FI91526C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aryyli-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-1,2,4-triatsolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aryyli-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-1,2,4-triatsolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91526C FI91526C FI880282A FI880282A FI91526C FI 91526 C FI91526 C FI 91526C FI 880282 A FI880282 A FI 880282A FI 880282 A FI880282 A FI 880282A FI 91526 C FI91526 C FI 91526C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- triazole
- formula
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
91526
Menetelma uusien terapeuttisesti kåyttokelpoisten 3-aryy-li-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-l,2,4-triatsolien valmistamiseksi 5 Tåmå keksintO kohdistuu menetelmSSn 3-aryyli-5- alkyylitiosulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-l,2,4-triatsolien ja niiden farmaseuttisesti hyvåksytt&vien suolojen valmistamiseksi. KeksinnOn mukaiset yhdisteet ovat kayttOkelpoi-sia lihasreleksantteina, kouristuksia lievittSvinå ja eh-10 kSisevinå aineina ja tuskaisuutta vShentåvinS aineina.
Tarkemmin sanottuna tama keksintO kohdistuu mene-telmSån kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvien suolojen valmistamiseksi 15
Rn- (Ar)-^N '^sS (0) ^ r2 20 jossa kaavassa
Ar on fenyyli tai naftyyli;
Ra on C1.4-alempi alkyyli; R2 on vety tai C1.4-alempi alkyyli; R on C1.4-alempi alkyyli, C1.4-alkoksi, fluori tai kloori; ja 25 n on 0 tai 1; q on 1 tai 2; jolloin n on 0 kun Ar on naftyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvien suolojen valmistamiseksi, edellyttåen, etta (1) Rn-(Ar)- on muu kuin 2-etoksifenyyli; 30 (2) kun Rn-(Ar)- on fenyyli ja Rx on metyyli, R2 on C1.4-alempi alkyyli; ja (3) kun Rn-(Ar)- on 4-kloorifenyyli, R2 on muu kuin etyyli;
KeksinnOn mukaiselle menetelmålle on tunnusomaista, 35 etta vastaavan tioeetterin, jolla on kaava » « 91526 2
N N
Jl jk (ii)
Rn-(Ar)/X N^^S-Ri 5 *2 jossa Ar, Rx, R2, R ja n ovat edellS maåriteltyjå, anne-taan reagoida yhden tai vastaavasti kahden molaarisen ek-vivalentin kanssa hapettavaa perhapppoa kuten m-klooriper-10 bentsoehappoa, låmpotilassa vfilillS 0 °C:sta huoneen lampd-tilaan liuottimessa, joka ei ole herkka hapettumaan. Kaa-voissa I ja II halogeeni on edullisesti kloori tai fluori. Metyyli ja etyyli ovat edullisia alkyyliryhmia, vaikkakin kaikki suoraketjuiset ja haaroittuneet muodot sisSltyvSt 15 keksintoon. Alempiin alkoksiradikaaleihin kuuluvat eet-terit, joiden alkyyliryhmåt vastaavat C1_4-alkyyliryhmaå.
Kun "Ar" on fenyyli, n on edullisesti 1, vastaten mono-substituoitua fenyyliryhmaS, jossa R-substituentti sijait-see orto-, meta- tai para-asemassa. Edullisesti Rx ja R2 20 ovat metyyli tai etyyli.
NSiden triatsolien tunnettuja suoloja voidaan kSyt-taå, hydrokloridin ollessa katevå ja yleisesti kåyttokel-poinen. Nåitå suoloja muodostetaan alalla hyvin tunnettu-jen menetelmien mukaisesti.
25 Kun "Ar" on naftyyli, edullinen isomeeri on 2-naf- tyyli R-ryhmån ollessa kiinnittynyt mihin tahansa kSytet-tavisså olevaan kohtaan, vaikkakin 5-, 6-, 7- tai 8-asemat ovat edullisia.
Kaavan I mukaisia tioeettereitå voidaan valmistaa 30 kåyttåen alalla tunnettuja menetelmiå, kuten reaktiokaa- viossa A kuvattua menetelmSå.
II
3 91526
Reaktlokaavio A:
S
II
R0NHCNHNH_ + R -(Ar)-COCl liuotin VI
2 Z Π _v
5 IV V
O S
II II -»
Rn-(Ar)-C-NHNHC-NHR2 NaHCOg VII
VI
10
N-NH N-N
V > I emas I faKl r2 r2 15 jossa Rj, R2 ja Rjj-CAr)- ovat kaavan I yhteydessa maaritel-tyja, ja X on sopiva poistuva ryhma.
Kaavan I mukaisia sulfoksideja ja sulfoneita voi-daan valmistaa hapettamalla kaavan la mukaisia alkyylitio-20 eettereita perhapolla, edullisesti m-klooriperoksibentsoe-hapolla (MCPBA), kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaa-viossa B.
Reaktiokaavio B: 25 1 ekviv. R -(Ar)—/ »~R1 ---> n ' x Π x MCPBA I 0
Ib R2 la 30 2 ekviv. R -(Ar)—A.
-—-> n SO^-R, MCPBA I ^ 1 35 Ic R2 91526 4 jossa R1# R2 ja Rn-(Ar) ovat kaavan I yhteydesså maaritelty- js· R2-substituoituja tiosemikarbatsideja (IV) valmis-tetaan helposti antamalla hydratsiinin reagoida isotio-5 syanaatin kanssa sopivassa liuottimessa. Reaktio on melko nopea, ja se voidaan suorittaa 0 °C:n ja huoneen låmpiiti-lan vålilla. Vaikka reaktio kulkee nopeasti, seos voidaan jSttåå aina 24 tunniksi ilman, etta saannossa tapahtuu merkittåvåå vShenemistå. Palautusjååhdytysolosuhteista 10 voidaan kayttåå, mutta ne eivat ole suositeltavia. Mel-kein kaikkia liuottimia voidaan kåyttaa. VedettbmSt al-koholit (edullisesti etanoli tai metanoli) ovat suositeltavia, mutta myos dimetyyliformamidia (DMF), CHCl3:a, CH2Cl2:a, tetrahydrofuraania (THF) ja Et20:a voidaan k&yt-15 taa. Tarvittavat hydratsiinit ja isotiosyanaatit ovat helposti saatavissa, mutta niitå voidaan myos valmistaa tun-netuilla menetelmillS, jotka ovat ilmeisiS alan ammatti-miehille. Saadut tiosemikarbatsidit muutetaan vastaaviksi aryylisubstituoiduiksi tiosemikarbatsideiksi (VI) reak-20 tiolla sopivan happokloridin (V) kanssa aproottisessa liuottimessa, kuten pyridiinisså, CHCl3:ssa, THF:ssa tai vastaavissa. Asylointi tapahtuu melko helposti lampOti-loissa, jotka vaihtelevat 0 °C:sta huoneen lSmpdtilaan, 3 -24 tunnissa, vaikkakin kohotettuja lampOtiloja (esim. pa-25 lautusjåahdytyslåmpotilaa) voidaan kåyttaa. My6s happoha-logenidit (V) ovat yleensa kaupallisesti saatavissa, mutta niita voidaan myos valmistaa vastaavista hapoista.
Aroyylitiosemikarbatsideille (VI) suoritetaan syk-lisointi, jolloin saadaan 3-aryyli-3H-l,2,4-triatsoli-5-30 tioneja, joilla on kaava VII. Syklisointireaktio suoritetaan kuumentamalla yhdisteitå (VI) vesipitoisessa emak-sessa, kuten natriumbikarbonaatissa tai natriumhydroksi-dissa. Alkoholipitoisia emaksia voidaan kayttåå, mutta yleensa ne ovat vahemman toivottavia. Reaktio suoritetaan 35 låhelia liuottimen palautusjaahdytysiampGtilaa, edullisesti noin 65 - 100 °C:ssa.
• 5 91526
Alkyylitioeettereita (la) valmistetaan helposti tavanomaisilla alkylointimenetelmillå. Edullisesti anne-taan 3-aryyli-3H-l,2,4-triatsoli-5-tionien (VII) reagoida sopivan alkyylihalogenidin (R3X) tai sen funktionaalisen 5 ekvivalentin kanssa miedon emåksen låsnåollessa. Sopivia emåksiå ovat alkalimetallikarbonaatit tai -bikarbonaatit tai alkalimetallihydroksidit; K2C03:n ja vesipitoisen NaOH:n ollessa edullisia. On edullista kåyttaa alkyyli-jodidia alkylointireaktiossa, mutta mita tahansa sopivaa 10 poistuvaa ryhmåå (esim. bromidia tai -0S02CF3:a) voidaan kåyttaa jodidin sijasta. Sopivia liuottimia ovat asetoni, vesipitoinen etanoli, THF, pyridiini ja vastaavat. Reaktio voidaan suorittaa låmpdtilassa, joka vaihtelee huoneen lampdtilasta reaktioseoksen palautusjaåhdytyslåmpdtilaan, 15 ja yleensa reaktio kestaå noin 15 tuntia tai kauemmin.
3-aryyli-4-alkyyli-5-alkyylitio-4H-l, 2,4-triatso-lien (la) muuttaminen niiden suurempaan hapetusasteeseen suoritetaan edullisesti hapettamalla alkyylitioeettereita (la) perhapolla tunnetuissa olosuhteissa. Sopivia hapetus-20 aineita ovat H202 ja NaI04, mutta m-klooriperoksibentsoehap-po on edullisin. Suoritettaessa hapetus kaavan Ib mukai-siksi sulfinyylijohdannaisiksi kåytetåan 1 molaarinen ek-vivalentti perhappoa, kun taas 2 ekvivalenttia perhappoa johtaa kaavan Ic mukaisiin sulfonyylijohdannaisiin. Hape-25 tus suoritetaan lampOtiloissa noin 0 °C:sta huoneen lampd-tilaan liuottimissa, jotka itse eivat ole alttiita hapet-tumiselle. Edullisia liuottimia ovat CH2C12, CHC13, etikka-happo ja etyyliasetaatti.
Kaavan la mukaisten tioeettereiden on aiemmin ha-30 vaittu olevan kayttOkelpoisia pestisideina, bakterisideina ja fungisideina, mutta niilia ei ole aiemmin osoitettu olevan lihaksia rentouttavaa, kouristuksia lieventavaa tai ehkaisevaa tai tuskaisuutta vahentavaa vaikutusta. 3-(4-kloorifenyyli)-4-etyyli-5-metyylisulfonyyli-4H-l,2,4-tri-35 atsolilla ovat Μ. Y. Mhasalkar et al. [J. Med. Chem.
14(3), ss. 260 - 262 (1971)] todenneet olevan veren soke- 91526 6 ripitoisuutta alentavaa vaikutusta, mutta talla yhdisteel-ia tai muillakaan kaavan Ic mukaisilla sulfoneilla ei ole aiemmin kuvattu olevan lihaksia rentouttavaa, kouristuksia lieventavaa tai ehkåisevaa tai tuskaisuutta våhentavaa 5 vaikutusta.
Nyt on havaittu, etta aiemmin tunnetuilla kaavan II mukaisilla tioeettereilia, samoin kaavan I mukaisilla uusilla sulfoksideilla ja sulfoneilla, on farmakologisia vaikutuksia, jotka yleensa liitetaan lihasrelaksantteihin, 10 kouristuksia lievittåviin ja ehkaiseviin ja tuskaisuutta vahentaviin aineisiin, ja taten tåman keksinndn mukaisesti valmistetut yhdisteet tarjoavat helpotusta potilailla, jotka karsivat lihasjånnityksestå, lihaskrampeista ja nii-hin liittyvista kivuista, kouristuskohtauksista ja tuskai-15 suudesta.
Yhdisteet, jotka antagonisoivat ojentajalihaksen jatkuvaa kouristuskohtausta, joka on aiheutettu stryknii-nilia, on osoitettu olevan lihaksia rentouttava, kouristuksia ehkaiseva ja tuskaisuutta vahentava vaikutus ihmi-20 sellå. Yhdisteiden aktiivisuus voidaan nåyttåå toteen R.
A. Turner’in menetelmaiia [Screening Methods in Pharmacology/ luku 14 (Academic Press, 1965)]. 10 - 20 uroshiiren ryhmille annetaan testattavaa yhdistetta yhtena tai useam-pana annoksena sopivassa valiaineessa, tai vertailun vuok-25 si pelkaståån vSliainetta. Valitun a jan kuluttua tasta annetaan strykniinisulfaattia, valmistettu liuokseksi tis-lattuun veteen, intraperitoneaalisesti annoksena 2,7 mg/kg. 99 %:lla våliaineella kasitellyista hiirista ilme-nee kouristuksia tålla strykniinin annoksella. Sita, ettei 30 ojentajalihaksissa ole jatkuvia kouristuksia yli 15 mi-nuuttiin strykniinin annon jaikeen, pidetaan merkittavana suojauksena.
Hiirten kasittely baklofenilla, tunnetulla kouristuksia estavalla/lihaksia rentouttavalla aineella, an-35 noksena 12,5 - 200 mg/kg i.p., saa aikaan 50 %:n antagonismen strykniinillå aiheutettuihin kohtauksiin, mutta
II
7 91526 millåån annoksen ei saada 100 %:ista suojausta. Titsani-diini, tunnettu lihasrelaksantti, aikaansaa 60 %:n mak-simisuojauksen annoksella 3,1 mg/kg i.p., mutta edes an-nokset 50 mg/kg eivåt saa aikaan suurempaa vaikutusta.
5 Diatsepaami, tunnettu tuskaisuutta våhentåvå aine, jolla on lihaksia rentouttava ja kouristuksia ehkåisevå vaiku-tus, saa aikaan annoksesta riippuvan ehkåisyn ED50-arvon ollessa 1,2 mg/kg i.p.; kuitenkin tarvitaan erittåin suu-ria annoksia ehkåisemåån kokonaan strykniinillå aiheutet-10 tuja kohtauksia. Toisaalta monet esillå olevan keksinnOn mukaisesti valmistetuista yhdisteista suojaavat 100 %:isesti strykniinikohtauksilta annoksilla, jotka ovat ne-linkertaiset ED50-annoksiin verrattuna. Taman keksinnOn mukaisesti valmistetuista yhdisteista intraperitoneaali-15 sesti annettuna on ED50-arvo 8,1 mg/kg 4-metyyli-3-fenyyli-5-etyylisulfinyyli-4H-l,2,4-triatsolilla; 8,5 mg/kg 4-me-tyyli-3-fenyyli-5-etyylisulfonyyli-4H-l,2,4-triatsolilla; 12,8 mg/kg 4-metyyli-3-fenyyli-5-metyylisulfonyyli-4H- 1,2,4-triatsolilla; ja 18,6 mg/kg 4-metyyli-3-(2-fluorife-20 nyyli)-5-etyylitio-4H-l,2,4-triatsolilla.
KåytettaessS esillå olevan keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteitå, niiden vaikutus alkaa suhteelli-sen nopeasti ja keståå pitkåån. Edullinen kåyttOtarkoitus on lihaskramppien ja lihasjånnitysten hoito. Yleenså yh-25 disteiden terapeuttinen vaikutus ilmenee annoksilla noin 0,25 - 25 mg/painokilo påivåsså, vaikka tietysti sairauden vaikeusaste, potilaan ikå ja muut tekijåt vaikuttavat hoi-tavan lååkårin mååråfimåån tarkkaan, kullekin potilaalle sopivaan annokseen ja antotapaan. Yleenså aktiivisten ai-30 neiden parenteraalisesti annettava annos on yhtå tehokas kuin suun kautta annettava annos.
Suun kautta tapahtuvaa annostelua vårten yhdisteis-tå voidaan valmistaa kiinteitå tai nestemåisiå valmistei-ta, kuten kapseleita, pillereitå, tabletteja, jauheita, 35 liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Kiinteåt yksikkoan-nosmuodot voivat olla kapseleita, jotka voivat olla taval- 91526 8 lisia gelatiinityyppisiå ja jotka sisåltåvåt esimerkiksi liukastusaineita ja inerttiå tåyteainetta, kuten laktoo-sia, sakkaroosia tai maissitårkkelystå. Toisaalta kaavan I mukaisista yhdisteistå voidaan muodostaa tabletteja tavan-5 omaisten tabletointiperustojen, kuten laktoosin, sakkaroo- sin ja maissitårkkelyksen kanssa yhdesså sitojien, kuten akaasian, maissitårkkelyksen tai gelatiinin, takertumista ehkåisevien aineiden, kuten perunatårkkelyksen tai algi-niinihapon, ja liukastusaineiden kuten steariinihapon tai 10 magnesiumstearaatin kanssa.
Parenteraalisesti annosteltaessa yhdisteitå voidaan annostella injektoitavina annoksina, jotka koostuvat yhdisteen liuoksesta tai suspensiosta fysiologisesti hy-våksyttåvåsså laimentimessa yhdesså farmaseuttisen kanta-15 jan kanssa, joka voi olla steriili neste, kuten vesi, alkohol!, oljy tai muu hyvåksyttåvå orgaaninen liuotin, li-såksi inukana voi olla pinta-aktiivista ainetta ja muita farmaseuttisesti hyvåksyttåviå apuaineita. Esimerkkejå Oljyistå, joita nåisså valmisteissa voidaan kåyttåå, ovat 20 oljyt, jotka ovat peråisin elåimistå, kasveista, tai ovat synteettistå alkuperåå, esimerkiksi påhkinåoljy, soijadljy ja mineraalioljy. Yleenså vesi, suolaliuos, vesipitoiset dekstroosit ja vastaavat sokeriliuokset, etanoli, glyko-lit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, tai 25 2-pyrrolidoni ovat edullisia nestemåisiå kantajia erityi-sesti injektoitaviin liuoksiin.
Yhdisteitå voidaan antaa depot-injektion tai implant-valmisteen muodossa, jotka voidaan muotoilla siten, ettå saadaan aktiivisen aineen hidas vapautuminen.
30 Aktiivinen aine voidaan puristaa pelleteiksi tai pieniksi sylintereiksi ja istuttaa ihonalaisesti tai lihaksensisåi-sesti depot-injektioina tai siirroksina. Siirroksissa voidaan kåyttåå inerttiå ainesta, kuten biologisesti hajoavia polymeerejå tai synteettisiå silikoneja, esimerkiksi Si-35 lastic®-silikonikumia, jota valmistaa Dow-Corning Corporation.
i 9 91526
Kuten monissa yhdisteluokissa, joilla on farmakolo-gista vaikutusta ja terapeuttinen kayttOsovellutus, tietyt alaryhmåt ja tietyt luokan yksittåiset yhdisteet, johtuen niiden terapeuttisesta indeksista ja niiden biokemialli-5 sesta ja farmakologisesta profiilista, ovat edullisia.
Tassa tapauksessa edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitå ovat sellaiset, joissa R^ ja R2-ryhmat ovat metyyli tai etyyli; sellaiset, joissa R-substituentti on kloori tai fluori; sellaiset, joissa Rn-substituentti on monokloori 10 tai monofluori; sellaiset, joissa n on 0; ja sellaiset, joissa Ar on fenyyli.
Erityisen edullisia yhdisteitå ovat: 4- metyyli-3-fenyyli-5-metyylisulfonyyli-4H-l,2,4-triatso- li, 15 5-etyylisulfinyyli-4-metyyli-3-fenyyli-4H-l, 2,4-triatsoli, 5- etyylisulfonyyli-4-metyyli-3-fenyyli-4H-l, 2,4-triatsoli, 4-metyyli-5-metyylisulfinyyli-3-fenyyli-4H-l,2,4-triatsoli, 3-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-metyylisulfonyyli-4H-20 1,2,4-triatsoli, ja 3-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-metyylisulfinyyli-4H- 1,2,4-triatsoli.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintda. Vålituotteet 25 Esimerkki 1 1- (2-f luoribentsoyyli) -4-metyylitiosemikarbatsidi Sekoitettuun, huoneen lampOtilassa olevaan suspen-sioon, joka sisalsi 4-metyylitiosemikarbatsidia (7,9 g; 7,5 x 10'2 moolia) ja CHCl3:a (190 ml), lisSttiin 2-fluo-30 ribentsoyylikloridia (9,4 ml; 7,9 x 10"2 moolia) tipoit-tain. Seosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa y6n yli, saostuma otettiin talteen suodattamalla ja tuote pestiin kahdella annoksella Et20:a. Kuivaamalla imulla saatiin 11,3 g (66 %) våritOnta jauhetta, joka kåytettiin edelleen puh-35 distamatta seuraavassa syklisointivaiheessa.
91526 10
Vaihtoehtoinen menetelmå:
Sekoitettuun, huoneen låmpdtilassa olevaan liuok-seen, joka sisalsi 4-metyylitiosemikarbatsidia (10,5 g; 1,00 x 10‘2 moolia) ja pyridiiniå (250 ml), lisåttiin ti-5 poittain 2-fluoribentsoyylikloridia (11,9 ml; 1,00 x 10"1 moolia). Seosta sekoitettiin ydn yli huoneen lampdtilassa, jonka jålkeen ylimååråinen pyridiini haihdutettiin alenne-tussa paineessa ensin pyorohaihduttimessa ja sitten voi-makkaassa vakuumissa. Nåin saatiin halutun tuotteen ja py-10 ridiinihydrokloridin seos, joka kåytettiin ilman edelleen puhdistusta seuraavassa syklisointivaiheessa.
Esimerkki 4 4- metyyli-l-(2-naftoyyli)tiosemikarbatsidi
Sekoitettuun, huoneen lampotilassa olevaan liuok- 15 seen, joka sisalsi 4-metyylitiosemikarbatsidia (5,91 g; 5,62 x 10'2 moolia) ja pyridiiniå (150 ml), lisåttiin 2-naftoyylikloridia (10,7 g; 5,61 x 10'2 moolia). Seosta sekoitettiin ybn yli, jonka jålkeen pyridiini haihdutettiin alennetussa paineessa. Konsentraattia kåsiteltiin vedellå 20 ja liukenematon tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin imulla.
Esimerkki 5 5- (2-fluorifenyyli)-2,4-dihydro-4-metyyli-3H- 1,2,4-triatsoli-3-tioni 25 1-(2-fluoribentsoyyli)-4-metyylitiosemikarbatsidia (11,3 g; 4,97 x 10'2 moolia) tai tåmån ja pyridiinihyd-rokloridin edelia mainittua seosta ja 1-molaarista vesi-pitoista NaHC03:a (480 ml; 4,80 x 10'1 moolia) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoituvaksi. Refluksointia jatket-30 tiin yOn yli, reaktio jååhdytettiin jååhauteella ennen kuin se tehtiin happamaksi lisåfimållå tipoittain våkevåå kloorivetyhappoa (40 ml; 4,8 x 10"1 moolia). Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellå måarållå vettå ja kuivattiin imulla. Nåin saatiin 5,0 g (48 %) vå- ii 11 91526 ritOntå jauhetta. TåmS materiaali oli riittåvån puhdasta seuraavaan vaiheeseen. Haluttaessa tSmå materiaali voidaan kiteyttaa etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan vårittcJmia neulasia, sp. 137 - 139 °C.
5 Esimerkki 8 2,4-dihydro-4-metyyli-5-(2-naftyyli)-3H-1,2,4-tri-atsoli-3-tioni 4-metyyli-l-(2-naftoyyli)tiosemikarbatsidia (12,9 g; 4,97 x 10'2 moolia) ja 1-molaarista vesipitoista 10 NaHC03:a (480 ml; 4,80 x 10*1 moolia) sekoitettiin ja låmmi-tettiin refluksoituvaksi. Refluksointia jatkettiin ydn yli, reaktioseos jSShdytettiin jååhauteella ennen kuin se tehtiin happamaksi lisååmaiia tipoittain våkevåå kloorive-tyhappoa (40 ml; 4,8 x 10'1 moolia). Saatu tuote otettiin 15 talteen suodattamalla ja kuivattiin imulla. Sp. 223 -225 °C.
Esimerkki 9 3-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-metyylitio-4H- 1,2,4-triatsoli 20 Seosta, joka sisålsi 5-(2-fluorifenyyli)-2,4-dihyd- ro-4-metyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionia (4,56 g; 2,18 x 10'2 moolia), K2C03:a (3,01 g; 2,12 x 10'2 moolia), metyyli-jodidia (1,5 ml; 2,4 x 10'2 moolia) ja asetonia (65 ml), sekoitettiin ja l&mmitettiin refluksoituvaksi. Refluksoin-25 tia jatkettiin y6n yli, jonka jålkeen liuotin haihdutet-tiin ja konsentraattia kSsiteltiin vedellå. Vesipitoista seosta uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllSstetyllå NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin vedettSmållå Na2S04:lla. Kui-30 vatusaine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutet-tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaaleankel-taista 51jyå, joka puhdistettiin kromatografoimalla ja kugel rohr -tislauksella, jolloin saatiin vaalean keltais-ta OljyS; 3,55 g (73 %); kp. 190 - 197 °C (0,33 mm).
91526 12
Esimerkki 12 4-metyyli-5-metyylitio-3-(2-naftyyli)-4H-1,2,4-triatsoli
Seosta, joka sisaisi 2,4-dihydro-4-metyyli-5-(2-5 naftyyli)-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionia (5,26 g; 2,18 x 10-2 moolia), K2C03:a (3,01 g; 2,18 x 10‘2 moolia), metyyli-jodidia (1,5 ml; 2,4 x 10'2 moolia) ja asetonia (65 ml), sekoitettiin ja lammitettiin refluksoituvaksi. Refluksoin-tia jatkettiin ydn yli, jonka jaikeen liuotin haihdutet-10 tiin alennetussa paineessa ja konsentraattia kasiteltiin vedellS. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pes-tiin kyliastetylia NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin ve-dettdmailå Na2S04:lla. Kuivatusaine pois-tettiin suodatta-15 malla ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jol-loin saatiin haluttu tuote. Sp. 177 - 179 °C.
Lopputuotteet
Esimerkki 13 3-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-metyylisulfinyy-20 li-4H-l,2,4-triatsoli
Sekoitettuun liuokseen (0 °C), joka sisaisi 3-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-metyylitio-4H-l,2,4-triatso-lia (5,0 g; 2,2 x 10"2 moolia) ja CH2Cl2:a (125 ml), li-sattiin tipoittain m-klooriperbentsoehappoa (4,83 g; 25 2,24 x 10'2 moolia; 80 % aktiivista MCPBA:a). Seosta se koitettiin yon yli huoneen lampOtilassa, jonka jaikeen sita laimennettiin CH2Cl2:lla kunnes se oli homogeenis-ta ja sitten pestiin kahdesti kyliastetylia NaHC03;n vesiliuoksella ja kerran kyliastetylia NaClin vesiliuok-30 sella. VedettOmaiia Na2S04:lla kuivattamisen jaikeen : CH2C12 haihdutettiin, jolloin jaijelle jai 61jya, joka hitaasti kiteytyi. Kiteyttamaiia etyyliasetaatti/heksaa-nista saatiin våritOnta kiinteaa ainetta; 3,7 g (68 %); sp. 95 - 97 °C.
(I
91526 13
Esimerkki 16 4-metyyli-5-metyylisulfinyyli-3-(2-naftyyli)-4H- 1,2,4-trlatsoli
Sekoitettuun liuokseen (0 °C), joka sisålsi 4-5 metyyli-5-metyylitio-3-(2-naftyyli)-4H-1,2,4-triatsolia (4,00 g; 1,57 x 10‘2 moolia) ja CH2Cl2:a (110 ml), lisåt-tiin osissa m-klooriperbentsoehappoa (3,38 g; 1,57 x 10'2 moolia). Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa y5n yli, jonka jålkeen se laimennettiin CH2Cl2:lla (200 ml), pestiin 10 kahdesti NaHC03:n kyllåstetyllå vesiliuoksella ja kerran NaCl:n kyllåstetyllå vesiliuoksella ja kuivattiin vedettd-mållå Na2S04:lla. Kuivatusaine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jål-jelle jåi luonnonvalkoista kiinteåå ainetta, joka puhdis-15 tettiin f lash-kromatograf ialla (4 % CH30H/CH2C12). Kiteyttå- mållå tolueenista saatiin pieniå vårittomiå levyjå; 2,5 g (59 %); sp. 224 - 226 °C.
Esimerkki 17 3-(2-fluorlfenyyli)-4-metyyli-5-metyylisulfonyyli-20 4H-1,2,4-triatsoli
Sekoitettuun liuokseen (0 °C), joka sisålsi 3-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-metyylitio-4H-l,2,4-triatsolia (5,0 g; 2,2 x 10*2 moolia) ja CH2Cl2:a (125 ml), lisåttiin osissa m-klooriperbentsoehappoa (12,1 g; 5,6 x 10‘2 moolia; 25 80 % aktiivista MCPBAra). Seosta sekoitettiin huoneen låm- pdtilassa y5n yli, jonka jålkeen sitå laimennettiin CH2Cl2:lla kunnes se oli homogeenista, ja sitten pestiin kahdesti NaHC03:n kyllåstetyllå vesiliuoksella ja kerran NaClrn kyllåstetyllå vesiliuoksella. Vedettomållå 30 Na2S04:lla kuivattamisen jålkeen CH2C12 haihdutettiin alen- netussa paineessa, jolloin jåljelle jåi kiinteåå ainetta, joka puhdistettiin kromatografoimalla ja sitten kiteyttå-mållå etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin vårit-t6miå himmeitå neulasia; 3,6 g (63 %), sp. 128 - 130 °C.
• · 91526 14
Esimerkki 20 4-metyyli-5-metyylisulfonyyli-3-(2-naftyyli)-4H- 1,2,4-triatsoli
Sekoitettuun liuokseen (0 °C), joka sisålsi 4-me-5 tyyli-5-metyylitio-3-(2-naftyyli)-4H-l,2,4-triatsolia (5,62 g; 2,20 x 10'2 moolia) ja CH2Cl2:a (125 ml), lisåttiin osissa m-klooriperbentsoehappoa (12,1 g? 5,6 x 10‘2 moolia; 80 % aktiivista MCPBAra). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sitten sen annettiin låmmetå huoneen 10 låmpbtilaan. Y5n yli sekoittamisen jålkeen reaktioseosta laimennettiin CH2Cl2:lla kunnes se oli homogeenista. CH2C12-liuos pestiin sitten vuorotellen NaHC03:n kyllåstetyllå vesiliuoksella ja NaCl:n kyllåstetyllå vesiliuoksella. VedettGmållå Na2S04:lla kuivaamisen jaikeen CH2C12 haihdu-15 tettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttu tuote, joka uudelleenkiteytettiin. Sp. 204 -206 °C.
Korvaamalla sopivilla happoklorideilla esimerkin 1 menetelmåsså ja antamalla saadun tiosemikarbatsidin rea-goida esimerkkien 5, 9, 13 ja 17 menetelmien mukaisesti 20 saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet.
II
91526 15 π
Rn-{Ar)-(CH2)m N"^s(0)qRi 5 Rj
Rn-(Ar)-(CH2)m q Ri R2 sp. (°C) fenyyli 0 CH3 CH3 134-136 fenyyli 1 CH3 CH3 144-146 10 fenyyli 2 CH3 CH3 158-160 fenyyli 0 C2H5 CH3 94-99 fenyyli 1 C2Hs CH3 131-133 fenyyli 2 C2Hs CH3 141-143 .j 5 4-f luorif enyyli 0 CH3 H 145-146 4-fluorifenyyli 0 CH3 CH3 193-195 2-f luorif enyyli O CH3 C2H5. oljy 2-f luorifenyyli 0 C2H5 CH3 95-97 2-f luorifenvyli 1 C2Hs CH3 63-67 20 2-fluorifenyyli 2 C2Hs CH3 145—147 2-kloorifenyyli 0 CH3 CH3 oljy 25 4-metoksifenvyli q CH3 CH3 149-151 4- metoksifenyyli 1 CH3 CH3 168-170 4- rnetoks i fenyyli 2 CH3 CH3 187-189 4- tolyyli 0 CH3 CH3 140-142 4- tolyyli 1 CH3 CH3 161-163 30 4-tolyyli 2 CH3 CH3 170-172 . . »
Claims (3)
1. Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttdkelpois-ten 3-aryyli-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-l,2,4-5 triatsolien, joiden kaava on ji X {I)
10 Rn- (Ar)^ N (O) qRj_ R2 jossa Ar on fenyyli tai naftyyli;
15 Rx on C1.4-alempi alkyyli; R2 on vety tai Cj^-alempi alkyyli; R on Cj^-alempi alkyyli, C1.4-alkoksi, fluori tai kloori; ja n on 0 tai 1; q on 1 tai 2; jol loin n on 0, kun Ar on naftyyli; 20 tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttSvien suolojen val- mistamiseksi, edellyttaen, etta (1) Rn-(Ar)- on muu kuin 2-etoksifenyyli; (2) kun Rn-(Ar)- on fenyyli ja Rx on metyyli, R2 on C1.4-alempi alkyyli; ja 25 (3) kun Rn-(Ar)- on 4-kloorifenyyli, R2 on muu kuin etyyli; tunnettu siité, ett& vastaavan tioeetterin, jolla on kaava
30 N-N R - (Ar) n^^S-Rt (II) η , 1 r2 35 jossa Ar, Rx, R2, R ja n ovat edellå mååriteltyjå, anne- II 91526 taan reagoida yhden tai vastaavasti kahden molaarlsen ek-vivalentin kanssa hapettavaa perhappoa, kuten m-klooriper-bentsoehappoa lSsnSollessa, lSmpiStilassa vaiilia 0 °C:sta huoneen lampbtilaan liuottimessa, joka ei ole herkka ha-5 pettumaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta valmistetaan 4-metyyli-3-fenyyli- 5-metyylisulfonyyli-4H-l,2,4-triatsoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n-10 n e t t u siita, etta valmistetaan 4-metyyli-3-fenyyli- 5-etyylisulfonyyli-4H-l,2,4-triatsoli. • · • · 91526
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US706387A | 1987-01-27 | 1987-01-27 | |
| US07/126,191 US4900743A (en) | 1987-01-27 | 1987-12-04 | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles |
| US12619187 | 1987-12-04 | ||
| US706387 | 1996-08-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880282A0 FI880282A0 (fi) | 1988-01-22 |
| FI880282A FI880282A (fi) | 1988-07-28 |
| FI91526B FI91526B (fi) | 1994-03-31 |
| FI91526C true FI91526C (fi) | 1994-07-11 |
Family
ID=26676435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880282A FI91526C (fi) | 1987-01-27 | 1988-01-22 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aryyli-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-1,2,4-triatsolien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900743A (fi) |
| EP (1) | EP0276793B1 (fi) |
| JP (1) | JP2537651B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007166B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023480C (fi) |
| AR (1) | AR244682A1 (fi) |
| AU (1) | AU601013B2 (fi) |
| CA (1) | CA1312605C (fi) |
| DE (1) | DE3881712T2 (fi) |
| DK (1) | DK171599B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058144T3 (fi) |
| FI (1) | FI91526C (fi) |
| HU (1) | HU205747B (fi) |
| IE (1) | IE61188B1 (fi) |
| IL (1) | IL85185A (fi) |
| NO (1) | NO166642C (fi) |
| NZ (1) | NZ223260A (fi) |
| PH (1) | PH24513A (fi) |
| PT (1) | PT86623B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2948189A (en) * | 1987-12-31 | 1989-08-01 | Smithkline Beckman Corporation | 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols |
| AU644500B2 (en) * | 1990-12-20 | 1993-12-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma |
| DE4339412A1 (de) * | 1993-11-18 | 1995-05-24 | Bayer Ag | Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen |
| AR032653A1 (es) | 2001-02-09 | 2003-11-19 | Telik Inc | Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos. |
| CN1736381B (zh) * | 2005-08-11 | 2010-09-08 | 沈阳药科大学 | 吗啉甲基萘满酮用于制备平滑肌解痉剂的用途 |
| AU2009325178A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | A new process for preparing 4- [4-methyl-5- (Cl- 10alkylthio/C5-10aryl-Cl-6alkylthio) -4H-1, 2, 4-triazol-3- YL] pyridines. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193891B (en) * | 1984-02-07 | 1987-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new derivatives of 1,2,4-triasole |
-
1987
- 1987-12-04 US US07/126,191 patent/US4900743A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 NZ NZ223260A patent/NZ223260A/en unknown
- 1988-01-21 CA CA000557078A patent/CA1312605C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-22 FI FI880282A patent/FI91526C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 AU AU10728/88A patent/AU601013B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 IL IL8518588A patent/IL85185A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 AR AR88309910A patent/AR244682A1/es active
- 1988-01-25 ES ES88101023T patent/ES2058144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 EP EP88101023A patent/EP0276793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 HU HU88280D patent/HU205747B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 DE DE88101023T patent/DE3881712T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 NO NO880337A patent/NO166642C/no unknown
- 1988-01-26 CN CN88100346A patent/CN1023480C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 PT PT86623A patent/PT86623B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DK DK035488A patent/DK171599B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 KR KR1019880000562A patent/KR960007166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 IE IE19188A patent/IE61188B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 PH PH36413A patent/PH24513A/en unknown
- 1988-01-27 JP JP63014787A patent/JP2537651B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0257850B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JPH0314811B2 (fi) | ||
| FI91526C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aryyli-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-1,2,4-triatsolien valmistamiseksi | |
| US4889858A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| JP3048191B2 (ja) | 脊髄損傷による反射異常亢進の処置用３−アリール−５−アルキルチオ−４ｈ−１，２，４−トリアゾール類 | |
| US4981863A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles | |
| US5143933A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles | |
| US5260450A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles | |
| US4775688A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| US5158968A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-traizoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| IE58969B1 (en) | 5-Aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| NZ225312A (en) | 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4866182A (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| BE883856A (fr) | Nouvelles aroyl-4 amidazolones-2 utiles comme medicaments leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant | |
| IL43298A (en) | Omega,omega-diphenyl-omega-imidazolyl-1-acetic acid amides,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL36487A (en) | Derivatives of phenyl-imidazolyl (or 1,2,4-triazolyl) fatty acids,their production and their use as medicines | |
| HU214585B (hu) | Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| SE466016B (sv) | Ergolinderivat och syraadditionssalter daerav | |
| US5856350A (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| HU196988B (en) | Process for producing 3h-1,2,4-triazolo-3-thions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |