KR100890942B1 - 항마이코박테리아성 화합물인 피롤 유도체 - Google Patents

항마이코박테리아성 화합물인 피롤 유도체

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구르하리 자나
샨카르 아자이
라케쉬 쿠마르 신하
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Abstract

마이코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 임상적 감수성 균주 뿐만 아니라 내성 균주에 대한 탁월한 항마이코박테리아 활성을 갖고 공지 화합물에 비하여 독성이 덜한 신규한 화학식(I)의 피롤 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염. 이러한 화학식(I)의 신규 화합물의 다약제 내성 결핵(MDR TB)를 비롯한 잠재적 결핵을 치료하기 위한 용도. 상기 신규 화합물의 제조방법, 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 MDR TB를 치료하는 방법.

Description

항마이코박테리아성 화합물인 피롤 유도체{Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds}
본 발명은 마이코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 임상적 감수성 균주 뿐만 아니라 내성 균주에 대한 탁월한 항마이코박테리아 활성을 갖는 하기 화학식(I)의 신규한 3- 및/또는 4-(4-치환된 피페라지닐)알킬 피롤 및 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염에 관한 것이다:
본 발명의 화합물의 항마이코박테리아 활성은 전에 공지된 화합물에 비하여 더 우수한 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 또한 다약제 내성 결핵(MDR TB)을 비롯한 잠재적 결핵을 치료하기 위한 신규 화합물의 용도에도 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물의 제조방법 및 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에도 관한 것이다.
결핵(TB)은 전염병으로 흔히 끈질기게 지속되고 대부분의 경우에서 치사를 유발하며 재발되는 것이 이 질병의 일반적 특징이다. 이것은 장기간의 장애 및 만성 질환의 가장 중요한 원인중의 하나이다. 결핵은 결핵균인 마이코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발되며, 제어하기가 비교적 어렵다. 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 스트렙토마이신, 파라아미노살리실산, 에티온아미드, 시클로세린, 카프레오마이신, 카나마이신, 티오아세트아존 등과 같은 약물이 TB를 치료하기 위해 사용되었고 지금도 사용되고 있다. 이들 중에서, 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드는 1차 약제이며, 단일 약물 제제로서 또는 상술한 약물 2 이상의 FDC(Fixed-dose combination)로서 투여된다.
상술한 1차 약제 각각은 TB의 치료에 상당히 효과적이지만, 이들은 불쾌한 부작용 및 비교적 긴 치료기간과 같은 단점을 갖고 있다. 후술한 단점은 치료에 대한 환자의 비순응도를 초래하여 흔히 치료의 실패 및 가장 중요하게는 약제 내성의 생성을 유발하게된다. 약제 내성의 생성은 인간의 결핵을 치료함에 있어서 오랫동안 주요한 난제이다. 한편 이차 약제는 효과가 덜하고, 보다 더 비싸며 독성도 더 강하다.
향후 20년 이내에 십억명 이상의 사람이 새롭게 TB에 감염되고 3천오백만명이 이 질병으로 죽을 것으로 추정된다(WHO Fact Sheet No. 104, Global Alliance for TB Drug Development-Executive Summary of the Scientific Blueprint for TB Development: http://www.who.int/inf-fs/en/fact104.html). HIV 관련 TB의 발생으로 인하여, 이 질병은 오늘날 세계에서 사망율이 높은 질환중의 하나로 놀랄만한 비율을 나타내고 있다.
최근 십여년 동안의 항마이코박테리아에 대한 연구에서 주요 취지는,
a) 구조면에서 상당히 상이하고,
b) 작용모드와 작용메카니즘이 상이하며,
c) 바람직한 약동학(pharmacokinetic) 특성을 가지고,
d) 안전하고 부작용 발생이 적으며, 또
e) 비용-효과적인 투약방법을 제공하는,
상기 질병을 치료하기 위한 새로운 화합물의 개발을 목도하여왔다.
몇개의 새로운 종류의 화합물이 합성되어 마이코박테륨 튜버쿨로시스에 대한 활성 평가가 시험되고 있으며, 그의 화학 및 생물학의 상세한 사항은 B.N.Roy 등에 의한 최신 리뷰인 J. Ind. Chem. Soc., April 2002, 79, 320-335 및 그 속에 인용된 참고문헌에서 찾아 볼 수 있다.
치환된 피롤 유도체는 다른 종류의 화합물을 구성하며, 이것은 항마이코박테리아 약제로서 유망하다. 합성되어서 항결핵 뿐만 아니라 비-결핵 활성에 대해 시험된 피롤 유도체는 이하에 개시되어 있다:
a) D. Deidda et. al. in Antimicrob. Agents and Chemother., Nov 1998, 3035-3037. 이 논문은 1개 피롤 화합물, 즉 하기에 나타낸 구조를 갖는 BM 212가 나타낸 약제 내성 마이코박테리아 및 일부 비-결핵 마이코박테리아를 비롯한 마이코박테륨 튜버쿨로시스에 대한 억제 활성을 개시하고 있다.
BM 212가 나타낸 엠. 튜버쿨로시스 균주 10347에 대한 MIC 값(㎍/ml)은 0.70인 반면에 이소니아지드에 대한 값은 0.25 이었다.
b) M. Biava 등은 J. Med. Chem. Res., 1999, 19-34에서 이하에 도시한 화학식을 갖는 BM212의 몇개 유사체(M. Biava 등에 의해 J. Med. Chem. Res., 1999, 19-34에 기재된 화합물)의 합성과 이 화합물의 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다종, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 그램-양성 또는 그램-음성 세균, 병원성 식물 진균의 분리물, 단순포진 바이러스, HSV1 및 HSV2, M. 튜버쿨로시스, M. 스메그마티스(M. smegmatis), M. 마리눔(M. marinum) 및 M. 아븀(M. avium)에 대한 시험관내 항균 활성을 보고하였다:
.
식중에서,
R은 이고,
X는 이며,
Y는 이고,
Z는 H; Y임.
그러나, 엠. 튜버쿨로시스 균주 103471에 대한 상기 화합물의 MIC 값(㎍/ml)은 BM212에 비하여 열등한 것으로 밝혀졌고 4-16 범위이다.
c) M. Biava et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2983-2988. 이 논문은 하기 화학식으로 도시한 피롤 화합물(M. Biava et al. in Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2983-2988에 개시된 화합물)의 합성과 이들의 엠. 튜버쿨로시스 및 마이코박테리아의 비-결핵 종에 대한 시험관내 활성을 개시하고 있다:
식중에서,
X는 H 또는 Cl이고,
Y는 H 또는 Cl이며,
R은 N-메틸 피페라지닐 또는 티오모르피닐임.
그러나, 엠. 튜버쿨로시스 균주 103471에 대한 상기 화합물의 MIC 값(㎍/ml)은 BM212에 비하여 열등한 것으로 밝혀졌고 2-4 범위이다.
d) F. Cerreto et. al. in Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 701-708은 특정 3-아미노-1,5-디아릴-2-메틸 피롤 유도체의 합성과 이들의 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다종에 대한 시험관내 항진균 활성을 보고하였다. 그러나, 이러한 화합물의 엠.튜버쿨로시스에 대한 활성에 대해서는 보고되어 있지 않다.
e) C.Gillet et.al. in Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, March-April 1976, 11(2), 173-181은 항염증제 및 항-알레르기물질로서 유용한 몇개의 피롤 유도체의 합성을 보고한다.
f) R. Ragno et.al., Bioorg. & Med. Chem., 2000, 8, 1423-1432. 이 논문은 몇개의 피롤 유도체의 합성과 생물학적 활성을 보고할 뿐만 아니라 상기 피롤 화합물과 항마이코박테리아 활성 간의 구조 활성 관계를 개시한다. 저자에 의해 합성되고 시험된 화합물(R. Ragno et.al., Bioorg. & Med. Chem., 2000, 8, 1423-1432에 개시된 화합물)은 다음과 같이 요약된다:
식중에서,
X는 COOH, COOEt, CONHNH2, CH2OH, CH(OH)C6H5, NO2 또는 이고,
Y는 H, CH3, OCH3, CH2, SO2, 또는 화학식
의 기이며,
이때 R은 H, Cl, C2H5 또는 OCH3 이고 또 R1은 H, Cl, F, CH3 또는 NO2 이고,
A는 H 또는 R이며,
Z는 화학식
의 기이고,
R2는 H, Cl, OH 또는 OCH3 이고 또 R3은 H 또는 Cl임.
상술한 문헌중 어떤 것도 동물 모델에서 실험적 결핵에 대한 상기 화합물의 독성을 비롯한 생체내 효능에 대해 보고하거나 제시한 바 없다. 또한, 보고된 상기 화합물의 더 높은 MIC 값은 이들이 마이코박테리아 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 억제에 아주 효과적이지 않을 수 있다는 것을 제시한다.
발명의 목적
긴급한 요구를 만족시키기 위한 본 발명의 기본적인 목적은,
a) 기존의 약제에 비하여 훨씬 향상된 항마이코박테리아 활성을 나타내고,
b) 다약제 내성 결핵(MDR TB)의 안전하고 특수한 치료를 제공하며, 또
c) 휴지기/잠재적 결핵을 보유한 환자의 치료에 유용한 신규 피롤 유도체를 제공함으로써 새로운 항마이코박테리아 화합물을 제공하는데 있다.
발명의 요약
제1 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(I)
식중에서,
R1은
a) C1-C4 알킬, 또는
b) C1-C4 알콕시, 또는
c) C1-C4 티오알콕시, 또는
d) C1-C4 트리플루오로알킬, 또는
e) C1-C4 트리플루오로알콕시, 또는
f) C1-C4 히드록시알킬이고,
R2는
i) 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시, 비치환 또는 치환된 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 페닐이거나, 또는
ii) C3-C5 히드록시알킬, 또는
iii) 비치환 또는 치환된 티아졸, 또는
iv) 비치환 또는 치환된 티아디아졸, 또는
v) 비치환 또는 치환된 피리딘, 또는
vi) 비치환 또는 치환된 나프탈렌, 또는
vii) NHCOR6 (이때, R6은 C6-C10아릴, 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴임)로 구성된 군으로부터 선택되며,
R3은
a) 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐, 또는
b) C6-C10아릴, 또는
c) 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이고,
R4 및 R5중의 하나가 H이면, 나머지 하나는 -(CH2)n-R7 이고, 이때 n은 1 내지 3이고 또 R7은
삭제
삭제
기로 부터 선택되며,
R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개 치환기에 의해 치환되는 페닐; 비치환 또는 치환된 벤질; 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 비치환 또는 치환된 디페닐메틸이고, 또
삭제
삭제
m = 0 내지 2이며, 또
X = -NCH3, CH2, S, SO 또는 SO2 이고, R2가 상기 (i) 또는 (v)이고, R4가 H인 경우, R7은 이고, R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개 치환기에 의해 치환되는 페닐; 비치환 또는 치환된 벤질; 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 비치환 또는 치환된 디페닐메틸임. 상기 기재된 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 비롯한 다양한 형태는 안전하고 현저히 낮은 독성을 나타낸다.
삭제
본 발명의 다른 요지는 하기 화학식(V)의 화합물을 화학식 R7H의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염의 합성방법을 제공한다:
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 트리플루오로알킬, C1-C4 트리플루오로알콕시 또는 C1-C4 히드록시알킬이고,
R2는
i) 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시, 비치환 또는 치환된 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 페닐이거나, 또는
ii) C3-C5 히드록시알킬, 또는
iii) 비치환 또는 치환된 티아졸, 또는
iv) 비치환 또는 치환된 티아디아졸, 또는
v) 비치환 또는 치환된 피리딘, 또는
vi) 비치환 또는 치환된 나프탈렌, 또는
vii) NHCOR6 (이때, R6은 C6-C10아릴, 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴임)로 구성된 군으로부터 선택되며,
R3은
a) 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐, 또는
b) C6-C10아릴, 또는
c) 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이며,
상기 아민 화학식중의 R7은
로 구성된 군으로부터 선택되고, R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개 치환기에 의해 치환되는 페닐; 비치환 또는 치환된 벤질; 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 비치환 또는 치환된 디페닐메틸이고,
m은 0 내지 2이며, 또
X는 -NCH3, CH2, S, SO 또는 SO2 이고, 이렇게하여 생성된 화학식(I)의 화합물에서,R4 및 R5중의 하나가 H이면, 나머지 하나는 -(CH2)n-R7 이고, 이때 n은 1 내지 3이고 또 R7은 기로 부터 선택되며, R2가 상기 (i) 또는 (v)이고, R4가 H인 경우, R7은이고, R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개 치환기에 의해 치환되는 페닐; 비치환 또는 치환된 벤질; 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 비치환 또는 치환된 디페닐메틸이고, 또 m = 0 내지 2이며, 또 X = -NCH3, CH2, S, SO 또는 SO2 임.다른 요지로서, 본 발명은 a) 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 b) 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 다약제 내성 결핵(MDR TB)를 비롯한 결핵과 같은 마이코박테리아 상태를 치료하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
삭제
다른 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 또는 담체사용없이 미생물 세포/상태를 억제/치료하는 방법을 제공한다. 미생물 세포/상태는 마이코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 약제 내성 마이코박테륨 튜버쿨로시스, 마이코박테륨 아븀-인트라셀룰라레 컴플렉스(Mycobacterium avium-intracellulare complex), 마이코박테륨 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) 또는 마이코박테륨 칸사시(Mycobacterium kansasii)일 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화학식(I)의 약제학적 활성 화합물에서,
(I)
기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 다음과 같다:
R1은
a) 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬, 또는
b) C1-C4 알콕시, 또는
c) C1-C4 티오알콕시, 또는
d) C1-C4 트리플루오로알킬, 또는
e) C1-C4 트리플루오로알콕시, 또는
f) C1-C4 히드록시알킬.
적합한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 삼차부틸이다. 메틸이 바람직하다.
적합한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 및 삼차부톡시이다.
적합한 티오알킬 기는 티오메틸, 티오에틸, 1-프로판티오, 2-프로판티오, 1-부탄티오, 1-메틸-1-프로판티오 및 1-메틸-2-프로판티오이다.
적합한 트리플루오로알킬 기는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸이다.
적합한 트리플루오로알콕시 기는 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시이다.
적합한 히드록시알킬 기는 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시로 부터 선택된다.
R2는
i) 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시, 비치환 또는 치환된 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 페닐이거나, 또는
ii) C3-C5 히드록시알킬, 또는
iii) 비치환 또는 치환된 티아졸, 또는
iv) 비치환 또는 치환된 티아디아졸, 또는
v) 비치환 또는 치환된 피리딘, 또는
vi) 비치환 또는 치환된 나프탈렌, 또는
vii) NHCOR6 (이때, R6은 C6-C10아릴, 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴임)로 구성된 군으로부터 선택된다.
치환된 페닐 기는 클로로벤젠, 브로모벤젠, 플루오로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,2-디브로모벤젠, 1,2-디플루오로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,3-디브로모벤젠, 1,3-디플루오로벤젠, 1,4-디플루오로벤젠, 1,4-디브로모벤젠, 1,4-디플루오로벤젠, 메틸벤젠, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 2-에틸 톨루엔, 3-에틸 톨루엔, 4-에틸 톨루엔, 프로필 벤젠, 큐멘, 부틸 벤젠, 이차부틸 벤젠, 이소부틸 벤젠, 삼차부틸벤젠, o-시멘, m-시멘, p-시멘, 1,2-디에틸 벤젠, 1,3-디에틸 벤젠, 1,4-디에틸벤젠, 1,3-디-삼차부틸 벤젠, 1,4-디-삼차부틸 벤젠, 4-삼차부틸 톨루엔, 아니솔, 2-메틸 아니솔, 3-메틸 아니솔, 4-메틸 아니솔, 1,2-벤젠디메탄올, 1,3-벤젠디메탄올, 1,4-벤젠디메탄올, 1,2-디메톡시벤젠, 2-에톡시아니솔, 3,5-디에톡시톨루엔, 벤질머캅탄, 펜에틸머캅탄, 1,2-벤젠디메탄티올, 1,3-벤젠디메탄티올, 1,4-벤젠디메탄티올, 니트로벤젠, 1,2-디니트로벤젠, 1,3-디니트로벤젠, 1,3-디니트로벤젠, 1,4-디니트로벤젠, 염화벤질, 브롬화벤질, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등으로 부터 선택되며, 이들에 한정되지 않는다.
기 R6에서, 용어 헤테로아릴은 N, O 및 S로 부터 선택된 헤테로원자를 1 이상 함유하는 아릴 고리를 지칭하는 반면에, 용어 헤테로시클릭은 임의의 헤테로시클릭 고리 계를 지칭한다.
R3은
a) 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐. 적합한 치환된 페닐은 클로로벤젠, 브로모벤젠, 플루오로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,2-디브로모벤젠, 1,2-디플루오로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,3-디브로모벤젠, 1,3-디플루오로벤젠, 1,4-디플루오로벤젠, 1,4-디브로모벤젠, 1,4-디플루오로벤젠, 메틸벤젠, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 2-에틸 톨루엔, 3-에틸 톨루엔, 4-에틸 톨루엔, 프로필 벤젠, 큐멘, 부틸 벤젠, 이차부틸 벤젠, 이소부틸 벤젠, 삼차부틸벤젠, o-시멘, m-시멘, p-시멘, 1,2-디에틸 벤젠, 1,3-디에틸 벤젠, 1,4-디에틸벤젠, 1,3-디-삼차부틸 벤젠, 1,4-디-삼차부틸 벤젠, 4-삼차부틸 톨루엔, 아니솔, 2-메틸 아니솔, 3-메틸 아니솔, 4-메틸 아니솔, 1,2-벤젠디메탄올, 1,3-벤젠디메탄올, 1,4-벤젠디메탄올, 1,2-디메톡시벤젠, 2-에톡시아니솔, 3,5-디에톡시톨루엔, 벤질머캅탄, 펜에틸머캅탄, 1,2-벤젠디메탄티올, 1,3-벤젠디메탄티올, 1,4-벤젠디메탄티올, 니트로벤젠, 1,2-디니트로벤젠, 1,3-디니트로벤젠, 1,3-디니트로벤젠, 1,4-디니트로벤젠, 염화벤질, 브롬화벤질, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등으로 부터 선택되며, 이들에 한정되지 않는다.
b) C6-C10아릴 기, 또는
c) 앞서 정의한 바와 같은 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴.
R4 및 R5는 각각 독립적으로
i) 수소, 또는
ii) 화학식-(CH2)n-R7 의 기이고, 이때 n은 1 내지 3이고 또 R7은
기로 부터 선택되며,
R8은
a) 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 페닐이거나, 또는
b) 비치환 또는 치환된 벤질; 비치환 또는 치환된 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 비치환 또는 치환된 디페닐메틸이고, 또
m = 0 내지 2이며, 또
X = -NCH3, CH2, S, SO 또는 SO2 임.
더욱이, 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 공지된 방법에 의하여, 무기산 또는 유기산으로 형성된 그의 약학적으로 허용가능한 비독성의 산 부가염을 포함한다. 그러한 산 부가염의 형성을 위하여 적합한 산의 예를 들면, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 비스메틸렌산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술팜산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 염산 및 질산 등이다.
본 발명은 또한, 결핵균(M. tuberculosis)의 치료를 위한, 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은, 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 선택적으로 부형제의 존재하에서, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
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본 발명의 일부를 이루는, 화학식(I)의 구체적인 신규 화합물 1-91(IUPAC 또는 CAS 명명법에 따라 명명됨)은 다음과 같다:
1. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진
2. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진
3. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)피페라진
4. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진
5. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리미딜)피페라진
6. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(디페닐메틸)피페라진
7. 4-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}피페라지닐-2-푸릴-케톤
8. 5-[(4-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}피페라지닐)메틸]-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌
9. 4-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}피페라지닐옥솔란-2-일-케톤
10. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메틸-5-클로로페닐)피페라진
11. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
12. N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
13. N-(3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
14. N-(3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
15. N-(2-메틸-5-페닐-3-{[4-벤질피페라지닐]메틸}피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
16. N-{2-메틸-3-[(4-메틸피페라지닐)메틸]-5-페닐피롤릴}-4-피리딜카르복사미드
17. N-(3-{[4-(2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
18. N-[2-메틸-5-페닐-3-(피페리딜메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드
19. N-[2-메틸-5-페닐-3-(피페리디닐메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드
20. N-[2-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-5-페닐피롤릴]-4-피리딜-카르복사미드
21. N-[2-메틸-5-페닐-3-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드
22. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
23. N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
24. N-(3-{[4-2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
25. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-피라진-2-일카르복사미드
26. N-(3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-피라진-2-일카르복사미드
27. N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
28. N-(3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
29. N-(3-{[4-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
30. N-(3-{[4-(디페닐메틸)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-피라진-2-일카르복사미드
31. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
32. N-(3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
33. N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
34. N-(3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
35. N-(3-{[4-2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
36. N-(3-{[4-(디페닐메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
37. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
38. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
39. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
40. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
41. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
42. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
43. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)피라진-2-일카르복사미드
44. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진
45. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진
46. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
47. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진
48. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-디페닐메틸)피페라진
49. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(디페닐메틸)피페라진
50. 5-[(4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-피페라지닐)메틸]-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌
51. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진
52. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진
53. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
54. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진
55. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진
56. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진
57. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
58. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-2-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진
59. 1-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진
60. 1-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
61. 1-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)-피페라진
62. 5-[(4-{[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-피페라지닐)메틸]-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌
63. 1-{[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진
64. 1-{[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
65. 1-{[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1-나프틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진
66. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
67. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
68. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
69. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
70. N-(3-{[4-(2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
71. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
72. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
73. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
74. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
75. N-(3-{[4-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
76. 4-(4-플루오로페닐)-1-[(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진
77. 4-(2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진
78. 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-[(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진
79. 1-[2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-4-(2-피리딜)피페라진
80. [(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라지닐}메틸)-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌
81. 4-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진
82. 4-(2-메톡시페닐)-1-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진
83. 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라진
84. 1-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-4-)2-피리딜)피페라진
85. 5-({4-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라지닐}-메틸)-2H-벤조[d]1,3-디옥솔란
86. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-에틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
87. 4-[(2-메틸-1,5-디페닐피롤-3-일)메틸]1,4-티아자퍼히드로인-1-온
88. 4-[(2-메틸-1,5-디페닐피롤-3-일)메틸]1,4-티아자퍼히드로인-1,1-디온
89. N-[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드
90. 2-[3-(히드록시메틸)-5-메틸-2-페닐-4-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]부탄-1-올
91. 2-[2-메틸-5-페닐-3-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]부탄-1-올.
상기한 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 산 염 모두는, 마이코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 약제 내성, 마이코박테륨 아븀 셀룰라레 콤플렉스(Mycobacterium avium-intracellulare complex), 마이코박테륨 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) 또는 마이코박테륨 칸사시(Mycobacterium kansasii)와 같은 마이코박테륨 조건의 치료에 있어서 특별히 약학적 활성이 있음이 발견되었다.
본 발명의 화학식(I)의 약학적 활성 화합물은 이하에 기술된 방법중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다.
방법-I:
반응식 I은 화학식(I)의 화합물의 합성과정을 나타내고 있는데, 여기서 R1은 CH3이고, R3는 치환 또는 비치환된 페닐기이며, R2, R4 및 R5는 앞서 정의된 바와 같다. 이 방법은 문헌(M. Biava et. al. in Bloorg. & Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2983-2988)에 개시된 바와 같이, 1-2 시간 동안 20-30 ℃의 온도범위에서, AlCl3의 존재하에서, 화학식(II)의 R3H 화합물과 화학식(II)의 산 염화물을 축합시켜서 화학식(IV)의 디케톤을 생성한 후, 적당한 아민(R2-NH2)과 축합시킨 다음, 2-3 시간동안 80-120 ℃의 온도범위에서, 유기용매의 존재하에서 고리화시켜 화학식(V)의 피롤을 생성하는 과정을 포함한다. 화학식(V)의 화합물은, 2-4 시간동안 20-30 ℃의 온도범위에서, 유기용매의 존재하에서, 다양한 헤테로시클릭 아민(R7H)과 반응하여 화학식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의된 것과 동일함)을 생성한다.
출발물질인 화학식(III)의 산 염화물은 공지되어 있고, 문헌(Bui-Hoi, N. P. in J. Org. Chem., 1960, 25, 390)에 기재된 방법에 의해서 합성될 수 있다.
방법-II :
반응식 II에 요약된 이 방법에 의하면, 2-6 일 동안 20-30 ℃의 온도범위에서, 염기와 유기용매의 존재하에서, 화학식(VI)의 메틸 케톤과 화학식(VII)의 α-브로모메틸 케톤을 축합시켜서 화학식(IV)의 디케톤을 생성하고, 적당한 아민(R2-NH2)과 축합시킨 다음, 2-3 시간동안 80-120 ℃의 온도범위에서, 유기용매의 존재하에서 고리화시켜 화학식(V)의 피롤을 생성한다. 화학식(V)의 화합물은, 2-4 시간동안 20-30 ℃의 온도범위에서, 유기용매의 존재하에서, 다양한 아민(R7H)과 반응하여 화학식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의된 것과 동일함)을 생성한다.
상기 도면에서 특정한 염기, 산, 용매 등이 언급되고 있는데, 당업자에게 공지된 기타의 산, 염기, 용매 등도 사용될 수 있다. 유사하게, 반응온도 및 반응시간 역시 경우에 따라 조정될 수 있다.
본 발명을 구체적인 실시예를 들어 기술하였으나, 이는 예시를 위한 것에 불과하다. 당업자에 의해 도출될 수 있는 다양한 대안적 실시예 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
이하의 실시예는, 화학식(I)로 기재된 화합물의 구체적이거나 일반적인 제조방법을 나타내고 있는데, 단 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1
방법-I에 따른, 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)피페라진(화학식 I의 화합물 3)의 제조
단계 1: 1-(4-클로로페닐)펜탄-1,4-디온
154.7 ml.의 클로로벤젠에 무수 염화알루미늄(29.66 g, 0.223 mol)을 잘 교반한 현탁액에, 4-옥소펜타노일클로라이드(25.0 g, 0.187 mol)을 실온(25-30 ℃)에서 30-35 분 동안 적가하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 고체 얼음과 염산(10 ml.)을 첨가하여 반응 혼합물을 분해한 다음에, 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 회전증발(rotary evaporation)을 통해 농축시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400 ml.)에 용해시키고, 물(2×100 ml.), 브라인(100 ml.)으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트위에서 건조하고 그 용매를 증발시켰다. 수득된 조생성물(crude product)을, 클로로포름-헥산(90:10)을 용리제(eluant)로 사용하여, 실리카겔(100-200 메쉬) 위에서 크로마토그래피 처리함으로써 5.3 g(13.60 %)의 표제 화합물을 얻었다.
단계-2: 1,2-비스-(4-클로로페닐)-5-메틸피롤
벤젠(5.0 ml.)내의, 1-(4-클로로페닐)펜탄-1,4-디온(5.0 g., 0.024 mol, 단계-1에서 수득된 것임)과 4-클로로아닐린(3.33 g, 0.026 mol)의 혼합물을 분자체(molecular sieves)로 또는 딘 스타크(Dean Stark) 장치를 이용하여 환류시켰다. 3 시간 후에, 감압하에 벤젠을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(2×100 ml.)과 브라인(1×50 ml.)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 소듐 설페이트위에서 건조하고, 그 용매를 증발시켰다. 수득된 고체를 헥산으로 세척하여 2.83 g(39.45%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계-3: 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진
아세토니트릴(18 ml.)에 1,2-비스(4-클로로페닐)-5-메틸피롤(1.76 g, 0.006 mol, 단계-2에서 수득된 것임)을 잘 교반한 용액에, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드(1.55 g, 0.006 mol), 40% 포름알데히드90.45 ml, 0.006 mol) 및 아세트산(5.23 ml.)의 혼합물을 적가하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 3-4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(20% 수용액)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×100 ml.)로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×50 ml.)과 브라인(1×50 ml.)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트위에서 건조하고 그 용매를 증발시켰다. 수득된 조생성물(crude product)을, 에틸 아세테이트 헥산(80:10)을 용리제(eluant)로 사용하여, 실리카겔 위에서 컬럼 크로마토그래피 처리를 통해 정제하여, 2.1 g(66.24 %)의 표제 화합물을 얻었다.
m.p. 165-167 ℃, MS: m/z 544(M+1)
1HNMR(CDCl3, δ): 2.05(s, 3H, CH 3 ), 2.77(bs, 4H, 2×N-CH 2 ), 3.31(bs, 4H, 2×N-CH 2 ), 3.59(s, 2H, N-CH2), 6.34(s, 1H, H-4), 6.85-7.31(m, 12H, Ar-H).
실시예 2
방법-I에 따른, N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드(화학식 I의 화합물 번호. 12)의 제조
및
N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드( 화학식 I 의 화합물 번호. 23)의 제조
단계 1: 1-(4-클로로페닐)펜탄-1,4-디온
126 ml.의 클로로벤젠에 무수 염화알루미늄(27.0 g, 205.9 mmol)을 잘 교반한 현탁액에, 옥소펜타노일클로라이드(23.0 g, 171.6 mmol)을 실온(25-30 ℃)에서 30-35 분 동안 적가하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 고체 얼음 및 염산(10ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 분해한 후, 침전 고체를 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 증발시켜, 모든 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(400ml)에 용해시킨 후 물(2 x 100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조생성물을, 클로로포름을 용출액으로 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬)에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 8.6g(24.07%)을 얻었다.
단계 2 : N-(5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
1-(클로로페닐)펜탄-1,4-디온(6.0g, 28.50mmol, 단계 1에서의 생성물)과 벤젠(6.0ml)내의 이소니코틴 히드라지드(4.30g, 31.35mmol) 혼합물을 분자체위에서 환류시켰다. 두 시간 경과 후, 감압하에서 벤젠을 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 물(2 x 100ml), 염수(1 x 50ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조생성물을 용출액으로 클로로포름내의 0.2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬)에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제의 화합물 3.50g(39.42%)을 얻었다.
단계 3 : N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸-5-메틸}-2-페닐 피롤릴-4-피리딜카르복사미드(화학식 I의 화합물 번호 23) 및 N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤)-4-피리딜카르복사미드(화학식 I의 화합물 번호 12)
아세토니트릴(0.5ml)내의 N-(5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드(0.300g, 1.083mmol, 단계 2에서의 생성물)의 교반 용액에 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드(0.288g, 1.083밀리몰), 40% 포름알데히드(0.032g, 1.083밀리몰) 및 아세트산(0.09mL)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨(20% 수용액)으로 중화시키고, 에틸아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 혼화된 에틸아세테이트 추출물을 물(2 x 25ml), 염수(1 x 20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 조생성물의 TLC는 실리카 겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되는 두개의 지점을 표지하였다.
60% 에틸아세테이트를 사용하여 용출된 극성이 적은 화합물은 11.25%(0.060g) 수율로 얻어졌으며, N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐 피롤릴-4-피리딜카르복사미드(화학식 I의 화합물 번호 23)임을 나타내었다.
80% 에틸아세테이트를 사용하여 용출된 극성이 큰 화합물은 24.34% 수율 (0.130g)로 얻어졌으며, N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤)-4-피리딜카르복사미드(화학식 I의 화합물 번호 12)임을 나타내었다.
실시예 3
방법 II에 따라 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-에틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(화학식 I의 화합물 번호 86)의 제조
단계 1 : 1-(4-클로로페닐)헥산-1,4-디온
무수 염화아연(3.71g, 27.2mmol)을 둥근바닥 플라스크에 널고 진공하에서 250-350℃의 온도에서 용융시킴으로써 건조시켰다. 실온 진공 냉각 후, 벤젠(15ml), 트리에틸아민(2.7ml, 19.42mmol) 및 삼차-부탄올(1.83ml, 19.42mmol)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 염화아연이 완전히 용해될 때(약 2시간)까지 교반하였고, 1-브로모부탄-2-온(2.05g, 13.6mmol)을 계속하여 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 실온에서 4시간 방치한 후, 5% 황산수용액으로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 물(2 x 50ml), 염수(1 x 25ml)로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조생성물을 클로로포름을 용출액으로 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬)에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제의 화합물 2.30g(75.63%)을 얻었다.
단계 2 : 1,2-비스(4-클로로페닐)-5-에틸피롤
1-(4-클로로페닐)헥산-1,4-디온(2.10g, 9.35mmol, 단계 1에서의 생성물)과 4-클로로 아닐린(1.31ml, 10.29mmol), 및 톨루엔(5.0ml)내의 p-톨루엔 술폰산(0.321g, 1.80mmol) 혼합물을 분자체 또는 딘스탁 장치(Dean Stark apparatus)에서 환류시켰다. 반응 경과를 TLC로 모니터하고, 세 시간 경과 후, 감압하에서 톨루엔을 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시킨 후 중탄산나트륨 수용액(2 x 75ml)로 세척하고, 이어서 물(2 x 50ml), 염수(1 x 25ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세척하여 표제의 화합물 2.39g(81%)을 얻었다.
단계 3 : 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-에틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
아세토니트릴(15ml)내의 1,2-비스(4-클로로페닐)-5-에틸피롤 (1.20g, 3.80 mmol, 단계 2에서의 생성물)의 교반 용액에 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드(1.01g, 3.80밀리몰), 40% 포름알데히드(0.114g, 3.80밀리몰) 및 아세트산(3.6mL)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨(20% 수용액)으로 중화시키고, 에틸아세테이트(2 x 100ml)로 추출하였다. 혼화된 에틸아세테이트 추출물을 물(2 x 50ml), 염수(1 x 30ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트-헥산(80:10)을 용출액으로 하여 크로마토그래피하여, 1.05g(47.22%)의 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-에틸피롤-3일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(화학식 I의 화합물 번호 86)을 얻었다.
실시예 4
화학식 I의 화합물 번호 1의 염화수소염의 제조
실시예 1의 단계 3에서 얻어진 화합물 번호 1(1.1g)을 교반시키면서 디클로로메탄(3ml)에 용해시켰다. 이 혼합물에 6.43M HCl-에탄올(295.22mg, 8.08mmol, 1.3ml, 4당량)을 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 2분간 더 교반하고, 디에틸에테르(10ml)로 희석시켰다. 같은 온도에서 15분간 더 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 진공 데시케이터에서 1시간 건조시켜, 1.22g의 표제의 염화수소 염을 얻었다.
실시예 5
화학식 I의 화합물 번호 12의 염화수소염의 제조
실시예 2의 단계 3에서 얻어진 화합물 번호 12(0.405g)을 교반시키면서 디클에틸 에테르(0.5ml) 및 디클로로메탄(0.5ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물에 1.20M HCl-에탄올(142.35mg, 3.90mmol, 3.25ml, 5당량)을 10℃에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 2분간 더 교반하고, 디에틸에테르(10ml)로 희석시켰다. 같은 온도에서 15분간 더 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 진공 데시케이터에서 1시간 건조시켜, 0.428g의 표제의 염화수소 염을 얻었다.
상기한 하나 이상의 방법에 따라 제조되는 본 발명에 따른 화합물의 예는 다음과 같다.
실시예 6
실시예 1 내지 3에 기재한 방법을 사용하여, 하기의 특성을 가지는 화학식 I의 화합물 번호 1-2, 4-11, 13-22, 24-85, 및 87-91이 제조되었다.
1. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진; m.p. 193-195℃, MS: m/z 494(M+1)
2. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진; m.p. 140-142℃, MS: m/z 506(M+1)
4. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진; m.p. 152-154℃, MS: m/z 477(M+1)
5. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리미딜)피페라진; m.p. 184-186℃, MS: m/z 478(M+1)
6. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(디페닐메틸)피페라진; m.p. 188-190℃, MS: m/z 566(M+1)
7. 4-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸-피페라지닐-2-푸릴케톤; m.p. 84-86℃, MS: m/z 494(M+1)
8. 5-[(4-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}피페라지닐)메틸]-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌; m.p. 135-137℃, MS: m/z 534(M+1)
9. 4-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}피페라지닐)옥솔란-2-일-케톤; m.p. 150-152℃, MS: m/z 498(M+1)
10. 1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메틸-5-클로로페닐)피페라진; m.p. 156-158℃, MS: m/z 524(M+1)
11. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 98-100℃, MS: m/z 470(M+1)
13. N-(3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜 카르복사미드; m.p. 125-128℃, MS: m/z 482(M+1)
14. N-(3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 93-95℃, MS: m/z 453(M+1)
15. N-(2-메틸-5-페닐-3-{[4-벤질피페라지닐]메틸}피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 87-89℃, MS: m/z 466(M+1)
16. N-{2-메틸-3-[(4-메틸페라지닐)메틸]-5-페닐피롤릴}-4-피리딜카르복사미드; MS: m/z 390(M+1)
17. N-(3-{[4-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜 카르복사미드; m.p. 95-97℃, MS: m/z 510(M+1)
18. N-[2-메틸-5-페닐-3-(피페리딜메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드; m.p. 98-100℃, MS: m/z 376(M+1)
19. N-[2-메틸-5-페닐-3-(피페리딜메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드; m.p. 72-73℃, MS: m/z 361(M+1)
20. N-[2-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-5-페닐피롤릴]-4-피리딜카르복사미드; m.p. 160-162℃, MS: m/z 377(M+1)
21. N-[2-메틸-5-페닐-3-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드; m.p. 87-89℃, MS: m/z 393(M+1)
22. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 98-99℃, MS: m/z 470(M+1)
24. N-(3-{[2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 96-98℃, MS: m/z 510(M+1)
25. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 80-82℃, MS: m/z 471(M+1)
26. N-(3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 76-78℃, MS: m/z 483(M+1)
27. N-(3-{[4-(3-플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐-피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 83-85℃, MS: m/z 521(M+1)
28. N-(3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 119-121℃, MS: m/z 454(M+1)
29. N-(3-{[4-(2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 186-188℃, MS: m/z 511(M+1)
30. N-(3-{[4-(디페닐메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 91-93℃, MS: m/z 543(M+1)
31. N-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 200-202℃, MS: m/z 471(M+1)
32. N-(3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 74-76℃, MS: m/z 483(M+1)
33. N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 231-233℃, MS: m/z 521(M+1)
34. N-(3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 208-210℃, MS: m/z 454(M+1)
35. N-(3-{[4-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 81-83℃, MS: m/z 511(M+1)
36. N-(3-{[4-(디페닐메틸)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 95-97℃, MS: m/z 543(M+1)
37. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 110-112℃, MS: m/z 505(M+1)
38. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 100-102℃, MS: m/z 517(M+1)
39. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 96-98℃, MS: m/z 555(M+1)
40. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 104-106℃, MS: m/z 488(M+1)
41. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 202-204℃, MS: m/z 505(M+1)
42. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸 피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 96-98℃, MS: m/z 517(M+1)
43. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸 피롤릴)피라진-2-일카르복사미드; m.p. 226-228℃, MS: m/z 555(M+1)
44. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-플루오로페닐)피페라진; m.p. 132-134℃, MS: m/z 496(M+1)
45. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-메톡시페닐)피페라진; m.p. 65-67℃, MS: m/z 508(M+1)
46. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진; m.p. 112-114℃, MS: m/z 546(M+1)
47. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진; m.p. 124-126℃, MS: m/z 479(M+1)
48. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-디페닐메틸)피페라진; m.p. 70-72℃, MS: m/z 568(M+1)
49. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(디페닐메틸)피페라진; m.p. 70-72℃, MS: m/z 568(M+1)
50. 5-[(4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-피페라지닐)메틸]-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌; MS: m/z 536(M+1)
51. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진; m.p. 140-142℃, MS: m/z 462(M+1)
52. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진; m.p. 64-66℃, MS: m/z 474(M+1)
53. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸)피페라진; m.p. 122-124℃, MS: m/z 512(M+1)
54. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진; m.p. 144-146℃, MS: m/z 445(M+1)
55. N-(5-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐-피롤)피라진-2-일 카르복사미드; m.p. 104-106℃, MS: m/z 488(M+1)
56. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤)피라진-2-일 카르복사미드; m.p. 202-204℃, MS: m/z 505(M+1)
57. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤)피라진-2-일 카르복사미드; m.p. 96-98℃, MS: m/z 517(M+1)
58. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤)피라진-2-일 카르복사미드; m.p. 226-228℃, MS: m/z 555(M+1)
59. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진; m.p. 132-134℃, MS: m/z 496(M+1)
60. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진; m.p. 65-67℃, MS: m/z 508(M+1)
61. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진; m.p. 112-114℃, MS: m/z 546(M+1)
62. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진; m.p. 124-126℃, MS: m/z 479(M+1)
63. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(4-디페닐메틸)피페라진; m.p. 70-72℃, MS: m/z 568(M+1)
64. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(디페닐메틸)피페라진; m.p. 76-78℃, MS: m/z 568(M+1)
65. 5-[(4-[1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-피페라지닐)메틸]-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌; MS: m/z 536(M+1)
66. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)피페라진; m.p. 140-142℃, MS: m/z 462(M+1)
67. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진; m.p. 64-66℃, MS: m/z 474(M+1)
68. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진; m.p. 122-124℃, MS: m/z 512(M+1)
69. 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리딜)피페라진; m.p. 144-146℃, MS: m/z 445(M+1)
70. N-(3-{[4-(2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)피페라지닐]메틸}-5-(4-클로로페닐)-2-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 69-71℃, MS: m/z 544(M+1)
71. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 70-72℃, MS: m/z 504(M+1)
72. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 92-94℃, MS: m/z 516(M+1)
73. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 144-146℃, MS: m/z 554(M+1)
74. N-(2-(4-클로로페닐)-3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; MS: m/z 487(M+1)
75. N-(3-{[4-2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일메틸)피페라지닐]메틸-2}-(4-클로로페닐)-5-메틸피롤릴)-4-피리딜카르복사미드; m.p. 65-67℃, MS: m/z 544(M+1)
76. 4-(4-플루오로페닐)-1-[(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라진; m.p. 126-128℃, MS: m/z 427(M+1)
77. 4-(2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라진; m.p. 92-94℃, MS: m/z 439(M+1)
78. 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진; m.p. 106-108℃, MS: m/z 477(M+1)
79. 1-[(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-4-(2-피리딜)피페라진; m.p. 128-130℃, MS: m/z 410(M+1)
80. [(2-메틸-5-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라지닐}메틸)-2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌; MS: m/z 467(M+1)
81. 4-(4-플루오로페닐)-1-[5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진; MS:m/z 427 (M+1)
82. 4-(2-메톡시페닐)-1-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-피페라진; m.p. 120∼122℃, MS:m/z 439 (M+1)
83. 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라진; MS:m/z 477 (M+1)
84. 1-[(5-메틸-2-페닐)-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]-4-(2-피리딜)피페라진; MS:m/z 410 (M+1)
85. 5-({4-[(5-메틸-2-페닐-1-(2-피리딜)피롤-3-일)메틸]피페라지닐}메틸)-2H-벤조{d}1,3-디옥솔란; MS:m/z 467 (M+1)
87. 4-[(2-메틸-1,5-디페닐피롤-3-일)메틸]-1,4-티아자퍼히드로인-1-온; m.p. 135∼137℃, MS:m/z 349 (M+1)
88. 4-[(2-메틸-1,5-디페닐피롤-3-일)메틸]-1,4-티아자퍼히드로인-1,1-디온; m.p. 140∼142℃, MS:m/z 381 (M+1)
89. N-[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]-4-피리딜카르복사미드; m.p. 220∼222℃, MS:m/z 349 (M+1)
90. 2-[3-(히드록시메틸)-5-메틸-2-페닐-4-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일메틸)피롤릴]부탄-1-올; m.p. 102∼104℃, MS:m/z 375 (M+1)
91. 2-[2-(메틸-5-페닐-3-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일 메틸)-피롤릴]부탄-1-올; m.p. 90∼92℃, MS:m/z 345 (M+1)
미생물:
약리학적 시험
항마이코박테리아성 작용을 나타내는 본 발명에 따른 화합물의 효능은 성장 억제 분석 BACTEC 460 TB 시스템 및 하기 실시예에 나타낸 시험관 한천 희석법에 의해 평가될 수 있다.
하기 설명하는 최소 억제 농도(MIC)를 측정하기 위한 시험관 성장 억제 및 한천 희석 분석법에서는 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물이 M. 튜버쿨로시스, M. 아븀(M.avium), M. 포르티툼(M.fortiutum),및 M. 칸사시(M.kansasii) 균주에 대해 크게 낮은 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물(I)은 M. 튜버쿨로시스의 약제 내성 균주의 성장을 억제한다. 또한, 하기 실시에는 마우스에서 실험 결핵을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 이소니아지드와 같은 공지의 의약과 달리 낮은 투여량에서 더 좋은 보호 작용을 갖는다. 이들 화합물은 약학 조성물로 경구 투여될 수 있다.
시험관내 성장 억제 분석
마이코박테리아 종의 성장을 억제하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 효능은 BACTEC 460 TB 시스템에 의해 결정되었다. 참고 균주 M. 튜버쿨로시스 H37Rv ATCC 27294는 10% ADC 보충액을 함유하는 Middlebrook 7H9 육즙에서 37℃의 회전 진탕기에서 150 rpm으로 7일 동안 성장되었다. 배양액의 혼탁도는 1.0 Mc 파랜드(farland)로 조정되었다. Middlebrook 7H12B 배지 바이얼에 1.0 Mc 파랜드로 조절된 M. 튜버쿨로시스 배양액 1.0 ml로 접종시켰다. 초기 접종량의 100 배로 희석한 후 대조용 바이얼에 배양액 0.1 ml를 첨가하였다. 각 화합물의 1 mg/ml의 스톡 용액을 별도의 멸균 튜브내에 DMSO로 제조되었다. 25g/100 리터의 농도로 화합물을 더 희석하였다. 화합물의 최종 농도가 6.26 g/ml가 되도록 마이코박테리아 배양액을 함유하는 7H12B 바이얼에 0.1 ml를 첨가하였다. 모든 바이얼에서 캡을 이소프로판일 알코올로 씻어낸 후 랙에 보관하였다. 바이얼을 진탕하지 않고 37℃에서 배양하였다. 대조용 바이얼의 GI가 30 미만이 될 때까지 BACTEC 시스템에서 시험 바이얼을 쉽게 읽는다. 대조용의 GI가 30에 도달할 때, 모든 시험용 및 대조용 바이얼에 대해 △GI(GI=GI(n)-GI(n-1))가 결정되었다. 시험 바이얼의 △GI가 대조용 바이얼의 것보다 적다면 배양액은 시험 화합물에 민감하였다.
표-1은 M. 튜버쿨로시스 민감성 및 내성 균주에 대해 일반식(I)의 화합물에 대해 관찰된 시험관 작용을 나타낸다.
표 II는 마이코박테리아의 서로 다른 종에 대한 일반식(I) 화합물의 MIC값을 나타낸다.
n: - 시험된 균주의 수
시험관내 한천 희석 분석법:
마이코박테리아의 균주에 대한 화합물의 MIC는 NCCLS-M24-T2 기준에 따라 참고 한천희석법에 의해 결정되었다. 화합물들을 DMSO에 용해시킨 후 각 화합물을 10개 일련 희석액을 얻기 위해 2배로 희석하였다. 0.03 g/ml∼16 g/ml의 농도로 10% Middlebrook 보충 올레산-알부민-덱스트로스 카탈라아제로 보충된 Middlebrook 7H10 한천 배지의 2 플레이트에 적당량의 화합물을 도입하였다. 시험 유기체(마이코박테리아 균주)를 0.05% Tween-80 및 10% ADC 보충액을 함유하는 Middlebrook 7H9 육즙에서 성장시켰다. 37℃에서 7일간 배양한 후, 육즙을 1.0 Mc 파랜드 표준 혼탁도까지 조정하였다. 유기체를 0.10% Tween-80을 함유하는 멸균 염수로 10배 더 희석하였다. 그 결과 얻어진 마이코박테리아 현탁액을 약물 보충 7H10 배지 플레이트에 스폿하였다(3-5 l/스폿). 플레이트를 밀봉한 후 37℃에서 3∼4 주 동안 직립 입식 형태에서 배양하였다. MIC는 시험 유기체의 성장을 완전 억제하는 약물의 가장 높은 희석으로 기록되었다. 시험 분리물은 1 이상의 표준 항결핵 약물에 내성이 있는 10개의 균주와 일반 항결핵약에 일반적으로 민감한 10개의 임상 분리물을 포함하였다. 적당한 참고 균주와 대조용 약물은 시험의 각 뱃치에 포함되었다.
생체내 연구
본 발명의 화합물에 대한 효과는 폐결핵 마우스로 평가되었다. 마이코박테리아 튜버쿨로시스 H37Rv 배양액은 150rpm에서 7일 동안 회전 진탕기에서 37℃에서 10% ADC 보충물과 0.05 Tween-80을 함유하는 Middlebrook 7H9 육즙에서 성장되었다. 동물 접종 액체 배양액은 간단한 고주파로 클럼프 해제되엇으며 7H9 육즙에서 적당히 희석되어 1x107 CFU's/0.2 ml를 얻었다. 병원체가 없는 곳에서 살고 외부에서 길러진 생후 4주된 숫놈 스위스 알비노 마우스로 실험되고, 마이크로아이솔레이터 케이지 내의 3개 생물학적 안전 수준의 3 환경이 연구를 통해 이용되었다. 0.2 ml의 클럼프 해제된 M. 튜버쿨로시스 H37Rv 현탁액을 마우스 꼬리 정맥에 정맥 접종시킴으로써 감염이 이루어졌다. 감염 후 마우스를 각각 6 그룹으로 임의로 분산시켰다.
감염 1일 후에 초기 연구에 대한 치료를 시작하였다. 치료를 위해 화합물 번호3을 용해하고 50% 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400)에 희석시키고, 이소니아지드를 멸균된 물에 용해하였다.
투여하기 전에 매일 아침 약물을 준비하였다. 치료는 4주 동안 일주일에 5일 이루어졌다. 모든 약물을 위관으로 투여하였으며 투여량은 체중 1kg당 50, 25, 12.5 mg으로 하였다. 감염되었만 치료되지 않은 마우스의 대조용을 치료 개시(초기 대조용) 또는 치료 기간 말기(후기 대조용)에 죽었다. 마우스를 약물의 최종 투여 3∼5일 후에 경부 이탈에 의해 희생시켰다. 목표 장기, 즉 비장과 우측 폐를 무균 제거하고 조직 균질화기로 균질화시켰다. 균질화물의 적어도 4회 10배 희석을 7H9 육즙으로 하고 선택적인 Middle brook 7H11 한천 플레이트에 2번 발랐다. 집단 수를 37℃에서 4주 동안 배양한 후에 기록하였다. 살아있는 세포 수를 log10 값으로 변환하였다. 초기 대조군과는 달리 살아있는 것을 2 log10으로 나타내는 화합물은 중요한 것으로 간주되었다.
스위스 알비노 마우스에서 M. 튜버쿨로시스 H37Rv ATCC 27294a 감염에 대한 일반식(I)의 화합물 번호3의 생체내 작용을 표 III에 나타냈다.
a- log10 접종: 7.00 마이코박테리아
b-마우스에게 1-28일부터 4주 동안 5일/주로 투여하였다.
c-초기 대조용의 것과 평균 log10 수 CFU의 차
마우스 모델 처리 14일 후 감염에 있어서 M. 튜버쿨로시스 H37Rv ATCC 27294a 에 대한 일반식(I)의 화합물 번호 3의 생체내 효과와 이소니아지드와의 비교를 표-IV에 요약하였다.
a- log10 접종: 7.00 마이코박테리아
b-마우스에게 1-28일부터 4주 동안 5일/주로 투여하였다.
c-초기 대조용의 것과 평균 log10 수 CFU의 차
마우스 모델 처리 1일 후 감염에 있어서 M. 튜버쿨로시스 (내성 균주)에 대한 일반식(I)의 화합물 번호 3의 생체내 효과와 이소니아지드와의 비교를 표-V에 요약하였다.
a- log10 접종: 7.00 마이코박테리아
b-마우스에게 1-28일부터 4주 동안 5일/주로 투여하였다.
c-초기 대조용의 것과 평균 log10 수 CFU의 차
마우스 모델 처리 1일 후 감염에 있어서 M. 튜버쿨로시스 ATCC 27294a 처리된 마우스 모델의 일반식(I)의 화합물 번호 12의 생체내 효과와 이소니아지드와의 비교를 표-VI에 요약하였다.
a- log10 접종: 7.00 마이코박테리아
b-마우스에게 1-28일부터 4주 동안 5일/주로 투여하였다.
c-초기 대조용의 것과 평균 log10 수 CFU의 차
본 발명은 특정 실시예를 들어 설명하였지만, 본 분야의 숙련자라면 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 변형할 수 있다.
마우스의 독성 연구
일반식(I)의 화합물 번호3을 스위스 알비노 마우스에게 단일 경구 투여하였다. 2 투여 레밸 500 및 2000 mg/kg을 이용하였다. 마우스를 14일 동안 관찰하였다. 임상적 증상이나 치사는 관찰되지 않았다. 마우스는 15일에 희생되었지만 어떠한 장기에서도 병원체 변화는 보이지 않았다. 그러므로, 마우스의 경구 경로에 의한 LD0는 2000mg/kg 미만이었다. 경구 경로에 의한 마우스의 INH(이소니아지드)의 LD50은 139 mg/kg으로 기록되었다. 마찬가지로 일반식(I)의 화합물 번호12에서 경구 경로에 의한 마우스에 있어서 LD0는 500 mg/kg 미만이었다.

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진,
    1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)피페라진,
    1-{[1,5-비스(4-클로로페닐)-2-메틸피롤-3-일]메틸}-4-(2-피리미딜)피페라진,
    N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드,
    N-(3-{[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-5-메틸-2-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드.
  3. a) 제2항에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염중의 1 이상 및
    b) 약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 항결핵 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 고형 또는 액체 제제를 포함하는 항결핵 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용 항결핵 조성물.
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  10. 하기 화학식(V)의 화합물을 포름알데히드 및 화학식 R7H의 아민과 아세트산의 존재 하에 아세토니트릴 내에서 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    (I)
    (V)
    식중에서,
    R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 트리플루오로알킬, C1-C4 트리플루오로알콕시 또는 C1-C4 히드록시알킬이고,
    R2는
    i) 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 페닐이거나, 또는
    ii) C3-C5 히드록시알킬, 또는
    iii) 티아졸, 또는
    iv) 티아디아졸, 또는
    v) 피리딘, 또는
    vi) 나프탈렌, 또는
    vii) NHCOR6 (이때, R6은 C6-C10아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴임)로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R3은 비치환된 페닐 또는 SH, NO2, CH2Cl, CH2Br, OCF3, OCH2CF3, Cl, Br, I, F, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, C6-C10아릴, 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이고,
    R7은
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개 치환기로 치환되는 페닐; 벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시로 치환된 벤질; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 디페닐메틸이고,
    m은 0 내지 2이며, 또
    X는 -NCH3, CH2, S, SO 또는 SO2 이고,
    이렇게하여 생성된 화학식(I)의 화합물에서,
    R4 및 R5중의 하나가 H이면, 나머지 하나는 -(CH2)n-R7 이고, 이때 n은 1 내지 3이고 또 R7은
    기로 부터 선택되며,
    R2가 상기 (i) 또는 (v)이고, R4가 H인 경우, R7은
    이고,
    R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 아미노, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개 치환기에 의해 치환되는 페닐; 벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시로 치환된 벤질; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아로일; 디페닐메틸이고, 또
    m = 0 내지 2이며, 또
    X = -NCH3, CH2, S, SO 또는 SO2 임.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물이 하기 화학식(IV)의 화합물을 화학식 R2NH2의 아민과 벤젠 또는 톨루엔으로부터 선택되는 유기 용매 내에서 반응시켜 제조되는 방법으로서, 상기 반응은 공비 증류, 분자체 또는 파라-톨루엔술폰산 또는 그의 조합을 이용하여 물 분자를 제거하여 진행되는 방법:
    (IV)
    식중에서,
    R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 트리플루오로알킬, C1-C4 트리플루오로알콕시 또는 C1-C4 히드록시알킬이고,
    R3은 비치환된 페닐 또는 SH, NO2, CH2Cl, CH2Br, OCF3, OCH2CF3, Cl, Br, I, F, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, C6-C10아릴, 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이며,
    아민 화학식중의 R2는
    i) 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 니트로, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알킬, 1~5개의 할로겐 치환기를 갖는 C1-C3 할로알콕시, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 페닐이거나, 또는
    ii) C3-C5 히드록시알킬, 또는
    iii) 티아졸, 또는
    iv) 티아디아졸, 또는
    v) 피리딘, 또는
    vi) 나프탈렌, 또는
    vii) NHCOR6 (이때, R6은 C6-C10아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴, O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로시클릴임)로 구성된 군으로부터 선택됨.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 무수 염화알루미늄 존재하에서 반응시켜 제조하는 방법:
    식중에서,
    R3은 비치환된 페닐 또는 SH, NO2, CH2Cl, CH2Br, OCF3, OCH2CF3, Cl, Br, I, F, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, C6-C10아릴, 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이며,
    R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 트리플루오로알킬, C1-C4 트리플루오로알콕시 또는 C1-C4 히드록시알킬임.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 벤젠 내의 무수 염화아연, 트리에틸아민 및 삼차-부탄올 존재 하에서 반응시켜 제조한 방법:
    식중에서,
    R3은 비치환된 페닐 또는 SH, NO2, CH2Cl, CH2Br, OCF3, OCH2CF3, Cl, Br, I, F, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, C6-C10아릴, 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이며,
    R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 트리플루오로알킬, C1-C4 트리플루오로알콕시 또는 C1-C4 히드록시알킬임.
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