NO164168B

NO164168B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,7,4-triazolforbindelser.

Info

Publication number: NO164168B
Application number: NO833549A
Authority: NO
Inventors: Geoffrey Edward Gymer; Kenneth Richardson; Kelvin Cooper
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-29
Publication date: 1990-05-28
Also published as: EP0106515B1; AU542694B2; KR840006221A; GR81270B; YU129685A; YU129785A; FI85694C; HU194837B; PT77430B; FI85694B; FI833496A; DK443683D0; NZ205795A; IE832302L; KR880002208B1; DE3378764D1; DD218098A5; PT77430A; NO164168C; DK166622B1

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye

triazolderivater som har fungicid aktivitet og er anvende-

lige ved behandling av fungus infeksjoner hos dyr, inklusiv mennesker.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det forbin-

delser med formelen:

hvor R er fenyl eventuelt substituert med 1-2 halogen-

atomer, F eller Cl; R<1> er -CN, -CSNH2 eller -CONR<2>R<3>, hvor enten (a) R<2> er H eller Cl-C6 alkyl, og R<3> er H, C^Cg alkyl, benzyl, fenetyl, fenyl, -CH2CF3, adamantyl, pyridyl-

metyl, C3-<C>7 cykloalkyl, karbamoylmetyl, (C2-C4 alkenyl)-

metyl, 2-hydroksyetyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(metyltio)-

etyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metyl-sulfonyl)etyl eller 2-fenoksyetyl; idet nevnte benzyl-, fenetyl-, fenyl- og fenoksygrupper eventuelt er ring-substituert med 1 substitu-

ent valgt fra C1-C4 alkyl, F eller Cl eller R<2> og R<3> begge er (C-L-C4 alkoksy) karbonyl, (b) R<2> og R<3> tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet representerer en gruppe med formelen:

hvor R4 er C2-C4 alkanoyl eller (C1-C4 alkoksy)karbonyl; (c) R<2> er H og R<3> er C2-C4 alkanoyl eller benzoyl, idet benzoylgruppen eventuelt er substituert med Cl eller (d) R<2 >og R<3> er begge ( C^ C^ alkoksy) karbonyl ;

R<5> er H eller CH3; og

R<6> er H eller CH3;

og deres farmasøytisk aksepterbare salter.

For fremstilling av forbindelser med formel I kan anvendes en forbindelse med formel

5 6

hvor R, R og R er som ovenfor definert for formel (I).

Andre anvendelige forbindelser har formelen:

hvor R er som definert for formel (I).

Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles som følger:

(1) Forbindelser, hvori R<1> er -CN og R<5> og R<6> er H kan fremstilles ifølge følgende generelle metode:

Den foretrukne kilde for cyanidioner er alkalimetallcyani-der, spesielt natrium- og kaliumcyanid. Ved en typisk fremgangsmåte oppvarmes forbindelsen (II) og natrium- eller kaliumcyanid sammen i et egnet organisk løsningsmiddel, f. eks. dimetylformamid, ved opp til 100°C, fortrinnsvis 65-70°C, i opp til ca. 6.timer. Det er foretrukket å tilsette cyanidet dråpevis til oppløsningen av oksiranet i løpet av ca. 1/2 time. Etter kjøling av reaksjonsblandingen og etter å ha helt dette i vann kan det ønskete produkt isoleres og renses ifølge vanlig teknikk.

Utgangsmaterialene med formel (II) er i mange tilfeller kjente forbindelser (se f.eks. europeisk patentsøknad-utleg-ningsskrift nr. 44605 til I.C.I:) eller kan fremstilles ru-tinemessig slik som det vil være kjent for fagmannen på om-rådet, f.eks.

(2) Forbindelser hvori R<1> er -CN og R<5> og R<6> hver er H eller CH^ kan fremstilles på følgende generelle måte:

Den foretrukne sterke base er n-tutyllitium. Ved en typisk fremgangsmåte oppløses nitrillet i et egnet oppløsningsmid-del, f.eks. tørt tetrahydrofuran (THF), og den resulterende oppløsning avkjøles deretter til ca. -70°C. En oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes deretter langsomt dråpevis. Etter røring i ca. 1 time ved -70°C tilsettes ketonet (III) i et egnet oppsløsningsmiddel, f.eks. THF, langsomt dråpevis. Etter røring i ca. 1 time ved -70°C tilsettes iseddik i litt THF og reaksjonsblandingen får bli. oppvarmet til 0°C. Produktet kan deretter isoleres og renses på vanlig måte. Når én av R og R er H og det andre ei CH^, vil produktet foreligge i to diastereoisomere former, og disse kan ofte separeres ved kromatografi (se eksempel 34).

Utgangsmaterialene i formel (II) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge vanlige metoder (se eksempelvis Fremstillingsmåter 3(i) og 4 (B)).

(3) Forbindelser hvori R<1> er -CONH2 og R<5> og R<6> er H kan fremstilles som følger:

Foretrinnsvi.s anvendes forbindelse (IV) i sin etylesterform. Syren tilveiebringes fortrinnsvis ved å anvende forbindelse (IV) i. en sur addisjonssaltform, f. eks. som di hydrokloridet. Alternativt kan den.frie base anvendes og hydrogenkloridgass kan kobles inn i oppløsningen. Typisk oppvarmes reaktantene sammen i. en kort periode, fortrinnsvis under tilba-keløpkjøling i. et egnet høytkokende organisk oppløsnings-middel slik som 1,2-diklorbenzen (k.p. 178°C), når reaksjonen vanligvis er fullført i. løpet av ca. 15 minutter.

Utgangsmaterialene med formel (IV) kan oppnås på vanlig måte, f.eks. som følger:

(4) Forbindelser hvori R<1> er -CONH(C1_C4 alkyl) eller -CON(C.-C. alkyl)0 kan fremstilles ved alkyleringen av de tilsvarende utgangsmaterialer, hvori R 1 er -CONH2. Alkyleringen utføres typisk ved å oppløse utgangsmaterialet i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tørr THF, fulgt av av-kjøling til 0-5°C. En sterk base, slik som natriumhydrid tilsettes derpå. Etter røring i noen få minutter tilsettes en egnet mengde alkyleringsmiddel. De foretrukne alkylerings-midler er alkali metalljodider og -bromider. For mono-alky-lering bør bare én ekvivalent alkyleringsmiddel anvendes, og for dialkylering, minst 2 ekvivalenter. Det alkylerte produkt kan isoleres fra-reaksjonsblandingen ved konvensjonell teknikk. (5) Forbindelser, hvor R<1> er -CONR<2>R<3>, hvor R<2> og R<3> er som definert under (a) eller (b) i. formel (I) kan også fremstilles som følger:

Forbindelse (V) anvendes fortrinnsvis i form av sin "funksjonelle ekvivalent som et acyleringsmiddel", f.eks. som et syreklorid eller -bromid, et blandet anhydrid med forme-^ len:

eller som et C^-^ alkyl, succinimido-, ftalimido- eller benzotriazol-l-yl-ester.

Alle disse "funksjonelle ekvivalenter" kan fremstilles på vanlig måte fra syren (V). Syrekloridene og -bromidene kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av nevnte syre med tionylklorid eller-bromid, de blandete anhydrider ved omsetning med et C2_C5 alkanoylklorid, C^-C^ alkylestrene ved enkel forestring, og succinimido- ftalimido- og benzotriazol-l-yl-estrene ved omsetning med N-hydroksysuccinimid, II-hydroksyftalimid eller 1-hydroksybenzotriazol i nærvær

av et dehydratiseringsmiddel slik som dicykloheksylkarbo-

diimid.

