éter elegyéből való kristályosi__ tás után 187—190 °C-on olvad.
12. példa
3r5-Dihidro-5-(3-klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-furo[32-c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on
A 2. példában leírt módon 2-(bróm-metil)-9-(34dór-fenil)-3,9-dihidro-furo[2,3-b ]-l $-naftiridin4(2H)-onból a cím szerinti terméket állítjuk elő, amely
243-245 °C-on olvad. Kitermelés 36%.
13. példa
3,9-Dihidro -2 (j ód -me til)-9 -fenil -furo[2,3-b ]-1,8-naftiridin 4(2H)-on mmól 4-hidroxi-l-fenil-3-(2-propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-tn 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 22 mmól jód-monoklorid oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg vékonyréteg-kiomatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk, és a cím szerinti vegyület etil-acetátból való átkristályosítás után 178-180 °C-on olvad. Kitermelés ~ 50%,
14. példa
39-Dihidro-2-(jód-metil>9-fenil-furo[2,3-b]-l,8-naftiridin-4(2H)-on mmól 4-hidroxi-l -fenil-3-(2-propenil)-l ,8-naftiridin-2(1 H)-on 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2,3 mmól vízmentes kálium-karbonátot és 2,76 mmól jódot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel megbontjuk, és a szerves réteget szárítjuk, majd bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 178—180 C-on olvad. Ki te rmelés ~ 50%.
A következő készítménypéldák a találmány bemutatására szolgálnak a korlátozás szándéka nélkül. A példákban az ,A vegyület” kifejezés a 3,5-dihidro-2-{hidroxi-metil)-5-fenil-furo[3,2-c]-l,8-naftiridin-4(2H)-on-ra utal. Ez a vegyület természetesen más, I általános képletű vegyület azonosan hatásos mennyiségével helyettesíthető.
1. Készítménypélda
Tabletták
Szám Alkotórész mg/ tabletta mg/ tabletta
1. A vegyület 100 500
2. Tejcukor USP 122 113
3. Étkezési kukoricakeményítő tisztított vízzel készült 10%-os paszta formájában 30 40
4. Étkezési kukoricakeményítő 45 40'
5. Magnézium-sztearát 3 7
összesen: 300 700
Előállítás:
Az 1. és 2. komponenst alkalmas keverőben 10— —15 percig keverjük. A keveréket a 3. komponenssel granuláljuk. A nedves granulákat szárítjuk. Szükség esetén a száraz granulákat szitáljuk, és a 4. komponenssel 10-15 percig keverjük. Ezután az 5. komponenst adjuk hozzá és 1-3 percig keverjük. A keveréket ezután megfelelő méretű és súlyú tablettává préseljük megfelelő tablettázógépen.
2. Készítménypélda
Kapszulák:
Szám Komponens mg/ kapszula mg/ kapszula
1. A vegyület 100 500
2. Tejcukor USP 106 123
3. Étkezési kukoricakeményítő 40 70
4. Magnézium-sztearát NF 4 7
összesen: 250 700
Előállítás:
Az 1., 2. és 3. komponenst alkalmas keverőben 10—15 percig keverjük. Hozzáadjuk a 4. komponenst és 1-3 percig keverjük. Megfelelő méretű kétszeres kemény zselatin kapszulákba töltjük a keveréket alkalmas kapszulázó gépen.
3. Készítménypélda
Parenterális adagolásra alkalmas készítmény
Komponens mg/fiola mg/ftola
A vegyület steril por formájában 100 500
Steril injekciós vizet vagy bakteriosztatikus injekciós vizet adunk hozzá oldatkészítés céljából.
