JPH02115178A - 新規な２，３―ジヒドロ―３―アリールアルキルアミノアルキル―４ｈ―１，３―ベンゾキサジン―４―オンの誘導体、その製法、および治療に有用な医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ産業上の利用分野１ ビニル・ファープルリサーチセンター（ＰＩＥＲＲＥ　
ＦＡＢＲＥ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ）で実施
された本発明は、新規な構造■を有する３−アルキルア
ミノアルキル−１，３−ベンゾキサジン−４−オンの誘
導体またはそれらの塩の合成ならびに薬剤としての利用
に関するものであり、特に心血管治療用薬剤としての利
用に関するものである。

［従来の技術と解決すべき課江〕 これら化合物の窒素類似体［キナゾロン（ＱＩＪｉｎａ
ＺＯＩＯｎｅＳ）］　とは対照的に１，３−ベンゾキサ
ジン−４−オンは比較的僅かしか研究されていない、掻
く侃かの誘導体（その大半は２の位置で置換されている
）だけが特許請求されており、抗炎症／解熱頭痛剤とし
て使用されてきたクロールゼノキサジン（ｃｈ＋ｏｒｔ
ｈｅｎｏｘａｚｎｅ）が上布されている（［ＩＳ特許第
２．９４３．０８７号　、　ＣＡ３４，２　４８１８　
１（１９６０）、にａｄａｔＺ　　Ｒ，八ｒｚｎｅｍ、
　Ｆｏｒｓｈ、　７６５１（１９５７１を参照のこと）
これら誘導体の活性はサリチルアミド前駆物質のそれと
同一オーダーである。

芳香環と窒素に置換がある他のいくつかの誘導体には目
立った薬理的効果がない［ＪフィンケルシュタインとＥ
チン（Ｊ、　Ｆｉｎｋｅｌｓ［ｅｉｎ　ａｎｄ　Ｅ、Ｃ
ｈｉａｎｇ）によるＪ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

Ｎ　　ｌ０３８　ｆＩＱ６８）、を参照のこと、特に３
−（２−ジメチルアミノメチル）−２，３−ジヒドロ−
４Ｎ　−＋３−ベンゾキサジン−４−オンは不活性であ
った］ ［課厘を解決するための手段］ ２．３−ジヒドロ−４１＋　−１、３−ベンゾキサジン
−４オンの窒素をアリールアルキルアミノアルキル基で
置換すると、新規な構造式１を有する誘導体となり、実
質的に抗虚血性で中程度のカルシウム阻止効果と共に強
力な徐脈性と抗不整脈効果を示す。

本発明の主題である、構造式１を有する新規な誘導体は
次のように定義する： ＲＬＲ２，Ｒ３は同一であっても異なっていてもよいが
水素、技別れしたまたは枝別れしないＣ１−６低級アル
キル基、アルキロキシ基、ハロゲンまたはニトロ基、ア
ミン基、アシルアミノまたはジアルキルアミノ基を表し
すが、非限定的な例として示すと：　Ｈ９Ｈ１ｌｉ、Ｅ
ｔｉ−Ｐｒ、Ｎｅｏ、Ｅｔａ、Ｂｒ、ＣＩ、Ｆ、８０２
．Ｎｌ２．Ｃｔ１３ＣＯＮＨ，ｔ４ｅ２Ｎであり；最終
的に一方のＲ１とＲ２と他方のＲ３とＲ４が融合して対
になり一０ＣＲ２０−、−０ＣＨ２ＣＨ２０−丈たは−
ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成し：Ｒ５と８６は同
一であっても異なっていてもよいが水素、飽和または不
飽和の、枝別れしたまたは枝別れしない、工ないし１５
ケの炭素原子を有するアルキル基または３ないし８ケの
炭素原子を有するシクロアルキル基をあられし、そして
特に、ｔｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、　１−Ｐｒ、ｎ−ヘプチル、
ｎ−ウンデシル、ｎ−ペンタデシル、アリルシクロヘキ
シル基を表す、最終的にＲ５とＲ６は融合してポリメチ
レン基−（ＣＨ２）Ｉ）−を形成することができ（ただ
しＰは２ないし７であることができる）： Ｒ７は、水素、飽和または不飽和の、技別れしたまたは
枝別れしない、工ないし６ケの炭素原子を有するアルキ
ル基、３ないし８ケの炭素原子を有するシクロアルキル
基、６ないし１０ケの炭素原子を有する置換したまたは
置換しないアリル基、または７ないし１５ケの炭素原子
分有するアリルアルキル基を表し、そして特に、Ｈ，Ｈ
ｅ、Ｅｔ、１−Ｐｒ、ｎ−ヘキシル、アリル、シクロヘ
キシル、フェニル、ベンジルフェネチル、４−メトキシ
フェニル、３４−ジメトキシフェネチル、４−クロロフ
ェネチル基を表し： ｍおよびｎなる値は、同一であっても異なっていても楕
わぬが、１ないし４の値をとることができる。

本発明にはまた、治療薬として許容できる請求した化合
物工の無機または有機塩が含まれ、これら塩は水溶性で
あり、水が存在する場合同医薬物を注射薬にすることが
できる次の塩類は、非限定的な例として与えられるもの
である：塩酸塩、臭酸塩、メシレート硫酸塩、燐酸塩、
スクシネート、マレエト、フマレート、シトレート、タ
ルトレートラクテート、バモエート、ピロゲタメートま
たは頚似塩。

また本発明は、−ｆｆ１式１の化合物の医薬品としての
利用に関するものであり、また本医品を含有した調合薬
に関するものである。

本発明による調合薬は、弐丁で示される化合物を一種類
以上の使用することができ、また場合によっては一８ｉ
Ｕ以上の有効成分と組合わせて使用することができる。

また最終的には、−ａ式１の化合物を合成する方法も本
発明の部分を形成するものである。

一最大■の　金物の合成 −ｉ式■の化合物を合成するには一般的な２種須の方法
が利用できる： ａｌ　　最終環化 り仄ユ 最終環化け、式Ａに従い、−最大■のすＪシルアミド前
駆物質がら出発し、トリオキシメチレン、バラホルムア
ルデヒドまたはバラルデヒドの形をしたホルムアルデヒ
ド、あるいは脂肪族アルデヒド、芳香族または環状アル
デヒド、あるいはアセタールの形をした活性化したまた
は非活性のケトン■によって行われる。

−ｉ式■式および一最式■を有する中間体における、Ｒ
＋ないしＲ７，ｍおよびｎは最終化合物−工の場合と同
じ意味を有している。

この反応は、カルボニルを活性化するために強酸中でた
とえば塩酸中で、そしてプロトン性溶媒中で、好ましく
は酢酸中で行う必要がある。サリチル酸が不安定な基で
置換されている場合、クロロホルムあるいは好ましくは
酢酸エチルのような非プロトン性溶媒を用いることが望
ましい　またこの反応は２５ないし５０℃において行わ
れ、反応時間は１５分ないし２時間である。サリチルア
ミドは、トランスアミデーシランによるが、あるいは塩
化物またはａｌｆ無水物混合物の形で酸を活性化するか
ＨＯＢＴが存在する場合または存在しない場合にＯＣＣ
のような脱水剤を用いてサリチル酸と適当に置換したジ
アミンとを直接縮合して製造する。

方法Ｂ 基Ｒ５またはＲ６がカルボニルに直接結合している芳香
族基である場合、このカルボニル誘導体を対応するジア
ミンと反応させることによってシッフ塩基Ｊ遺し、そし
て反応Ｂに従って適当に置換したサリチル酸クロリドと
縮合させることが望ましい 一仮式■および■を有する中麿体において、Ｒ１ないし
Ｒ４，Ｒγ、のおよびｎは式１の化合物の場合と同一の
忘味である。

木綿合は加熱状態でトルエンのような非極性溶媒中で行
うのが好ましい アミン基の導入は、反応Ｃに従って活性化した。アルコ
ール■とアミンＶを縮合するこ式中、Ｒ１ないしＲ７，
ｎおよびＩは式１の場合と同様な意味を有し、Ｘはハロ
ゲン（ＣＩ、Ｂｒ■）またはメシレート基（ＨｅＳＯ３
−）またはトシレート基（Ｃ１１３Ｃ５Ｈ４ＳＯ３−１
を表す、縮合は第３アミンの存在下でＤＨＦ中で２５℃
で行うのが望ましい、この方法によれば、特にＲ７−Ｈ
である化合物Ｉを生成できる。窒素に対し３コの置換基
を有する最終化合物は、直接的に得るかあるいはＲ７−
Ｘ基（式中χはハロゲンまたは硫酸根を示す）によるア
ルキル化によって、あるいは（ｕａｌ／（Ｒ７から誘導
したアルデヒド）系からなるエシュワイラー・クラーク
反応によるアルキル化によって第２アミンエ（Ｒ７＝　
１１　）から得ることができる。

新規な構造を有する中間体■もまた本発明の主題をなす
ものである。

［実施例］ 上記塩基は、酢酸エチルまたはエタノールのような非極
性または極性１８媒を用いて等モル量の所望の酸３もち
いて？ｉ塩することができる。以下は、その非限定的な
実施例である。

酸気流で処理する０次いで、３４０ミリグラムのトリオ
キシメチレンを上記混合物に加え、これを２０分間７０
〜７５℃に加熱する。室温に戻ってから窒素気流を３０
分間通してから混合物をシンターで濾過し、次いで蒸発
乾固する。

残分を集めトルエンに入れ真空下で回転エバポレーター
を用いて再び蒸発乾固する。固体残分（３，ＩＯｇ）は
イソプロピルエーテル中で粉砕しＰ遇する。得られたク
リーム状扮末（ｍ−２Ｉｑｌを、７５：２５　）ニーＰ
ｒ０Ｈ１ＥｔＯＨ＆合液中で再結晶し、次式の化合Ｔｍ
　Ａを＋、５３ｇ（収率・６８ｚ）２ｇ（５，３７ｉＩ
Ｉｏｌ）のＮ−（３−［（メチル）−（３，４−ジメト
キシフェネチル）アミノ］プロピル）サリチルアミドを
１８１のタロロフオルムと１１の酢酸に溶かした溶液を
２分間ガス状の塩＊実験式・Ｃ２２Ｈ２９ＣＩ　Ｎ２０
４本分子量：　４２０．９４ ＊白色結晶 本　　吉生　点　　：　　１６７　〜１６９　　℃ドメ
ルクシリカゲル６０Ｆ２Ｓ４を用いた薄層クロマドグラ
フ　にて、 ・溶離剤　ＣＨＣｌ３／Ｎｅｏ）Ｉ／ＮＨ４０１１，９
０：９：１、　Ｒｆ：０．５７ 本　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　Ｖｃｏ　　　ア　ミ　　ド　
　：　　　１６５０Ｃ！Ｉｌｌ傘　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ
２）　　δ　　：　　　５．＋７（ｓ、２Ｈ，−０ＣＨ
２Ｎ−）、２．７５（ｄ、　３Ｈ，Ｃ）１３−＋１）１
−）＊溶解度：水中にて約１０％ し、９５：４．５：０．５のＣｔｌ　Ｃｌ　３　／　Ｈ
ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０ＩＩで溶離する。所望の誘導体
を含有したフラクションをあつめて蒸発乾固しくｍ−１
７ｇ）、得られた残分をイソプロピルアルコール／酢酸
エチル混合液中に集めＡｃ０Ｅに溶かした２Ｎ−ＨＣＩ
溶液で処理して塩酸塩となし、次式の化合＊　Ｂ　１．
２ａ（収２０ｍ１の酢酸に溶かした１、　５！；ｌ　（
３，５ｍｍｏ　ｌ　ｌの３．４−ジメトキシ−Ｎ−（３
−（（メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ
ノ１１０ビル）サリチルアミドとＡｃ０Ｅに溶かした２
５ｍ１の２８−ＨＣＩ溶液との混合物を、１．１ｇのト
リオキシメチレンで処理する。２０℃で３時間撹拌した
後、オイルバスで５０℃２時間加熱し、真空下で回転エ
バポレーターを用いて蒸発乾固する。得られた固体残分
（ｍ＝＋、９ｉをシリカコラムで直接精製本実験式：　
Ｃ２４Ｈ３３ＣＩ　Ｎ２０８＊分子Ｊｌ　：　４８０．
９９ 本白色結晶 ＊融点＝１７４℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を、用いｆＳ　ｎ　Ｈ
Ｅクロマトグラフにて、 ・溶離剤：　Ｃ１１Ｃ１３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０
：９１・Ｒｒ：０．５５ ＊　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　ヅｃｏ　　　７　　ミ　　ド
　　：　　　１６５０Ｃａ＋’−１＊　ＮＨＲ（ＣＤＣ
１３）δ：　２．６　（ｓ、３Ｍ、−ＣＨ３８Ｈ）、５
．０５　（ｓ、２Ｈ，−１）Ｃ）１２−Ｎ） ＊溶解度：水中にて１０％以上 ３−メトキシ−Ｎ−（３−［（メチル）（３，４−ジメ
トキシフェネチル）アミノ１１０ビル）サリチルアミド
を出発物質とし、誘導体Ｂで述べなマドグラフにて、 溶離剤：　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｎ１１４０Ｈ９０：
９：１Ｒ「・０．６５ ＊　　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　　Ｖ’ＣＯア　　ミ　　ド
　　：　　　１６５０ｃ　１Ｉ−１＊　ＮＨＲ（ＣＤＣ
ｌ２）δ　：　　２．７５（Ｓ、３）１．　　ＣＨ３Ｎ
Ｈ−１５，’１５（ｓ、２Ｎ、−０Ｃ８２Ｎ） ＊溶解度：水中にて約１０％ ＊実験式：　Ｃ２３Ｈ３１ＣＩ　Ｎ２０Ｓ＊分子量：　
４５０．９６ 本白色結晶 本融点：１４３℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２Ｓ４を用いた薄層クロ５−
メトキシ−に−（３−［Ｔメチル）（３，４−ジメトキ
シフェネチル）アミノＪプロピル）サリチルアミドを出
発物質とし、誘導体Ｂで述べた合成法を用いて収率５６
ｘで次式の化合物りを±ΔＬ〕Ｄ 本実験式：　Ｃ２３Ｈ３ＩＣＩ　Ｎ２０５本分子量：　
４５０．９６ であり、式、 本白色結晶 ＊融点：１４２℃ ネメルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた３層クロマト
グラフ ・溶離剤：　ＣｌＩＣｌ３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９
０：９１Ｒｆ：０．７０ ＊　ＩＲ（にＢｒ）　ＪＣＯアミド：　１６６０ｃＩｌ
−１＊　ＮＨＲ（ＣＤＣ１３１δ：　２．８５（ｄ、３
Ｈ，ＣＨ３ＮＨ１，５，０５（ｓ、２Ｈ−０ＣＨ２Ｎ−
） ＊水に対する溶解度：　＞　ｔＯＷ 実験式：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ６ 分子量：　３１５．３４ 白色結晶 Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　　２．９５（Ｓ、３Ｈ
，ＣＨ３５Ｏ３１，３，７す を有する。　１．３５ｇ（４，２■ｏｌ）の２，３−ジ
ヒドロ−７メトキシー３−（３−（メタンスルホニルオ
キシ）グロ゛ビル］−４Ｈ１，３−ベンゾキサジン−４
−オン及び１０１のトリエチルアミンに溶かした１４６
Ｑ　（６，３Ｉｔｍｏ　ｌ　）のＮ−メチルホモベラト
リルアミン塩酸塩の混合物を、２０１の精製等級のＤＨ
Ｆで稀釈し、これをオイルバスで５０℃１０時間加熱す
る。この未￥ｆｔ製混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで
数回抽出し、得られた有機物相を水と塩溶液で洗浄し、
硫酸塩で乾燥し、次いで蒸発乾固する。得られた残分（
１，２ｇ）をシリカ＋２５ｇ＋の開放コラムで精製し、
　９５：４．５・０．５のＣＨＣＩ　３／ＨｅＯＨ／Ｎ
Ｈ４ＯＨ混合液で溶離する。所望の化合物を含有したフ
ラクションを集めて蒸発乾固し、得られた残存油分をＡ
ＣＯＥＣ中に集め、　ＡＣＯＥＣに溶かした２ＮのＨＣ
Ｉ溶液によって塩酸塩となし、次式の化合物Ｅを５５０
１１１ｇ（収率：　３０％ｌ得る。