Faktisk er det foretrukket å anvende forbindelsene (V) a form av deres succinimidoestere med formelen:

Således tilsettes ved en typisk fremgangsmåte dicykloheksylkarbodiimid oppløst i eksempelvis tørt dioksan til en opp-løsning av syren (V) og N-hydroksysuccinimid i f.eks. tørt dioksan. Etter røring i. noen få timer ved romtemperatur og filtrering fullendes reaksjonen vanligvis ved røring av oppløsningen av forbindelsen (VII) med aminet R 2 R 3NH ved romtemperatur i noen få timer i f.eks. tørt dioksan, hvoretter produktet kan isoleres og renses på vanlig måte.

Hvis forbindelse (V) omsettes i sin frie syreform bør reaksjonen vanligvis utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiiitiid.

C^-C^ alkylestrene kan også fremstilles som følger:

Generelt sykliserer noe av produktet (VII) in situ under reaksjonsbetingelsene for å gi laktonet (A) som mellomprodukt. Este ren (VII) og laktonet (A) kan separeres kromato— grafisk.

Benzotriazol-l-yl-estrene med formelen:

Disse kan fremstilles som angitt foran.

Således, ved en typisk fremgangsmåte røres dicykloheksylkarbodiimid, 1-hydroksybenzotriazol og syren (V) sammen ved romtemperatur i en kort periode i f.eks. tørt.dioksan. Reaksjonen fullendes vanligvis ved røring av det resulterende mellomprodukt (IX) med aminet R 2 R 3NH ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullendt, hvoretter produktet kan isoleres og renses på vanlig måte. (6) Forbindelser med formelen (I) hvori R<1> er -CONH2 kan fremstilles ved den kontrollerte hydrolyse av de tilsvarende forbindelser, hvori R<1> er -CN. Typisk utføres denne hydrolyse ved oppvarmning av utgangsnitrillet ved f.eks. 70-100°C, fortrinnsvis 90-95°C, med vandig svovelsyre, fortrinnsvis 80%'ig, inntil dannelsen av amidet er full-end^ vist ved tynnsjiktskromatografi. Ytterligere hydrolyse for å omdanne -C0NK9 til-COOH kan utføres under lignende betingelser, hvis ønsket. Forbindelsene hvori R er -C00H er anvendelige mellomprodukter [se under (5) foran]. (7) Amidene med formel (I) hvori R<1> er -CONR<2>R<3>, hvor R<2 >og R er som definert under (a) eller (b) for formel (I) kan også fremstilles fra mellomproduktene med formelen

(A) som følger:

i

5 f> 2 3 hvor R, R og R er som definert for formel (I), og R cg R er sem definert under (a) eller (b) i formel (I).

Reaksjonen kan utføres ved å røre reaktantene sammen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved romteperatur inntil reaksjonen er fullstendig. Hvis nødvendig kan reaksjonsblandingen oppvarmes for å fremskynde reaksjonen. Produktet kan isoleres og renses på konvensjonell måte.

2

(8) Forbindelsene med formel (I), hvori R er H eller

C^-C^ alkyl og-R <3> er C2_C4 alkanoyl eller nevnte eventuelt substituerte benzoylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen: hvor R 2 er som definert foran under denne metode og R, R<5 >og R<6> er som definert i formel (I), med et syrehalogenid med formelen:

hvor R 3 er som foran, definert under denne metode og X er Cl eller Br.

Når et syrehalogenid anvendes utføres reaksjonen ønskelig i nærvær av eri base. slik som pyridin eller natriumhydrid.

Reaksjonen utføres typisk i et egnet organisk oppløsnings-middel, f. eks. acetoni.tril eller tetrahydrof uran. Det er vanligvis ikke nødvendig å aksellere reaksjonen ved oppvarmning, og produktet kan isoleres og renses på konvensjonell måte. (9) Forbindelsene med formel (I), hvori R 2 og R 3 begge er (C1~C4 alkoksy)karbonyl kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen: ' . med minst to ekvivalenter av et alkylhalogenformat med formelen

hvor X er Cl eller Br.

Reaksjonen kan utføres på samme måte som under (8) foran og igjen er nærvær av en base ønskelig. (10) Forbindelser, hvori R er 2-(metylsulfinyi)etyl og 2-(metylsulfonyl)etyl kan fremstilles ved oksydasjonen av de tilsvarende 2-.(metyltio) etyl-forbindelser under anvendelse av den egnete mengde av m-klorperbenzosyre på vanlig måte. (11) Forbindelser, hvori R1 er -CSNH2 kan fremstilles som følger

Reaksjonen utføres typisk ved å oppvarme reaktantene til opp til ca. 100°C i nærvær av vann. Produktet kan deretter isoleres på konvensjonell måte.

(12) Forbindelser, hvori R1 er -CONK2 og R<5> og R<6> er H, kan også fremstilles som følger:

Reaksjonen utføres typisk ved å røre bis(trimetylsilyl)acetamid ved -7C<C>C i tørt tetrahydrofuran (THF) mens n-butyl-li.ti.um. tilsettes langsomt og dråpevist. Den resulterende oppløsning røres ved ca. -70°C over en kort periode, derpå tilsettes ketonet (Hi) i. f. eks. tørt THF,'langsomt, og den resulterende blanding røres ved ca. -70°C i noen få timer. Reaksjonsblandingen får deretter bli oppvarmet til romtemperatur og vandig syre tilsettes. Produktet kan deretter isoleres og renses på konvensjonell måte. 2 3 (13) Forbindelser, hvori R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, representerer aziridinyl kan fremstilles som følger:

Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur i tørt tetrahydrof uran .

(14) Lak.tonmellomproduktené med formel (A), kan fremstilles ved syklisering,' fortrinnsvis ved bruk av en ester ifølge det følgende skjema:

hvor Q = ci~C4 alkyl, ftalimido, succinimido eller 1-benzotriazolyl.

Disse estere kan fremstilles som tidligere beskrevet. Sy-kliseringen kan utføres i nærvær av en egnet base ved omrøring ved romtemperatur. Foretrukne baser er tertiære aminbaser, f.eks. trietylamin, og alkalimetallhydrider, f. eks. natriumhydrid.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk senter eller sentra, og oppfinnelsen omfatter både de uopp-løste og ikke-oppløste former.

Farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er de dannet fra sterke syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, slik som saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, oksalsyre og metansulfonsyre.

Saltene kan oppnås ved konvensjonelle fremgangsmåter, f. eks. ved å blande oppløsninger som inneholder ekvimolare mengder av den frie base og ønsket syre, og det nødvendige salt isoleres ved filtrering, hvis uoppløselig, eller ved inndampning av oppløsningsmidlet.

Ogaå omfattet av oppfinnelsen er alkalimetallsaltene, som kan fremstilles på vanlig måte.

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk aksepterbare salter er antisoppmidler, anvendelige ved bekjemr1 pelse av soppinfeksjoner hos dyr, inklusive mennesker. F. eks. er de anvendelige ved behandlingen av topiske sopp-infeks joner hos mennesker forårsaket, blant andre organis-mer av arter av Candida, Trichophyton, Mjcrosporum eller Epidermophyton, eller ved slimhinneinfeksjoner forårsaket

av Candia Albicans (f.eks. trøske- og vagina-candidiasis).

De kan også anvendes ved behandlingen av systemiske soppinfeksjoner forårsaket av f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.

In vitro vurderingen av antisoppaktiviteten hos forbindelsene kan foretas ved bestemmelse av den minimale inhibe-rende konsentrasjon (m.i.c.) som er konsentrasjonen av for-søksforbindelsene i et egnet medium, ved hvilken vekst av den spesielle mikroorganisme ikke inntreffer. I praksis ino-kuleres en rekke agarplater, som har forsøksforbindel-sen innarbeidet ved en spesiell konsentrasjon med en stan-dardkultur av f.eks. Candida albicans, og hver plate inkube-res deretter i 48 timer ved 37°C. Platene undersøkes deretter med hensyn til tilstedeværelsen eller fraværet av soppvekst og den riktige m.i.c. verdi noteres. Andre mikroorganismer som anvendes ved slike forsøk kan omfatte Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Micro-sporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.

In vivo vurderingen av forbindelsene kan utføres ved en rekke dosenivåer ved intraperitoneal eller intravenøs in-jeksjon eller ved oral administrering, til mus som er ino-kulert med en stamme av Candida albicans. Aktivitet er ba-sert på den overlevende del av en behandlet gruppe mus etter døden til en ubehandlet gruppe mus etter 48 timers ob-. servasjon. Dosenivået ved hvilket forbindelsen gir 50%'s beskyttelse (PD^) overfor den dødelige virkning av infek-sjonen noteres.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i ° C.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 1- cyano- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4-trizol- l- yl) propan- 2- ol

Til 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)oksi-ran (6,7 g) i dimetylformamid (198 ml) ved 60°C ble tilsatt natriumcyanid (2,84 g) i vann (49 ml) dråpevis i løpet av 25 minutter. Oppvarmning ved 60°C ble fortsatt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter kjølt, helt på vann (900 ml), og ekstrahert med etylacetat (3 x 150.ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig saltoppløsning , tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet og ga et svakt gult faststoff (6,1 g) som ble revet med eter. Det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra eter/metanol og ga tittelforbindelsen, 4,13 g( 56%), smp. 217-219°C.

Analyse % :

Funnet: C 48,3, H 3,4, N 18.4 Beregnet for C12H10C12N40: C 48,5, H 3,4, N 18,8.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av l- cyano- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- y1) propan- 2- ol

Acetonitril (2,25 g, 1,1 ekvivalent) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (.100 ml) og den resulterende oppløsning ble kjølt til -70°C under nitrogen i et C02/aceton-bad. En opp-løsning av n-butyllilium i heksan (39 ml, 1,55 molar, 1,2 ekvivalent) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Etter røring i ca. 45 minutter ved -70°C ble 2 1.,4 1-diklor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenon (12,8 g) i tørt tetrahydrofuran (10Q ml) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter-. Røring ble fortsatt ved -70°C i ca. 1 time og derpå ble iseddik (20 ml) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis. Kjølebadet ble deretter fjernet. Reaksjonsblandingen fikk ble oppvarmet til 0°C, bråkjølt i vann (400 ml) og det faste natriumkarbonat ble tilsatt for å heve pH til 8,0. Etter ekstraksjon med etylacetat (3 x 75 ml), ble de forenete organiske ekstrakter vasket med mettet saltopp-løsning (3 x 50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til et svakt gult faststoff. Dette faststoff ble vasket godt med eter og ga tittelforbindélsen (6,61 g, 44,5%), identisk med produktet i. eksempel 1 hvilket ble bekreftet ved n.m.r. og i..r. spektroskop!.

EKSEMPEL 3

l-cyano-2- (2 , 4-dif luorfeny 1) -3- (1H-1, 2 , 4-tri.azbl-l-yl) -propan-2-ol ble fremstilt på samme måte som i. det foregående eksempel under bruk av 2 ' , 4 1-dif luor-2-(1H-1,2 , 4-tri.azol-l-y1)acetofenon som utgangsketonet. Det hadde et smeltepunkt på 154 5°C.

Analyse % :

Funnet: C 54,0, H 3,8, N 21,5 Beregnet for 2HiJ,- 2N4°: C 54'6' H 3'8' N 21,2 "

EKSEMPEL ' 4

F remstilling av 1- karbamoyl- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 1H-1, 2, 4- tri azol- l- yl) propan- 2- ol

3-(2,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyrimidsyre,etylesterdihydroklorid (3,42 g) ble suspendert i 1,2-diklorbenzen (35 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-midlet (178°C). Etter tilbakeløpskjøling i 5 minutter ble en oppløsning erholdt. Tilbakeløpsbehandlingen ble derpå fortsatt i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen

ble deretter avkjølt, inndampet og den resulterende gummi ble revet med heksan og oppvarmet med aceton. Ved kjøling ble et kremfarget granulært faststoff dannet som ble filtrert fra og ga tittelforbindelsen som et solvat (1,26 g). Ved henstand over natten i et kjøleskap felte noe ytterligere solvatert produkt ut (0,62 g). Etter tørking ved 80°C i 6 timer for å fjerne oppløsningsmidlet ble den rene tittelforbindelse erholdt, utbytte 1,5 g, smp. 144-145°C.

Analyse % (etter nevnte tørking):

Funnet: C 45,5, H 3,8, N 17,5 Beregnet for c12<H>i2<C>12N4°2: C 45'7' H 3'8' N 17,8

EKSEMPEL 5

Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( N- metylkarbamoyl)-3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propah- 2- ol l-karbamoyl-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol (1,0 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (20 ml) og reaksjonsblandingen ble kjølt til 0-5°C. Natriumhydrid (0,15 g, som en 50%'s dispersjon i olje) ble derpå tilsatt, fulgt, etter røring i 10 minutter, av metyljodid (0,45 g). Ytterligere,mengder metyljodid (90 mg) og natriumhydrid (375 mg, som en 50%'s dispersjon i olje) ble tilsatt. Etter .røring i noen få minutter ble enda ytterligere mengder metyljodid (90 mg) og natriumhydrid (375 mg, som en 50%'s dispersjon i olje) tilsatt. Blandingen ble deretter bråkjølt i vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De forenete organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet til å gi det rå produkt som en gummi. En oppløsning av denne gummi i metylenklorid (20 ml) ble kromatografert på en "Kiselgel 60H"-kolonne (10 g), eluert med metylenklorid (100 ml), deretter me metylenklorid som inneholder 2 vol% isopropanol og 0,2 volum% NH^OH (300 ml) og til slutt med metylenklorid som inneholder 5 volum% isopropanol og 0,5 volum% NH^OH (500 ml). Egnete fraksjoner ble samlet opp og ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra cykloheksan (utbytte 41 mg, smp. 151-4°C).

Analyse %

Funnet: C 47,3, H 4,35, N 17,2 Beregnet for C13H14C12N402: C 47'4' H 4'3' N 17'°

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( morfolinokarbonyl)-3-( 1H- 1, 2, 4- triazo l- l- yl) propan- 2- ol- monohydrat

N,N'-dicykloheksylkarbo diimid (DCCD") (110 mg, 0,5 mmol) oppløst i tørt dioksan (5 ml) ble tilsatt til en oppløs-ning av l-karboksy-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )propan-2-ol (150 mg, 0,5 mmol) og N-hydroksysuccinimid ("NHS") (60 mg, 0,5 mmol) i tørt dioksan (10 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Utfellin-gen ble filtrert fra, vasket med tørt dioksan (10 ml) og det kombinerte filtrat og vaskevæsker ble deretter tilsatt til en oppløsning av morfolin (300 mg, 3,4 mmol) i tørt dioksan (2 ml). Den resulterende oppløsning fikk stå ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket tre ganger med mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av filtratet ga en olje (300 mg) som deretter ble kromatografert på "Kiselgel 60H"

silika (10 g), eluert med CH2C12 som inneholder 2 volum% isopropylalkohol og 0,2 volum% vandig ammoniumhydroksyd (S.G. 0,880) (spesifikke vekt 0,880). Tittelforbindelsen ble erholdt etter inndampning av egnete fraksjoner som et fargeløst faststoff, 110 mg (57 %), smp. 92-93°C.

Analyse %

Funnet: C 47,8, H 4,7, N 13,9 Beregnet for C16H18<N>4C12°3•<H>2°: C 47'8' H 5'0' N 13'9-

EKSEMPLENE 7- 32

De følgende forbindelse ble fremstilt på samme måte som

det foregående eksempel ved å gå ut fra samme syre, DCCD/ NHS og det egnete amin:

EKSEMPEL 33

Den følgende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 6, ved å gå ut fra l-karboksy-2- (2,4-difluorfenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, "DCCD", "NHS" og me-

tylamin:

Den hadde et smeltepunkt på 129-131°C.

Analyse %

Funnet: C 52,8, H 4,9, N 19,3 Beregnet for <C>13H14<F>2<N>4°2<:> C 52,7, H 4,8, N 18,9.

EKSEMPEL 34

Fremstilling av 3- cyano- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol ( 2 diastereoisomere former)

Propionitril (1,21 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble

kjølt til -72°C. En oppløsning av n-butyllitium som en opp-løsning i n-heksan (14,2 ml, 1,55 molar) ble deretter langsomt tilsatt idet temperaturen for reaksjonsblandingen ble holdt ved -45°C eller under. Etter røring i ca. 30 minutter ble 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dikloracetofenon

(2,56 g) i tørt tetrahydrofuran (THF) (50 ml) langsomt tilsatt under røring i løpet av 20 minutter, idet temperaturen ble holdt ved -70°C. Røring ble fortsatt ved denne

temperatur i 1 time og deretter ved -10°C i 1/2 time når iseddik (10 ml) i tørt THF (15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk deretter bli oppvarmet til romtemperatur (20°C), ble surgjort til pH 8 med fast natriumbikarbonat, og ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket tre ganger med vann, tørket (MgSO^), inndampet og eter (30 ml) ble tilsatt til resten og ga et hvitt krystallinsk faststoff og en gul oppløsning. Det faste stoff ble filtrert fra, oppløst i et lite volum metylenklorid og lagt på en 18 g's flash-kromatografiko-lonne av "Kieselgel 60" 230-400 mesh silisiumoksyd i eter (11 x 2 cm i diameter). Eluering ble utført under anvendelse av 5%'s (volum) aceton i eter ved 0,07 kg/cm 2. "Diastereoisomer 1" av tittelforbindelsen ble eluert først, 0,79 g, smp. 178-180°C.

Analyse % :

Funnet: C 50,0, H 3,8, N 17,9; Beregnet for C13H12C12N40: C 50,2, H 3,9, N 18,0

"Diastereoisomer 2" av tittelforbindelsen ble deretter eluert, 0,244 g, smp. 202-205°C.

Analyse %

Funnet: C 50,4, H 3,9, N 17,6 Beregnet for C13H12<C>12N40: C 50,2, H 3,9, N 18,0

EKSEMPLENE 35 og 36

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som foregående eksempel ved å gå ut fra det egnete acetofehon, n-BuLi/C2H5CN og iseddik:

EKSEMPEL 37

Fremstilling av 3- karbamoyl- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol hemihydrat og 3- karboksy- 2-( 2, 4-diklorfenyl)- 1-( lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol

3-cyano-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2- ol (700 mg, diastereoisomer 1 fra foregående eksempel) ble oppvarmet i 5 1/2 time ved 90-95°C i 40 volum% vandig svovelsyre. Oppløsningen ble deretter rørt ved romtemperatur (20°C) i 19 timer, hvoretter mettet vandig natriumbikarno-natoppløsning ble tilsatt for å heve pH til 8,0. Oppløsnin-gen ble deretter ekstrahert' med etylacetat (3 x 50 ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet og ga 3-karbamoyl-tittelforbindelsen, 105 mg, smp. 215-217°C etter rivning med eter.

Analyse %: (3-karbamoyl-forbindelse)

Funnet: C 46,8 H 4,5, N 15,5 Beregnet for C13H14<C>12N40-V2H20: C 46,2, H 4,5, N 15,6

De vandige faser som resulterer fra etylacetatekstraksjone-ne ble forenet, surgjort til pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet og ga tittelforbindelsen. Etter rivning med eter ble den rene syre, 485 mg, smp. 236-238°C,erholdt

Analyse %:

Funnet: C 47,0, H 3,9, N 12,4 Beregnet for C^r^3C12N303: C 47,3. H 4,0, N 12,7

EKSEMPEL 38

3- karbamoyl-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol 1/4 hydrat, smp. 170-172°C, ble fremstilt på samme måte som foregående eksempel ved hydrolyse av det tilsvarende ni.trill fremstilt i eksempel 36, men under anvendelse av 80%'ig vandig svovelsyre.

Analyse %:

Funnet: C 52,0, H 4,8, N 18,5 Beregnet for C13H14F2N402 •1//4 H20: C 51'9' H 4'8' N 18'6

EKSEMPEL 39

Fremstilling av 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( N- metylkarbamoyl)-1- ( lH- l, 2, 4- triazolL- l- yl) butan- 2- ol

Blandingen av diastereomere ni triller fra eksempel 35 (3,9

g) ble oppvarmet i svovelsyre (80%, 100 ml) i 4 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble deretter kjølt, fortynnet med

vann (200 ml) og kalsiumkarbonat (50 g) ble tilsatt i små p sjoner med ytre kjøling (isbad). Blandingen ble derpå filtrert, og materialet som var blitt filtrert fra ble vasket godt med vann (200 ml) og metanol (200 ml). Vaskevæskene ble tilsatt til filtratet, inndampet til tørrhet, og resten ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Ekstraktene ble forenet, tørket (MgSO^) og+i,nndampet til et hvitt faststoff, 2,73 g. Dette materiale (5:1, volum/volum), tilsetning av siliciumoksyd og inndampning av oppløsningsmidlene. Dette siliciumoksyd ble tilsatt som en suspensjon i. eter til en kiselkolonne ("Kieselgel 60", 25 g), og eluert med eter som inneholder en økende andel etanol (2—>10%) . En del av den minst polare amiddiastereoi somer ble eluert først i.

rent tilstand og ble omkrystalli.sert fra etylacetat og ga fargeløse krystaller av én isomer av tittelforbindelsen,

smp. 223-225°C, 105 mg.

+/ble absorbert på siliciumoksyd ("kieselgel 60", 7g) ved oppløsning i. den minimale mengde av en kloroforom:metanol-blanding Analyse _%

Funnet: C 52,8, H 5,3, N 18,7 Beregnet for C13H15C1N402 : C 53,0, H 5,1, N 19,0

Resten av produktet ble eluert som en blanding som inneholder både diastereoisomeren karakterisert foran og dens mere polare diastereomer (1:4 ved n.m.r.). Omkrystallisasjon fra etylacetat ga fargeløse krystaller, smp. 186-189°C, 404 mg.

Analyse %:

Funnet: C 53,0, H5,l, N 19,4 Beregnet for C13H15<C>1N4°2: c 53'0' H 5' 1' N 19'°

EKSEMPEL 40

Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( N- metylkarbamoyl)-1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol

3-karboksy-2-(2,4-diklorfeny1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol (330 mg) ble tilsatt til tørt dioksan (10 ml) fulgt av 1-hydroksybenzotriazolhydrat ("HOBT") (203 mg) og dicykloheksylkarbodiimid ("DCCD") (618 mg). Etter røring i 1 time ved romtemperatur (20°C) ble metylamin (2 78 mg 33 volum% oppløsning i etanol ) tilsatt og røring ble fortsatt over natten 20 timer). Etter denne tide ble den resulterende felling av dicykioheksylurea filtrert fra. Filtratet ble tilsatt til vann (50 ml) og fast natriumbikarbonat ble tilsatt til pH 8.

Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forenete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSC4) og inndampet. Resten ble oppløst i. litt metylenklorid og kromatografert på en Merck "Kieselgel 60" silika-flash -kolonne i eter. Eluering med eter (100 ml) fulgt av 15 volum% etanol i eter (300 ml) ga, ved oppsamling av de riktige fraksjoner tittelforbindelsen (29 mg), smp. 242-244°C.

Da den avfiltrerte dicykioheksylurea inneholdt en ytterligere mengde av tittelforbindelsen ble denne oppløst i litt metanol og absorbert på Merck's "Kieselgel 60" silika (3 g), og den resulterende oppslemning ble deretter påført en 10 g

flash -kolonne av dette materiale i eter. Eluering med

10 volum% etanol i eter og oppsamling av egnete fraksjoner fulgt av omkrystallisasjon fra isopropanol ga en ytterligere mengde av tittelforbindelsen (81 mg).

Analyse %:

Funnet: C 48,9, H 4,8, N 16,2 Beregnet for C14H16C12N402: C 49,0, H 4,7, N 16,3

EKSEMPEL 41_

(A) Fremstilling av 2-( 2, 4- d iklorfenyl )- 3- etoksykarbonyl-3- metyl- l-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol og 4-( 2, 4- di-klorf enyl )- 3, 3- dimetyl- 4-( IH- l, 2, 4- triazol- l- ylmetyl) propiolakton

2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dikloracetofenon (2,56 g) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) og etyl a-bromisobutyrat (1,475 ml) j. tørr eter (10 ml) ble tilsatt samtidig til granulert sink (1,5 g).i toluen (10 ml) i løpet av 20 mi-

nutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 18 timer. Den kjølte reaksjonsblanding ble helt på is-kold svovelsyre (0,2 N, 125 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Eterekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^), og konsentrert i vakuum: Resten ble flash -kromatografert på siliciumoksyd (120 g) og eluert med 80% etylacetat/20%heksan. De opprinnelige fraksjoner ga titteleste-ren, som ble krystallisert fra etylacetat/heksan, utbytte av rent produkt 61 mg, smp. 95-96°C.

Analyse % ;

Funnet: C 51,7, H 5,2, N 11,1 Beregnet for c16Hi9C12N303: c 51,6, H 5,1, N 11,3.

De siste fraksjoner etter inndampning ga tittelforbindelsen 3-lakton, som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan, utbytte av det rene produkt 240 mg, smp. 177-178°C.

Analyse %:

Funnet: C 51,8, H 3,9, N 12,8 Berenget for C14H13CL2N302: C 51'5' H 4'0' N 12'9 (B) Fremstilling av 3- karbamoyl-2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-metyl- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l-yl)buta n- 2- ol

Til en oppløsning av 2-(2,4-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (75 mg) i etanol (5ml),ble vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,88, 12 ml) tilsatt og oppløsningen fikk henstå ved romtemperatur (20°C)

i 8 dager. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet i vakuum, resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann, og

de organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgSO^): Fjerning av oppløsningsmjdiet fulgt av

flash -kromatograf i på siliciumoks<y>d (30 g) og eluering med en blanding av metylenklorid/metanol/ammoniakk (93:7:1) ga tittelforbindelsen, smp. 162-3°C (34,5 mg).

Analyse %:

Funnet C 48,8, H 4,7, N, 15,8 Beregnet for C\ ,H, ,CL,N,0. : C 49,0, H 4,7, N 16,3

j. 4 J o l 4 l

(C) 3-karbamoyl-2-(2,4-diklorfenyl)-i-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) proparj-2-ol ble fremstilt på samme måte som under del (A) og (B) foran fra hensiktsmessige utgangsmaterialer og ble påvist spektroskopi sk å være identisk med produktet i. eksempel 4.

( C) Frem stilling av 3- karbamoyl-2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- metyl-1- (lH- i, 2,4-triazo1-1-yl)buta n- 2- ol

falternativ metode til (B) foranl

En oppløsning av 4-(2,4-diklorfenyl)-3,3-dlmetyl-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl-metyl-Ø-propiolakton (70 mg) i etanol (4 ml) ble behandlet med 0,88 ammoniakk (6 ml) og fikk henstå ved romtemperatur .i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i. vakuum og ekstrahert og kromatograf ert ifølge metoden beskrevet under (B) foran og ga tittelforbindelsen, smp. 16 2-3°C (41 mg).

Analyse % :

Funnet: C 48,6, H 4,7, N 15,9 Beregnet for <C>14<H>16<C>12N4°2: C 49,0, H 4,7, N 16,3

EKSEMPEL 42

Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3- metyl- 3-( N- metylkar-bamoyl) - 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol

En oppløsning av 4-(2,4-diklorfenyl)-3,3-dimetyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl-Ø-propiolakton (200 mg) i etanol (5 ml) ble behandlet med en oppløsning av 35 volum% metylamin i etanol (5 ml), og den resulterende oppløsning fikk henstå over natten ved romtemperatur (20°C). Etter inndampning av et gjenværende metylamin og etanol, ble resten revet med heksan og det resulterende faststoff ble krystallisert fra etylacetat/heksan og ga tittelforbindelsen, smp. 145-6°C, (120 mg).

Analyse %

Funnet: C 50,2, H 5,0, N 15,9 Beregnet for C15H18C12N402: C 50,4, H 5,0, N 15,7.

EKSEMPEL 4 3

( A) Fremstilling av 4-( 2, 4- diklorfenyl)- 4-( lH- 1, 2, 4- triazol- l- ylmetyl)- 3- propiolakton

3-karboksy-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)bu-tan- 2-ol (948 mg) ble oppløst i tørt dioksan (20 ml) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,61 g) fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (1,85-g) ble derpå tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur (20°C) i 2 timer hvoretter trietylamin (455 mg) ble tilsatt og røring ble fort satt over natten (19 timer). Blandingen ble deretter tilsatt til vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Fellingen av dicykioheksylurea ble filtrert fra etter den første ekstraksjon. De forenete organiske ekstrakter ble vasket med vann, turket (MgS04) og inndampet. Den resulterende rest ble oppløst i litt metylenklorid og påført en

flash -kolonne av "Kieselgel 60" siliciumoksyd (12 g, 230-400 mesh) i eter. Eluering med eter (100 ml) og deretter med 5% (volum) aceton i eter (300 ml) ga, etter oppsamling av egnete fraksjoner tittel forbindelsen, 600 mg, smp. 178-180°C.

Analyse %:

Funnet: C 48,1, H 3,0, N 14,0 Beregnet for C12H9C12N3°2: C 48'4' H 3'0' N 14' 1- ' ( B) Fre mstilling av 3-(N- metylkarbamoyl)- 2-( 2, 4- diklorfe-nyl )- 1H- ( \, 2 , 4- tri azol-l- yl)p ropan- 2- ol

Denne reaksjons ble utført på samme måte som 1 eksempel 4 2 under anvendelse av utgangsmaterialene spesifisert i reak-sjonsskjemaet og ga tittelforbindelsen, påvist spektroskopisk å være det ønskete produkt og å være identisk med produktet i eksempel 5.

EKSEMPEL 44

Fremstilling av 3- karbamoyl- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1H-( T, 2, 4- triazol- l- yl) propan- 2- ol

Denne reaksjon ble utført på samme måte som i eksempel 41(C) under anvendelse av utgangsmaterialene spesifisert i reak-sjonssekvensen og ga tittelforbindelsen, påvist spektroskopisk å være det ønskete produkt og å være identisk med produktet i eksempel 4.

EKSEMPEL 45

Fremstilling av 3-( N- acetylkarbamoy1)- 2-( 2, 4- dlklorfe nyl)- 1-( jLH- 1,2 , 4-tr i a z o 1 -1 - y 1) propan-2- ol hemihydrat

En oppløsning av acetylklorid (0,12 g, 1,5 mmol) i tørt acetonitril (2 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av 3-karbamoyl-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-i propan-2-ol (0,314 g, 1 mmol) og pyridin (0,12 g, 1,5 mmol) :.il. tørt acetonitril (2 ml) ved -20°C. Oppløsningen fikk bli oppvarmet til romtemperatur og ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann (10 ml) og kloroform (40 ml). Den organiske fase ble skilt fra, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble kromatografert på siliciumoksyd under eluering med 10:1 volum/volum) kloroform/metanol og fraksjonene som inneholder produktet ble kom-binert, inndampet og omkrystallisert fra diisopropyleter og ga' tittelforbindelsen, (67 mg, 19%), smp. 148-50°C.

Analyse %:

Funnet: C 45,8, H 3,9, N 15,0 Beregnet for ci4H14N4°3Cl2.1/2H20: C 45,9, H 4,1, N 15,3

EKSEMPLER 4 6 og 4 7

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 45 ved å qå ut fra detsamme amid, pyridin og det

egnete syreklori.d med formelen R 3.Cl:-

EKSEMPEL 48

Fremstilii ng av 2-( 2, 4-diklqrfenyl)-3-( N, N- dimetoksykarbo-n ylkarbamoyl)-1-(1H- l, 2, 4- triazol- l- yl) propan- 2- ol

3-karbamoyl-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol (0,94 g, 3 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av olje-fritt natriumhydrid (0,14 g, 5,8 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml). Suspensjonen ble rørt i 1 time; deretter ble en løsning av metylkloroformat (0,6 g, 6,3 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (10 ml) og etylacetat (40 ml), og den organiske fase skilt fra, vasket med saltoppløsning (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble kromatografert på siliciumoksyd under eluering med etylacetat/metanol 95:5 (volum:volum), og fraksjonene som inneholder produktet ble forenet og inndampet og omkrystallisert fra etylacetat-heksan og ga tittelforbindelsen, (62 mg, 5%), smp. 155-6°C.

Analyse %

Funnet: C 44,5, H 3,7, N 13,2 Beregnet for <C>16<H>16<N>4<0>6C12: C 44,5, H 3,7, N 13,0

EKSEMPEL 49

Fremstilling av l- karbamoyl- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl) propan- 2- ol

Bis (trimetylsilyl) acetamid (1,99 g) ble rørt ved -70°C i. tørt tetrahydrofuran (15 ml) idet n-butyllitium i. heksan (6,3

ml, 1,55 M) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter.

(Den resulterende oppløsning ble rørt ved -70°C i 30 minutter,

deretter ble en oppløsning av 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2', 4'-dikloracetofenon (1,0 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og blandingen ble rørt i 1 1/2 time ved -70°C. Reaksjonsblandingen fikk derpå

bli oppvarmet til romtemperatur, og vann (5 ml) og saltsyre (7 ml, 2N) ble tilsatt.

Blandingen ble deretter justert til pH 8 ved tilsetning av

fast natriumbikarbonat, og derpå ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). De forenete ekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning (3 x 10 ml), tørket (MgS04) og inndampet ti-1 en gummi., 1,1 g.

Denne gummi ble kromatografert på siliciumoksyd ("Kieselgel 60", Merck), under eluering med eter som inneholder 5 volum% etanol. Etter elueringen av uomsatt keton eluerte produktet, og fraksjonene som inneholder dette materiale ble forenet og inndampet og ga den rene ti.ttelforbindelse (0,21 g) , påvist spektroskopi.sk å være identisk med produktet i. eksempel 4.

EKSEMPEL 50

Fremstilling av 1- karbamoy1- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 1H, 1, 2, 4-triazol-1- y1) propan- 2- ol

1- cyano-2-(2,4-di klorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2- ol (1,0 g) ble oppvarmet ved 60°C i 2 1/2 time i svovelsyre (10 ml, 80%). Reaksjonsblandingen ble deretter kjølt til romtemperatur, omhyggelig behandlet med vann (100 ml) og justert til pBI 9 med fast natriumhydroksyd. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml), og de forenete ekstrakter ble inndampet til en gummi, som ble kromatografert på siliciumoksyd ("Kieselgel 60", Merck),

under eluering med metylenklorid som inneholder 3 volum% metanol økende til 6% metanol. Fraksjonene som,inneholdt produktet slik som påvist ved tynnsjiktskromatografi ble forenet og inndampet til et hvitt faststoff, 0,91 g. Dette ble oppløst i en blanding av aceton og metylenklorid ved til-bakeløpskjøling( og produktet ble utfelt ved tilsetning av heksan og ga fine krystaller, smp. 144-145,5, 0,61 g, påvist spektroskopisk å være identisk med produktet i eksempel 4 etter tørking under vakuum i. 7 timer ved 80°C.

EKSEMPEL 51

Fremstilling av 2- ( 2, 4- diklorfenyl)- 1-/ N-( 2-[ metylsulfinyl] etyl) karbamoyl7- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propan- 2- ol

2-(2,4-diklorfenyl)-l-/"N-(2-[metyltio1 etyl)karbamoyl7-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (0,8 g) og m-klorperbenzosyre (85%, 0,35 g, 1 ekvivalent) ble rørt ved romtemperatur i en blanding av isopropanol og metylenklorid (1:1, volum/volum, 40 ml) i to dager. Oppløsningsmidlene ble derpå fjernet under redusert trykk, og resten ble kromatografert på siliciumoksyd (Merck, "Kieselgel 60", 25 g),

under eluering med en blanding av kloroform, metanol og ammoniakk (spesifikk vekt 0,880) (160:20:5, volum/volum). En del av isomeren som ble eluert først ble erholdt ren , 116 mg, smp. 168-170°C.

Analyse %

Funnet: C 44,1, H 4,4, N 13,5 Beregnet for C15H18C12N403S: c 44'4' H 4'5' N 13'8-

Alt materiale eluerte som en blanding som inneholder begge diastereoisomerer (3 30 mg). Dette materiale ble anvendt ved fremstilling av sulfonet som følger.

EKSEMPEL 52

Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-/ N-( 2-[ metylsulfonyl] etyl) karbamoyl/- 3-( 1H- 1, 2, 4- tri azol- l- yl) propan- 2- ol

■ Den useparerte blanding av diastereoisomerer fra det foregående eksempel (330 mg) og m-klorperbenzosyre (140 mg) ble rørt sammen i en blanding av isopropanol og metylenklorid (1:1, volum/volum, 20 ml) ved 0°. Etter én time ved 0°C fikk reaksjonsblandingen nå romtemperatur og ble rørt

over natten. Oppløsningsmidlene ble deretter fjernet under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat (50 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med mettet natrium-bikarbonatoppløsning (2 x 20 ml), deretter med mettet na-triumkloridoppløsning (2 x 20 ml), tørket (MgS04) og inndampet til en gummi som ble revet med diisopropyleter og ga et hvitt faststoff, 209 mg, smp. 123-124°C.

Analyse %

Funnet: C 42,6, H 4,3, N 13,2 Beregnet for ci5Hi8C12N4°4S: C42,8, H4,3, N 13,3

EKSEMPEL 53

Fremstilling av l- aziridlnylkarbonyl- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) propan- 2- ol

1-(N-[2-hydroksyetyl]karbamoyl)-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(1H-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (1,0 g), trifenylfosfin (1,09 g) og dietylazodikarboksylat (0,72 g) ble rørt ved romtemperatur i 20 timer i tørt tetrahydrofuran (20 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (70 ml)

og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridoppløs-ning (2 x 20 ml), tørket (MgSO^) og inndampet til en brun gummi. Dette materiale ble kromatografert på Merck "Kieselgel 60" siliciumoksyd, under eluering med 5 volum% etanol i eter økende til 10% etanol i eter. Det eluerte materiale, som var én forbindelse som bedømt ved tynnsjiktskromatografi, ble krystallisert fra etylacetat/n-pentan og ga fargeløse krystaller av tittelforbindelsen, 441 mg, smp. 151-153°C.

Analyse %

Funnet: C 49,2, H 4,0, N 16,3 C,.H,.Cl_N.0~beregnet: C 49,3, H 4,1, N 16,4.

14 14 2 4 2 ^

EKSEMPEL 54

Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 1- tiokarbamoyl- 3-( lH-1, 2, 4- triazol- l- yl) propan- 2- ol

En blanding av 3-cyano-2- (2,4-diklorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )propan-2-ol (250 mg), 0,0-diety1-ditiofosforsyre (0,5 ml) og vann (0,1 ml) ble oppvarmet på dampbad i 3 timer, inndampet under redusert trykk til en olje, og kromatografert på "Merck 60H" siliciumoksyd (10 g) under eluering med etylacetat. Det eluerte produkt ble etter inndampning revet under petroleter (k.p. 40-60°C og ga tittelforbindelsen som et gult faststoff (143 mg) , smp. 158-159°C.

Analyse %

Funnet: C 43,8, H 3,6, N 16,9 Beregnet for C H12C12N OS: C 43,6, H 3,6, N 16,9

FREMSTILLING 1

Frems ti11ing av 1- karboksy- 2-( 2, 4- diklor feny1)- 3-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- yl) propan- 2- ol

l-cyano-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(1H-l,2,4-triazol-l-yl)-2-propanol (4 g, 13,9 mmol) ble oppløst i 40% vandig svovelsyre (100 ml) og oppvarmet i et oljebad ved 100-110°C i 18 timer. Oppløsningen ble deretter kjølt, fortynnet med vann (200 ml) og gjort alkalisk ved langsom tilsetning av

fast natriumbikarbonat. Blandingen ble deretter ekstrahert flere ganger med etylacetat (3 x 100 ml) og den vandige fase ble gjort sur (pH 3) ved tilsetningen av fortynnet ortofosforsyre. Den vandige fase ble deretter ekstrahert med eter (3 x 150 ml), de forenete eterekstrakter ble vasket én gang med vann, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av eteren ga tittelforbindelsen som et svakt gult faststoff, 2,7 g (62%), smp. 158-9°C.

Analyse %

Funnet: C 46,35, H 3,5, N 13,6 Beregnet for c12Hncl2N303: C 45,6, H3,5, N 13,3 l-karboksy-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol, smp. 185-7°C, ble også fremstilt på lignende måte.

Analyse % :

Funnet: C 50,8, H 3,9, N 14,8 Beregnet for <c>j2<H>11<F>2<N>3°3: C 51'0, H 3'9, N 14,8

FREMSTILLING 2

Fremstilling av 3- ( 2, 4- diklorfenyl)- 3- hydroksy- 4-( 1H- 1, 2, 4-triazol- l- y 1) butyr. i midsyre, etylesterdihydroklorid

1- c<y>ano-2- (2,4-diklorfen<y>l)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2- ol (1 g) ble oppløst i tørr etylalkohol (100 ml) og tørr hydrogenkloridgass ble boblet inn ved 0°C 5 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble derpå rørt ved romtemperatur over natten, og deretter ble oppløsningsmidlet dekantert fra

det faste stoff. Det faste stoff ble deretter vasket med tørr eter og tørket og ga tittelforbindelsen (1,15 g) , smp. 154-156°C. Produktet ble anvendt i eksempel 4-.

Analyse %

Funnet: C 40,6, H 4,4, N 13,6 Beregnet for C14H16C12N4°2•2HC1: C 40'4' H 4'4' N 13,5

FREMSTILLING 3

(i) Fremstilling av 2- ( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2', 4'- di-lt loracetofenon ( Y)

Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som metoden beskrevet i britisk patent nr. 1 512 918

(ii) Fremstilling av 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( lH- i, 2, 4- triazol- l- ylmetyDoksiran ( Z)

3,78 g (0,079 mol) natriumhydrid (50%'s dispersjon i olje) ble suspendert, under røring i 20 ml tørr eter. Eteren ble deretter fjernet ved dekantering, og natriumhydridet ble

tørket i en damp av tørr nitrogen. 100 ml tørt dimetylsulfoksyd ble tilsatt fulgt av 17,34 g (0,079 mol) tørt pul-verisert trimetylsulfoksoniumjodid, i porsjoner, i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur (20°C) . 18,33 g (0,07.2 mol) av forbindelsen

(Y) som en oppløsning i 50 ml tørt dimetylsulfoksyd ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer og fikk deretter henstå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble kjølt og bråkjølt i ds. Produktet ble deretter ekstrahert ned etylacetat (600 ml). Etylacetat-sjiktet ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert og ga en rød gummi. Kolonnekromatografi av gummien på siliciumoksyd, under eluering med eter, ga produktet (Z). Etter inndampning ble 6,62 g (34,4%) av tittelforbindelsen (Z) erholdt som en gummi som størknet ved rivning. Det re-ne produkt smeltet ved 57-59°.

Analyse %

Funnet: C 48,6, H 3,3, N 15,3 Beregnet for C^HgC^N 0: C 49,0, H 3,4, N 15,5

FREMSTILL ING 4

(A) Fremstilling av 2-klor-2',4'-difluoracetofenon

Kbracetylklorid (113 g, 1,0 M) ble tilsatt dråpevis til

en rørt blanding av 1,3 difluorbenzen (114 g, 1,0 M) og vannfritt alumi ni.umk loridi M4;6'>,6 g, 1,1 M) ved romtemperatur (20°C) . Blandingen ble. rørt. i ytterli.gere 5 timer ved 50-55°C. Metylenklorid (48,-5 mil) ble tilsatt langsomt etter hvert som blandingen fikk. avkjøle seg til romtemperatur. Metylenk loridsjiktet ble skilt fra, vasket med vann (2 x 320 ml) og oppløsni.ngsmi diet fjernet ved destillasjon ved redusert trykk etterlatende' seg et svakt gult faststoff (180 g) .

En del av det rå produkt (145 g) ble krystallisert fra. n-heksan (435 ml) og ga tittelforbindelsen (113g,73%). smp. 47-49°C (Von D. Ehlers, H, Bercher and A. Grisk, J. Prakt, Chem. , 315_, 1169 (1973), 46,5°C). IR (KBr) og nmr (CDC13)

. varoverensstemmende ned den ønskete struktur.

(B) Fremstilling av 2', 4'- difluor- 2-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1-yl)acetofenonhydroklorid

Til en blanding av 1,2,4-triazol (30,4 g, 0,44 M) og trietylamin (15,1 g 0,15 M) i tilbakeløps-etylacetat (186 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-2',4'-difluoracetofenon

(38,1 g 0,2 M) i etylacetat (80 ml). Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 6 timer, deretter kjølt til romtemperatur og de uoppløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann (2 x 200 ml) og deretter ble opp-løsningsmidlet fjernet ved destillasjon ved redusert trykk. Det rå produkt ble oppløst i etylacetat (150 ml), og derpå ble 25 % vekt/volum HC1 gass i isopropanol tilsatt. Blandingen ble granulert ved 0°C i 1 time og deretter ble det faste stoff isolert ved filtrering og tørket og ga tittelforbindelsen (21,6 g, 40%), smeltepunkt 167-170°C. IR (KBr) og nmr (DMSO) var overensstemmende med den ønskete struktur.

Dette mellomprodukt ble betegnet som den frie base som ble fremstilt ved den følgende teknikk: Til en rørt oppslemning av natriumbikarbonat (16,8 g, 0,2 M) og 1,2,4-triazol (27,6 g, 0,4 M) i tilbakeløpstoluen (180 ml) ble tilsatt en oppløsning av 2-klor-2',4<1->difluoraceto-fenon (38,1 g 0,2 M) i toluen (45 ml). Blandingen ble rørt ved tilbakeløpskjøling i tre timer og vannet som dannet "seg under reaksjonen ble fjernet ved bruk av en"Dean og Stark-" felle. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og deretter ble vann (180 ml) tilsatt. Toluensjiktet ble skilt fra og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon ved redusert trykk. Det resulterende svakt brune faststoff ble krystallisert fra 1:1 etylacetat:n-heksan (70 ml) og ga tittelforbindelsen (3,9 g), smeltepunkt 103-105°C). IR (KBr) og nmr (CDCl^) var overensstemmende med den ønskete struktur.

Analyse %:

Funnet: C 53,6, H 3,15, N 18,7 Beregnet for C10H7F2N30: C 53,8, H 3,2, N 18,8

For 4'-klor-2-(1H-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenon se DT-OS 2 431 407.

AKTIVITETSDATA

Hos mus, PDc-0 (orale verdier i mg/kg

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser med den generelle formel

hvor R er fenyl eventuelt substituert med 1-2 halogenatomer valgt fra F eller Cl,

R<1> er -CN, -CSNH2 eller -C0NR2R<3>, hvor enten (a) R<2> er H eller C^-C^ alkyl, og R<3> er H, C^ C^ alkyl, benzyl, fenetyl, fenyl, -CH2CF3, adamantyl, pyridylmetyl, C3-C7 cykloalkyl, karbamoylmetyl, (C2-C4 alkenyl)metyl, 2-hydroksyetyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(metyltio)etyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl eller 2-fenok-syetyl, idet nevnte benzyl-, fenetyl-, fenyl- og fenoksygruppe eventuelt er ringsubstituert med 1 substituent valgt fra C1-C4 eller Cl, eller R<2> og R<3> begge er (C-L~C4 alkoksy) karbonyl. (b) R<2> og R<3> tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet representerer en gruppe med formelen

hvor R4 er C2-C4 alkanoyl eller (C1-C4 alkoksy)karbonyl; (c) R<2> er H, og R<3> er C2-C4 alkanoyl eller henzoyl, idet benzoylgruppen eventuelt er substituert med Cl,

R<5> er H eller CH3, og

R<6> er H eller CH3,

og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formelen II

ft 1 med CN til å gi en forbindelse med formel I hvor R er -CN, R<5> og R<6> er hydrogen,

eller b) å omsette en forbindelse med formel III

hvori R er som ovenfor definert, først med et anion med formelen:

hvori R<5> og R<*> er som ovenfor definert, og deretter med en syre, eller c) å omsette en forbindelse med formel IV

med en syre, eller

eventuelt ved at et syreaddisjonssalt av forbindelsen (IV) oppvarmes i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur opp til 180°C til å gi en forbindelse I, hvor R<1> er CONH2 og R<5>=R<6>=H, eller d) å omsette en forbindelse med formel V

eller et acylert derivat derav,

hvor R, R<5> og R<6> er som tidligere definert,

med en forbindelse med formelen: •R<2>R<3>NH

hvori R<2> og R<3> er som tidligere definert, eller e) å fremstille en forbindelse med formel

hvori R<1> er -CONH( C^ C^ alkyl) eller -C0N(C1-C4 alkyl )2, og R, R 5 og R 6 hver er H eller CH^ ved å omsette tilsvarende forbindelser med et C^- Cq alkyljodid eller -bromid i nærvær av en base,

eller f) å hydrolysere en forbindelse med formel

hvor R, R<5> og R<6> er som tidligere definert,

under anvendelse av vandig svovelsyre ved en temperatur på opptil 100°C til å gi en forbindelse med formelen I hvori R<1> er -C0NH2

eller g) å omsette en forbindelse med formelen (A) med et amin med formelen R<2>R<3>NH

til å gi forbindelsen med formel I,

hvor R, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> er som definert i alternativ (f) eller h) å omsette en forbindelse med formel (X)

med et syrehalogenid med formelen

hvori X er Cl eller Br,

til å gi en forbindelse med formel I

hvor R, R1, R2, R3, R5 og R<6> er som tidligere definert, eller i) å omsette en forbindelse med formel XI

med minst 2 ekvivalenter av et alkylhalogenformat med formelen

hvori X er Cl eller Br,

til å gi en forbindelse mmed formel I hvori R, R<5> og R<6> er som definert i alternativ b), og R<1> er

eller J) å omsette en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen

i nærvær av vann, til å gi en forbindelse med formel I hvori R, R<5> og R^ er som definert under alternativ b), og R<1> er CSNH2

eller k) å omsette en forbindelse med formel III

hvori R er som ovenfor definert,

med et produkt ved omsetningen med n-butyllitium og bis(trimetylsilyl)acetamid med en syre til å gi forbindelsen med formel I

hvori R er som tidligere angitt, R<5> og R<6> er hydrogen og R<1 >er -C0NH2,

el ler 1) å omsette en forbindelse med formelen

med trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat til å gi en forbindelse med formel I

hvor R er som tidligere angitt, R<5> og R<6> er hydrogen og R<1> er m) når R er 2-(metylsulfinyl)-etyl eller 2 -(metylsulfonyl)-etyl oksydere en forbindelse med formelen:

hvor R og R er som tidligere angitt,

med en passende mengde m.klorperbenzosyre, og om ønsket fremstille saltene på kjent måte.*