4. Készüiuénypélda
Injekció
Szám Komponens mg/flola mg/fiola
1. A vegyület 100 500
2. Metil-para-hidroxi-benzoát 1,8 1,8
3. Propil-para-hidroxi-benzoát 02 02
4. Nátrium-hidrogén -szülőt 32 32
5. Dinátrium-edetát 0,1 0,1
6. Nátrium-szulfát 2,6 2,6
7. Injekciós vízzel kiegészítve (ml-re) 1,0 1,0
Előállítás:
1. Az injekciós víz egy részében (a végső térfogat 85%-ában) feloldjuk a hidroxi-benzoát-vegyületeket 65-70 °C-on.
2. Az oldatot 25—30 °C-ra hűtjük. Beleméijük és feloldjuk a nátrium-hidrogén-szulntot, a dinátriumedetátot és a nátrium-szulfátot.
3. .Hozzáméijiik és feloldjuk a hatóanyagot.
4. Az oldatot injekciós vízzel a végső térfogatra egészítjük ki,
5. 0,22-es .membrán szűrőn átszűrjük az oldatot és megfelelő edényekbe öntjük.
6. Végül az egységeket autoklávban sterilezzük.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eliárás az (1) általános képletű; kondenzált 1,8-naftiridinon-származékok — a képletben
    A 01), (III) vagy (IV) általánosképletű csoport, a (II) általános képletben R1 hidrogénatom és R3 halogénatom, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport vagy -OR általános képletű csoport , amelyben
    R hidrogénatom vagy R6-CO-általános képletű csoport, ahol R& 1-4 szénatomos alkilcsoport, a ίΠΙ) általános képletben
    R1 és R2 együtt kémiai kötés, vagy R* hidrogénatom, R2 halogénatom vagy pirrolidino-, piperidino-, morfóllno- vagy piperazinocsoport, a (IV) általános képletben
    R* hidrogénatom vagy R6-CO- általános képletű csoport, amelyben
    R6 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom -, valamint savaddíciós sóik és/vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képlet keretébe tartozó olyan (V) vagy (VT) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben X a fenti jelentésű - vagy észterét halogénezzük és ciklizáljuk, majd kívánt esetben (i) az (1) általános képlet keretébe tartozó olyan (V) és/vagy (VII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom, R2 hidroxilcsoport, illetve R5 hidrogénatom, egy kapott olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom , hidrolizálunk, és kívánt esetben egy olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyület előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom, R2 -OR általános képletű csoport, amelyben R R6-CO- általános képletű csoport és Rs Re-CO- általános képletű csoport, ahol R* 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy kapott olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R2 hidroxilcsoport, illetve Rs hidrogénatom, észterezünk, és kívánt esetben egy kapott észtert visszahidrolizálunk olyan (V) általános képletű vegyűletté, amelyben R2 hidroxilcsoport, vagy olyan (VII) általános képletű vegyűletté, amelyben R5 hidrogénatom, vagy (ii) az olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 pirrolidino-, piperidino-, morfolinovagy piperazin o-csoport, egy olyan kapott (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen brómatom, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal vagy piperazinnal vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, vagy (iii) az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2^ együtt kémiai kötés, egy olyan kapott (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, eliminádós reakcióban dehidrohalogéneziink, és egy bármely fenti módon kapott (l) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy savaddíciós sójaként és/vagy szolvátjaként elkülönítünk. (Elsőbbsége: 1986.03.25.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén (II) vagy (ΙΠ), előnyösen (11) általános képletű csoportot - R* és R2 az 1. igénypontban meghatározott tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 25.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A (II) általános képletű csoport, s abban R‘ hidrogénatom és R2 OR általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy R*-C0- általános képletű csoport, ahol R* 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 piperidino- vagy pirroli din o-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége :1986.03.25.)
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.25.)
  5. 5. Az 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.25.)