５−メヂルーＮ−（３−［（メチル）（３，４−ジメト
キシフェネチル）アミノ１プロピル）サリチルアミドを
出発物質とし、実施例２で述べた合本実験式：　Ｃ２３
Ｈ３ＩＣＩ　Ｎ２０５本分子量・４５０．９６ 本白色結晶 本融点・１４８℃ オメルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 溶離剤：　ＣＨＣｌ３／ＨｅＯＨハＨ４０Ｈ，９０：９
：１、　Ｒｆ：０．６１ ＊　ＩＲ（ＫＢｒ）　ＪＣＯアミド：　１６６５ｃ＋ｎ
−１＊　Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣ１３）δ：　２．７５（ｄ、
３Ｈ，Ｃ駐Ｎ１１１，５．０５　（ｓ　２１−０ＣＲ２
Ｎ−１ 本水中にて１０χ溶解する ゾキ　ジン−４−オン塩酸塩（合物Ｆ）ネ実験式：　Ｃ
２３Ｈ３＋（ｌ　Ｎ２０４＊分子、ｉ　：　４３４．９
６ 本白色結晶 本融点：１４７℃ ネメルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて２ 、溶離剤：　Ｃ１＋Ｃ１３／Ｎｅｏｎ／１４０ｔｌ、９
０：９：１Ｒｆ：０．６５ ＊　１ＲｆＫＢｒ）　、／Ｃｏアミド：　１６５０ｃｌ
ｌ−１ネ　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　　２．８　　
ｆ３，３Ｈ，ＣＨ３ＮＩＩ）、５．０６　　（ｓ、２１
１．　０ＣＩＩ２Ｎ） ＊水に約１０％溶解する 実施＠７　（Ｆ　３２６６　）：、２．３−ジヒドロ−
３−（３−［（メチルｌ（３，４−ジメトキシフエネチ
ル）アミン プロピル）−７−メチル−４１１１，３−ペン絶倒８　
（Ｆ　３２６７１：２．３−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ
−（３−［＋メチル）（３；４−ジメトキシフェネチル
）アミノ１１０ビル）サリチルアミドを出発物質とし、
実施例２で述べた合＊実験式：　Ｃ２３Ｈ３１ＣＩ　Ｎ
２０４＊分子量：　１１３４．９６ 本白色結晶 ＊融点：１４８℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 ・ン容離剤：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｎ１１４０Ｈ，９
０：９Ｒｆ：０．５９ ＊　ＩＩＩ（にＢｒ）　、／ＣＯアミド：　＋６６０ｃ
ｍ−ＴネＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．８　（ｓ、３
Ｈ，Ｃｌ３ＮＨ）、５．０８　（ｓ、　２ｔｌ、　−０
ＣＲ２Ｎ−） ＊水に約９ｚまで溶解する 実施例２で述べた方法に準じ、３−メチルＮ−（３−［
＋メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ
プロピル）サリチルアミドをもちいて次式の化合物Ｈが
収率５０ｘで得られる。

＊実験式：　Ｃ２３）１３ＩＣＩ　Ｎ２Ｏ４本分子量：
　４３４．９６ 本白色結晶 ＊融点：１４９℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフ ン８Ｍ、剤：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ９０：
９Ｒ「・０６０ ＊　　　ＩＲ（にＢｒ）　　ＪＣＯア　ミ　　ド　　：
　　　１６［１ｃ　ｗｌ−１＊　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
１δ　：　　２．８　　（Ｓ、３Ｈ，Ｃｌ５ＮＨ）、５
．１　　（ｓ、２Ｎ、−０ＣＩＩ２Ｎ−１ ＊水に約８ｘまで溶解する ４−クロロ−Ｎ−（３−［（メチル）（３，４−ジメト
キシフェネチル）アミノ１１ビル）サリチルアミドを用
い、また実施例２で述べた方法によって次の構造を有す
る化合物Ｊを収率３５％ノＨＣ謙＝ 化」し３Ｌ１ 本実験式：　Ｃ２Ｃ２２Ｈ２Ｉ　２　Ｎ２０４＊分子量
：　４５５．３８ 本白色結晶 ＊融点：１５８℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いたＲｔ［’？Ｊ
クロマトグラフにて、 溶離剤：　Ｃ）ＩＣ１３／ＭｅＯＮ／ＮＨ４ＯＨ９０：
９．１・Ｒｒ：０．６４ ＊　　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　ＪＣＯア　ミ　　ド　　：
　　　１６６０ｃｍ１＊　Ｎ０Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　：
　　２．８３ｆｓ、３Ｌ　　Ｃｌ３ＮＨ）、５．２　　
（ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２−Ｎ−１ ネ水に約１２％まで溶解する。

５−プロモーＮ−（３−［（メチル）（３，４−ジメト
キシフェネチル）アミノコプロピル）サリチルアミドか
ら出発し、また実施例２で述べた製法に従って次の一最
構造式を有する化合物Ｋが収率４５にで得る。

＊実貌式：　Ｃ２２Ｈ２８Ｂ　ｒ　ＣＩ　Ｎ２０４＊分
子量：　４９９．８４ ネ白色結晶 本融点：１５９℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 ・溶離剤：　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０
：９：＋・Ｒｒ：０．６８ ＊　ＩＲ（Ｋ８ｒ）　／Ｃｏアミド：　１６６０ｃｍ−
１＊　ＩＨＩＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　２．７８（Ｓ、３
Ｈ，ＣＨ３ＮＨ１５０７（Ｓ、２Ｈ，−０ＣＩ（２Ｎ−
） ＊水に約９ｘまで溶解する 金物Ｌ） ３−メトキシ−１１−（３−［（メチル）　ｆ３．４−
ジメトキシフェネチル）アミノ１１０ビル）サリチルア
ミドから出発し、トリオキシメチレンをパラアルデヒド
に交換し、また実施例２で述べた製法に従って合成する
ことによって次式の化合物りが収率５５％で得る。

＊実験式：　Ｃ２４Ｈ３３ＣＩ　Ｎ２Ｏ５＊分子量・４
６４．９９ 傘白色結晶 ＊融点、１５８℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 溶離剤：　ＣＨＣｌ３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：
９Ｒｆ：０．７２ ＊　　！　Ｒ（にＢｒ）　　　ノＣＯア　ミ　　ド　　
：　　　＋６６５ｃ＋ｎ−１＊　％ＨＲ（ＣＤＣ１３）
δ：Ｌ９　（ｄ、３Ｎ、　ＣＨ３Ｃｌ１．２．８（ｄ、
３Ｈ，Ｃ１１３ＮＩＩ＋、　　５．４（５１，ｉＨ，−
ＣＭ−Ｃ１１３１＊水に約１０罵溶解する ６１−ジメトキシ−３−（３−（メチル）（３，４−ジ
メト実施例２の方法を適用し、同一の置換サルチルアミ
ドを用いることにより、ただしトリオキシメチレンをバ
ラアルデヒドに取替えることにより、化合物Ｂの２の位
Ｈｐメチル化した誘導体、即ち次の式を有する化合物Ｍ
・　Ｒ「　０゜７０ 傘　　ＩＲ（に　Ｂｒ）　　　ＪＣｏ　　　ア　　ミ　
　ド　　：　　　１６５５ｃ＋＋１−１＊　　ＮＨＲ（
ＣＤＣ１３）δ　：　　１．８５（ｄ、３Ｎ、　　ＣＨ
３Ｃｌｌ１．　２．７４（ｄ、３Ｈ，ＣＨ３ＮＨ）、　
　５．２５（ｍ、１１１．−Ｃ）ＩＣ８３１＊水に約１
０％溶解する 本実験式：　Ｃ２５Ｈ３５ＣＩ　Ｎ２０６ネ分子量：　
４９５．０１６ ＊白色結晶 ＊融点：１４９℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いたＲＮクロマト
グラフ ・溶離剤：　Ｃｌ１ＣＩ３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９
０：９：１実施ＩＭ２の方法を用い、同一の置換サリチ
ルアミドから出発することにより、ただしトリオキシメ
チレンをｎ−オクタナールに取替えることにより、次式
の誘導体Ｎが収率５８％で得られる。

本実験式：　Ｃ３＋Ｈ４７ＣＩ　Ｎ２０６＊分子量＝５
７９．１８６ 本薄いベージュ色の結晶 ＊融点：１１７℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて１ 、溶離剤：　ＣＨＣｌ３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０
：９：ＩＲｆ：０．７５ ＊　　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　　ＩＣＯア　　ミ　　ド　
　：　　　１６６０ｃｍ−１＊　ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）
δ：　２．７５ｆｄ、３１（、Ｃｌ５ＮＨ１，５，２（
１１１Ｈ，−ＣＨＣ）１２−） ＊水に約１ｏｚ溶解する ４５−ジメトキシ−Ｎ−（３−［（メチル）（フェネチ
ル）アミノ］プロピル）サルチルアミドから出発し、コ
ラムによる精製は行わずに実施ｒＩＡ９の方法を用いる
ことによって、次の構造を有する化合物０を８５％の収
率で得る。

化合物０ ＊実験式：　Ｃ２２Ｈ２９Ｃ］　Ｎ２０４＊分子量：　
４２０．９４６ ＊白色の結晶 ＊融点：１７４℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 ・溶離剤：　Ｃ１（Ｃ１３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０
：９：１、　Ｒｒ：０．６５ ＊　ＩＲ（ＫＢ「）　ＪＣＯアミド：　＋６７０ｃｍ−
１＊　　Ｎ０Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　：　　２．８　　（
ｓ、３８．　　ＣＨ３ＮＨ）、５．０６（ｓ２Ｈ，−０
Ｃ１１２Ｎ−） ＊水に約１０％以上溶解する サジノー４−オン塩酸塩（化合物Ｐ） 実験式：　Ｃ１４）（１９ＮＯ７Ｓ 分子ｊｉ　：　３４５．３７ 白色の結晶 融点：１２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　　　：　　　Ｊ　　　Ｃｏ　　　　
　ア　　ミ　　ド　　：　　　１６６０ｃｍ−１／３０
３１３６０　１１８０ｃｎ−１ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．７３　（ｓ、３Ｈ，Ｃ
Ｈ３５Ｏ３）ｓ、２ｔｌ□ＯＣＩＩ　２　Ｎ　） であって、式、 り を有する、２．３−ジヒドロ−６，１−ジメトキシ−３
［３−（メタンスルフォニルオキシ）プロピル］−４１
１−＋、３−ベンゾキサジン−４−オン、を実施例５記
載の方法にしたがい過剰のホモベラトリルアミンと縮合
させると、式、 を有する化合物Ｐが収率７０χで得られる。

生Ｕヱ ＊実験式：　Ｃ２３Ｈ３＋ＣＩ　Ｎ２０６本分子、ｉ　
：　４６６．９６２ ＊白色の結晶 ＊融点・１５５℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた１層りロマ■
〜グラフ ・溶離剤二ＣＨＣｌ３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：
９：１・Ｒｆ：０．４３ ＊　ＩＲ（ＫＢ「）　ｗ’ｃＯアミド：　１６４５ｃａ
＋−１＊　ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３１δ：　５．００（ｓ、
２Ｍ、　−０Ｃ８２Ｎ−）＊水に約１０％以上溶解する 実施例１５に従って準備した中間体・２．３−ジヒドロ
−６フージメトキシー３−［３−（メタンスル〕オニＩ
レオキシ）プロピル］　−４８−１，３−ベンゾキサジ
ン−４−オンを出発物質とし、これを実施ＰＡ＋ＳのＮ
−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合
させることにより、その物理化学的性質が実！ｉ＃、例
２に記載の物理化学的性質と同一である化合ＩＢが収率
６８％で得られる。

実施例１５に記載のようにして調製した、２．２ｇ（４
，７ｍａｒｏｌ）の　２，３−ジヒドロ−６，７−シメ
トキシー３−［３１３，４−ジメトキシフェネチルアミ
ノ）プロピル］−４＋１１．３−ベンゾキサジン−４い
ちヒドロクロリドを２５１の精製試薬グレードのＯＨＦ
に溶解した溶液を水浴で冷却し、次いで３１のトリエチ
ルアミンで処理し、さらに０．８８ｇ（５，２ＩＩ園ｏ
ｌ）の臭化ベンジルで処理し０℃で１時間撹拌し、次い
で２５°Ｃで５時間撹拌する。得られた混合物を真空下
で蒸発乾固し、これを５０１の水の中へ入れ、冷却し３
０Ｘのカセイソーダ溶液を添加してｐｌ＋を９にする。

得られた塩は酢酸エチルで数回抽出するこのようにして
得　れた有機相は水と塩水で洗浄し、さらにＨＥＭナト
リウムで乾燥してから蒸発乾固でする。残存油分（２゜
４５ｇ）は開放シリカコラム（５００１で精製し、９５
５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合液で溶離する。所望の誘
導体を含有しているフラクションは集めて蒸発ａ固しこ
れをエーテルに溶がし、ＡＣＯＥｔに２容がした２Ｎの
１１０１で処理すると塩酸塩となり次式の化合％　Ｑ　
１．７５０（収率：　６８％）が得られる。

＊実験式：　Ｃ３０Ｈ３９Ｃ！　Ｎ２０７＊分子Ｍ　：
　５７５．１０ ＊１いベージュ色の無定形粉末 ＊緩慢な（ｓｌｏｗ）融点ニア８〜８２℃ネメルクシリ
カゲル６０Ｆ２５ｄを用いた４層クロマトグラフにて、 溶離剤：　ＣＨＣｌ３／）４ｅＯＨ／ＮＨ４０１１・Ｒ
ｆ・０．７６ ＊　　ＩＲ（にＢｒ）　　　＆ＣＯア　ミ　　ド　　：
　　　＋６６０ｃｍ１＊水に約６ｘ溶解する ９０：９：１ ８ａ（＋８．５ａ＋１ｏｌｌの化合物Ｐの塩基を冷却し
ながら２ｉｍ（５６ｍｍｏｌ）の蟻酸に溶解し１０分間
撹拌してから２５℃で１．６１の濃度４０％のホルムア
ルデヒド（２３ｍｍｏ　ｌ　ｌ中で処理し、次に８０℃
に予熱しておいた油浴で１０分間加熱する６さらに混合
物を冷却し、これを塩化メチレンに溶解し、カセイソー
ダ溶液でアルカリ化する。

相分離を行い、水相は同一溶媒で再抽出し、有機相は集
めて塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。残分は実施列２
に倣って塩酸塩に変えることにより実ｊＩ例２に記載の
それと同一の特性を有する化合物Ｂを収率９０％で得る
。

実験式：　Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ７Ｓ 分子、］　：　３３１．３４ 灰白色の結晶 融点：１３５℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒｌｖ’ＣＱ　？６６Ｇｉ−７，Ｎｅ５Ｏ
３Ｒ１３５０ｃｍ−１と＋１８０ｃｍ−１ Ｎ　　Ｍ　　ＲｆｃＤｃ１３）　　δ　：　　２．８（
ｓＨ ＣＨ３５Ｏ３） ５．２（Ｓ、　　２Ｈ，−０ＣＨ２Ｎ］なる特性を有し
、かつ式、 を有する２、３−ジヒドロ−６，７− シメトキシー３−［ ２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４Ｈ−ベン
ゾキサジノンを出発物質とし、この物置を実施例１５ま
たは１６に記載の方法に従って過剰なホモベラトリルア
ミンで縮合し、式を有する化合物Ｒを収率６０％で得る
。

化Ｕ旦 本実験式：　Ｃ２２Ｈ２９Ｃ］　Ｎ２０６本分子量＋　
４５２．９４ ＊白色結晶 ＊遊点＝１９８℃ オメルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 ・溶離剤：　ＣＨＣｌ３／ＨｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０
：９：ＩＲｆ・０５８ ＊　ＩＲ（にＢｒ）　７ＣＯアミド：　＋６５５ｃＩｉ
＊　　ＮＨＲ（ＣＤＣ１３１δ　・　５．２　　（ｓ、
２Ｍ、−ｏＣ膓ヱＮ−）本水中にて１２Ｘ程度溶解する シフェネチル）アミノ　エチル　−４）１−１．３−ベ
ンゾキサジン小オン塩酸塩（合物Ｓ） 前記の中間体２．３−ジヒドロ−６，７−シメトキシー
３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４８
−１．３−ベンゾキサジン−４−オンを出発物質とし、
この物質を実施例５または１６に記載の方法に従ってＮ
−メチルホモベラトリルアミンで縮合し、構造式： を有する化合物Ｓを収率６５％で得る。

１１且ｊ ＊実験式：　Ｃ２３Ｈ３１ＣＩ　Ｎ２０Ｇ本分子量：　
４６６．９６ ＊白色結晶 ＊融点＝１４０℃ ＊メルクシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた薄層クロマト
グラフにて、 ・溶離剤：　ＣＤＣ１３１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０
：９：１・Ｒｆ・０６５ ＊　　ＩＲ（にＢｒ）　　　ｙ’ｃｏ　　　ア　ミ　　
ド　　：　　　＋６５５ｃｍ−１＊　　Ｎ０Ｒ（ＣＤＣ
ｌ２）δ　：　　２．８３（Ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３Ｎｌ
１１　　５．２　　（ｓ、２Ｎ、−０ＣＲ２Ｎ−） 忠」Ｌヱ」ユ」Ｌ囚 一般式１を有する本発明の化合物と、酸を含み治療薬と
して許容出来る本発明の化合物の塩は有利な薬力学的な
性質を有している事実、これら化合物は徐脈性が強く、
中程度のカルシウム拮抗性を有している。また心臓レベ
ルで直接に作用し、抗アンギナ剤として使用され心拍数
と酸素消費量が低下する。

１）トキシコロジ 上述の化合物の毒性試験を行った０本研究では体重２０
ないし２２Ｑの普通のマウスを使った。−数式１を有す
る化合物の水溶性塩を静脈注射した。半致死線量（Ｌ　
Ｄ　５０）をミラーおよびタインター（Ｈｉ！Ｉｅｒ　
ａｎｄ　Ｔａ１ｎｔｅｒ）の方法で算出した　（Ｐｒｏ
ｃ、　ＳＯＣ，ＥＸＤ、　８ｉｏ１゜Ｈｅｄ、　＋９４
４．５７．２６４） 化合物Ａ（実施例１）およびＢ（実施例２）の相対し　
Ｄ　５０値を下記に非制限的例として掲げた。

表　　　１ 本発明の主題である化合物に対する薬理学的実験によっ
て心血管系に対して有利な効果が明らかにできる。薬理
学的効果が生体内および生体外で明らかにされた。

ａ）クラーク等により（Ｃｌａｒｋ　ｅｔ　ａｔ、　Ｊ
Ｐｈａｒｉ、　Ｈｅｈ＋ｄｓ　１９８０　３　３５７−
３６８１麻酔をかけたラットに対して冠動脈結紮技術と
用いて抗不整脈効果を明らかにした。

結果は表Ｈに示しであるが、非限定的例として、実施１
１ｉｑ　１，２，７．９および１３における化合物Ａ、
　Ｂ、　Ｇ、　ＪおよびＪを注射し、１分および１０分
後における、対照に対する心拍数の百分率変化を表■示
しである。なお、ＳＣはこれら化合物によるリズム不整
の低下百分率を示しｎは動物数を示す。

表　　　■ Ｂ、Ｊ、Ｇ、Ｎに関する結果を掲げた。

表　　　■ ｂ）徐脈効果と心向伝導時間の分析をベントパルビター
ルナトリウム（４０Ｉｌ１ｇ７ｋｇ１ｐ）で麻酔させ自
発呼吸しているのラットで研究した。同時に心電図は標
準誘導Ｏ１，ＯＩ１．０■で記録し、動脈血圧は大腿動
脈で測定した百分率の変化は最大作用点に於いて考慮し
た。非制限的な例として、表■には化合物ＡＡＢＰ　：
平均動脈血圧 ＨＲ：心拍数 ＰＱ：房室間伝導時間 ＱＲ３：心房的伝導時間 ＱＴＣ：バゼット値 ＴＰ：心電図拡張時間 また徐脈効果は、コビンガーとリリー（にｏｂ＋ｎｇｅ
ｒ　ａｎｄ　Ｌｉ１ｌｉｅｌ）方法（ＥｕｒＯｐ、　Ｊ
ＰｈａｒＩＩａｃｏｌ、　１９１Ｎ、　７２．１５３−
１６４］に従って薬用ｆｆｌ　ｌｌ１ｇ／ｋｇ　ｉｖの
ヒドララジン注射をして心拍数を上げた。知覚を有する
イヌに見出だすことができる。ヒドララジンを投与する
と頻脈をおこす、後者が安定した時に、被試験薬を静脈
注射する。

非限定的な例として、化合物ＡとＢに対する結果が表Ｉ
Ｖに記載しである。

表　　■ ついては、変力性効果に対する作用を評価するためにこ
れらを一定なリズで電気的刺激を与える。

非限定的な例として、表Ｖに化合物Ａ。

Ｂ、ＧおよびＪに対する百分率変化が記載しである。

表　　　Ｖ 本発明の化合物はリズムが正常なイヌに対しては徐脈を
起こさない Ｃ）最後に、変周性および変力性活性を、分離したｍ　
３　ｍ胞中に置いた取出したモルモットの心房について
測定する。その時、臓器にフォースゲージに連結する。

自然なリズムで拍動している右心房は試験する薬物につ
いてネガティブな変周的効果を示す、左心房に本発明の
化合物は弱い心臓抑制作用に対し明らかに優れたた徐脈
作用を有することをＮ徴としている。

３）治療藁としての応用 薬理学的活動性を考慮した場合、本発明の誘導体は、心
血管疾病治療薬としてヒトや動物の治療に使用できる。

これら化合物は抗不整脈作用と関連し強力な徐脈を誘起
する。

この徐脈によって酸素消費が低下し、拡張期潅流時間を
増加し、これによりこれら化合物は抗アンギナ剤として
有用である。結局、これら化合物は、虚血症にもとずく
リズム障害を低減するため、抗アンギナ剤として使用で
きる。

本発明の化合物は溢血動物あるいはヒトに投与可能な医
薬品の製造に用いられる。投与は経口的に、非経口的に
または直腸から行うことができ、これら各投与には、医
薬品の製造や吸収を容易にする不活性な藁学的補薬や他
の成分と併用できる有効成分が含まれるこれら医薬品は
錠剤、ゼラチンカプセル、懸濁液、エマルジョン、シロ
ップ、坐薬などの刑形で供与できる０本発明の有効成分
の投与は体重について平均薬用量０．１ないし５Ｂ／Ｉ
ＮＩのである。

３種類の調剤を非制限的な例によって次に掲げるが、本
発明の範囲を変更することなく、本諸成分は他の成分と
共にここに示す以外の割合いであっても差支えない ・絶倒２１：゛Ｑ液 ２３−ジヒドロ−６，７ジメトキシー３−（３−［（メ
チル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノＪプロ
ピル］−４８−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸
塩、　　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇＯ，９％
Ｎ　ａ　Ｃｌ滅菌水溶液　　　　　ｑｓ２ｍ紫外線吸収
ガラスアンプル中に保存し、かつ熱から遠ざけること。

左側２２・　剤 ２．３−ジヒドロ−６，７ジメトキシー３１３４（メチ
ル）　（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ１１０
ビル）−４８−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸
塩：　　　　　　　　　　　　　　５０　ｍｇラクトー
ス：１５□。

コーンスターチ＝４ｍク ポリビニルビロリドン：　　　　　　　　５ｒａクステ
アリン酸マグネシウムニＩ　Ｂ カルボキシメチルセルロース：　　　　　１５　Ｂ合計
重量、　　　　　　　　　　　　９０　Ｂ絶倒２３・坐
薬 ２３−ジヒドロ−６７ジメトキシー３−（３−［（メチ
ル１　Ｆ３．４−ジメトキシフェネチル）アミン］プロ
ピル）−４８−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸
塩：１２０　ｍｇ 坐薬ベース（カカオ脂）：　　　　　　　２．５　ｇ光
、熱、湿気から遠ざけること。

［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明によれば、新規で、その効
果の優れた心血管疾病治療剤が提供される。さらに本則
は経口的に、非経口的に、または直腸からも投与でき、
不活性な補薬その他の成分とともに錠剤、ゼラチンカプ
セル、懸濁液、エマルジョン、シロップ生薬などの剤形
で供与できるので、Ｊ１１用範囲が広く、医薬として広
範な効果を提供するものである。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）本発明は、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される新規な２，３−ジヒドロ−３−アリールアル
   キルアミノアルキル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−
   ４−オン誘導体に関するものであって、前記式中、置換
   基を次のように定義する： ＊Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一基でも異なった 基でもよく、水素、枝別れしたまたは枝別れしないＣ１
   −６低級アルキル基、またはアルキロキシ基、ハロゲン
   、ニトロ、アミノ、アシルアミノまたはジアルキルアミ
   ノ基を表し、そして、特に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ
   、ＭｅＯ、ＥｔＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＨ２、
   ＣＨ３ＣＯＮＨ、Ｍｅ２Ｎ基を表し；最終的には一方側
   のＲ１とＲ２と他方側のＲ３のＲ４とが融合して対をな
   して２価の−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−また
   は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＡ＝ＣＨ−基を形成することができ
   ； ＊同一であっても異なった基であって も構わないＲ５とＲ６は、水素、飽和または不飽和の、
   枝別れしたまたは枝別れしない、１ないし１５ケの炭素
   原子を有するアルキル基をまたは３ないし８ケの炭素原
   子を有するシクロアルキル基を表し、そして特に、Ｈ、
   Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−ヘプチル、ｎ−ウンデシル
   、ｎ−ペンタデシル、アリル、シクロヘキシル基を表し
   ；最終的には、Ｒ５とＲ６は融合してポリメチレン基−
   （ＣＨ２）ｐ−を形成することができ（式中ｐは２ない
   し７であることができる）； ＊Ｒ７は、水素、飽和または不飽和の、 枝別れしたまたは枝別れしない、１ないし６ケの炭素原
   子を有するアルキル基、３ないし８ケの炭素原子を有す
   るシクロアルキル基、６ないし１０ケの炭素原子を有す
   る置換したまたは置換しないアリール基、または７ない
   し１５ケの炭素原子を有するアリールアルキル基を表し
   、そして特に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−ヘキシ
   ル、アリル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フ
   ェネチル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
   フェネチル、４−クロロフェネチル基を表し； ＊ｍおよびｎの値は、同一であっても 異なっていても構わないが、１ないし４の値をとること
   ができ、 同時に本発明はまた、治療薬として許容 できる、前記 I の無機塩または有機塩に関するもので
   あって、特に、次に記すもの、即ち塩酸塩、臭酸塩、モ
   ノホスフェート、メシレート、硫酸水素塩、スクシネー
   ト、マレート、フマレート、シトレート、パモエート、
   サリチレート、ラクテート、ピログルタメートおよびグ
   ルタメートから選択した塩に関するものである。
2. （２）次に示す化合物、即ち： ２，３−ジヒドロ−３−｛３−［（メチル）（フェネチ
   ル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジ
   ン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−３−｛３−［（メチル）（３，４−
   ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１
   ，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   塩基 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   臭酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   マレイン酸水素塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   マレインパモエート ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   ピログルタメエート ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛４−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   ブチル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩
   酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛２−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   エチル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩
   酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］プ
   ロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩
   酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （４−メトキシフェニル）（ベンジル）アミノ］プロピ
   ル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （イソプロピル）（３，４−ジメトキシフェネチル）ア
   ミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４
   −オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （アリル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（４−メトキシフェネチル）アミノ］プロピ
   ル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３−メトキシフェネチル）アミノ］プロピ
   ル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（４−クロロフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（２−クロロフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［３−（
   ３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）プロピル］−４
   Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，３−
   ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［３−（３，４−
   ジメトキシフェネチルアミノ）エチル］−４Ｈ−１，３
   −ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，３−ジヒドロ−
   ６，７−ジメトキシ−３−｛３−［ベンジル）（３，４
   −ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−
   １，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   メチル）（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝
   −４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   メチル）（４−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝
   −４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（フェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−
   １，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，３−ジヒ
   ドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−
   ３−｛３−［（メチル）（３，４−ジメトキシフェネチ
   ル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジ
   ン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ヘプチル
   −３−｛３−［（メチル）（３，４−ジメトキシフェネ
   チル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサ
   ジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ｎ−ウン
   デシル−３−｛３−［（メチル）（３，４−ジメトキシ
   フェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベン
   ゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−２−ジエ
   チル−３−｛３−［（メチル）（３，４−ジメトキシフ
   ェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾ
   キサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−シクロヘ
   キシル−３−｛３−［（メチル）（３，４−ジメトキシ
   フェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベン
   ゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   −２−スピロシクロヘキサン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−３−｛３−［（メチル）（フェネチ
   ル）アミノ］プロピル−２ｎ−ウンデシル−４Ｈ−１，
   ３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−３−｛３−［（メチル）（３−メト
   キシフェネチル）アミノ］プロピル−６−メトキシ−２
   −ウンデシル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
   ン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−７−クロロ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−クロロ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−ブロモ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−メチル−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ）−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−７−メチル−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−８−メチル−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３−｛３−［（メチ
   ル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピ
   ル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−３−｛３−［（メチ
   ル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピ
   ル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−（３−［（メチ
   ル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピ
   ル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−メチル−３−｛
   ３−［（メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）ア
   ミノ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４
   −オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−アミノ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−アセトアミド−３−｛３−［（
   メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プ
   ロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩
   酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−５，７−ジメトキシ−３−｛３−［
   （メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］
   プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
   塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−３−｛
   ［（メチル）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ
   ］プロピル｝−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
   ン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−３−｛３−［（メチル）（３，４−
   ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル｝−４Ｈ−ナ
   フサ［２，３−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン塩
   酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［３−（
   ３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピル］−４Ｈ
   −１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，３−ジ
   ヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［３−｛（メチル）
   ［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル］アミノ
   ｝プロピル］−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
   ン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［４−（
   ３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）ブチル］−４Ｈ
   −１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，３−ジ
   ヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［３−（４−フェニ
   ルブチルアミノ）プロピル］−４Ｈ−１，３−ベンゾキ
   サジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−３−［３−（フェネチルアミノ）プ
   ロピル］−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩
   酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−クロロ−３−［３−（３，４−
   ジメトキシフェネチルアミノ）プロピル］−４Ｈ−１，
   ３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−クロロ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ）−２−メチル−４Ｈ−１．３−ベンゾキサジン−４−
   オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−６−クロロ−３−［３−（３，４−
   ジメトキシフェネチルアミノ）プロピル］−２−メチル
   −４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，
   ３−ジヒドロ−６−クロロ−３−［３−（３，４−ジメ
   トキシフェネチルアミノ）プロピル］−２−ｎ−ヘプチ
   ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン蓚酸水素
   塩 ２，３−ジヒドロ−６−クロロ−３−｛３−［（メチル
   ）（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル
   ｝−２−ｎ−ヘプチル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン
   −４−オン蓚酸水素塩 ２，３−ジヒドロ−６，８−ジクロロ−３−［３−（３
   ，４−ジメトキシフェネチルアミノ）プロピル］−４Ｈ
   −１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩２，３−ジ
   ヒドロ−６，８−ジクロロ−３−｛３−［（メチル）（
   ３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］プロピル｝−
   ４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−３−［３−（３，４−ジメトキシフ
   ェネチルアミノ）プロピル］−６−ニトロ−４Ｈ−１，
   ３−ベンゾキサジン−４−オン塩酸塩、から選択した化
   合物であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. （３）一般式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される適切に置換されたサリチルアミドを、式III
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［前記２式中、Ｒ１ないしＲ７、及びｎとｍは請求項１
   の場合と同様な意味を有するが、Ｒ５とＲ６はアリール
   基以外の基であり、Ｒ７は水素以外の基である］で示さ
   れる、非活性の又は活性化された形のカルボニル化合物
   （アセタール、トリオキシメチレン、パラアルデヒドま
   たは類似物）で処理する事を特徴とする請求項１および
   請求項２記載の化合物の製造方法。
4. （４）環化反応を、例えば、ガス状の塩 酸、ＡＰＴＳ、または硫酸のような強酸媒体中で、かつ
   溶媒系（一つの系はクロロホルムまたは酢酸エチルのよ
   うな非プロトン性溶媒であり、他方の系はカルボン酸の
   ような、より具体的には酢酸のようなプロトン性溶媒で
   ある）中で行うことを特徴とする請求項３記載の製造方
   法。
5. （５）前記反応を２０ないし７５℃の温度範囲で行うこ
   とを特徴とする請求項３および請求項４記載の製造方法
   。
6. （６）活性化した形のアルコール類であ り、式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有する置換された２，３−ジヒドロ−３−（ｎ−ヒド
   ロキシアルキル）−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４
   −オンを、式Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔前記２式中、Ｒ１ないしＲ７、及びｎとｍは請求項１
   の場合と同様な意味を有し、Ｘはハロゲンまたはアリー
   ルまたはアルカンスルホネート基を、より具体的には塩
   素、臭素、トシレートとメタンスルホネートを表す］で
   示されるアリールアルキルと縮合することを特徴とする
   請求項１と請求項２記載の一般式 I で示される化合物
   の製造方法。
7. （７）一般式 I ［式中、Ｒ７＝Ｈ］の化 合物を、有機塩または無機塩の存在下で、式Ｒ７−Ｚ［
   式中、Ｚは塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンを
   示す］の、あるいは式Ｒ７ＳＯ４Ｒ７［前記三式中Ｒ７
   は１の場合と同様な意味を有す］の、活性化した化合物
   と縮合させることを特徴とする請求項１と請求項２記載
   の一般式 I で示される化合物の製造方法。
8. （８）式Ｒ７ＣＨＯのアルデヒドを、エ シュウァイラー・クラーク反応に従つて一般式 I ［式
   中Ｒ７＝Ｈ］の化合物と２５ないし１００℃の温度で蟻
   酸の存在下で縮合させることを特徴とする請求項１と請
   求項２記載の一般式 I で示される化合物の製造方法。
9. （９）一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される、適切に置換されたサリチリ酸クロライドを
   、一般式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［前記２式中のＲ１ないしＲ７は請求項１の場合と同じ
   意味を有する］で示されるシッフ塩基と縮合させること
   を特徴とする請求項１と請求項２記載の一般式 I で示
   される化合物の製造方法。
10. （１０）一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６とｎは請求項１の場合と
    同様な意味を有し、Ｙはハロゲン、アルキルスルホネー
    トまたはアリールスルホネートを表す］を有することを
    特徴とする請求項６記載の、新規化合物のための、中間
    体。
11. （１１）さらに具体的示せば、Ｙが塩素、 臭素、あるいはメシレート基またはトシレート基を意味
    することを特徴とする請求項１０記載の化合物。
12. （１２）とくに、心臓血管系疾病の治療に 有用な医薬品、より具体的には徐脈性、抗不整脈性、抗
    アンギア性そして抗虚血性医薬品のための、請求項１と
    請求項２の内の一項に記載の化合物。
13. （１３）有効成分として請求項１と請求項 ２の内の一項に記載された、少なくとも一つの化合物を
    不活性な調合薬賦形剤と組合わせた形で含有することを
    特徴とする調合薬。