JPS61167691A

JPS61167691A - スピロ‐ジオキソラン、‐ジチオランおよび‐オキソチオラン

Info

Publication number: JPS61167691A
Application number: JP61006140A
Authority: JP
Inventors: ゲオルク・ボリガー
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1986-01-14
Publication date: 1986-07-29
Also published as: DE3501225A1; ZA86337B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕オランおよびスピロオキソチオランの医薬用途に関する
。

［発明の開示］この発明は、環の、および３位を酸素および硫黄原子か
ら選ばれた２個のヘテロ原子により中断された５員炭素
環を有し、環の４位の炭素原子が窒素原子により中断さ
れた４〜８員炭素環と共有された、医薬として用いられ
るスピロ化合物の遊離塩基または医薬的に許容される酸
付加塩もしくは第４級アンモニウム塩形を提供する。

以後、この発明による化合物として言及するこれらのス
ピロ化合物は下記構造を有する：［式中、ＸｌおよびＸ
、は酸素または硫黄であり、ｌおよびｎは独立して１．
２．３または４（ただしｍ十〇≦６）である］。

この基本構造は、例えば２および１′位が、薬理学的に
許容される基により置換され得る。

この発明による化合物は、ｍおよびｎが相異なる場合４
位に、またさらに置換基によっては別の位置例えば２位
に、不斉炭素原子を有する。したがって、これらはラセ
ミ形または光学活性形をとり得る。この発明はラセミ化
合物および光学活性形の両方に関するものである。

この発明による化合物は、遊離塩基形または医薬的に許
容される酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩として
存在し得る。この発明は、遊離塩基および酸付加塩およ
び第４級アンモニウム塩形に関する。好適な医薬的に許
容される酸付加塩形の例としては、塩酸塩、酸性フマル
酸塩および酸性マレイン酸塩がある。医薬的に許容され
るアンモニウム塩形の例としては、ヨードメチラートが
ある。

この発明は、特に式（１）Ｒ１は、水素、所望により原子番号９〜３５のハロゲン
原子１〜６個により置換された（ｃ＋、ｅ）アルキル、
（Ｃ，−１）アルケニルまたは（Ｃｓ　　ｓ）アルキニ
ル（ただし、多重結合は窒素原子に隣接していない）、
（Ｃｓ　　？）シクロアルキル、（ｃａ−７）シクロア
ルキル（Ｃ，−りアルキル、ベンジル、（Ｃ１−６）ア
ルコキシカルボニル、ベンズオキシカルボニル、（ｃｔ
−ｓ）アルカノイル、ベンゾイル、ニコチノイル、ジヒ
ドロニコチノイル、Ｎ−（Ｃ，−４）アルキル−ジヒド
ロニコチノイルであり、Ｒ７およびＲ３は、独立して水
素、所望により原子番号９〜３５のハロゲン原子１〜６
個により置換された（Ｃ＋−Ｓ）アルキル、（Ｃｓ−Ｓ
）アルケニル、（Ｃｓ−Ｓ）アルキニル、（Ｃ３−９）
シクロアルキルまたはフェニルであるか、または−緒に
なって−（ＣＨｔ）ｐ〜鎖（ただし、ｐは２．３．４ま
たは５である）を形成し、ＸｌおよびＸ、は、独立して一〇−または−５−であり
、また、ｍおよびｎは、独立して１．２．３または４である（た
だし、ｌｌ＋ｎ≦６）］で示される、医薬として用いられる化合物およびその医
薬的に許容される酸付加塩および第４級アンモニウム塩
に関する。

いずれのアルキルまたはアルコキシも、好ましくは１ま
たは２個の炭素原子、特に１個の炭素原子を有する。ハ
ロゲンは、好ましくはふっ素または塩素である。好まし
くは−およびｎは、２および２．３および１、または２
およびＩである。

またこの発明は、環の、および３位を酸素および硫黄原
子から選ばれた２個のヘテロ原子により中断された５員
炭素環を有し、環の４位の炭素原子が窒素原子により中
断された４〜８員炭素環と共有されたスピロ化合物の遊
離塩基または医薬的に許容される酸付加塩もしくは第４
級アンモニウム塩形の製造方法であって、窒素原子によ
り中断された対応する４〜８員炭素環（ただし、５員炭
素環の代わりにヒドロキシおよびメルカプトから選ばれ
た基およびヒドロキシメチルおよびメルカプトメチルか
ら選ばれた基を有する）を閉環し、生成したスピロ化合
物またはそこから得られる特遊離塩基または医薬的に許
容される酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩形で回
収する工程を含む製造方法に関する。

特にこの発明は、式（１）で示される化合物またはその
酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩形の製造方法で
あって、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ＸいＸ６、ｍおよびｎは前記の意味コで
示される化合物を閉環し、生成する式（Ｉ）の化合物ま
たはそこから得られる別の式（Ｉ）の化合物を遊離塩基
または医薬的に許容される酸付加塩もしくは第４級アン
モニウム塩で回収する工程を含む方法に関する。

好ましくは式（ＩＩ）の化合物を、式（１）（式中、Ｒ
３およびＲ５は前記の意味）で示される化合物と反応さ
せる。

、−のガ広け　★−公鮒冬社下で行なわれ、公知方法に
より、例えば触媒として緩和なルイス酸、例えば三ふっ
化はう素エーテル錯化合物を用いて行なわれ得る。

このようにして得られた式（１）の化合物を、公知方法
により別の式（１）で示される化合物に変換することが
できる。

すなわち、式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は（Ｃｔ−Ｓ）アル
コキシカルボニルである］で示される化合物を、公知方
法により、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水
素化アルミニウムを用いてＲ５がメチルである式（１）
の化合物に還元することができる。

さらに、式（■）（ただしＲ１は水素である）で示され
る化合物を、第二級窒素上でのアルキル化またはアシル
化の常法を用いて式（Ｉ）（ただし、Ｒ８は水素以外の
意味）で示される化合物に変換することができる。

公知方法により、上記方法で得られた反応混合物を後処
理し、またこのようにして得られた式（Ｉ）の化合物の
精鯛を行なうことができる。

ラセミ化合物を、例えば光学活性酸を用いて酸付加塩を
形成させ、またジアステレオマー酸付加塩を分別結晶さ
せる公知方法により、個々の光学活性成分に分離され得
る。

酸付加塩および第４級アンモニウム塩は、公知方法で遊
離塩基形から生成され得るが、その逆もまた可能である
。

式（ＩＩ）で示される出発化合物は公知であるか、また
は次のようにして製造できる。

式（■）（ただし、Ｘ、およびＸ、は共に一〇−である
）で示される化合物は、公知方法にしたがい（式中、Ｒ
１、講およびｎは前記の意味）で示される化合物を加水
分解することにより製造され得る。

式（■）（ただし、Ｘ、は−Ｓ−であり、Ｘ、は−０−
である）で示される化合物は、式（■）の化合物をチオ
酢酸と反応させ、生成するチオアセテートを塩基性加水
分解に付すことにより製造され得る。

式（■）（ただし、Ｘ、およびＸ、は共に−Ｓ−である
）で示される化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ１、ｍおよび口は前記の意味）で示される化
合物をチオ酢酸と反応させ、生成するチオアセテートを
塩基性加水分解に付すことにより製造され得る。

式（■）（ただし、ｘＩは一〇−であり、Ｘ、は−８−
である）で示される化合物は、式（Ｖ）の化合物を無水
酢酸と反応させ、生成するアセテートを塩基性または酸
性加水分解に付すことにより製造され得る。

式（Ｖ）の化合物は、公知方法にしたがい、例えばチオ
尿素と反応させることにより式（ＩＶ）の化合物から製
造され得る。

式（■）で示される化合物は、式（Ｖｉ）（式中、Ｒ１
，ＩＩおよびｎは前記の意味）で示される化合物をジメ
チルスルホニウム−メチリドと反応させることにより製
造され得る。

出発生成物の製造法については、特記しない限り公知で
あるか、またはこれらの生成物は公知方法もしくは公知
方法と類似の方法により製造され得る。

式（Ｉ）（ただし、ＸｌおよびＸ、は共に一〇−である
）で示される化合物はまた、例えば実施例２で記載する
ように、例えば触媒として緩和なルイス酸を用いて式（
ＩＶ）の化合物を式（■）の化合物と直接反応させるこ
とにより製造され得る。

この発明による化合物の中で、３，７−ジメチル−２．
４−ジオキソ−７−アザスピロ［３，４］オクタンおよ
びそのヨードメチラート、［２，２−ジメチル−スピロ
−（１，３−ジオキソラン−４，３’）］−］１’−メ
チルピペリジンー２−オンスピ−ブチルピペリジンなら
びに［２，２−ジメチル−スピロ−（１，３−〕〕オキ
ソランー４．４７］−１’　−ｔ−ブチルピペリジンは
文献から公知である。

しかしながら、現在までのところこれらの化合物の医薬
用途については開示されていない。

驚くべきことに、この発明による化合物は、薬理活性を
示すため、医薬として用いられ得ることがわかった。

マウスを用いた観察試験において、この発明による化合
物は、１〜３００ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の用量で、覚
醒状聾を延長し、外的刺激に対する反応性を増大させる
効果を示す。

長期移植ラットの睡眠−覚醒サイクルにおいて、これら
の化合物は、１〜１００　ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の用
量で逆説睡眠の増加に効果を示す。

さらに、これらの化合物は、１〜３００　ｍｇ／ｋｇ（
経口投与）の用量で、脳のある領域、特に前祝床部にお
ける１４Ｇ−デオキシ−グルコースの摂取を強化する［
スコロフら、［ジャーナル・オン・セレブラル・ブラッ
ド・フロー・アンド・メタボリズム（Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎ
ｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）　ｌ　９８１　Ｊ、１，７
〜３６、サバキら、「プレイン、リサーチ（Ｂ　ｒａｉ
ｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　１９８２」、２３３．３４７
およびクロックら、［ジャーナル・オン・セレブラル・
ブラッド・フロー・アンド・メタボリズム（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆ　ｌｏ
ｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｎ＋）　１９８１　Ｊ
、１Ｓ１３３〜１３６の方法］。後記実施例２０ａの化
合物を用いた場合、この実験におけるＥ　Ｄ　ｓ　ｏは
、約２゜５ないし５マイクロモル／ｋｇである。

したがって、この発明による化合物は、適応症として老
人性痴呆、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病
、晩期ジスキネジー、連動亢進症、急性錯乱症、そう病
および緑内障に使用され得る。

指示１日用量は、約１−１００ｍｇである。適当な用量
形態は、一般に活性物質約０．３〜５０ｗ＋ｇと共に固
体または液体担体または希釈剤を含有する。

前述したことより、この発明は次のものを提供する。

Ｉ）例えば老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンティン
グトン舞踏病、晩期ジスキネジー、急性錯乱症、そう病
および緑内障の処置における医薬として使用する、この
発明による化合物。

ｉｉ）この発明による化合物と共に医薬用担体または希
釈剤を含有する医薬組成物。

この医薬組成物は、製剤技術で公知の常套技術を用いる
ことにより製造され得る。投与に適した剤型には、例え
ば錠剤、カプセルおよび液体製剤がある。

緑内障の処置において、特に好都合な投与形態は、従来
方法で製造され得る眼用組成物形態であり、例えば溶液
、乳液または軟膏である。

この発明による医薬組成物は、さらに末梢コリン作用遮
断薬を含有し得る。このような遮断薬は公知であり、例
えばメチルスコポラミン、メチルアトロピン、トロペン
シリウムＱｒｏｐｅｎｚｉ　ｌｉｕｍ）およびピレンゼ
ピン（ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）を含む〇文献で公知の
上記化合物以外のこの発明による化合物は新規である。

すなわち、この発明はまた次のものを提供する：１ｉｉ）３．７−ジメチル−２．４−ジオキソ−７−ア
ザスピロ［３，４］オクタンおよびそのヨードメチラー
ト、［２，２−ジメチル−スピロ−（１，３−ジオキソ
ラン−４，３’）］−１’　−メチルピペリジン−２−
オン、スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，４’　）
コー１’　−ｔ−ブチルピペリジンならびに［２，２−
ジメチル−スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，４’
　）コー１’　−ｔ−ブチルピペリジン以外のこの発明
による化合物、特に前記式（Ｉ）の化合物（ただし、ａ）Ｒ，およびＲ２がメチルであり、Ｒ２が水素であり
、ｍおよびｎが１であるか、または、ｂ）Ｒ，がｔ−ブ
チルであり、Ｒ、およびＲ８が共にＨまたは共にメチル
であり、ｍおよびｎが２である場合、ＸｌおよびＸ、は両方とも−Ｏ−ではないものと
する）の遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩も
しくは第４級アンモニウム塩形。

この発明は、例えば前記の式（Ｉ）で示される新現代合
物の遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩形を提
供する：ｉｖ）この発明による化合物、特に式（１）で示される
化合物について前述したような新規化合物の製造方法。

［実施例］以下の実施例において、温度はすべて未補正であり、摂
氏である。

また、マレイン酸塩は、マレアートとして示し得る。

実施例１［２−メチル−スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，
４’　）］−１’　−エトキシカルボニルピペリジントルエン１００肩１２中１−エトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジン８ｇを−
Ｉθ°に冷却し、アセトアルデヒド４０Ｒρと混合する
。次いで、一定温度で三ふっ化はう素エーテル錯化合物
２０ｚＱをゆっくりと滴下する。２時間攪拌し、後処理
を以下のようにする。

褐色懸濁液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｉｔ（ｌ
により塩基性にし、メチレンクロライド３００ＲＱで３
回抽出する。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。

褐色油状残留物を減圧蒸留する。無色油状物６゜５ｇが
得られる。

Ｂｐ：　　１２４〜１２７°１０．０８＊ｚＨｇ０出発
物質として必要な１−エトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチルピペリジンを次のようにし
て製造することができる。

ａ）スピロ−（オキシラン−２，４’）−１’　−エト
キシカルボニルピペリジンコレイら、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈ、）４９巻、７８頁（１９６９年）にしたが
い、湿気からの保護作用を有し、機械的攪拌器、還流冷
却器およびガス供給管を備えた１、５リツトルのスルホ
ン化フラスコ中で水素化ナトリウム１７゜５９とトリメ
チルスルホキソニウムヨーシト７０ｇをジメチルスルホ
キシド５００ｉｉ２に溶かしたものから、ジメチルスル
ホキソニウムメチリドを製造する。反応完了後、ガス供
給管を圧力平衡装置と連結した滴下漏斗に換えるが、こ
の漏斗に乾燥ジメチルスルホキシド１５０ａ＋Ｑ中Ｎ−
カルボエトキシ−４−ピペリドン５０ｇを注ぐ。この溶
液を、製造したジメチルスルホキソニウムメチリドに１
５分間で滴下する。攪拌を１時間続け、次いで黄色溶液
を次のようにして後処理する。

充分攪拌しながら黄色溶液を１．２リツトルの氷に注ぎ
、１．５リツトルのエーテルで抽出する。

Ｌ５リットルのエーテルをそれぞれ用いて２回再抽出後
、６００１（！の食塩水／水（１：１）で洗浄し、エー
テル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発濃縮する。残留する黄色油状物を減圧蒸発する。

無色の動性油状物３２９が得られる。

Ｂｐ：９０〜９２°／　０　、　Ｉ　ｘｘＨｇｏｂ）１
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメチルピペリジン８．３９のスピロ−（オキシラン〜２．４′）−１’　
　　　　？　　Ｌ　」−：ノーｈ　　＋１．Ｊ　−＋１
、し’Ａ＋ＩＩ　　：３　　’／メ−Ｏｎ２Ｎ塩酸溶液
２００ＭＱ中５０°で１時間加熱することにより加水分
解する。冷却後、溶液を２Ｎソーダ溶液により中和し、
５００＊Ｉ２のメチレンクロライドで３回抽出する。有
機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。所望のジ
オール８゜１９を純粋な無色樹脂として得、これ以上精
製せずに閉環反応に用いる。

実施例２［２−メチル−スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，
４’　）］−１’　−エトキシカルボニルピペリジントルエン２００ｘＱ中スピロ−（オキシラン−２゜４’
）−１’　−エトキシカルボニルピペリジン［実施例１
ａ）記載により製造］２６９を一１Ｏ″に冷却し、アセ
トアルデヒド８０ｍＱと混合する。次に、一定温度で三
ス二つ化はう素エーテル錯化合物３５酎をゆっくりと滴
下する。２時間攪拌し、後処理を以下のようにする。

褐色懸濁液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００ＲＱで塩
基性にし、５００ｘＣのメチレンクロライドで３回抽出
する。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発濃縮する。褐色油状残留物を減圧蒸発
する。無色油状物２１９が得られる。

Ｂｐ：１２４〜１２７°１０．０８１１１（ｇ。

Ｘ、およびＸ、が−〇−である下記化合物を実施例１ま
たは２と同様に製造する（全部ラセミ体、所望によりシ
スおよびトランスジアステレオマーの混合物）：ｌ）塩酸塩２）酸性フマル酸塩３）酸性しゆう酸塩４）酸性マレイン酸塩５）メチレンクロライド／エーテルから６）アセトン／
酢酸エチルから７）アセトン／エーテルから８）エタノール／エーテルから９）イソプロパツール／エーテルから１０）ｂｐ：　９８−１０２″１０．０５ａ＋ｘＨｇ１
１）ｂｐ：　　１４８−１５０°１０．３ｘｘＨｇラセ
ミ形［２−メチル−スピロ−（１，３−ジオキソラン−
４，４’）］−］１−メチルピペリジのヨードメチラー
トを、過剰のよう化メチルを遊離塩基とアセトンの溶液
に加えて、１２時間後沈澱した結晶を吸引濾過すること
により分離して製造する。Ｍｐ＋２２６〜２２８°（ア
セトン中再結晶後）。

実施例２０（＋）およびＣ−’）−［２−メチル−スピロ−（１゜
３−ジオキソラン−４，４’）］“］１′−メチルーピ
ペリジン施例５で得たラセミ形［２−メチル−スピロ−（１，
３−ジオキソラン−４，４’　）］−１’　−メチルピ
ペリジン（遊離塩基）を、それぞれ（＝）−ジーｏ、ｏ
’−ｐ−トルイル−し一酒石酸、（＋）−ノーｏ、ｏ’
　ｐ−トルイル−〇−酒石酸および分別結晶を用いて２
個のエナンチオマーに分離する。

実施例２０ａ：　　　　　実施例２０ｂ＝＜−＞−エナ
ンチオマー　＋）−エナンチオマーｂｐ：９２−９５°
／１　　　：　９２−９５°／ｌＯ肩肩Ｈｇ　　　　　
　　　　０ａＦｊ＋Ｈｇ［α］Ｉ）。＝−２３，７°（
α］６°＝＋２３．６°（ｃ＝２．０、エタノール中　
＝１．１、エタノール中）イソプロパツール／エ　　ツ
ブロバノール／エーテルから酸性マレイ゛　チルから酸
性マレイ酸塩：　　　　　　　　　ン酸塩：＋ｎｐ：１３６〜１３８　°　　　　　二　１３６〜１
３８　。

［αコ”−−１２，９°　（α］ｔ）。＝＋　　Ｉ　　
２．９°　（ｃ＝０．６２、エタノール　−１，２、エ
タノール中実施例２１シスおよびトランス−［２−メチル−スピロ＝（１，３
−ジオキソラン−４，３′月−■′−メチルピロリジン実施例１４で得た［２−メチル−スピロ−（１゜３−ジ
オキソラン−４，３’　）］−］１’−メチルピロリジ
のシス／トランスジアステレオマー混合物を、クロマト
グラフィーによりシス−ジアステレオマー（ラセミ化合
物）およびトランス−ジアステレオマー（ラセミ化合物
）に分離する。

は國早だ実施例２２［２−メチル−スピロ＝（３−オキソ−１−チオラン〜
４，４’　）］−１’　−エトキシカルボニルピペリジ
ンａ）Ｉ−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−メ
ルカプトメチルピペリジンスピロ−（オキシラン−２，４’）−１−エトキシカル
ボニルピペリジン［実施例１ａ）記載により製造］１０
ｇを窒素雰囲気下０°に冷却したチオ酢酸４０３１１２
に滴下する。０°で３時間攪拌後、２Ｎソーダ溶液を用
いて混合物を塩基性にし、４００！Ｑのメチレンクロラ
イドで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。透明黄色油状物（１
５，３９）をこれ以上精製せずにメタノール１００ｉ＆
に吸収させ、固体力り１０ｇと混合する。窒素雰囲気上
室温で６時間攪拌後、懸濁液をハイフロ（ＨｙＮｏ）上
で濾過し濾液を食塩水／水（１：１）２００３！１２お
よびメチレンクロライド６００畦間に分配する。それぞ
れ５００ｆｆ＆のメチレンクロライドを用いて２回再抽
出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。黄色樹脂として標記化合物１２．４９を得る
が、これ以上精製せず閉環に使用する。

ｂ）［２−メチル−スピロ−（３−オキソ−■−チオラ
ンー４．４’　）］−１’　−エトキシカルボニルピペ
リジンａ）で得られた黄色樹脂をトルエン１００　ｚ（ｌニ吸
収させ、−１０°に冷却し、アセトアルデヒド４０ｍ、
（ｌと混合する。次いで、一定温度で三ふっ化はう素エ
ーテル錯化合物１５ｘＱをゆっくりと滴下する。２時間
攪拌し、次のようにして後処理する。

２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ（を用いて赤褐色の
懸濁液を塩基性にし、３００ＪＩＱのメチレンクロライ
ドで３回抽出する。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。赤褐色の油状
残留物を減圧蒸留する。帯黄色油状物４ｇが得られる。

Ｂｐ：　　１３７〜１４３°／　０　、ｌ　ｚｚＨｇ。

実施例２３［２−メチル−スピロ−（３−オキソ−１−チオラン−
４，４’　）］−１’　−メチルピペリジン実施例２２
と同様にしてこの化合物を製造する。

メチレンクロライド／エーテルから再結晶し塩酸塩：Ｍ
ｐ：１３３〜１４０°を得る。

実施例２４シスおよびトランス−［２−メチル−スピロ＝（３−オ
キソ−１−チオラン−４，３’）］−］１’−メチルピ
ロリジン施例２２と同様にして異性体混合物を製造し、クロマ
トグラフィーによりシス−ジアステレオマー（ラセミ化
合物）およびトランス−ジアステレオマー（ラセミ化合
物）に分離する。

実施例２５［２−メチル−スピロ−（１，３−ジチオラン−４，４
′月−１＝エトキシカルボニルビベリジンａ）スピロ−（チオラン−２，４’）−１’　−エトキ
シカルボニルピペリジンスピロ−（オキシラン−２，４’　）−１’　−エトキ
シカルボニルピペリジン［実施例１ａ）記載により製造
］１８．５９を、チオ尿素７．６９と１５％硫酸３８２
村からなる懸濁液に一５°で１５分間にわたって滴下す
る。２時間攪拌を続け、次いで得られた均質のオレンジ
色溶液を次のようにして後処理するニオレンジ色の溶液を室温になるまで加熱し、２Ｎソ一ダ
溶液１００ｍ（２と混合し、４００酎のエーテルで４回
抽出し、エーテル相を食塩水１００１１２で洗浄する。

有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発濃縮する。明黄色の澄明な残留物を減圧蒸留する。標
記化合物１５．６９が得られる。Ｂｐ：９１〜９３°１
０．０３麓ｘＨｇ０ｂ）を−エトキシカルボニルｒ−４
−メルカプト−４−メルカプトメチルピペリジンスピロ−（チオラン−２，４’　）−１’　−エトキシ
カルボニルピペリジン１０９を、チオ酢酸４２屑ｅおよ
びｐ−ジメチルアミノピリジン６ｇからなるθ°に冷却
した溶液に窒素雰囲気下で滴下する。

０°で２時間攪拌後、２Ｎソーダ溶液を用いてこの混合
物を塩基性にし、４００ｘＱのメチレンクロライドで３
回抽出する。続いて有機相を水、２Ｎ塩酸溶液および再
び水容々１００ｘ（２で連続して洗浄し、次いで合わせ
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。１
６．１９の透明黄色油状物を得、これ以上精製せずにメ
タノール１００ｇ（に吸収させ、固体力り９，３ｇと混
合する。窒素雰囲気下３時間攪拌後、懸濁液をハイフロ
で濾過し、濾液を２００ｘＱの食塩水／水（１：１）お
よび６００酎のメチレンクロライド間に分配する。それ
ぞれ５００ｉ１２のメチレンクロライドを用いて２回再
抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発濃縮する。標記化合物１４．０９を、黄色樹脂として
得るが、これ以上精製せずに閉環に使用する。

Ｃ）［２−メチル−スピロ−（１，３−ジチオラン−４
，４’　）］−１’　−エトキシカルボニルピリジンｂ）で得た樹脂をトルエン１２０１１２に吸収させ、−
ｔｏ’に冷却し、アセトアルデヒド３６５１（２と混合
する。次に、一定温度で三ふり化はう素エーテル錯化合
物１５ｘｉＪをゆっくりと滴下する。攪拌を２時間続け
、次いで以下のようにして後処理する赤褐色の懸濁液を
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０肩Ｑにより塩基性にし
、メチレンクロライド３００ｚＱで３回抽出する。有機
相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、蒸発濃縮する。

赤褐色の油状残渣を減圧蒸留する。帯黄色油状物４．３
９が得られる。

Ｂｐ：１３２〜１３８°／　０　、０２　ｊｕＨｇ０実
施例２６［２−メチル−スピロ−（１，３−ジチオラン−４，４
’）コー１′−メチルピペリジン実施例２５と同様にし
てこの化合物を製造する。

エタノール／エーテルからマレイン酸水素塩：Ｍｐ：１
３７〜１４０°を得る。

実施例２７［２−メチル−スピロ−（１，３−ジチオラン−４，３
’　）コーｌ′−メチルピロリジン実施例２５と同様に
してシス／トランスジアステレオマー混合物を製造する
。メタノール／エーテルからマレイン酸水素塩：Ｍｐ：
１１５〜１１９°を得る。

実施例２８［２−メチル−スピロ−（３−オキソ−１−チオラン−
５，４’　］］〜ｌ′−エトキシカルボニルピペリジン）ｌ−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−
４−メルカプトピペリジンスピロ−（チオラン−２，４’）−１’　−エトキシカ
ルボニルピペリジン［実施例２５ａ）記載により製造１
１０ｇを無水酢酸５酎およびピリジン０゜４ＩＩＱに溶
解し、２４時間で１００６に加熱する。

室温に冷却後、２Ｎソーダ溶液により混合物を塩基性に
し、メチレンクロライドで３回抽出する。

続いて有機相を水、２Ｎ塩酸溶液および再び水とそれぞ
れ５０ｘＱ用いて連続して洗浄し、合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。

透明黄色油状物１５．８９を得、これ以上精製せずに５
％の気体ＨＣｉ２を含有するメタノール１００友Ｑに吸
収させる。１６時間攪拌後、２００ｍ１２の食塩水／水
（１：ｌ）および６０（ｌｊＩＱのメチレンクロライド
間に分配する。それぞれ５００ｘＱのメチレンクロライ
ドを用いて２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮する。黄色樹脂として標記化合物
１３．７９を得るが、これ以上精製せずに閉環に使用す
る。

ｂ）［２−メチル−スピロ−（３−オキソ−１−チオ−
７７−５，４’　）］−］１’−エトキシカルボニルピ
ペリジン）で得た樹脂をトルエン１２０３１１２に吸収させ、
−１０°に冷却し、アセトアルデヒド４０ｍＱと混合す
る。次いで、一定温度で三ふっ化はう素エーテル錯化合
物１５ｙ１２をゆっくりと滴下する。２時間攪拌を続け
、次に以下のようにして後処理する２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１５０Ｍ＋２を用いて赤褐色の懸濁液を塩基性に
し、メチレンクロライド３００ｘＱで３回抽出する。有
機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発濃縮する。赤褐色油状残留物を減圧蒸留する。

帯黄色油状物４．１９が得られる。

Ｂｐ：１２８〜１３５°／　０　、０７　ａｌＨｇ。

実施例２９［２−メチル−スピロ−（３−オキソ−１−チオラン−
５，４’　）］−］１’−メチルピペリジン実施例２と
同様にしてこの化合物を製造する。

エタノール／エーテルからマレイン酸水素塩＝Ｍｐ：１
３９〜１４２°を得る。

実施例３０シスおよびトランス−［２−メチル−スピロ−（３−オ
キソ−１−チオラン−５，３’　）］−１’　−メチル
ピロリジン実施例２８と同様にして異性体混合物を製造し、クロマ
トグラフィーによりシス−ジアステレオマー（ラセミ化
合物）およびトランス−ジアステレオマー（ラセミ化合
物）に分離する：実施例３１［２−メチル−スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，
４’　）］−］１’−メチルピペリジン硫酸−水和物２
６ｊＩ１を窒素雰囲気下０°で２時間、無水テトラヒド
ロフラン１リツトルに溶がした水素化アルミニウムリチ
ウム３０９に滴下する。

攪拌を１５分間続け、［２−メチル−スピロ−（１゜３
−ジオキソラン−４，４’　）］−１’　−エトキシカ
ルボニルピペリジン（実施例２記載により製造）１８９
と無水テトラヒドロフラン２００１１Ｑからなる溶液を
一定温度で３０分かけて滴下する。

１リツトルのエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム５
０１１２を添加し、３０分間攪拌することにより後処理
を行う。白色懸濁液をハイフロで濾過し、濾過ケーキを
５００ｘｌＪのエーテルで２回洗浄し、濾液を合わせて
蒸発濃縮する。１０．２９の無色油状物を得る。酸性フ
マル酸塩のＭｐ：１６１〜１６４°（アセトン／エーテ
ルから結晶）。

実施例３１と同様にして、実施例９．１！〜２１．２３
，２４，２６，２７．２９および３０の化合物が得られ
る。

実施例３２［２−メチル−スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，
４’　）］−１’　−シクロプロピルメチルピペリジン［２−メチル−スピロ−（！、３−ジオキソランー４．
４′）］ピペリジン（実施例４の化合物）５９、シクロ
プロピルメチルクロライド５．１ｇ、炭酸カリウム７．
２ｇ、よう化カリウム４５ｇおよび無水ジメチルホルム
アミド１００籾からなる懸濁液を８０°で２時間攪拌す
る。反応混合物を蒸発濃縮し、固体残留物を水およびメ
チメンクロライド間に分配する。水相をメチメンクロラ
イドで２回抽出し、有機抽出物を少量の水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油状物になるまで
濃縮する。溶離剤としてメチメンクロライド／２％メタ
ノールを用い、２０倍量のシリカゲル上クロマトグラフ
ィーに付した後、帯黄色油状物が得られる。酸性マレイ
ン酸塩のＭｐ：１４７〜１５０°（エタノール／エーテ
ルから結晶）。

実施例２８と同様にして、実施例３，５，６，９゜１１
〜２１．２３，２４，２６，２７．２９および３０の化
合物か得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）環の１および３位を酸素および硫黄原子から選ば
れた２個のヘテロ原子により中断された５員炭素環を有
し、環の４位の炭素原子が窒素原子により中断された４
〜８員炭素環と共有された、医薬として用いられるスピ
ロ化合物の遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩
もしくは第４級アンモニウム塩形。
（２）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＿１は、水素、所望により原子番号９〜３５のハロゲ
ン原子１〜６個により置換された（Ｃ＿１−＿６）アル
キル、（Ｃ＿３−＿６）アルケニルまたは（Ｃ＿３−＿
６）アルキニル（ただし、多重結合は窒素原子に隣接し
ていない）、（Ｃ＿３−＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿
３−＿７）シクロアルキル（Ｃ＿１−＿２）アルキル、
ベンジル、（Ｃ＿２−＿５）アルコキシカルボニル、ベ
ンズオキシカルボニル、（Ｃ＿２−＿５）アルカノイル
、ベンゾイル、ニコチノイル、ジヒドロニコチノイル、
Ｎ−（Ｃ＿１−＿４）アルキル−ジヒドロニコチノイル
であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して水素、所望に
より原子番号９〜３５のハロゲン原子１〜６個により置
換された（Ｃ＿１−＿６）アルキル、（Ｃ＿３＿−＿６
）アルケニル、（Ｃ＿３−＿６）アルキニル、（Ｃ＿３
−＿７）シクロアルキルまたはフェニルであるか、また
は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｐ−鎖（ただし、ｐは
２、３、４または５である）を形成し、Ｘ＿１およびＸ＿２は、独立して−Ｏ−または−Ｓ−で
あり、また、ｍおよびｎは、独立して１、２、３または４である（た
だし、ｍ＋ｎ≦６）］で示される、医薬として用いられる化合物の遊離塩基ま
たは医薬的に許容される酸付加塩もしくは第４級アンモ
ニウム塩形。
（３）３，７−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−アザ
スピロ［３，４］オクタンおよびそのヨードメチラート
、［２，２−ジメチル−スピロ−（１，３−ジオキソラ
ン−４，３′）］−１′−メチルピペリジン−２−オン
、スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，４′）］−１
′−ｔ−ブチルピペリジンおよび〔２，２−ジメチル−
スピロ−（１，３−ジオキソラン−４，４′）〕−１′
−ｔ−ブチルピペリジン以外のもので、環の１および３
位を酸素および硫黄原子から選ばれた２個のヘテロ原子
により中断された５員炭素環を有し、環の４位の炭素原
子が窒素原子により中断された４〜８員炭素環と共有さ
れたスピロ化合物の遊離塩基または医薬的に許容される
酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩形。
（４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＿１は、水素、所望により原子番号９〜３５のハロゲ
ン原子１〜６個により置換された（Ｃ＿１−＿６）アル
キル、（Ｃ＿３−＿６）アルケニルまたは（Ｃ＿３−＿
６）アルキニル（ただし、多重結合は窒素原子に隣接し
ていない）、（Ｃ＿３−＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿
３−＿７）シクロアルキル（Ｃ＿１−＿２）アルキル、
ベンジル、（Ｃ＿２−＿５）アルコキシカルボニル、ベ
ンズオキシカルボニル、（Ｃ＿２−＿５）アルカノイル
、ベンゾイル、ニコチノイル、ジヒドロニコチノイル、
Ｎ−（Ｃ＿１−＿４）アルキル−ジヒドロニコチノイル
であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して水素、所望に
より原子番号９〜３５のハロゲン原子１〜６個により置
換された（Ｃ＿１−＿８）アルキル、（Ｃ＿３−＿６）
アルケニル、（Ｃ＿３−＿６）アルキニル、（Ｃ＿３−
＿７）シクロアルキルまたはフェニルであるか、または
一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｐ−鎖（ただし、ｐは２
、３、４または５である）を形成し、Ｘ＿１およびＸ＿２は、独立して−Ｏ−または−Ｓ−で
あり、また、ｍおよびｎは、独立して１、２、３または４である（た
だし、ｍ＋ｎ≦６）が、ただし、ａ）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルであり、Ｒ＿３が水素
であり、ｍおよびｎが１であるか、または、ｂ）Ｒ＿１がｔ−ブチルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３が
共にＨまたは共にメチルであり、ｍおよびｎが２である場合、Ｘ＿１およびＸ＿２は両方とも−Ｏ−ではないも
のとする］で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容される
酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩形。
（５）遊離塩基または酸付加塩形である、特許請求の範
囲第４項記載の化合物。
（６）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がエトキシカルボニル、
Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍ
およびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の化合
物。
（７）Ｒ＿１がベンジル、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿３が水
素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが
２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（８）Ｒ＿１およびＲ＿３が水素、Ｒ＿２がメチル、Ｘ
＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが２であ
る、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（９）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、Ｘ
＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが２であ
る、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１０）Ｒ＿１がベンジル、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿３が
水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、ｍは３、およびｎ
が１である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１１）Ｒ＿１およびＲ＿３が水素、Ｒ＿２がメチル、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、ｍが３、およびｎが１で
ある、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１２）Ｒ＿１がエトキシカルボニル、Ｒ＿２がメチル
、Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、ｍが３
、およびｎが１である、特許請求の範囲第４項記載の化
合物。
（１３）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿３が−Ｏ−、ｍが３、およびｎが１で
ある、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１４）Ｒ＿１がエトキシカルボニル、Ｒ＿２がエチル
、Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、および
ｍおよびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の化
合物。
（１５）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がエチル、Ｒ＿３が水
素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが
２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１６）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がフェニル、Ｒ＿３が
水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎ
が２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１７）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がメチル、Ｘ＿１
およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが２である、
特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１８）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿３が−Ｏ−、ｍが２、およびｎが１で
ある、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（１９）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが２で
あり、（−）−異性体形である特許請求の範囲第４項記
載の化合物。
（２０）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが２で
あり、（＋）−異性体形である特許請求の範囲第４項記
載の化合物。
（２１）Ｒ＿１およびＲ＿３がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、ｍが２、およびｎが１で
あり、シス−ジアステレオマー形である特許請求の範囲
第４項記載の化合物。
（２２）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、ｍが２、およびｎが１で
あり、トランス−ジアステレオマー形である特許請求の
範囲第４項記載の化合物。
（２３）Ｒ＿１がエトキシカルボニル、Ｒ＿２がメチル
、Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１が−Ｓ−、Ｘ＿２が−Ｏ−、お
よびｍおよびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載
の化合物。
（２４）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１が−Ｓ−、Ｘ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが
２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（２５）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１が−Ｓ−、Ｘ＿２が−Ｏ−、ｍが１、およびｎが
２であり、シス−ジアステレオマー形である特許請求の
範囲第４項記載の化合物。
（２６）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１が−Ｓ−、Ｘ＿２が−Ｏ−、ｍが１、およびｎが
２であり、トランス−ジアステレオマー形である特許請
求の範囲第４項記載の化合物。
（２７）Ｒ＿１がエトキシカルボニル、Ｒ＿２がメチル
、Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｓ−、および
ｍおよびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の化
合物。
（２８）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｓ−、およびｍおよびｎが２で
ある、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（２９）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｓ−、ｍが１、およびｎが２で
ある、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（３０）Ｒ＿１がエトキシカルボニル、Ｒ＿２がメチル
、Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１−Ｏ−、Ｘ＿２が−Ｓ−、およ
びｍおよびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の
化合物。
（３１）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１が−Ｏ−、Ｘ＿２が−Ｓ−、およびｍおよびｎが
２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（３２）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１が−Ｏ−、Ｘ＿２が−Ｓ−、ｍが１、およびｎが
２であり、シス−ジアステレオマー形である特許請求の
範囲第４項記載の化合物。
（３３）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３が水素、
Ｘ＿１が−Ｏ−、Ｘ＿２が−Ｓ−、ｍが１、およびｎが
２であり、トランス−ジアステレオマー形である特許請
求の範囲第４項記載の化合物。
（３４）Ｒ＿１がシクロプロピルメチル、Ｒ＿２がメチ
ル、Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およ
びｍおよびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の
化合物。
（３５）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がエチニル、Ｒ＿３が
水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎ
が２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（３６）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２およびＲ＿３が共にフ
ェニル、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよび
ｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（３７）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水
素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍおよびｎが
２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（３８）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がトリクロロメチル、
Ｒ＿３が水素、Ｘ＿１およびＸ＿２が−Ｏ−、およびｍ
およびｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の化合
物。
（３９）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２およびＲ＿３が一緒に
なって−（ＣＨ＿２）＿３−、Ｘ＿１およびＸ＿２が−
Ｏ−、およびｍおよびｎが２である、特許請求の範囲第
４項記載の化合物。
（４０）医薬として用いられる、特許請求の範囲第３〜
３９項のいずれか１項記載の化合物。
（４１）老人性痴呆およびアルツハイマー病の処置に用
いる、特許請求の範囲第１または３９項のいずれか１項
記載の化合物。
（４２）ハンティングトン舞踏病、晩期ジスキネジーお
よび運動曖進症の処置に用いる、特許請求の範囲第１ま
たは３９項のいずれか１項記載の化合物。
（４３）そう病および急性錯乱状態の処置に用いる、特
許請求の範囲第１または３９項のいずれか１項記載の化
合物。
（４４）緑内症の処置に用いる、特許請求の範囲第１ま
たは３９項のいずれか１項記載の化合物。
（４５）特許請求の範囲第１または３９項のいずれか１
項記載の化合物を医薬担体または希釈剤と組み合わせて
なる医薬組成物。
（４６）さらに末梢コリン作用遮断薬を含有する特許請
求の範囲第４５項記載の医薬組成物。
（４７）窒素原子により中断された対応する４〜８員炭
素環（ただし、５員炭素環の代わりにヒドロキシおよび
メルカプトから選ばれた基およびヒドロキシメチルおよ
びメルカプトメチルから選ばれた基を有する）を閉環し
、生成したスピロ化合物またはそこから得られる特許請
求の範囲第１０項記載の別のスピロ化合物を遊離塩基ま
たは医薬的に許容される酸付加塩もしくは第４級アンモ
ニウム塩形で回収する工程を含む、特許請求の範囲第３
項記載のスピロ化合物の製造方法。
（４８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＿１、Ｘ＿１、Ｘ＿２、ｍおよびｎは特許請
求の範囲第４項記載の意味］で示される化合物を閉環し、生成する式（ I ）の化合
物またはそこから得られる別の式（ I ）の化合物を遊
離塩基または医薬的に許容される酸付加塩もしくは第４
級アンモニウム塩形で回収する工程を含む、特許請求の
範囲第４項記載の製造方法。
（４９）式（II）の化合物を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲第４項記
載の意味）で示される化合物と反応させる、特許請求の範囲第４８
項記載の方法。