  6. 6. Eljárás az (1) általános képletű, helyettesített 1,8-naftiridinon-származékok -- a képletben a (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, a (II) általános képletben R1 hidrogénatom és Ra halogénatom, pirrolidino-, piperidino-, morfdinovagy piperazinocsoport vagy -OR általános képletű csoport, ahol
    R hidrogénatom vagy R^-CO- általános képletű csoport, melyben R6 14 szénatomos alkilcsoport, a (III) általános képletben R1 és R2 együtt kémiai kötés, vagy R1 hidrogénatom, s R2 halogénatom vagy pirrolidino-, piperidino-, morfolino-vagy piperazinocsoport, a (IV) általános képletben
    R’ hidrogénatom vagy R*-CO- általános képletű csoport, ahol
    R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    X hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom -, valamint savaddíciós sóik és/vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képlet keretébe tartozó olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, egy (VIU) általános képletű vegyületet — a képletben X a fenti jelentésű - vagy észterét halogénezünk és ciklizálunk, majd kívánt esetben (i) az (I) általános képlet keretébe tartozó olyan (V) és/vagy (VII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom, R2 hidroxilcsoport, illetve Rs hidrogénatom, egy kaEott (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képiében R* hidrogénatom és R2 halogénatom, hidrolizálunk, majd az olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom, R2 -OR általános képletű csoport, amelyben R R*-C0- általános képletű csoport és R,
    R6-CO- általános képletű csoport, amelyben R6
    1-4 szénatomos alkilcsoport, egy olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R1 hidroxilcsoport, illetve Rs hidrogénatom észterezünk, vagy fii) az olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 pirrolidino-, piperidino-, morfolinovagy piperazino-csoport, egy kapott (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen brómatom pinolidinnel, piperidinnel, morfolinnal vagy piperazinnal vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, vagy (iii) az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2^együtt kémiai kötés, egy kapott (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, eliminációs reakcióban dehidrohalogénezünk, és egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vágj’ savaddíciós sójaként és/vagy szolvátjaként elkülönítünk.
    (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás A helyén (II)· vagy (III), előnyösen (II) általános képletű csoportot — Rf és R2 a 6. igénypontban meghatározott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
  8. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 -OR általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy R-CO- általános képletű csoport, R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 piperidino- vagy pirrolidino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 03.25.)
  9. 9. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
  10. 10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X hidrogénatom, klóratom vagy metoxiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    3,5 -dihidro-2-(hidroxi-metil)-5 -fenil-furo[3,2-c]-l ,8-naftiridin 4(2H)-on,
    5-(3-klór-fenil)-3-,5 -dilüdro-2 -(hidroxi-metil)-furo[3/2-cj-l ,8-naftiridin-4(2H)-on,
    2-íacetil-oxi-metil)-3^-dihidiO-5-fenil-furof3,2-cj-l,S-naftiridin 4(2H)-on,
    2-(acetil-oxi-metil)-3,5-dihidro-5-(3-metoxi-fenil)-furo[3/2-c]-l ,8-naftíridin4(2H)-on,
    3 5 -dihidro-2-(jód-metil)-5 -fenil-furo[3,2-c}l ,8-naftiridin4(2H)-on,
    2-(bróm-metil)-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin -4(2H)-on,
    3 9 -dihidro-9 -fenil -2 -(1 -pirrolidinil-me til )-furo[2 (3-b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
    2- (bróm-metil-3,9-dihidro-9-(3-metoxi-fenir>furo[2,3 -b ]-l ,8 -n aftiridin 4(2 H)-on,
    3.9- dihidro-2 -(j ód-metil)-9-fenil-furof2,3-b 1-1,8-naftiridin 4(2H)-on,
    3.9- dihidro-2-metilén-9-fenil-furo[2,3-b]-l,8-naftiridin4(2H)-on,
    3- hidroxi-6-fei.il-2,3,4,6-tetrahidro-5H-pirano[32-cj-l ,8-naftiridin-5-on,
    3 -(acetil -oxi)-6-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-5 H-pirano[3,2 -e]-l ,8-naftiridin-5wi,
    2-0udroxi-me til )-3,5-dihi dro-5-(3-metoxi-fenil)-furo[2,3-b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
    2 -(bróm-me til )-3,9 -dihidro-9-(3 -klór-fenil )-furo[2 3 -b ]-l ,8-naftiridin4(2H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 25.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    3 ,5 -dihi dro -2 -(jód -me til)- 5 -(3 -me toxi-fenilXuro[3 2 -c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
    3 -dihi dro -5 -fenil-2 -(1 -pirrolidinil -me til)-furo[3 ,2-cj-l ,8-naftiridin4(2H)-on,
    3 f -dihi dro -5 -fenil -2 -(1 -piperidinil-me til)-furo[3 ,2 -c]-l $-naftiridin4(2H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás í-íhidroxi-metjlj-^.S-íiihidro-f-fS-fustoxi-fenilj-furo[3,2-c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on, vagy
    2-{bróm-metil)-3,9-dihidfo-9-(3-klór-fenil)-furo[3,2-c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 03.25.)
  14. 14. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját és/vagy szolvátját - A és X az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.25.)
  15. 15. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (1) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját és/vagy szolvátját - A és X a 6. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előál-. lítására, azzal - jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU861230A 1985-03-25 1986-03-25 Process for producing condensed 1,8-naphtiridinones and therapeutic preparations containing same HU196074B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,003 US4596809A (en) 1985-03-25 1985-03-25 Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents
US06/836,357 US4687774A (en) 1986-03-10 1986-03-10 Method for suppressing the immune response

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41797A HUT41797A (en) 1987-05-28
HU196074B true HU196074B (en) 1988-09-28

Family

ID=27109452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861230A HU196074B (en) 1985-03-25 1986-03-25 Process for producing condensed 1,8-naphtiridinones and therapeutic preparations containing same

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0196024B1 (hu)
KR (1) KR900004829B1 (hu)
AU (1) AU579718B2 (hu)
DE (1) DE3675671D1 (hu)
DK (1) DK127086A (hu)
FI (1) FI84828C (hu)
GR (1) GR860757B (hu)
HU (1) HU196074B (hu)
IL (1) IL78230A0 (hu)
NO (1) NO164657C (hu)
NZ (1) NZ215562A (hu)
OA (1) OA08271A (hu)
PT (1) PT82257B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2054665T3 (es) * 1986-04-11 1994-08-16 Schering Corp Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0092786B1 (en) * 1982-04-26 1987-01-07 Schering Corporation 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives
US4680298A (en) * 1983-05-31 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents
IL74147A (en) * 1984-02-02 1988-08-31 Merck & Co Inc 2-acylamino-hexahydro-arylquinolizines and salts thereof and pharmaceutical compositions containing them
ES2054665T3 (es) * 1986-04-11 1994-08-16 Schering Corp Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo.

Also Published As

Publication number Publication date
AU579718B2 (en) 1988-12-08
FI861194A0 (fi) 1986-03-21
FI84828C (fi) 1992-01-27
NO164657B (no) 1990-07-23
DK127086A (da) 1986-09-26
NO861178L (no) 1986-09-26
IL78230A0 (en) 1986-07-31
KR900004829B1 (ko) 1990-07-07
OA08271A (fr) 1987-10-30
FI861194A (fi) 1986-09-26
KR860007263A (ko) 1986-10-10
PT82257B (pt) 1988-07-29
NO164657C (no) 1990-10-31
EP0196024A1 (en) 1986-10-01
PT82257A (en) 1986-04-01
NZ215562A (en) 1988-11-29
EP0196024B1 (en) 1990-11-22
HUT41797A (en) 1987-05-28
AU5502786A (en) 1986-10-02
FI84828B (fi) 1991-10-15
GR860757B (en) 1986-07-28
DE3675671D1 (de) 1991-01-03
DK127086D0 (da) 1986-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
HU190932B (en) Process for preparing new 2-piperazino-pteridines
CA1256105A (en) Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
HU190796B (en) Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
US3816422A (en) 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)pyrimidines and salts thereof
US4213984A (en) 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof
HU204053B (en) Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0274009A1 (en) Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
GB2147581A (en) Quinolones
EP0144996B1 (en) Substituted spiro pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions
HU196074B (en) Process for producing condensed 1,8-naphtiridinones and therapeutic preparations containing same
EP0535104B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA1088064A (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
US5276028A (en) Imidazoquinoxaline compounds
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
JPH10506905A (ja) ナフチリジン誘導体
US4681885A (en) 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee