NO812484L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer

Info

Publication number
NO812484L
NO812484L NO812484A NO812484A NO812484L NO 812484 L NO812484 L NO 812484L NO 812484 A NO812484 A NO 812484A NO 812484 A NO812484 A NO 812484A NO 812484 L NO812484 L NO 812484L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
trifluoromethyl
preparation
alkyl
product
Prior art date
Application number
NO812484A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel Gayton Whitney
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO812484L publication Critical patent/NO812484L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anti-inflammatorisk aktive imidazoler.
Cherkofsky et al. beskriver i US-PS 4 190 666 antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-substituerte imidazoler av formelen
hvori
Rl' R2 °9 R3 rePresenterer forskjellig definerte grupper og
n er et helt tall fra 0 til 2.
Tysk DE 2164-919 beskriver imidazol-2-carbinoler
av formelen
hvori
R, R-^, R2, R3 og R^betegner forskjellige definerte grupper. Forbindelsene er angitt å ha hypocholesteraminsyreaktivitet og er også i stand til å nedsette triglyceridnivået i blod-serum.
D C England beskriver US-PS 3 197 480 forbindelsen
Farmasøytisk bruk av forbindelsene i dette patentskrift er
ikke angitt.
Det foreligger et kontinuerlig behov for sikker og effektiv antiinflammatoriske midler. Inflammasjon er en syk-domsprosess kjennetegnet ved rødhet, feber, opphovning og smerte. Leddgikt, i dets forskjellige former, er den mest fremherskende, kroniske og alvorligste av de inflammatoriske sykdommer. Sårskade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og antiinflammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste kommersielle anti-inf lammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisite-ten og ugunstige virkninger. Mange gir maveirritasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider gir mave-irritas jon og undertrykker normal adrenal funksjon.
I tillegg til de antiinflammatoriske egenskaper har enkelte av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, analgesisk aktivitet.. Denne ytterligere egen-skap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer, imidlertid kan slike forbindelser anvendes alene for å lindre smerte.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av formel I, farmasøytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av disse forbindelser for å behandle inflamma-sjonen. hvori og R2uavhengig ér 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl eller
hvori
X = H, F, Cl, Br, C1-C2-alkyl, C1-C2-alkoxy, di(C^-C^-alkyi) amino, (C^-C^-alky1)S(0/n, eååer N02; hvor n = 0, 1 eller 2; Y er H, F eller Cl;
forutsatt at når Y = F eller Cl, må X være F eller Cl;
og. forutsatt at bare én av R-^og R2kan være valgt fra gruppen bestående av 2-pyridyl og 4-pyridyl;
R3 og R4er Uavhengig lik H, CF3, CF2H, CF2C1, CFC12eller CF2CF^forutsatt at ikké mer enn én av R^ og R^kan
være H, og forutsatt at ikke mer enn én av R3og R^ kan
være CF2CF3;
R^ og Rg er uavhengig lik H eller C-^-C^-alkyl; eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav.
Foretrukne forbindelser når det gjelder enkel syntese er de hvori, uavhengig: a) R1og R2uavhengig = 4-XCgH4~hvori X = H, F, Cl, CH30 eller CH3, eller b) R^ og R^ = trifluormethyl; eller
c) R5 H eller CH3eller
d) R g = H .
De mest foretrukne forbindelser er de hvori R-^og
R2 uavhengig.= 4-XCgH4~, hvori X = H, F, Cl, CH30 eller CH3; R3og R^ = trifluormethy1;
<R>5= H eller CH3og
R6 = H.
Spesifikt foretrukne forbindelser er
(1) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a,a-di(trifluormethy1)-1H-imi.dazol-2-methanamin; (2) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanamin; og (3) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-l-methyl-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanamin.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved at en N-beskyttet 4,5-diarylimidazol bringes i kontakt med en sterk base slik som butyllithium, i et inert løsningsmiddel ved lave temperaturer, etterfulgt av omsetning med et egnet fluorert ketonimin.
Arten av den N-beskyttende gruppe er slik at den stabil overfor sterke baser. Når den N-beskyttende gruppe er C^-C3~alkyl, erholdes forbindelser av formel I hvori R^= C-^-C3-alkyl. ' Når den N-beskyttende gruppe er syrelabil og fjernes ved et surt reagens, erholdes forbindelser av formel I hvori R^ = H. Eksempler på egnede syrelabile beskyttende grupper er 2-tetrahydropyranyl, benzyloxymethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 3~methoxyethoxymethy1, 2-tetrahydrofuranyl og a-ethoxyethyl.
Syntesen av N-beskyttede 4y5-disubstituerte imidazoler er beskrevet i US-PS 4 190 666; US.PS 4 182 769 og US-PS 4 159 338.
Innføring av et fluorert ketonimin hvor Rg = H krever beskyttelse av iminnitrogenet med en gruppe som senere kan fjernes med syre. Et eksempel på en anvendbar gruppe er trimethylsilyl.
R5<1>= C-^-C^ alkyl eller P (syrelabil
beskyttende gruppe)
<Rg>'<=>C-L-C3 alkyl eller -Si(C<H>3)3
Forbindelser av formel I hvor én av R3eller R^H, kan fremstilles ved en' totrinnsprosess fra 1-(4,5-diaryl-lH-imidazol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner, ved omdannelse til oximene etterfølgt av reduksjon. 1- (4 , 5-diaryl-lH-'imidazol-2-yl) - polyf luor-1-alkanonene kan fremstilles fra de tilsvarende N-substituerte eller N-beskyttede 4,5-diaryl-lH-imidazoler ved behandling med en sterk base, slik som n-butyllithium, i et inert løs-ningsmiddel ved lav temperatur, etterfulgt av et fluorert syreanhydrid eller et N ,N-disubstituert- f luorinsyreamid, etterfulgt av fjerning av den N-beskyttende gruppe hvis slik er tilstedeværende.
Oximene kan fremstilles ved oppvarming av poly-fluor-l-alkanoner. i nærvær av hydroxylaminhydroklorid og en base (slik som et alkalimetallacetat, alkoxyd, hydroxyd eller carbonat) i et polert løsningsmiddel slik som ethanol.
Reduksjonen av oximet utføres ved katalytisk hydro-genering eller ved metallhydridreduksjon. Foretrukne betin-gelser innbefatter bruk av lithiumaluminiumhydrid i et ether-løsningsmiddel slik som diethylether eller tetrahydrofuran ved romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt.
En lignende prosedyre anvendt ved fremstilling av 1-fenyl-2,2,2-trifluorethylamin-hydroklorid er blit beskrevet i litteraturen [R.A. Shepart and S.E. Wentworth, J. Org. Chem., 32 , 3197 (1967)] .
Forbindelser av formel I hvor R5 og/eller Rg = C-^-C^-alkyl, kan fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvor R^og/éller Rg = H. Alkylering kan finne sted på enten den ene eller begge av NH2 eller NH funksjona-litetene, avhengig av reaksjonsbetingelsene. Ofte erholdes blandinger av alkylerte produkter som kan sepereres etter konvensjonelle teknikker. Disse alkyleringer kan utføres i nærvær av base slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium-t-butoxyd, natriumhydrid eller lignende. Et eksempel på et alkyleringsmiddel er methyljodid.
Farmasøytisk egnede salter åv forbindelsene av formel I kan fremstilles ved behandling av den fri base I
med en egnet syre.
I de etterfølgende, eksempler er alle deler på vekt-basis og temperaturer er gitt i grader Celsium med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- a, a- di-( trifluormethyl)- 1H- imidazol-2- methanamin
En løsning av 10,0 g (28,4 mmmol) 1-(a-ethoxyethyl)-4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol og 3,9 g tetramethyl-ethylendiamin i 150 ml THF ble avkjølt til -78° C øed et tørris-acetonbad, og en løsning av 30 ml 1,6 M butyllithium
i hexan ble deretter dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ble 11,5 g (48,5 mmol) [ 1,1-di(trifluormethyl)-methylenamino]trimethylsilan [R.F. Swindell et al., Inorganic Chemistry, 11, #2, 242 (1972)] dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. En løsning av 10 %-ig vandig natriumbicarbonat (100 ml) ble dråpevis tilsatt og det organiske skikt ble fraskilt og konsentrert i vakuum. Residuet ble omrørt med en blanding av 200 ml ethanol og 100 ml 2M vandig I-l Cl over natten. Ethano-len ble fordampet under vakuum og den vandige fase ble ekstrahert med ether.. De kombinerte etherekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av 4,6 g (36 %) urent 4,5-bis(4-methoxyfenyl-a,a-di(trifluormethy1)-1H-imidazol-2-methanamin. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med kloroform, som etter omkrystallise-ring fra methylcyclohexan ga produktet som farveløse krystal-ler, Sm.p. 127 - 128,5° C.
Analyse beregnet for C20H17F6N3°2:
C 53,93 H 3,82 N 9,44
Funnet: C 53,95 54,0 54,1
N 9,44 9,28 9,20
E ksempel 2
4 , 5- bis ( 4- f luorf enyl) - a- tr i f luormethy 1- lI- I- imidazol- 2- methan-amin
A. 1-[ 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- lH- imidazol- 2- yl3- 2, 2, 2- trifluor-1- ethanon
Til en avkjkølt (-78°) suspensjon av 5,0 g (14,7 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-(2-tetrahydropyrany1)-1H- imidazol i 75 ml ether inneholdende 1,9 g (16,4 mmol) tetra-methylethylendiamin ble dråepvis tilsatt 18,0 ml (28,8 mmol) av en 1,6M løsning av n-butyllihtium. Etter omrøring ved -78° C i 10 mintter ble en løsning av 6,1 g (29 mmol) tri-fluoreeddiksyreanhydrid i 25 ml ether dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen-fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter vasket med 10 %-ig vandig natriumbicarbonatløsning. Etherlaget ble tørket og fordampet. Det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi på silicagel under anvendelse av toluen som elueringsmiddel, under dannelse av 1,65 g l-(4,5-bis[4-fluorfenyl)-1-(2-tetrahydropyrany1)-1H-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanon som en halvkrystallinsk farveløs olje.
Mellomproduktet ble omrørt med en blanding av 20 ml ethanol og 10 ml IN saltsyre ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over på vann og produktet ble ekstrahert med ether. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert under vakuum. Restoljen ble renset ved kromatografi på silicagel under dan-. neise av kloroform eller toluen som elueringsmiddel. 'Pro-duktfraksjonen ble krystallisert fra toluen/hexan (1:4) under dannelse av 700 mg av titelforbindelsen som farveløse kry-staller med sm.p. 214 - 215,5° C. Proton og fluor NMR spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Analyse: Beregnet for C17H9F5N20: C 57,95 H 2,56
N 7,95
Funnet: C 58,31 58,26
H 2,77 2,77
N 7,84 7,84 B. 1-[ 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1H- imidazol- 2- yl]- 2, 2, 2- tri-f l, uor- l- ethanol , oxim
Til en løsning av det ovenfor angitte keton (5,28 g, 0,015 mol) i 100 ml ethanol ble tilsatt en løsning av hydroxylamin (2,07 g hydroxylaminhydroklorid og 1,62 g natriummethoxyd i 10 - 15 ml vann). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og en annen aliqot hydroxylamin ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 24 timer. Denne.prosess ble gjentatt en tredje gang. Etter at den 72-timers reaksjon var over, ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med 400 ml vann, det utfélte fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og renset ved kolonnekro-matografi under anveridelse av kloroform og ethanol (90/10). Utbyttet renset oxim er 3 g (57 %) som smelter ved 235° C. Massespektralanalysen og NMR-dataene var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Analyse beregnet for c17<H>10F5N3O: C 55'59 H 2'74 N 11 '44
Funnet: C 55,9 55,8
Il 3,0 2,9
N 11,5 11,7
C. 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- g- trifluormethyl- lH- imidazol- 2-methanamin
Det ovenfor beskrevne oxim (3,00 g, 0,0085 mol) ble løst i 60 ml vannfritt tetrahydrofuran og dråepvis tilsatt til en løsning av 1,1 g lithiumaluminiumhydrid i 30 ml tetra-hydrof uran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 18 timer. Overskudd av reduksjonsmiddel ble øde-lagt ved tilsetning av ethylacetat, og deretter ble 20 ml av en mettet løsning av natriumbicarbonat tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad. Uorganiske salter ble filtrert fra, og filtratet vasket med tetrahydrofuran. Løsningsmidlet ble deretter fordampet under vakuum. Det urene residuum ble løst i methylenklorid, vasket med vann, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en mørkebrun olje. Det urene produkt ble deretter kromatografert på silicagel-kolonne (250 g silicagel), under anvendelse av toluen og ethylacetat (90/10) som elueringsblanding for å fjerne hurtigere bevegelige biprodukter. Den ønskede forbindelse ble erholdt med 100 % ethylacetat som elueringsmiddel i et utbytte på 1,2' g (35 %), og produktet smelter ved 188 - 191°C.
NMR massespektraldataene var i overensstemmelse med den oven-. for angitte struktur.
Analyse beregnet for C17H12F5N3: C 57, 79 II 3,42 N 11,89
Funnet: 57,8 3,6 11,9
Eksempel 3
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- N, 1- dimethyl- a, a- di( trifluormethyl)-1H- imidazol- 2- methanamin
Til en blanding av 2,0 g 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-methyl-a, a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanamin og 30 ml tetrahydrofuran avkjølt til -78° C ble dråpevis tilsatt 4,4 ml av 1,6M butyllithium i hexan etterfulgt av en løsning av 1,3 g methyljodid i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. En mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert i ether. De kombinerte etherekstrakter ble fordampet i vakuum under dannelse av 2,16 g gult fast materiale med sm.p. 169 - 172° C. Noen rensning ble utført ved kromatigrafi på silicagel (toluen) etterfulgt av HPLC (73 % hexan/25 % toluen/2 % eddiksyre) under dannelse av 1,0 g (49 %) 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-N,1-dimethyl-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanamin.
Masse beregnet: 449. Funnet: 449.
Ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer ble følgende 4,5-diaryl-a-polyfluoralkyl-lH-imidazol-2-methanami-ner fremstilt.
Antileddgiktmidlene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle leddgikt ved en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og mid-lets angrepssted i kroppen til et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombina-sjon med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en.farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytiske praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske egenskaper av det bestemte middel, og dets virkemåte og,administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottakeren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og denønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv, bestanddel være 0,05 til 40 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,1 til 20, og fortrinnsvis 0,2 til 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag gitt i oppdelte doser 2 til 4 ganger
daglig eller i en forsinket frigivelsesform effektiv for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) egnet for interal administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil deri aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på
0,5 - 95 vekt% baser på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere,
eller i flytende doseringsformer slik som eleksirer, siruper og suspensjoner, og den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærere slik som lactose, sucrose, mannitol,
> stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å gi en
kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på timer. Tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere enhver utiltalende smak og beskyttet tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagt for selektiv oppbryt-ning i den gastrointestinale traktus.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farvemidler og smaksgivende midler for å øke pasientens fortrolighet.
Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nød-vendig, buffersubstanser. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert er egnede stabliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre.og dets salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmid-ler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propy1-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referansetekst innen dette område.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illu-streres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved å fylle standard to-delte harde gélatinkapsler hver med 50 mg av pulverformet aktiv bestanddel, 175 mg lactose, 24 mg talkum ,og '6 mg magnesiumstearat.
En blanding av den aktive bestanddel i soyabønhe-olje ble fremstilt og injisert ved hjelp av en positiv for-trengningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter ble fremstilt etter konvensjonelle prosedyrer slik at doseenheten er 50 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidalt silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg mais-stivelse og 98,8 mg^lactose. Egnet belegg kan påføres for smaken eller forsinke absorpsjonen.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon ble fremstilt ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i vann med 0,75 % natriumcarboxymethyl-cellulose, 0,04 % polysorbat 80, 0,9 % benzylalkohol og 1,8 % natriumklorid. Løsningen ble sterilisert ved autoklavering eller annen egnet teknikk.
Suspensjon
Én vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 milliliter inneholdt 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel; 200 mg natriumcarboxymethyl-cellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning USP
og 0,025 ml vanilin.
Anvendelse
For å påvise og sammenligne den antiinflammatoriske aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler, ble det anvendt en test basert på en standard modell av leddgikt for hvilken det er en god korrelasjon til menneskelig effektivitet. Modellen er^ro,rosert leddgikt hos rotter. Federation Proceedings, Vol. 32, nor. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - angir "The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis is mineral oil (adjuvant) has been used extensively for the screening pf drugs of ptensial use in rheumatoid arthritis".
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist aktivitet ved provosert leddgikt hos rotter som er vidt anerkjent som en god modell for menneskelig rheumatoid arthritis.
Metoder
Provosert arthritis hos rotter
Lewis ( Wistar) hannrotter (Charles River Breedihg Laboratories, Wilmington Mass.) som veier 175 - 220 g ble injisert subcutant med 0,1 ml provoseringsmiddel i fotområdet i høyre bakpote. Provoseringsmidlet ble fremstilt ved kulemaling av varmedrept, lyofilisert Mycobacterium butyricum (Difco #=0640) i lett mineralolje (Fisher Scientific Co. =#0-119 Paraffinolje - Sayb.olt viskositet 125/135) 5 mg/ml. Tyve ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med mineralolje. Dyrene mottok vann og Wayne Lab-Blox ad libitum mens de var på en 10-timers lyssyklus og en 14 timers mørkesyklus.
Rottene ble holdt i 14 dager for å muliggjøre frem-kalling av polyarthritis. Volumet av den uinjiserte, venstre bakpote på hver rotte ble målt ved anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter, modell 7101. Provoseringsmiddel-injiserte rotter som ikke vist noe tegn på arthritis ble fjernet, og de arthritiske rotter ble fordelt i grupper på 10 med lik midlere potevolum med likt standard avvik. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble fordelt på to grupper hver på 10. Suspensjoner av testforbindelser ble fremstilt for dosering ved kulemaling (4 mm's glasskuler i gummipakkede serumsflasker) i 4 - 5 timer i vandig 1 %-ig polyvinylalkohol, 5 %-ig gummiacacia og 0,5 %-g metahylpara-ben.
Testforbindelsene ble gitt oralt ved tvangsforing én gang pr. dag i 7 dager (dag 14 - 20). De to grupper av oljeinjiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to grupper av arthritiske kontrollrotter mottok bærer bare i 7 dager. Potevolumer (uinjisert venstre bakpote) ble målt
20 timer etter den siste dose (på dag 21).
Prosent nedsettelse fra kontroll midler potevolum ble beregnet med følgende formel:
Doserespons regresjonslinjer for prosent nedsettelse ble tegnet på semi-log papir, og ED5Qprosent for nedsettelse fra kontroll potevolum ble bestemt ved inepsk-sjon.
Resultater

Claims (10)

1. • Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel4
hvor R-^ og R2 uavhengig = 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl eller
hvori X = H, F, Cl, Br, C-^C^alkyl, C-L-C2-alkoxy, di (C-^-C^alky 1) amino, (C1 -C2 -alkyl)S(0)n eller N02 ; hvor n = 0, 1 eller 2; Y = H, F eller Cl; forutsatt at når Y = F eller Cl, må X være F eller Cl; og forutsatt at bare én av R^ og R2 kan være valgt fra gruppen bestående av 2-pyridyl og 4-pyridyl; R3 og R4 er uavhengig = H, CF3 , CF2 H, CF2 C1, CFC1.2 eller CF2 CF3 ; forutsatt at ikke mer enn én av R3 eller R^ er H; og forutsatt at ikke mer enn én av R3 eller R^ er CF2CF3; R^ og Rg er uavhengig = H eller C^ -C3 -alky1; eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse av formel
hvori R,-' '= C-^-C^-alkyl eller en syrelabil beskyttende gruppe P, bringes i -kontakt med en sterk base, og deretter med et egnet N-substituert fluorert ketonimin
hvori R6 ' = C-^ -C^ -alkyl eller -SMCH^)^, under dannelse av
og (b) når Si (CH3)^-gruppen og/eller P-gruppen er tilstedeværende , at produktet fra (a) bringes i kontakt med en syre; og (e) eventuelt når minst én av R^ elle- Rg = H, at produktet fra (b) bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel; og (d) eventuelt at produktet fra (a), (b) eller (c) omdannes til et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 hvori én av R^ og R^ er hydrogen, karakterisert ved at(a) et 1-(4,5-diaryl-lH-imidazol-2-yl)-polyfluor-1-alkanonoxim av formel
bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel under, dannelse av et produkt
og (b) eventuelt at produktet fra (a) bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel; og (c) eventuelt at produktet fra (a) eller (b) omdannes til et farmasøytisk egnet syresalt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvori R^ og R2 uavhengig =
hvori X = H, F, Cl, CH3 0 eller CH3<
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvori R3 og R4 = trifluormethy1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvori R^ = H eller CH^ .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvori Rg = H.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av én forbindelse hvori R-^ og R2 uavhengig = 4-XCgH^-, hvori X = H, F, Cl, CH3 0 eller CH3 ; R3 og R^ = trifluormethyl\ R5 = H eller CH3 og Rg = H.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-methanamin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanamin.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-methyl-a,a-di(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanamin.
NO812484A 1980-07-21 1981-07-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer NO812484L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17087180A 1980-07-21 1980-07-21
US06/271,276 US4348404A (en) 1980-07-21 1981-06-15 Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812484L true NO812484L (no) 1982-01-22

Family

ID=26866505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812484A NO812484L (no) 1980-07-21 1981-07-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4348404A (no)
EP (1) EP0044486B1 (no)
AU (1) AU7312581A (no)
CA (1) CA1144552A (no)
DE (1) DE3166949D1 (no)
DK (1) DK323981A (no)
ES (1) ES8301218A1 (no)
FI (1) FI812270L (no)
GR (1) GR76541B (no)
HU (1) HU185938B (no)
IL (1) IL63368A0 (no)
NO (1) NO812484L (no)
NZ (1) NZ197762A (no)
PH (1) PH16513A (no)
PT (1) PT73388B (no)
YU (1) YU180181A (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA826501B (en) * 1982-09-06 1984-04-25 Du Pont Anti-hypertensive imidazole derivative
US4478845A (en) * 1983-01-19 1984-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic imidazoimidazoles
US4632930A (en) * 1984-11-30 1986-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5700826A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Ontogen Corporation 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
IL133766A0 (en) * 1997-06-30 2001-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
CA2332402A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Susan B. Dillon Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
AU1529901A (en) * 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2001044203A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 The Procter & Gamble Company N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses
US6596739B2 (en) 2000-03-29 2003-07-22 The Procter & Gamble Company N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2005504793A (ja) * 2001-09-05 2005-02-17 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのヘテロサイクルカルボキサミド誘導体
EP1394043B1 (en) 2002-08-30 2006-04-26 Ishida Co., Ltd. Display strip

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2532547A (en) * 1950-12-05 Z-aminoalkyl-glyoxaline derivatives
US3197480A (en) * 1962-12-12 1965-07-27 Du Pont 2 and 2, 4-(alpha hydroxypolyperhalocycloalkyl)-thiophenes, pyrroles, and furans; 2 and 2, 4-[(alpha hydroxyalpha, alpha dipolyperhalo hydrocarbon) methyl]-thiophenes, pyrroles and furans and process for making them
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
BE793407A (fr) 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
US4190666A (en) * 1975-08-11 1980-02-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4159338A (en) * 1977-02-09 1979-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
EP0005219B1 (en) * 1978-04-24 1981-07-22 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Arylimidazoles, their synthesis and pharmaceutical or veterinary preparations containing them
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
GR76541B (no) 1984-08-10
FI812270L (fi) 1982-01-22
EP0044486B1 (en) 1984-10-31
EP0044486A1 (en) 1982-01-27
DK323981A (da) 1982-01-22
PH16513A (en) 1983-11-08
YU180181A (en) 1984-02-29
PT73388A (en) 1981-08-01
NZ197762A (en) 1984-09-28
ES504121A0 (es) 1982-12-01
ES8301218A1 (es) 1982-12-01
US4348404A (en) 1982-09-07
IL63368A0 (en) 1981-10-30
CA1144552A (en) 1983-04-12
DE3166949D1 (de) 1984-12-06
AU7312581A (en) 1982-01-28
HU185938B (en) 1985-04-28
PT73388B (en) 1983-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO812484L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer
US4503065A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4199592A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
US4381311A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
US4372964A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
US4427693A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4432974A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4267190A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
US4064260A (en) Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides
EP0087629B1 (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
EP0038536B1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1h-pyrrole-2-methanamines
US4749712A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 5-alkylthiophenes
CA1156235A (en) 1-(8-quinolyl)-2-pyrrolidinone
EP0032113A2 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyhaloalkyl)-1H-imidazole-2-methanols
JPH09501954A (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
HU201082B (en) Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use.
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
US4318917A (en) Antiinflammatory 2,3-diaryl-5-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl]ethyl-1H-pyrroles
US4355041A (en) 4,5-Bis-(4-fluorophenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-2-[((1,1,2,2-tetrafluoroethyl)sulfonyl]-1H-imidazole, composition and use
US4379159A (en) Antiinflammatory 2-substituted-thio-4,5-dihydro-4,5-diaryl-1H-imidazoles
JPS63230670A (ja) 置換ピリジル酢酸誘導体